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: "Préparation d'agents antibactériens"
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Bien que de nombreux antibiotiques soient connus pour le traitement de diverses maladies, nombre de ces antibio- tiques ne sont en général actifs que contre un nombrelimité d'organismes pathogènes. Lorsque certaines souches de ces organismes pathogènes développent une résistance vis-à-vis d' un. antibiotique particulier, cet antibiotique est rendu inactif contre ces souches devenues résistantes. En raison de ces circonstances, les recherches ont été poursuivies pour trouver de nouveaux agents antibiotiques qui sont actifs contre de très nombreux organismes pathogènes et, en parti- culier, contre les souches d'organisées pathogènes qui résistent aux antibiotiques connus.
La présente invention est relative à des compo-
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sés qui possèdent.une activité antibactêrienne ainsi qui des procédés pour les préparer. Les composés qui font l'objet de la présente invention sont de nouveaux amides et thioates
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de l'acide (-)¯ (cis-1,2-époxypéopyl)-phosphonîque. Ces nou- ' . veaux dérivés peuvent se représenter par la formule de struc- ture suivante :
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dans laquelle X est -OR, -SR, -0NR1R2 ou halo et Y est -OR, -SR, -NR1R2 ou halo où R est de l'hydrogène ou un radical hydrocar-
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by-le et Ri et R sont ae 1-thydrogène ou- des radicaux hydrocar-
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byle, avec cor..me conditicn que X et Y ne sont pas en r.:ên:e temps tous deux -OR ou halo.
Entrent aussi dans -le cadre de la formule
I les sels minéraux et organiques de ces composés dans lesquels 'au moins un des substituants X et Y est -OH ou -SH ainsi que - les dérivés -cycliques dans lesquels X et- Y sont reliés par un groupe polyméthylène et les dérivés cycliques dans lesouels
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-NRR représente le reste d'une arsine secondaire ou primaire cyclique, comme, par exer.ple, la morpholine, la pîpékidine, ou. la pyrrolidine, aussi bien que les d4-a.-àines vicinales cycliques, telles que la phér.ylènediaj.ii:.e et les phénylënediaMines substi- tuées.
Lorsque R dans la formule I représente un radical hydrocarbyle, un tel radical peut être un groupe aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique qui peut, si on le désire, être davantage substitué. Ainsi, par exemple, ce peut être un radical aliphatioue tel qu'un radical alcynyle, alcényle ou alkyle substitué ou non substi- tué, dont on peut citer comme exemples représentatifs les ra- dicaux alkyle, tels que méthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, haloalkyle tels que chloro- éthyle, fluoropropyle, bromoéthyle et dichloroéthyle, acylamido-
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alkyle, tels que acétylacinométhyle et benzoylamînoéthyle, acyloxyalkyle tels que acétoxyréthyle, pivaloxj-raôthyle,,prôpîo- .
noxyéthyle, et benzyloxyéthyle, hydroxypropyle, pipéridino- -
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méthyle, sminoaéthyle aminoéthyle, alkylaruinoalkyle, tels que i- diméthylealinoaéthyle, diéthylaminopropyle et carboalkoxyméthyle, ' cyanoéthyle, sulfonamidoéthyle, phtalitaidoaéthyle et méthoxy- méthyle, alcényle, tels que allyle, méthallyle, vinylpropényle,
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' hexényle, .octadié.r¯y3e, alcynyle, tels que propargyle, éthyr.yle ou chl roéthynyleL¯cycloalkyle tels-que cyclohexyle, cyclo- ,--
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hexényle ou cyclopropyle. Lorsque R est un radical aliphatique, il est de préférence un radical à 1-6 atomes de carbone, c'est- à-dire un radical alcényle ou alkyle inférieur substitué ou - non substitué.
Comme exemples de R représentant un radical arali- phatique, on peut citer les cas où c'est un radical aralkyle, tel que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halobenzyle et
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o-, m- ou p-alco)benzy1e, nitrobenzyle, aminophénétyle, pyri- dyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle et analogues.
