<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1> 1
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
cyano soit en méta par rapport aux deux groupes
<EMI ID=5.1>
est choisi entre des groupes OD,
dans le premier desquels D désigne
<EMI ID=6.1>
atome d'hydrogène,
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
ou. phényle . que lors-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1>
Le groupe -
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
ou aminé, acceptable du point de vue pharmaceutique, 'Le para-
<EMI ID=19.1>
auquel ils sont attaches, ils Cordent un noyau alicyclique de 4 à 6 atomes de carbone.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
et R ayant également les défini Mono donnée- pour le
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>
par rapport aux deux groupes
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
Un autre groupe de composes, comprend les composas dans lesquels
<EMI ID=48.1>
pour le groupe C .
<EMI ID=49.1>
et R ont les définition.;
données peut.' le groupe C.
Un autre groupe de composée appela ci-après groupe E
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
où D est choisi entre de 1 'hydrogène,
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
le groupe -
<EMI ID=60.1>
est en position 3.
<EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1> <EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
température de reflux du mélange.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1> des opérations classiques.
Pour préparer des composés conformes à 1[deg.]invention, dans la formule desquels L désigne autre chose qu'un atome
<EMI ID=69.1>
substituées avec l'agent correct d'alkylation dans les conditions classiques d'alkylation, puis on fait réagir le produit
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
classiques de substitution. Selon le substituant lui-même, sa position et celle du groupe oxamique, la substitution du
<EMI ID=73.1>
peut être effectuée aisément par catalyse, par exemple avec du nickel de Raney, du palladium fixé sur du charbon ou du platine en présence d'hydrogène. En outre, des moyens chimiques sont également disponibles pour réduire le groupe nitro en groupe amino, par exemple le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré et le fer dans l'acide acétique en présence d'éthanol. 0
<EMI ID=74.1>
par transformation de l'acide diamino- ou dinitro-benzoïque correspondant, par exemple en ester, amide, etc., par des opérations classiques. Cette transformation peut être effectuée avant la préparation du dioxamate à partir de la matière première diaminée substituée.
Une fois que la matière première II ou son homologue à
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
dioxamiquo en utilisant une base diluéo telle que l'hydroxyde
de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium,
<EMI ID=78.1>
formation étant ouivie d'une addition d'acide. Les sels de métaux alcalins de l'oxamate peuvent être solubles en milieu
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
cipité formé. Si le sel de métal alcalin est insoluble en milieu aqueux, le précipité peut être recueilli puis chauffé dans un acide aqueux à la température appropriée; le mélange est ensuite recueilli , puis le diacide désiré est isolé. L'acide peut ensuite être aisément transformé en sel de métal ou d'aminé par mise en contact du diacide avec deux équivalents de l'aminé ou du métal désiré et chauffage dans une quantité suffisante d'eau pour effectuer la solubilisation. Les sels cristallins peuvent être précipités par addition d'un solvant organique tel que le méthanol.
<EMI ID=81.1>
que l'on peut préparer par les opérations décrites ci-dessus.
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
L est un atome d'hydrogène et R est un groupe
<EMI ID=95.1>
C2H5[deg.]
Position et substituant
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
classiques.
<EMI ID=106.1>
été rendu de la môme manière que le tableau I. Toutefois, il a la même portée.
<EMI ID=107.1>
On prépare les composés du tableau II dans la
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
dont le substituant est choisi entre des groupes alkylo en
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
tableau IV, dans lesquels R est choisi entre des groupes alkyle
<EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Le diacide désire est recueilli par filtration (5,26 g ; point
<EMI ID=118.1>
Analyse :
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
d'oxalate de diéthyle. Le mélange réactionnel refroidi est dilue à l'éther et le produit brut est recueilli par filtration. On
<EMI ID=126.1>
Analyse
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1> <EMI ID=129.1>
de diéthyle. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec du "Skellysolve B" et on recueille la substance solide brute.
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
Analyste :
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
(12 200), 228, épaulement (10 500), 263 (15000).
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
dioxamate diéthylique au reflux dans 10 ml do solution aqueuse
<EMI ID=138.1>
mélange réactionnel avec 15 ml [pound]:eau. On ajoute de l'acide
<EMI ID=139.1>
recueille le produit solide par filtration (0,27 point de fusion supérieur à 320[deg.]).
