Nouvelles N-carbamoylamidines, leur préparation et leur application
comme médicaments.
La présente invention a pour objet de nouvelles N-carbamoylamidines, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les N-carbamoylamidines répondant à la formule I
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
<EMI ID=2.1>
l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
<EMI ID=3.1>
alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trifluoromêthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et
<EMI ID=4.1>
sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Dans les composés de formule I, les groupes alkyle et alcoxy inférieurs contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone; il s'agit par exemple des groupes méthyle et méthoxy. Par halogène, on entend de préférence le brome et, en particulier, le chlore.
<EMI ID=5.1>
gène, l'autre représente en particulier un atome de chlore en position 2 ou 3 du groupe phényle. Lorsque les deux substituants R1 et R2 ont une signification autre que l'hydrogène, ils sont de préférence identiques et situés aux positions 3 et 4 du groupe phényle, et représentent en particulier un atone de chlore ou un
<EMI ID=6.1>
R3 signifie de préférence l'hydrogène. Le substituant R.
représente de préférence un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment
<EMI ID=7.1>
de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R2 signifie l'hydrogène,
<EMI ID=8.1>
représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 signifie l'hydrogène.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) on hydrolyse des composés de formule II
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
données, ce qui donne les composés de formule Ia
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
On effectue avantageusement l'hydrolyse en présence d'un acide, de préférence un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Il convient d'opérer dans un solvant acide, comme par exemple une solution alcoolique, de préférence méthanolique ou éthanolique, d'acide chlorhydrique ou une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, de préférence concentrée, par exemple 12N. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 120[deg.], de préférence entre 0 et 50[deg.].
Afin d'éviter l'hydrolyse ultérieure des composés de formule I en acétylurées, on opère sous des conditions ménagées. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser une solution alcoolique d'acide chlorhydrique à basse température, par exemple à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on élimine rapidement par évaporation l'excès de gaz chlorhydrique encore en solution.
b) On fait réagir des composés de formule III
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
données, avec des composés de formule IV
<EMI ID=15.1>
dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
déjà données.
On effectue la réaction selon les méthodes connues pour introduire dans une amine un groupe N-carbamoyle au moyen d'un isocyanate. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 50[deg.].
<EMI ID=18.1>
l'hydrogène peut être préparé in situ selon les méthodes habituelles , par exemple par traitement d'un cyanate de métal alcalin tel que le cyanate de potassium, par des acides tels que l'acide chlorhydrique . Pour préparer les composés de formule Ib
<EMI ID=19.1>
alcalin tel que le cyanate de potassium avec un sel d'addition d'acide du composé de formule III, par exemple le chlorhydrate.
On effectue la réaction de préférence dans l'eau.
<EMI ID=20.1>
un groupe alkyle, on opère dans un solvant inerte comme par exemple un alcool, avantageusement dans l'éthanol. Dans ce cas,on fait réagir les composés de formule III de préférence à l'état de bases libres, obtenues par exemple à partir de leurs sels d'addition d'acides par réaction avec un agent accepteur d'acides, comme par exemple une aminé tertiaire, de préférence la triéthylamine ou la pyridine.
c) On fait réagir les composés de formule III avec des composés de formule V
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1> différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule Ic
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
tions déjà données.
On effectue la réaction selon les méthodes connues pour introduire dans une amine un groupe N-carbamoyle au moyen d'un chlorure de carbamoyle. On opère avantageusement en solution, de préférence dans un alcool tel que l'éthanol, et à une tempéra-
<EMI ID=25.1>
réactionnel, de préférence entre 0 et 50[deg.]. On peut effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides approprié, comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), peuvent être préparés comme décrit ci-après.
On fait réagir le cyanamide avec des sels d'addition d'acides de composés de formule VI
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
composés de formule VII
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
données, qu'on fait ensuite réagir avec des composés de formule VIII
<EMI ID=30.1>
dans laquelle R. a la signification déjà donnée.
Comme sel d'addition d'acide du composé de formule VI, on peut envisager par exemple le chlorhydrate. La réaction du sel du composé de formule VI avec le cyanamide peut être effectuée selon les méthodes habituelles. On opère par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, avantageusement à une température comprise entre 0 et 50[deg.].
On peut effectuer la réaction ultérieure du composé
de formule VII avec le composé de formule VIII selon les méthodes connues, par exemple dans un alcool,tel que le méthanol ou l'étha-nol,et à une température avantageusement comprise entre 0 et 50[deg.].
<EMI ID=31.1>
par réaction des composés de formule III avec le bromure de cyanogène. Le composé de formule III est de préférence mis en jeu à l'état de base libre. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une solution aqueuse d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium. Il convient d'utiliser le bromure de cyanogène en solution dans l'éther diéthylique. La température de la réaction est avantageusement comprise entre -15 et +20[deg.], de préférence inférieure à -5[deg.].
On peut encore préparer les composés de formule II par réaction des composés de formule III, à l'état de bases libres, avec le cyanamide. On opère avantageusement dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
ment les composés de formule VI, à l'état de bases libres, avec le cyanamide, selon les méthodes connues.
Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous b) et c), peuvent être obtenus par réaction des composés de formule VI avec les composés de formule VIII. On opère par exemple comme décrit pour la réaction des composés de formule VII avec les composés de formule VIII.
Pour préparer les produits de départ de formule VI,.
on fait réagir des composés de formule IX
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
avec un alcool en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule IX dans laquelle X représente un groupe -CHR3- où R3 représente un groupe alkyle inférieur, peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IX dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, avec un iodure d'alkyle en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium.
Les produits de départ dont la préparation n'est pas décrite sontconnus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. La température ambiante est comprise entre 15 et 30[deg.]. Les évaporations sont, si nécessaire, effectuées sous pression réduite, généralement sous 8 à 20 mm Hg. Par éther, on entend l'éther diéthylique. Les points de fusion sont déterminés après recristallisation; sauf indication contraire, les points de fusion indiqués se rapportent au chlorhydrate.
Exemple 1
N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophénvl)-acétamidine
On ajoute à la température ambiante 17,0 g (0,075 mole) de N-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine à 50 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. En l'espace de 3 minutes,
<EMI ID=38.1>
quelle un produit solide blanc cristallise rapidement. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on refroidit la suspension formée et on la filtre. On lave le résidu avec un peu d'éthanol, puis avec de l'éther et on le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une fine poudre blanche fondant à 184-185[deg.].
Pour préparer la N-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder comme suit:
On agite pendant 12 heures à la température ambiante une solution de 40,0 g (0,15 mole) da chlorhydrate du 2-(3,4dichlorophényl)acétimidate d'éthyle et 6,3 g (0,15 mole) de cyanamide dans 200 ml de méthanol. Au bout de 30 minutes il se forme un précipité de chlorure d'ammonium et on obtient le Ncyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétimidate d'éthyle. On agite la suspension et on y fait passer un courant d'ammoniac gazeux jusqu'à saturation. On continue d'agiter la suspension pendant
24 heures à la température ambiante, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne un solide huileux jaune pâle. On élimine le chlorure d'ammonium du produit ainsi obtenu en le chauffant avec de l'eau et en décantant la phase aqueuse. On triture le produit huileux dans du benzène, ce qui fait cristal-
<EMI ID=39.1>
140-144[deg.]). Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient des aiguilles incolores fondant à 143-147[deg.].
Exemple 2
N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)-acétamidine
On prépare une solution de 10,0 g (0,0543 mole) de N-
<EMI ID=40.1>
chlorhydrique éthanolique et on l'évapore immédiatement à la température ambiante, de manière à éliminer l'acide chlorhydrique. On traite le résidu par 200 ml d'eau, on filtre sur célite la suspension qui s'est formée et on alcalinise le filtrat par addition de 50 ml d'hydroxyde de sodium 4N. On extrait rapidement avec du chloroforme la suspension ainsi obtenue, on lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les acidifie au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore à siccité la suspension ainsi obtenue et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Après recristallisation, on obtient le composé du titre sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 158[deg.] (avec décomposition).
<EMI ID=41.1>
de départ.
Exemple 3
<EMI ID=42.1>
On chauffe pendant 15 minutes à une température de 50[deg.], une suspension de 6,4 g (31,0 millimoles) de N-cyano-N'-méthyl2-(2-chlorophényl)acétamidine dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. En l'espace de 10 minutes, on obtient une solution claire qu'on refroidit et qu'on évapore à siccité. On reprend le résidu blanc dans 200 ml d'eau et on filtre le solide blanc insoluble. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le résidu blanc dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 188-189[deg.] après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique.
<EMI ID=43.1>
décrit ci-après:
On dissout 2,69 g (0,0642 mole) de cyanamide dans une solution de 15,0 g (0,0642 mole) de chlorhydrate du 2-(2-chlorophényl)acétimidate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol absolu et on maintient la solution à la température ambiante pendant 2 jours; un précipité de chlorure d'ammonium se forme en l'espace de
25 minutes. On filtre le précipité , on évapore le filtrat à siccité, on traite le résidu huileux de N-cyano-2-(2-chlorophényl)acétimidate d'éthyle par de l'isopropanol et on filtre la suspension obtenue afin d'éliminer le chlorure d'ammonium
<EMI ID=44.1>
huileux par 50 ml de méthylamine éthanolique à 33% en volume.
On maintient la solution à la température ambiante pendant 12 heures, puis on l'évapore à siccité. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne
<EMI ID=45.1>
à 123-145[deg.]. Après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient une poudre blanche cristalline fondant à 166-167[deg.].
Exemple 4
N-carbamoyl-2-(2-chlorophényl)propionamidine
On agite à la température ambiante une suspension de 5,0 g (24,1 millimoles) de N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionamidine dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré; une solution
se forme en -.'espace de 10 minutes et la température passe de
20 à 35[deg.]. On évapore la solution à siccité, ce qui donne un solide huileux jaune pâle qu'on débarasse de la petite quantité de produit insoluble dans l'eau qu'il contient en le traitant par
50 ml d'isopropanol. On filtre ensuite la suspension formée et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne une huile jaune pâle qu'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé
du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 266-267[deg.]