R peut aussi représenter un radical aryle, tel que phényle, naphtyle ou phényle substitué, par exemple, p-chloro-
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phényle, o-nitrophényle, o,p-dihalophényle, CyarfOphényl2, méthoxyphényle, aminophényle et tolyle et, de préférence, un reste aromatique mononucléaire, tel que pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle ou bien il peut aussi.représen- ter un hétéro.-cycle hydrogénée dont on peut citer comme exemple
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les groupes tétrahydrcfuryle et pipérsz-inyle.
Lorsque R1 et/ou R représentera un radical hydrocar- byle, celui-ci est tel que décrit ci-dessus à propos du substi- tuant R.
Les composés de formule I qui sont acides, c'est-à- dire, les acides libres, peuvent former des sels, et ces sels constituent un aspect préféré de la-présente invention, étant donné qu'ils sont beaucoup plus stables que l'acide libre.
Ainsi que le comprendront parfaitement bien les spécialistes de la technique, les composés de fornule I dans laquelle au ,
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moins un des substiùuants X et Y est -OH ou -Sil forceront des sels organiques et Minéraux et ces deux types de composés en-
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trent évide9nt dans le cadre de la présente invention. Cornse exemples de tels sels, on peut citer les sels métalliques
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minéraux, tels que les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'argent et de fer.
Des sels inorganiques que l'on.peut mentionner à.titre repré- sentatif, sont les sels avec des anines primaires, secondaires
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ou tertiaires, telles que les monoalkylsininesj les dialkylamines, les trialky3ar3ir.es, et les amines hétérocyclicues contenant de l'azote. Comme exemples représentatifs, on peut citer des sels avec des aminés telles que les amines suivantes : a-phénéthyl- amine, diéthylamine, quinine, brucine, lysine, protamine, argi-
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nine, procaine, éthanolanjine, morphine, èenzyléir.1Ïne, éthylènediamine, li,NI-dibeiizyl-thylèrediailire, diêthanclasine, pipérazinc, diméthylaminoéthano12 2-a:ino-2--méth;I--3-propano3, théophyllîne, esters dtamino acides et 11-Raéthj+àclucamine.
Si on le désire, la partie basique du sel peut êurà une aminé biologiquement active, telle que l'érythrozycine, 1'olGandoniycine ou la' novobiocine.
Comme exemples représentatifs de composés de formule
I susmentionnée et de sels de ceux-ci qui peuvent être prépa- rés par les procédés décrits dans la suite du présent mémoire, 'on peut citer les suivants :
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(lu Diamides cvclicues ehosshonioues - diamide P-(-) (cis-1,2- époxyproPY3 )--1, i: s-diréth-¯ri-x., P; -éthy3èraephosphoniçue, diacide P-- j ( cis-.l, ?.-épt5xyprop-3. --i:, id;-diéthyl-iT f PT?-éthy3ènephosphonique, diamide ?-{-j { c3s-3, -époxypropy3 j-i:, Tit-d.p:ér.y3-",j: t- éthy3ènephosphonique, diamide P-(-)(cîs-à,2-époxypropyl)-li,tl'dimétlnyl-?i,11'-propj.rlénephosphoniq,Je, diaraide P-- (cis-3,2- . époxyprop:l.j-i,;:t-dip?:é:.yl-i;,tf-prop.>3èr¯ep:osphonicue, diamide P- (- ;
e3 s-l, 2-ér oxproPyl j-:P, P. s-diéthy3-I:,:3 -bu t;T3 éne phosphonique, 'diar.:.ide P-(-)(cis-1,2-époxypropylj-lI,]1'-diph4nyl -1,?1'- butyl-ènephosphonique?