Exemple 5
<EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1>
Analyse :
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
16 heures. On sépare le précipité par filtration et on verse le filtrat dans 200 ml d'eau. On sépare ce précipité par filtration
<EMI ID=144.1>
Analyse :
<EMI ID=145.1>
c. Produit
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
extraits et on les ajoute au filtrat aqueux. On agite correctement les phases par secousses pendant 10 mn et on les sépare. La phase
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
Analyse :
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
dilué. On sépare le précipité par filtratior' et on le lave à
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
Analyse :
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
Exemple 7
<EMI ID=162.1>
charbon, comme catalyseur. Lorsque l'absorption d'hydrogène
<EMI ID=163.1> <EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
On sépare le précipité par filtration et on le lave
<EMI ID=170.1>
30 minutes et on sépare la matière non dissoute par filtration, puis on la recristallise dans de l'éthanol aqueux. On obtient
<EMI ID=171.1>
Analyse :
<EMI ID=172.1>
c. Produit
On agite pendant 20 on un mélange de 5,26 g (0,015 mole%/
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
chlorure de méthylène et on continue n'agiter pendent; encore
30 mn. On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie par addition
<EMI ID=175.1>
solvant dans une solution diluée de THAÏ':, on filtre la solution et on effectue une reprécipitation par l'addition d'une solution
<EMI ID=176.1>
buée.
<EMI ID=177.1>
L'oxychlorure de; phosphore formé ce!; éliminé par distillation sous vide et le résidu cet recristallisé dans un .Mélange de
<EMI ID=178.1>
phosphore par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau Glacée au résidu, avec précaution.
La substance solide de couleur vert-jaune clair est séparée par filtration et lavée à l'eau.
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
et les ligueurs de lavage et on élimine la majeure partie du
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
Produit
<EMI ID=187.1> <EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
gnétique nucléaire concordent.
<EMI ID=191.1>
m�.
Exemple 9
<EMI ID=192.1>
à 60[deg.], on l'agite et on le laisse refroidir à la température ambiante, puis on l'agite à la température ambiante pendant 5 heure:
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le mélange soit fortement basique. On sépare la matière insoluble par filtration, en la dissout dans l'eau et on la lave correctement au chlorure de méthylène. On extrait le filtras avec un volume supplémentaire
<EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1>
de produit fondant à 205-207[deg.].
Le filtrat d'acétate d'éthyle est concentré à sec.
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
dant à 206-207[deg.].
Analyse :
<EMI ID=200.1>
c. Produic
On extrait avec 35 ml de solution d'hydroxyde de sodium
<EMI ID=201.1>
fois à l'eau et cette eau de lavage est ajoutée à l'extrait ba-
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
fondant à 210[deg.] en se décomposant. Par recristallisation dans
<EMI ID=205.1>
Analyse :
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
mélange soit fortement bas.'. que. On filtre le mélange et on lave
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
mélange au bain de glace pendant une heure puis on le laisse
<EMI ID=214.1>
Analyse :
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
Le spectre infrarouge concorde avec la structure attribuée.
<EMI ID=218.1>
sur du charbon. On effectue la réduction dans un appareil de Parr pendant une heure, sous prussien d'hydrogène de 2,8 barn.
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
aiguiller: qui sont recueillies par filtration, lavées avec quel-
<EMI ID=221.1> <EMI ID=222.1>
tion avec 300 ml d'eau, on obtient une substance solide de
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
c. produit
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
Analyse :
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1> <EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
On sépare le fer par filtration et on ajuste le pH du filtrat à
<EMI ID=236.1>
pression réduite, ce qui donne 'me substance solide de couleur tan. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
Analyse :
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1> <EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
Analyse :
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
Analyse !
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
appareil de Pari, pendant deux heures. On filtre la solution par succion et on lave le catalyseur avec quelques millilitres
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
forme et traitement au produit ''Darco", on obtient le produit
<EMI ID=251.1>
On agite le mélange réactionnel pendant une heure a 0[deg.] puis
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
de fusion )310[deg.]).