(avec décomposition).
Pour préparer la N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionamidine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-dessous:
On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et sous agitation, 121,0 ml (0,121 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N à une suspension refroidie à -10[deg.] de 26,4 g
(0,121 mole) de chlorhydrate de 2-(2-chlorophényl)propionamidine dans 120 ml d'éther, de manière que la température reste inférieure à -5[deg.]. On agite la suspension à -10[deg.] pendant 30 minutes, puis on ajoute simultanément, en l'espace de 30 minutes, 12,8 g
(0,121 mole) de bromure de cyanogène dans 120 ml d'éther et
121,0 ml (0,121 mole) d'hydroxyde de sodium 1 N, de manière à maintenir la température au dessous de -5[deg.]. On laisse revenir le mélange réactionnel à 0[deg.] en l'espace de 30 minutes et on sépare la phase éthérée.
On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec de l'éther, on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui donne la N-cyano-2-(2-chlorophényl)propiona�nidine sous forme d'un résidu blanc. Après recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol, on obtient des aiguilles incolores fondant à 123-125[deg.].
Exemple 5
<EMI ID=46.1>
On traite sous agitation une solution,refroidie au bain de glace,de 10,0 g (48,7 millimoles) de chlorhydrate de 2-(2chlorophényl)acétamidine et 9,4 ml (65,2 millimoles, 1,34 équivalent molaire) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol, par
3,8 ml (65,2 millimoles, 1,34 équivalent molaire) d'isocyanate de méthyle. En l'espace de 2 minutes,la température de la solution monte à 40[deg.]. On maintient la solution à la température ambiante pendant 12 heures; quelques cristaux se forment alors. On évapore la suspension à siccité, on traite le résidu d'évaporation par une solution d'acide chlorhydrique 4 N et on filtre la suspension obtenue. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 194-197[deg.].
Pour préparer le chlorhydrate de la 2-(2-chlorophényl)acétamidine, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme suit :
Tout en agitant à 0[deg.], on fait passer en l'espace de
2 heures, jusqu'à saturation, un courant de gaz ammoniac dans une solution de 63,0 g (0,269 mole) de chlorhydrate du 2-(2chlorophényl)acétimidate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol absolu.
Il se forme un précipité blanc qui passe en solution au bout de
10 minutes. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 jours, puis on le dégaze avec de l'azote et on l'évapore à siccité, ce qui donne un résidu blanc. Par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium à la solution claire de ce résidu dans 500 ml d'eau, on obtient un précipité blanc de 2-(2-chlorophényl)acétamidine à l'état de base libre; il fond
à 122-123[deg.].
On acidifie une suspension de 29,1 g (0,172 mole) de 2-(2-chlorophényl)acétamidine dans 100 ml d'eau avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. On filtre la petite quantité
de produit insoluble et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne une huile jaune pâle qui cristallise lentement. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, on obtient le chlorhydrate de la 2-(2-chlorophényl)acétamidine sous forme de cristaux blancs fondant à 142-146[deg.].
Exemple 6
N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine
A une solution de 0,016 mole de chlorhydrate de 2-(3,4diméthylphényl) acétamidine dans 50 ml d'eau, on ajoute à 20[deg.] une solution de 1,4 g (0,017 mole) de cyanate de potassium dans 10 ml d'eau. Après avoir traité le mélange rêactionnel selon les méthodes habituelles, on obtient le composé du titre à l'état brut sous forme de base libre que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore à siccité la suspension ainsi obtenue et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Après recristallisation, on obtient le chlorhydrate du composé du titre sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 158[deg.] (avec décomposition).
Exemple 7
<EMI ID=47.1>
A une solution de 0,05 mole de 2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine dans 200 ml d'éthanol on ajoute sous agitation 11,5 g
(0,11 mole) de triéthylamine et, par portions, 6 g (0,055 mole) de chlorure de diméthylcarbamoyle. On maintient la solution à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'évapore à siccité. On traite le résidu d'évaporation par de l'acide chlorhydrique éthanolique dilué dans de l'isopropanol et on amorce
la cristallisation. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un précipité blanc; il fond à 208[deg.] après recristallisation dans l'isopropanol.
En procédant comme décrit aux exemples 1 à 4, on peut
, <EMI ID=48.1>
mêmes obtenus à partir des composés correspondants de formule VI
<EMI ID=49.1>
correspondants de formule III. On peut préparer ces mêmes compo-
<EMI ID=50.1>
partir des composés correspondants de formule III.
TABLEAU I
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 5, on peut préparer les composés du tableau II suivant, répondant à la formu-
<EMI ID=53.1> représentent chacun un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule III, eux-mêmes obtenus à partir des
<EMI ID=54.1>
un groupe éthyle.