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(2) Diamides phosphoniaues - diamide P-(-)(eis-l,2-époxyprpyl)N,1,N,N-tétramthylphosphonicue, dian.ide P-(-)(cis-1,2-époxyN'7 Ji 7 n 1 fi N' , propyl)-1té:traet ylphosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxy- " propyl)-lI,li,11',Fi'-tétri,benzjrlphosphoni%ue, diamide P-(-)(cis- 1, 2:-ép<?xyprapyl )-H,ll'-diméthyl-N, Nt-diéthylphosphonique:
(3) Amides, diamides et sels d'amines rèiosrhoniçjues- acide (-)cis-1,2-époxypropyl)-dir.Forpholinophosphineux, acide (-)(cis-' 1.2-époxypropyl)-dipyrrolidinol)hosphineiix, acide (-)(cis-1,2-
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époxypropyl)-morpholinophosphini.que, sel de morpholine, acide
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(-)(cis-.L,2^pOxj'pI'Gpyl)-p;roLidinoplosphinzçue, sel de pyrroldine; (.) Phosplionariîdothioates S-tenzyl-fir,td-dirLt:yl--(--)(cis-1,2- époxypropyl)-phosphonar.:idothioate, S-méthyl-1;,tl-diph/nyl-(-)- (cis-1,2-époxypropyl)-phospmionamidothioàte, S-isopropyl-(-)- (cil-1,2-époxypropyl)-phosphonoi,idothioate;
(5) Xaloq4nures chlorure n,N-diI:"thyl-{-)- (cis-1,2-époxypropyl)-phosphona:idiçu e, chlorure 11,1.1-diéthyl- ('cis-1,2-époxypropyl)-I,-hosphona,.-.idic,ie (6) Phosphon&l1ddates - benzyl-P-(-)(cis-1,2- époxv,,->ropyl)-l,1,'diéthylphosph'onaidate éthyl-n-(-(cis-1,2-é; cxyp: oply-a:,I:- 'diphénylphosphonzmidate et allyl-P(-j (cis-1,2-épo:ypropyly--:;,II- di-(2-hydroxyéthyl)-phosphor.at;.idate;
(7) Phps?honcdithioKtes - (-) ( czs--:,2-arex:: ' r o^,.l) r, p hos i ,'mr.cdi- thioete de dibenzyle, (-){cis-1,2-poxjp=a:;rL}phosWcnod..thiodte de diméthyle, (-)(cis-1,2-époxypropyl)phcslOonodithicate de diéthyle, (-)(cis-1,2-épc;ypropyl)phosphenodithioa#e de diphériy- -le, (-)(cis-1,2-époxyprcpyl )phosphonodithioate de dinitrcphenyle, {-}(cis-l,2-époxypropyl)phosphor.odithioëte de dicyclohexyle, (-)(cis-1,2-époxypropyl)phespher.odithioate de di-t-butyle, (*-)- (cis-.,2-époxypropyl.)pho'sp: or.cdith:oate de d4--p-.,i'-'-thoxyphényle;
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(8) Acides phosphonothioîcuc-s - Acide S--ctétiryl--cis.-I,2poxyprapy3jphosphonothiaique, acïdeS-benzyl-(-)Ecis-,2-pax¯ propyl)phosphonothioique, acide S-t-butyl-(-)(cis-l,2-êpoxypropyl)phosphonothioique, acide S--phnyl-- (cia-i..2-époc'ß ¯ proP11 )phosphonothiolque;
et (9) Phoshonccr.Jorurothiot5 - S-8enz,rl-(-i (cis-1,2-poxy¯ propyl-phosphonochla.rothiote, S-m<Jthyl-(-)(cis-1,2±&poxypropyl--phasphonochlc,rzrothio<te, S-c;:clohexy3--)(cis-i,2- ' 6poxypi,opyl)-phosphonochlo:,urotirioate, S-p:hr.î:l-(-cis-i,2po¯fYprrFyl - hoslhor.ochlar.rot t:ioate et S-isap: cpyl-(--1 cisl, 2-épax;propvl -phosphanochlor;z: otttia=jte .
Les phosp'ionar..idtes ei dia;::ides, c'est-à-dire les composes dans lesquels un ou les deux substituants X et Y sont' -lml R2 peuvent être préparas à. partir de l'acide (-)(cis-1,?-
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epoxypropyl)-phosphonicue et ses sels par une s4rie de réactions qui sont décrites ci-dcsscus en détail.
La réaction ±labaie peut être schératiquet.,er.t représentée de la 1. anière =ai-
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vante :
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formules dans lesquelles X et Y possèdent les signi-
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fications susindiquées; R et R4 sont ae l'hydrogène, un métal le calcium tel que le sodium, le potasszur, le r..agr.èsiurrc, l'aluminiur, l'argent, le cobalt et le fer; et un ion ai., onium ou un ion üTrsïoniur substitué, tel que phnéthylar;cr.oniun, benzylan.::onium, tétraammonium et diéthy3amronium; et R5 représente le groupement :
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où R6 et R7 sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle infé- rieurs, tels que méthyle, éthyle, propyle et butyle; aralkyle, tels que benzyle et benzyle substitué ; aryle tels que phényle;
et phényle substitué, tels qu'halophényle et nitrophényle; et n est un nombre entier allant de 0 à 2.