<EMI ID=258.1>
Trouvé (valeurs corrigées pour
tenir compte de la présence de
<EMI ID=259.1>
autres 1325, 1295, 1265, 1210, 1185.
Exemple 14
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
pendant une heure. On filtre la solution par succion et on lave le catalyseur avec quelques centimètres cubes de méthanol. Par élimination du méthanol, on obtient une substance vitreuse de couleur brun-clair qui cristallise au repos. Par extraction avec 250 ml de benzène bouillant et traitement avec le produit
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1> <EMI ID=266.1>
Analyse :
<EMI ID=267.1>
c. Produit
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
solution au filtrat. La solution claire est ensuite acidifiée à
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
tion dans l'eau, on obtient de fines aiguilles qui fondent audessus de 325[deg.].
<EMI ID=273.1>
3215, 1270, 1220, 1170, 1070. (L'analyse infrarouge révèle la présence d'eau, dans l'échantillon).
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1> <EMI ID=276.1>
de fusion 114-115,5[deg.].
Analyse :
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
ambiante. Par dilution avec 500 ml d'eau, on obtient une substance solide de couleur Jaune claire que l'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Par recristallisation dans
<EMI ID=280.1>
dement 71 % , point de fusion 180-181,5[deg.]).
Anal se :
<EMI ID=281.1>
c. produit
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1> '�-
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
rature ambiante pendant une heure, puis on chauffe au reflux pendant 30 mn. On dilue le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau
<EMI ID=292.1> <EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
température ambiante pendant 12 heures. On chauffe la solution au bain-marie à 33-36[deg.] pendant une heure et on la laisse refroidir
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
On ajoute un supplément de 70 ml d'eau pour obtenir une solution claire. On sépare la phase chloroformique de la phase
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On refroidit
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
Le précipité est recueilli par fil ration. Le résidu solide est
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1> <EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
e. 'Produit
<EMI ID=313.1>
la
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
fusion.
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1> <EMI ID=320.1>
cique, le silicate de magnésium et d'aluminium, le sulfate de
<EMI ID=321.1>
cellulose et des matières similaires du point de vue fonctionnel, en tant que diluants ou véhicules pharmaceutiques. On prépare des capsules en mélangeant le compose avec un diluant pharmaceutique inerte et en introduisant le mélange dans une capsule de gélatine dure, de diamètre approprié. On prépare des capsules de gélatine molle par encapsulage à la machine, d'une suspension du composé dans une huile végétale acceptable, de la vaseline liquide légère ou une autre huile inerte.
On peut préparer des formes posologiques unitaires liquides destinées à l'administration par voie orale, telles que des sirops, des élixirs et des suspensions. Les formes hydrosolubles peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux, contenant un sucre, des agents aromatiques et des agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhi-
<EMI ID=322.1>
venables tels qu'un sucre et la saccharine, en association avec une substance aromatique.
On peut préparer des suspensions en utilisant un véhicule
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1> <EMI ID=325.1>
sèche lyophilisée est ensuite enfermée dans la fiole et la fiole
<EMI ID=326.1>
titution du liquide avant l'ua&ge. On peut préparer des suspen-
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
véhicule au lieu d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut être stérilisé
<EMI ID=329.1>
faciliter la distribution uniforme du composé.
En outre, un suppositoire rectal peut être utilisé pour
<EMI ID=330.1>
intérêt particulier, lorsque le mammifère ne peut pas être traité convenablement par les autres formes posologiques, par exemple par voie orale ou par insufflation, comme dans le cas de jeunes enfants ou de sujets débilités. Le composé actif peut être incorporé dans l'une quelconque des bases connues pour suppositoires, par des procédés connus en pratique. Des exemples
<EMI ID=331.1>
et des mélanges de ces bases et d'autres matières compatibles qui modifient le point de fusion ou la vitesse de dissolution.
Ces suppositoires pour voie rectale peuvent peser environ 1 à
<EMI ID=332.1>
Les comportions préférées pont celles qui conviennent
<EMI ID=333.1> <EMI ID=334.1>
d'un composé de l'invention avec une base solide compatible avec
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
dosée de poudre lors de l'inhalation par la bouche.