TABLEAU II
<EMI ID=55.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 6, on peut préparer les composés du tableau III suivant, répondant à la formu-
<EMI ID=56.1>
gène, à partir des composés correspondants de formule III.
TABLEAU III
<EMI ID=57.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 7, on peut préparer le composés du tableau IV suivant, répondant à la formule
<EMI ID=58.1>
sentent chacun un groupe méthyle, à partir des composés de formu-' le III correspondants, eux-mêmes obtenus à partir des composés
<EMI ID=59.1>
groupe éthyle.
TABLEAU IV
<EMI ID=60.1>
Exemple 34
<EMI ID=61.1>
A une suspension froide de 10,5 g (0,041 mole) de chlorhydrate du 2-(3,5-dichlorophényl)acétamidate de méthyle dans de l'éthanol absolu, on ajoute sous agitation une solution refroidie d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,95g(0,041 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu. Après 1 minute, on ajoute une solution de 1,7 g (0,041 mole) de cyanamide dans 50 ml d'éther anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le sel en suspension et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu huileux avec de l'eau et on fait cristalliser à 2 reprises dans de l'isopropanol le produit solide obtenu, ce qui donne le composé du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 153-155[deg.].
On peut utiliser le composé du titre comme produit intermédiaire pour la préparation du composé de l'exemple 15, en procédant comme décrit à l'un quelconque des exemples 1 à 4.
En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer
<EMI ID=62.1>
16 à 20 et 22 à 24, à partir des composés correspondants de
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action antidépressive.
L'action antidépressive des composés de formule I a <EMI ID=65.1>
par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabênazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice
sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux notes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur augmente. Une substance exerce donc une action antidépressive lorsqu'elle abaisse de façon significative la note des symptômes. Le composé à essayer est administré par voie intrapéritonéale. D'une façon générale, les composés de formule I inhibent de façon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine lorsqu'ils sont administrés à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg.
On a rassemblé dans le tableau V suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.
TABLEAU V
<EMI ID=66.1>
TABLEAU V ( suite)
<EMI ID=67.1>
L'action antidépressive des composes de formule I a été confirmée par la potentialisation qu'ils exercent sur l'action hypertensive provoquée par la noradrénaline chez le rat spinal [voir à ce sujet J.S. Gillespie et coll., Brit.J.Pharmacol., 30,
78 (1967) et 40, 257 (1970)]. D'une façon générale, les composés de formule I potentialisent l'action hypertensive exercée par la noradrénaline chez le rat spinal, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,1 et 2 mg/kg. Avec
la N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, par exemple,
la DE 150 est de 0,36 mg/kg par voie intraveineuse et la DE
est de 1,1 mg/kg par voie intraveineuse (on appelle DE et DE 200 la dose qui augmente de 50%, respectivement de 100%, l'hypertension provoquée par la noradrénaline).
L'action antidépressive des composés de formule I a par ailleurs été confirmée par la potentialisation de l'effet inotrope de la noradrénaline sur l'oreillette isolée du cobaye
<EMI ID=68.1>
214 (1968)]. D'une façon générale, les composés de formule I potentialisent l'action inotrope exercée par la noradrénaline sur l'oreillette du cobaye, à des concentrations comprises entre 1 et
<EMI ID=69.1>
dichlorophényl)acétamidine la CE400, c'est-à-dire la concentration en substance active qui multiplie par quatre la réponse ob- <EMI ID=70.1>
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ
10 et 500 mg de substance active.
La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris; pour la N-carbamoyl-2-(3,4-dichloro-
<EMI ID=71.1>
par voie orale.
Pour leur application en thérapeutique, les composés
de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de
bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l' activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent
être utilisés comme médicaments soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique. On pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc ... ;
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...;
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc ...;
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc ....
Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc ..., appropriés.
Du point de vue de leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I préférés sont la N-carbamoyl-2-(3,4-
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
New N-carbamoylamidines, their preparation and application
as drugs.
The present invention relates to new N-carbamoylamidines, their preparation and their application in therapy, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly to the N-carbamoylamidines corresponding to formula I
<EMI ID = 1.1>
in which
<EMI ID = 2.1>
hydrogen or a lower alkyl group,
<EMI ID = 3.1>
lower alkyl, alkoxy or alkylsulfonyl or a trifluoromethyl group,
R2 represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl or alkoxy group, and
<EMI ID = 4.1>
each smell a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the salts that these compounds form with mineral or organic acids.
In the compounds of formula I, the lower alkyl and alkoxy groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 or 2 carbon atoms; these are, for example, methyl and methoxy groups. By halogen is preferably meant bromine and, in particular, chlorine.
<EMI ID = 5.1>
gene, the other represents in particular a chlorine atom in position 2 or 3 of the phenyl group. When the two substituents R1 and R2 have a meaning other than hydrogen, they are preferably identical and located at positions 3 and 4 of the phenyl group, and in particular represent a chlorine atom or a
<EMI ID = 6.1>
R3 is preferably hydrogen. The R.
preferably represents a hydrogen atom.