Des solutions aqueuses sont préparées par dissolution
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
compatible avec l'inhalation. Les solutions sont distribuées
<EMI ID=339.1>
dans la bouche, en même temps qu'elles sont inhalées.
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
quantité prédéterminée de matière.
Le gas propulseur liquéfié que l'on utilise est un
<EMI ID=342.1>
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1> <EMI ID=346.1>
particularités suivantes et en dépendent directement :
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
tation inhérentes au mode de formulation de cette substance active en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail, conformément à l'invention,
<EMI ID=349.1>
<EMI ID=350.1>
sent mémoire.
On utilise dans le traitement une quantité efficace n.aiu
<EMI ID=351.1> <�-"
<EMI ID=352.1>
répétée jusqu'à quatre fois par jour. Toute foin, lorsqu'il
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
est absorbée jusqu'à ce que cette dose n'offre plus une protec-
<EMI ID=356.1>
<EMI ID=357.1>
vantes, il inhale 0,002 mg du même composé jusqu'à ce que la prophylaxie efficace à l'égard de l'asthme ne soit plus
<EMI ID=358.1>
L'administration, des compositions de la présente invention à des êtres humains et des animaux permet un traitement prophylactique des allergies ou de toutes/réactions anaphylactiques de nature due ou non à une réagine. Ceci veut dire que
<EMI ID=359.1>
sensibilisé, avant que cet individu n'entre en contact avec des substances (antigènes) auxquelles il est allergique, empêchent la réaction allergique qui se manifesterait autrement.
Par exemple, on peut procéder ainsi pour le traitement
<EMI ID=360.1>
<EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
est transformé en comprimes.
<EMI ID=366.1>
venir les attaques de rhume des foins à la dose d'un comprime toutes les quatre à six heures.
<EMI ID=367.1>
dients suivants :
<EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1>
préventif contre une allergie alimentaire, à la dose d'un comprimé avant les repas.
Exemple 2<3>
On prépare une composition stérile utilisable pour
<EMI ID=375.1>
ingrédients suivants :
<EMI ID=376.1>
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
?5
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
<EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
<EMI ID=385.1>
La poudre est inhalée dans les poumons toutes les
<EMI ID=386.1>
les quatre heures pour prévenir la rhinite.
Exemple 28
On prépare 12 g d'une composition en aérosol à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
on
<EMI ID=389.1> <EMI ID=390.1>
doses d'entretien.
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
posés et ,'le l'activité du composé particulier, mesurée-, par
<EMI ID=393.1>
in vivo, or/substitue une quantité convenable de chacun des
<EMI ID=394.1>
actif des compositions et des applications des exemples 19 à
28. Les résultats montrent que l'on obtient une activité antiallergique .
<EMI ID=395.1>
Le test d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat est conduit de la façon suivante :
<EMI ID=396.1>
thernolabile et dont le titre d'anaphylaxie cutanée passive est de 1 :128. Apres une période latente de 72 heures, les animaux sont mis à l'épreuve par administration par voie
<EMI ID=397.1>
<EMI ID=398.1>
plus tard, on note le bleuissement extra-vasculaire qui résulte de la combinaison antigène-anticorps au niveau de la peau.
<EMI ID=399.1>
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1> <EMI ID=402.1>
<EMI ID=403.1>
<EMI ID=404.1>
portée.
<EMI ID=405.1>
est le médicament de l'invention auquel on attribue la plus grande préférence pour l'administration par voie orale et on
<EMI ID=406.1>
pendant environ 16 heures au réfrigérateur. Or. répare le pré--
<EMI ID=407.1>
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
<EMI ID=410.1>
<EMI ID=411.1>
<EMI ID=412.1>
<EMI ID=413.1>
<EMI ID=414.1>
<EMI ID = 1.1> <EMI ID = 2.1> 1
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
cyano is in meta in relation to the two groups
<EMI ID = 5.1>
is chosen from OD groups,
in the first of which D denotes
<EMI ID = 6.1>
hydrogen atom,
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
or. phenyl. that when
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1>
The group -
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
or amine, pharmaceutically acceptable,
<EMI ID = 19.1>
to which they are attached, they cord an alicyclic ring of 4 to 6 carbon atoms.