Among the compounds of formula I, there may be mentioned in particular
<EMI ID = 7.1>
chlorine or a lower alkyl group, R2 signifies hydrogen,
<EMI ID = 8.1>
independently of each other represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R6 signifies hydrogen.
To prepare the compounds of formula I according to the process of the invention a) compounds of formula II are hydrolyzed
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
data, which gives the compounds of formula Ia
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
The hydrolysis is advantageously carried out in the presence of an acid, preferably a mineral acid such as hydrochloric acid. It is advisable to operate in an acidic solvent, such as for example an alcoholic solution, preferably methanolic or ethanolic, of hydrochloric acid or an aqueous solution of hydrochloric acid, preferably concentrated, for example 12N. The reaction temperature is advantageously between 0 and 120 [deg.], Preferably between 0 and 50 [deg.].
In order to avoid the subsequent hydrolysis of the compounds of formula I to acetylureas, the operation is carried out under moderate conditions. Thus, for example, an alcoholic hydrochloric acid solution can be used at low temperature, for example at room temperature. When the reaction is complete, the excess hydrochloric gas still in solution is rapidly removed by evaporation.
b) Compounds of formula III are reacted
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
given, with compounds of formula IV
<EMI ID = 15.1>
in which R5 has the meaning already given, which gives the compounds of formula Ib
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
already given.
The reaction is carried out according to known methods for introducing an N-carbamoyl group into an amine by means of an isocyanate. The reaction temperature is advantageously between 0 and 50 [deg.].
<EMI ID = 18.1>
the hydrogen can be prepared in situ according to the usual methods, for example by treatment of an alkali metal cyanate such as potassium cyanate, with acids such as hydrochloric acid. To prepare the compounds of formula Ib
<EMI ID = 19.1>
alkaline such as potassium cyanate with an acid addition salt of the compound of formula III, for example the hydrochloride.
The reaction is preferably carried out in water.
<EMI ID = 20.1>
an alkyl group, the operation is carried out in an inert solvent such as for example an alcohol, advantageously in ethanol. In this case, the compounds of formula III are reacted preferably in the form of free bases, obtained for example from their acid addition salts by reaction with an acid acceptor, such as for example a tertiary amine, preferably triethylamine or pyridine.
c) The compounds of formula III are reacted with compounds of formula V
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1> different, each represents a lower alkyl group, resulting in compounds of formula Ic
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
already given.
The reaction is carried out according to known methods for introducing an N-carbamoyl group into an amine by means of a carbamoyl chloride. The operation is advantageously carried out in solution, preferably in an alcohol such as ethanol, and at a temperature.
<EMI ID = 25.1>
reaction, preferably between 0 and 50 [deg.]. The reaction can be carried out in the presence of a suitable acid acceptor, such as, for example, a tertiary amine such as triethylamine or pyridine.
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. If desired, the compounds of formula I can be converted into their salts by reaction with suitable inorganic or organic acids; from the salts, the bases can be liberated according to the usual methods.
The compounds of formula II, used as starting materials under a), can be prepared as described below.
Cyanamide is reacted with acid addition salts of compounds of formula VI
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
compounds of formula VII
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
data, which is then reacted with compounds of formula VIII
<EMI ID = 30.1>
in which R. has the meaning already given.
As the acid addition salt of the compound of formula VI, there can be considered, for example, the hydrochloride. The reaction of the salt of the compound of formula VI with the cyanamide can be carried out according to the usual methods. The operation is carried out for example in a solvent such as methanol or ethanol, advantageously at a temperature between 0 and 50 [deg.].
The subsequent reaction of the compound can be carried out
of formula VII with the compound of formula VIII according to known methods, for example in an alcohol, such as methanol or ethanol, and at a temperature advantageously between 0 and 50 [deg.].
<EMI ID = 31.1>
by reaction of compounds of formula III with cyanogen bromide. The compound of formula III is preferably used in the form of the free base. The reaction is advantageously carried out in the presence of an acid acceptor agent, such as for example an aqueous solution of an alkali such as sodium hydroxide. Cyanogen bromide dissolved in diethyl ether should be used. The reaction temperature is advantageously between -15 and +20 [deg.], Preferably less than -5 [deg.].
The compounds of formula II can also be prepared by reacting the compounds of formula III, in the form of free bases, with cyanamide. The operation is advantageously carried out in an alcohol such as methanol or ethanol, at a temperature between
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
ment the compounds of formula VI, in the form of free bases, with cyanamide, according to known methods.
The compounds of formula III, used as starting products under b) and c), can be obtained by reacting the compounds of formula VI with the compounds of formula VIII. The procedure is for example as described for the reaction of the compounds of formula VII with the compounds of formula VIII.
To prepare the starting materials of formula VI ,.
compounds of formula IX are reacted
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
with an alcohol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid.
The compounds of formula IX in which X represents a group -CHR3- where R3 represents a lower alkyl group, can be obtained by reacting the compounds of formula IX in which R3 means hydrogen, with an alkyl iodide in the presence of a strong base such as sodium hydride.