Pharmaceutically acceptable salts
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1> <EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
and R having also defined Mono given- for the
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1> <EMI ID = 42.1>
compared to the two groups
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
Another group of compounds, includes those compounds in which
<EMI ID = 48.1>
for group C.
<EMI ID = 49.1>
and R have the definitions .;
data can. ' group C.
Another compound group called hereafter group E
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
where D is chosen from hydrogen,
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
the group -
<EMI ID = 60.1>
is in position 3.
<EMI ID = 61.1> <EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1> <EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
reflux temperature of the mixture.
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1> of classic operations.
To prepare compounds in accordance with 1 [deg.] Invention, in the formula of which L denotes something other than an atom
<EMI ID = 69.1>
substituted with the correct alkylating agent under conventional alkylation conditions, then the product is reacted
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
substitute classics. Depending on the substituent itself, its position and that of the oxamic group, the substitution of
<EMI ID = 73.1>
can be easily carried out by catalysis, for example with Raney nickel, palladium fixed on carbon or platinum in the presence of hydrogen. In addition, chemical means are also available to reduce the nitro group to an amino group, for example stannous chloride in concentrated hydrochloric acid and iron in acetic acid in the presence of ethanol. 0
<EMI ID = 74.1>
by conversion of the corresponding diamino- or dinitro-benzoic acid, for example to ester, amide, etc., by conventional operations. This transformation can be carried out before the preparation of the dioxamate from the substituted diaminated raw material.
Once the raw material II or its counterpart to
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1> <EMI ID = 77.1>
dioxamiquo using a diluted base such as hydroxide
sodium, potassium hydroxide or potassium carbonate,
<EMI ID = 78.1>
formation being carried out by addition of acid. The alkali metal salts of the oxamate may be soluble in medium
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
cipitate formed. If the alkali metal salt is insoluble in aqueous medium, the precipitate can be collected and then heated in aqueous acid to the appropriate temperature; the mixture is then collected, then the desired diacid is isolated. The acid can then be readily converted into a metal or amine salt by contacting the diacid with two equivalents of the desired amine or metal and heating in a sufficient amount of water to effect solubilization. Crystalline salts can be precipitated by adding an organic solvent such as methanol.
<EMI ID = 81.1>
which can be prepared by the operations described above.
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
L is a hydrogen atom and R is a group
<EMI ID = 95.1>
C2H5 [deg.]
Position and substitute
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
classic.
<EMI ID = 106.1>
was rendered in the same way as Table I. However, it has the same scope.
<EMI ID = 107.1>
The compounds of Table II are prepared in
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
the substituent of which is chosen from alkyl groups in
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
Table IV, in which R is selected from alkyl groups
<EMI ID = 112.1> <EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
The desired diacid is collected by filtration (5.26 g; point
<EMI ID = 118.1>
Analysis:
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1> <EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
of diethyl oxalate. The cooled reaction mixture is diluted with ether and the crude product is collected by filtration. We
<EMI ID = 126.1>
Analysis
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1> <EMI ID = 129.1>
of diethyl. The cooled reaction mixture was diluted with "Skellysolve B" and the crude solid collected.
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
Analyst:
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
(12,200), 228, shoulder (10,500), 263 (15,000).
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
diethyl dioxamate under reflux in 10 ml of aqueous solution
<EMI ID = 138.1>
reaction mixture with 15 ml [pound]: water. Add acid
<EMI ID = 139.1>
collects the solid product by filtration (0.27 melting point greater than 320 [deg.]).
Example 5
<EMI ID = 140.1> <EMI ID = 141.1>
Analysis:
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
16 hours. The precipitate is filtered off and the filtrate is poured into 200 ml of water. This precipitate is separated by filtration.
<EMI ID = 144.1>
Analysis:
<EMI ID = 145.1>
vs. Product
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
extracted and added to the aqueous filtrate. The phases are properly shaken for 10 min and separated. The sentence
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
Analysis:
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1> <EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
diluted. The precipitate is filtered off and washed with
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
Analysis:
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
Example 7
<EMI ID = 162.1>
coal, as a catalyst. When hydrogen absorption
<EMI ID = 163.1> <EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
The precipitate is separated by filtration and washed.