The starting products, the preparation of which is not described, are known or can be prepared according to known methods, from known compounds.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Temperatures are given in degrees centigrade and are given uncorrected. The ambient temperature is between 15 and 30 [deg.]. The evaporations are, if necessary, carried out under reduced pressure, generally under 8 to 20 mm Hg. By ether is meant diethyl ether. The melting points are determined after recrystallization; Unless otherwise stated, melting points given refer to the hydrochloride.
Example 1
N-carbamoyl-2- (3,4-dichlorophénvl) -acetamidine
17.0 g (0.075 mol) of N-cyano-2- (3,4-dichlorophenyl) acetamidine are added at room temperature to 50 ml of an ethanolic solution of hydrochloric acid. Within 3 minutes,
<EMI ID = 38.1>
which a white solid product rapidly crystallizes. The reaction mixture is stirred for 30 minutes, the suspension formed is cooled and filtered. The residue is washed with a little ethanol, then with ether and dried. The hydrochloride of the title compound is thus obtained in the form of a fine white powder, melting point 184-185 [deg.].
To prepare N-cyano-2- (3,4-dichlorophenyl) acetamidine, used as starting material, the following can be done:
A solution of 40.0 g (0.15 mole) of ethyl 2- (3,4dichlorophenyl) acetimidate hydrochloride and 6.3 g (0.15 mole) of cyanamide in hydrochloride is stirred for 12 hours at room temperature. 200 ml of methanol. After 30 minutes, an ammonium chloride precipitate forms and ethyl Ncyano-2- (3,4-dichlorophenyl) acetimidate is obtained. The suspension is stirred and a stream of gaseous ammonia is passed through it until saturation. The suspension is continued to be stirred for
24 hours at room temperature, filtered and the filtrate evaporated to dryness, giving a pale yellow oily solid. The ammonium chloride is removed from the product thus obtained by heating it with water and decanting the aqueous phase. The oily product is triturated in benzene, which makes crystalline.
<EMI ID = 39.1>
140-144 [deg.]). After recrystallization from a mixture of ethanol and water, colorless needles are obtained, melting at 143-147 [deg.].
Example 2
N-carbamoyl-2- (3,4-dimethylphenyl) -acetamidine
A solution of 10.0 g (0.0543 mol) of N- is prepared.
<EMI ID = 40.1>
ethanolic hydrochloric acid and evaporated immediately at room temperature, so as to remove the hydrochloric acid. The residue is treated with 200 ml of water, the suspension which has formed is filtered through Celite and the filtrate is basified by adding 50 ml of 4N sodium hydroxide. The suspension thus obtained is rapidly extracted with chloroform, the combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulphate and acidified with ethanolic hydrochloric acid. The suspension thus obtained is evaporated to dryness and the residue is crystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether. After recrystallization, the title compound is obtained in the form of small white needles melting at 158 [deg.] (With decomposition).
<EMI ID = 41.1>
starting point.
Example 3
<EMI ID = 42.1>
A suspension of 6.4 g (31.0 millimoles) of N-cyano-N'-methyl2- (2-chlorophenyl) acetamidine in 50 ml of acid is heated for 15 minutes at a temperature of 50 [deg.]. hydrochloric acid concentrate. Within 10 minutes a clear solution is obtained which is cooled and evaporated to dryness. The white residue is taken up in 200 ml of water and the insoluble white solid is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the white residue is crystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether, to give the hydrochloride of the title compound in the form of white needles melting at 188-189 [deg.] After recrystallization. in a mixture of methanol and diisopropyl ether.
<EMI ID = 43.1>
described below:
2.69 g (0.0642 mole) of cyanamide are dissolved in a solution of 15.0 g (0.0642 mole) of ethyl 2- (2-chlorophenyl) acetimidate hydrochloride in 150 ml of absolute ethanol and the solution is kept at room temperature for 2 days; an ammonium chloride precipitate forms within
25 minutes. The precipitate is filtered, the filtrate is evaporated to dryness, the oily residue of ethyl N-cyano-2- (2-chlorophenyl) acetimidate is treated with isopropanol and the suspension obtained is filtered in order to remove the chloride. ammonium
<EMI ID = 44.1>
oily with 50 ml of ethanolic methylamine at 33% by volume.
The solution is kept at room temperature for 12 hours, then evaporated to dryness. The evaporation residue is crystallized from aqueous ethanol to give
<EMI ID = 45.1>
at 123-145 [deg.]. After recrystallization from aqueous ethanol, a white crystalline powder is obtained, melting at 166-167 [deg.].
Example 4
N-carbamoyl-2- (2-chlorophenyl) propionamidine
A suspension of 5.0 g (24.1 millimoles) of N-cyano-2- (2-chlorophenyl) propionamidine in 50 ml of concentrated hydrochloric acid is stirred at room temperature; a solution
forms in -. 'within 10 minutes and the temperature rises from
20 to 35 [deg.]. The solution is evaporated to dryness, which gives a pale yellow oily solid which is freed of the small quantity of product insoluble in water which it contains by treating it with
50 ml of isopropanol. The suspension formed is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness, which gives a pale yellow oil which is recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether. The hydrochloride of the compound is thus obtained
of the title in the form of white needles melting at 266-267 [deg.]