<EMI ID = 170.1>
30 minutes and the undissolved material is filtered off, then recrystallized from aqueous ethanol. We obtain
<EMI ID = 171.1>
Analysis:
<EMI ID = 172.1>
vs. Product
A mixture of 5.26 g (0.015 mole% /
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
methylene chloride and stirring is continued; again
30 mins. The aqueous phase is separated and acidified by addition
<EMI ID = 175.1>
solvent in a dilute solution of THAI ':, the solution is filtered and reprecipitation is carried out by the addition of a solution
<EMI ID = 176.1>
mist.
<EMI ID = 177.1>
Oxychloride; phosphorus formed this !; removed by vacuum distillation and the residue recrystallized from a.
<EMI ID = 178.1>
phosphorus by distillation under reduced pressure. Ice water is added carefully to the residue.
The light green-yellow solid is separated by filtration and washed with water.
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
The mixture is allowed to cool to room temperature,
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
and the washing leagues and most of the
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
Product
<EMI ID = 187.1> <EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
nuclear genetics agree.
<EMI ID = 191.1>
m �.
Example 9
<EMI ID = 192.1>
at 60 [deg.], stirred and allowed to cool to room temperature, then stirred at room temperature for 5 hours:
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
of sodium hydroxide until the mixture is strongly basic. The insoluble material is separated by filtration, dissolved in water and washed well with methylene chloride. The filtras are extracted with an additional volume
<EMI ID = 195.1> <EMI ID = 196.1>
of product melting at 205-207 [deg.].
The ethyl acetate filtrate is concentrated to dryness.
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
from 206-207 [deg.].
Analysis:
<EMI ID = 200.1>
vs. Produic
Extracted with 35 ml of sodium hydroxide solution
<EMI ID = 201.1>
times to water and this washing water is added to the extract ba
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
melting at 210 [deg.] on decomposing. By recrystallization in
<EMI ID = 205.1>
Analysis:
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
mixture is strongly low. '. than. The mixture is filtered and washed
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
mix in an ice bath for an hour and then leave it
<EMI ID = 214.1>
Analysis:
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
The infrared spectrum matches the assigned structure.
<EMI ID = 218.1>
on charcoal. The reduction is carried out in a Parr apparatus for one hour, under Prussian hydrogen of 2.8 barn.
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
needle: which are collected by filtration, washed with what-
<EMI ID = 221.1> <EMI ID = 222.1>
tion with 300 ml of water, a solid substance of
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
<EMI ID = 225.1>
vs. product
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
Analysis:
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1> <EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
The iron is separated by filtration and the pH of the filtrate is adjusted to
<EMI ID = 236.1>
reduced pressure, resulting in a tan solid. By recrystallization from a mixture of chloroform and
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
Analysis:
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1> <EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1>
<EMI ID = 243.1>
Analysis:
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1> <EMI ID = 246.1>
Analysis!
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
betting machine, for two hours. The solution is filtered off with suction and the catalyst is washed with a few milliliters.
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
form and treatment to the product '' Darco ', we obtain the product
<EMI ID = 251.1>
The reaction mixture is stirred for one hour at 0 [deg.] Then
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
collected by filtration, washed with water and dried.
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
fusion) 310 [deg.]).
<EMI ID = 258.1>
Found (values corrected for
take into account the presence of
<EMI ID = 259.1>
others 1325, 1295, 1265, 1210, 1185.
Example 14
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
during one hour. The solution is filtered off with suction and the catalyst is washed with a few cubic centimeters of methanol. By elimination of methanol, a glassy substance of light brown color is obtained which crystallizes on standing. By extraction with 250 ml of boiling benzene and treatment with the product
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1> <EMI ID = 266.1>
Analysis:
<EMI ID = 267.1>
vs. Product
<EMI ID = 268.1>
<EMI ID = 269.1>
solution to the filtrate. The clear solution is then acidified to
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
<EMI ID = 272.1>
tion in water, we obtain fine needles which melt above 325 [deg.].
<EMI ID = 273.1>
3215, 1270, 1220, 1170, 1070. (Infrared analysis reveals the presence of water in the sample).