(with decomposition).
To prepare N-cyano-2- (2-chlorophenyl) propionamidine, used as starting material, one can proceed as described below:
121.0 ml (0.121 mol) of a 1N sodium hydroxide solution are added dropwise over 30 minutes with stirring to a suspension cooled to -10 [deg.] Of 26%. 4 g
(0.121 mol) of 2- (2-chlorophenyl) propionamidine hydrochloride in 120 ml of ether, so that the temperature remains below -5 [deg.]. The suspension is stirred at -10 [deg.] For 30 minutes, then simultaneously added over 30 minutes 12.8 g.
(0.121 mol) of cyanogen bromide in 120 ml of ether and
121.0 ml (0.121 mol) of 1N sodium hydroxide, so as to keep the temperature below -5 [deg.]. The reaction mixture is allowed to warm to 0 [deg.] Over a period of 30 minutes and the ethereal phase is separated.
The aqueous phase is extracted twice with ether, the combined ethereal extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give N-cyano-2- (2-chlorophenyl) propiona � nidine as a white residue. After recrystallization from a mixture of water and ethanol, colorless needles are obtained, melting at 123-125 [deg.].
Example 5
<EMI ID = 46.1>
A solution, cooled in an ice bath, of 10.0 g (48.7 millimoles) of 2- (2chlorophenyl) acetamidine hydrochloride and 9.4 ml (65.2 millimoles, 1.34 molar equivalent) is treated with stirring. of triethylamine in 100 ml of ethanol, by
3.8 ml (65.2 millimoles, 1.34 molar equivalents) of methyl isocyanate. Within 2 minutes the temperature of the solution rises to 40 [deg.]. The solution is kept at room temperature for 12 hours; a few crystals then form. The suspension is evaporated to dryness, the evaporation residue is treated with a 4N hydrochloric acid solution and the suspension obtained is filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue crystallized from a mixture of isopropanol and diisopropyl ether to give the hydrochloride of the title compound; it melts at 194-197 [deg.].
To prepare 2- (2-chlorophenyl) acetamidine hydrochloride, which is used as a starting material, one can proceed as follows:
While stirring at 0 [deg.], We pass in the space of
2 hours, until saturation, a stream of ammonia gas in a solution of 63.0 g (0.269 mol) of ethyl 2- (2chlorophenyl) acetimidate hydrochloride in 250 ml of absolute ethanol.
A white precipitate forms which goes into solution after
10 minutes. The reaction mixture is kept at room temperature for 2 days, then degassed with nitrogen and evaporated to dryness, giving a white residue. By adding an excess of sodium hydroxide to the clear solution of this residue in 500 ml of water, a white precipitate of 2- (2-chlorophenyl) acetamidine is obtained in the form of the free base; He melts
at 122-123 [deg.].
A suspension of 29.1 g (0.172 mol) of 2- (2-chlorophenyl) acetamidine in 100 ml of water is acidified with an excess of concentrated hydrochloric acid. We filter the small amount
of insoluble product and the filtrate is evaporated to dryness, giving a pale yellow oil which slowly crystallizes. After recrystallization from a mixture of isopropanol and diisopropyl ether, the hydrochloride of 2- (2-chlorophenyl) acetamidine is obtained in the form of white crystals melting at 142-146 [deg.].
Example 6
N-carbamoyl-2- (3,4-dimethylphenyl) acetamidine
To a solution of 0.016 mole of 2- (3,4dimethylphenyl) acetamidine hydrochloride in 50 ml of water is added at 20 [deg.] A solution of 1.4 g (0.017 mole) of potassium cyanate in 10 ml of water. After having treated the reaction mixture according to the usual methods, the title compound is obtained in the crude state in the form of the free base which is acidified with ethanolic hydrochloric acid. The suspension thus obtained is evaporated to dryness and the residue is crystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether. After recrystallization, the hydrochloride of the title compound is obtained in the form of small white needles melting at 158 [deg.] (With decomposition).
Example 7
<EMI ID = 47.1>
To a solution of 0.05 mol of 2- (3,4-dichlorophenyl) acetamidine in 200 ml of ethanol is added with stirring 11.5 g
(0.11 mole) of triethylamine and, in portions, 6 g (0.055 mole) of dimethylcarbamoyl chloride. The solution is kept at room temperature for 16 hours, then evaporated to dryness. The evaporation residue is treated with ethanolic hydrochloric acid diluted in isopropanol and the mixture is initiated.
crystallization. The hydrochloride of the title compound is thus obtained in the form of a white precipitate; it melts at 208 [deg.] after recrystallization from isopropanol.
By proceeding as described in Examples 1 to 4, it is possible
, <EMI ID = 48.1>
same obtained from the corresponding compounds of formula VI
<EMI ID = 49.1>
correspondents of formula III. We can prepare these same compounds
<EMI ID = 50.1>
from the corresponding compounds of formula III.