<EMI ID = 274.1>
<EMI ID = 275.1> <EMI ID = 276.1>
mp 114-115.5 [deg.].
Analysis:
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
ambient. By dilution with 500 ml of water, a light yellow solid is obtained which is collected by filtration, washed with water and dried. By recrystallization in
<EMI ID = 280.1>
dement 71%, melting point 180-181.5 [deg.]).
Anal herself:
<EMI ID = 281.1>
vs. product
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1>
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1> '� -
<EMI ID = 288.1>
<EMI ID = 289.1>
<EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
ambient temperature for one hour, then heated under reflux for 30 min. The reaction mixture is diluted with 25 ml of water
<EMI ID = 292.1> <EMI ID = 293.1>
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
room temperature for 12 hours. The solution is heated in a water bath at 33-36 [deg.] For one hour and allowed to cool.
<EMI ID = 296.1>
<EMI ID = 297.1>
An additional 70 ml of water is added to obtain a clear solution. The chloroform phase is separated from the phase
<EMI ID = 298.1>
<EMI ID = 299.1>
<EMI ID = 300.1>
and the mixture is heated under reflux for 3 hours. We cool down
<EMI ID = 301.1>
<EMI ID = 302.1>
The precipitate is collected by wire ration. The solid residue is
<EMI ID = 303.1>
<EMI ID = 304.1>
<EMI ID = 305.1>
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
<EMI ID = 310.1> <EMI ID = 311.1>
<EMI ID = 312.1>
e. 'Product
<EMI ID = 313.1>
the
<EMI ID = 314.1>
<EMI ID = 315.1>
fusion.
<EMI ID = 316.1>
<EMI ID = 317.1>
<EMI ID = 318.1>
<EMI ID = 319.1> <EMI ID = 320.1>
cique, magnesium aluminum silicate, sulphate of
<EMI ID = 321.1>
cellulose and functionally similar materials as diluents or pharmaceutical carriers. Capsules are prepared by mixing the compound with an inert pharmaceutical diluent and filling the mixture into a hard gelatin capsule of the appropriate diameter. Soft gelatin capsules are prepared by machine encapsulating a suspension of the compound in an acceptable vegetable oil, light liquid petrolatum, or other inert oil.
Liquid unit dosage forms for oral administration can be prepared, such as syrups, elixirs and suspensions. The water soluble forms can be dissolved in an aqueous vehicle, containing sugar, flavoring agents and preservatives to form a syrup. An elixir is prepared using a vehicle
<EMI ID = 322.1>
venables such as sugar and saccharin, in combination with an aromatic substance.
Suspensions can be prepared using a vehicle
<EMI ID = 323.1>
<EMI ID = 324.1> <EMI ID = 325.1>
lyophilized dry is then enclosed in the flask and the flask
<EMI ID = 326.1>
titution of liquid before aging. You can prepare suspensions
<EMI ID = 327.1>
<EMI ID = 328.1>
vehicle instead of being dissolved and sterilization cannot be accomplished by filtration. The compound can be sterilized
<EMI ID = 329.1>
facilitate the uniform distribution of the compound.
In addition, a rectal suppository can be used to
<EMI ID = 330.1>
of particular interest, when the mammal cannot be adequately treated by other dosage forms, for example orally or by insufflation, as in the case of young children or debilitated subjects. The active compound can be incorporated into any of the known bases for suppositories, by methods known in the art. Examples
<EMI ID = 331.1>
and mixtures of these bases and other compatible materials which alter the melting point or rate of dissolution.
These rectal suppositories can weigh approximately 1 to
<EMI ID = 332.1>
Preferred behaviors bridge the correct ones
<EMI ID = 333.1> <EMI ID = 334.1>
of a compound of the invention with a solid base compatible with
<EMI ID = 335.1>
<EMI ID = 336.1>
dosed powder during inhalation through the mouth.
Aqueous solutions are prepared by dissolving
<EMI ID = 337.1>
<EMI ID = 338.1>
compatible with inhalation. Solutions are distributed
<EMI ID = 339.1>
in the mouth at the same time as they are inhaled.
<EMI ID = 340.1>
<EMI ID = 341.1>
predetermined amount of material.
The liquefied propellant gas that is used is a
<EMI ID = 342.1>
<EMI ID = 343.1>
<EMI ID = 344.1>
<EMI ID = 345.1> <EMI ID = 346.1>
following particularities and depend directly on it:
<EMI ID = 347.1>
<EMI ID = 348.1>
tation inherent in the method of formulation of this active substance for its administration to humans and animals, as described in detail, in accordance with the invention,
<EMI ID = 349.1>
<EMI ID = 350.1>
feels memory.
An effective amount n.aiu
<EMI ID = 351.1> <� - "
<EMI ID = 352.1>
repeated up to four times a day. All hay, when
<EMI ID = 353.1>
<EMI ID = 354.1>
<EMI ID = 355.1>
is absorbed until that dose no longer provides protection.
<EMI ID = 356.1>
<EMI ID = 357.1>
vantes, he inhales 0.002 mg of the same compound until effective asthma prophylaxis is no longer
<EMI ID = 358.1>
The administration of the compositions of the present invention to humans and animals allows prophylactic treatment of allergies or all / anaphylactic reactions of a nature due or not to a reagin. This means that
<EMI ID = 359.1>
sensitized, before that individual comes into contact with substances (antigens) to which he is allergic, prevent the allergic reaction that would otherwise occur.
For example, this can be done for the treatment
<EMI ID = 360.1>
<EMI ID = 361.1>
<EMI ID = 362.1>
<EMI ID = 363.1>
<EMI ID = 364.1>
<EMI ID = 365.1>
is made into tablets.
<EMI ID = 366.1>
come hay fever attacks at a dose of one tablet every four to six hours.
<EMI ID = 367.1>
following dients:
<EMI ID = 368.1>
<EMI ID = 369.1>
<EMI ID = 370.1>
<EMI ID = 371.1>
<EMI ID = 372.1>
<EMI ID = 373.1>
<EMI ID = 374.1>
preventive against a food allergy, at the dose of one tablet before meals.
Example 2 <3>
A sterile composition is prepared which can be used for
<EMI ID = 375.1>
following ingredients:
<EMI ID = 376.1>
<EMI ID = 377.1>
<EMI ID = 378.1>
<EMI ID = 379.1>
? 5
<EMI ID = 380.1>
<EMI ID = 381.1>
<EMI ID = 382.1>
<EMI ID = 383.1>
<EMI ID = 384.1>
<EMI ID = 385.1>
The powder is inhaled into the lungs every
<EMI ID = 386.1>
every four hours to prevent rhinitis.
Example 28
12 g of an aerosol composition are prepared from the following ingredients:
<EMI ID = 387.1>
<EMI ID = 388.1>
we
<EMI ID = 389.1> <EMI ID = 390.1>
maintenance doses.
<EMI ID = 391.1>
<EMI ID = 392.1>
posed and, 'the activity of the particular compound, measured-, by
<EMI ID = 393.1>
in vivo, or substitutes a suitable amount of each of the
<EMI ID = 394.1>
active of the compositions and applications of Examples 19 to
28. The results show that antiallergic activity is obtained.
<EMI ID = 395.1>
The passive skin anaphylaxis test in rats is carried out as follows:
<EMI ID = 396.1>
thernolabile with a passive cutaneous anaphylaxis titer of 1: 128. After a latent period of 72 hours, the animals are tested by administration by the
<EMI ID = 397.1>
<EMI ID = 398.1>
later, we note the extra-vascular blue that results from the antigen-antibody combination in the skin.
<EMI ID = 399.1>
<EMI ID = 400.1>
<EMI ID = 401.1> <EMI ID = 402.1>
<EMI ID = 403.1>
<EMI ID = 404.1>
scope.
<EMI ID = 405.1>
is the medicament of the invention which is given the greatest preference for oral administration and is
<EMI ID = 406.1>
for about 16 hours in the refrigerator. Or. Repair the meadow--
<EMI ID = 407.1>
<EMI ID = 408.1>
<EMI ID = 409.1>
<EMI ID = 410.1>
<EMI ID = 411.1>
<EMI ID = 412.1>
<EMI ID = 413.1>
<EMI ID = 414.1>