TABLE I
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
By proceeding as described in Example 5, the compounds of Table II below, corresponding to the formula, can be prepared.
<EMI ID = 53.1> each represent a hydrogen atom, from the corresponding compounds of formula III, themselves obtained from
<EMI ID = 54.1>
an ethyl group.
TABLE II
<EMI ID = 55.1>
By proceeding as described in Example 6, the compounds of Table III below can be prepared, corresponding to the formula.
<EMI ID = 56.1>
gene, from the corresponding compounds of formula III.
TABLE III
<EMI ID = 57.1>
By proceeding as described in Example 7, the compounds of Table IV below can be prepared, corresponding to the formula
<EMI ID = 58.1>
each smell a methyl group, from the corresponding compounds of formula III, themselves obtained from the compounds
<EMI ID = 59.1>
ethyl group.
TABLE IV
<EMI ID = 60.1>
Example 34
<EMI ID = 61.1>
To a cold suspension of 10.5 g (0.041 mol) of methyl 2- (3,5-dichlorophenyl) acetamidate hydrochloride in absolute ethanol is added with stirring a cooled solution of sodium ethoxide prepared from of 0.95g (0.041 mol) of sodium in 100 ml of absolute ethanol. After 1 minute, a solution of 1.7 g (0.041 mol) of cyanamide in 50 ml of anhydrous ether is added and the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. The salt is filtered in suspension and the filtrate is evaporated to dryness. The oily residue is triturated with water and the solid product obtained is crystallized twice from isopropanol to give the title compound as white needles mp 153-155 [deg.].
The title compound can be used as an intermediate for the preparation of the compound of Example 15, proceeding as described in any one of Examples 1 to 4.
By proceeding as described above, you can prepare
<EMI ID = 62.1>
16 to 20 and 22 to 24, from the corresponding compounds of
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
acids have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they show themselves by interesting pharmacodynamic properties, in particular by an antidepressant action.
The antidepressant action of compounds of formula I has <EMI ID = 65.1>
intraperitoneally at a dose of 10 mg / kg, tetrabenazine causes ptosis and catalepsy in rats. The intensity of these two symptoms is assessed using a scoring system. When a substance exerts an inhibitory action
on the syndrome caused by tetrabenazine, the numerical value assigned to the two scores decreases; on the other hand, when it reinforces the syndrome, this value increases. A substance therefore exerts an antidepressant action when it significantly lowers the symptom score. The compound to be tested is administered intraperitoneally. In general, the compounds of formula I significantly inhibit ptosis and catalepsy caused by tetrabenazine when administered at doses of between 5 and 50 mg / kg.
The results obtained with a few compounds of formula I have been collated in Table V below.
TABLE V
<EMI ID = 66.1>
TABLE V (continued)
<EMI ID = 67.1>
The antidepressant action of the compounds of formula I has been confirmed by the potentiation which they exert on the hypertensive action caused by noradrenaline in spinal rats [see on this subject JS Gillespie et al., Brit.J. Pharmacol., 30,
78 (1967) and 40, 257 (1970)]. In general, the compounds of formula I potentiate the hypertensive action exerted by norepinephrine in the spinal rat, after intravenous administration at doses of between 0.1 and 2 mg / kg. With
N-carbamoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) acetamidine, for example,
the ED 150 is 0.36 mg / kg intravenously and the ED
is 1.1 mg / kg intravenously (we call ED and ED 200 the dose which increases by 50%, respectively 100%, the hypertension caused by noradrenaline).
The antidepressant action of the compounds of formula I was also confirmed by the potentiation of the inotropic effect of noradrenaline on the isolated atrium of the guinea pig
<EMI ID = 68.1>
214 (1968)]. In general, the compounds of formula I potentiate the inotropic action exerted by noradrenaline on the atrium of the guinea pig, at concentrations of between 1 and
<EMI ID = 69.1>
dichlorophenyl) acetamidine the EC400, i.e. the concentration of active substance which quadruples the ob- <EMI ID = 70.1> response
Thanks to these properties, the compounds of formula I can be used in therapy as antidepressants. The daily dose to be administered will be between approximately
10 and 500 mg of active substance.
The acute toxicity of compounds of formula I was determined in mice; for N-carbamoyl-2- (3,4-dichloro-
<EMI ID = 71.1>
orally.
For their therapeutic application, the compounds
of formula I can be administered both as
free bases only in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, the activity of which is of the same order as that of the corresponding free bases.
New compounds and their salts may
be used as medicaments either alone or in pharmaceutical forms suitable for oral, rectal or parenteral administration. To prepare suitable pharmaceutical forms, the active substance is worked with pharmacologically inert mineral or organic excipients. We can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid etc ...;
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose etc ...;
for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils etc ...;
for suppositories: natural or hardened oils, waxes, fats etc ....
The preparations may further contain suitable preservatives, dissolvers, stabilizers, wetting agents, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
From the point of view of their use in therapy, the preferred compounds of formula I are N-carbamoyl-2- (3,4-
<EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>