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Les phasphona3nidates et diamides peuvent être pré- parés en transformant un composé d'acide {-)(cis-12-épcxy- propyl)phosphonique en son halogénure d'acide et en faisant ensuite réagir l'halogénure d'acide avec.une amine primaire ou secondaire ou en faisant réagir le composé d'acide (-)(cis-
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1,.2-époxypropyl)-phosphonique avec une amine primaire ou secondaire, en présence d'un carbodiiuide. Comne exemples de telles amines, on peut citer les substances suivantes : àîmë- - thylataine, morpholine, d3nahyïéxhylèrediar3ne, cyclohexylaine .. diméthylpropylènedianine, benzylamine, hexaréthy2énetiârine, diphénylamine, phénylaminé et analogues.
Conviennent égalerent des saines substituées, telles que les composés suivants :
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opMny1.ine"ainoéthYlbenzène, p-éthoxyéthylmorpholine,
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diéthoxyéthylàmine, p-méthoxybenzylamine, p-nitrodiphénylamine et analogues.
Lorsque le procédé à l'halogénure d'acide est utilisé pour préparer les composés de formule II dans laquelle R est le groupement suivant :
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le composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonîque est d'abord transformé en l'halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation. Des réactifs tels que le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le fluorure de thionyle, le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, peuvent être utilisés comme agents d'halogénation, Il est cependant préférable d'utiliser des réactifs tels que le cyhlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer les halogénures d'acide étant donné que ces réactifs tendent à donner de meilleurs rendements en halogénure d'acide.
Le composé d'acide phosphonique peut être utilisé sous forme de l'acide libre mais il est préférable de réaliser les réactions avec un sel du composé d'acide phosphoniaue, tel qu'un sel d'amine ou un sel de inétal. Des solvants convenant à la réaction sont des
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hydrocarbures, tels que le chloroforme, le ben&ène et le tolu- .ène. La réaction peut être réalisée de manière appropriée dans des solvants du type amine, tels que la¯pyridine, la triéthyl-
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. aminé, la tri-n-propylaraine et analogues.
Lorsqu'une amine est utilisée comme solvant, l'amide sert de solvant pour le empesé d'acide phosphonique et pour la réaction de formation d'halo-
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.. y-' - ..:..i ¯ - -.:..,> lô" .
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génure d'acide, aussi bien que d'agent de neutrolisation de l'acide halogénhydrique formé. Le produit dé la réaction d'halo- génàtion est un dihalogénure d'acide et l'halogénure d'acide est ensuite mis en réaction avec une diamine, comme c'est le cas, par exemple, pour la diéthylènediamine, généralementà des températures du bain de glace, de manière à former un diamide phosphonique cyclique. Le 'diamide phosphonique est en- suite isolé par des techniques connues.
Lorsque X dans la for- mule I susmentionnée est -OR ou -un halogène, le phopshonamidate est préparé en faisant d'abord réagir le composé d'acide phos- phonique avec un sel d'un métal lourd, tel que le nitrate d'ar-. gent et le nitrate d'or. Le di- sel de métal est ensuite mis en réaction avec un halogénure d'alkyle, tel cune l'iodure de méthyle ou d'éthyle de manière à former un diester. Le diester est partiellement hydrolysé en le traitant par un alcali, tel que l'hydroxyde de sodium, de manière à forcer un hémi-ester- hémi-sel tel que, par exemple, le sel de sodium du (-)(cis-l,2- époxypropyl)phosphonate de méthyle et l'hémi-ester-hémi-sel transformé en le monohalogénure d'acide-ester par réaction avec, par exemple, du chlorure de thionyle.
Le monohalogénure d'acide- ester est ensuite mis en réaction avec une amine telle que, par exemple, la diméthylamine de manière à former les composés dans lesquels X dans la formule I est -OR, où R est un radical hydro- . carbyle, et Y est le groupement -NR1R2.
Les composés de formule I dans laquelle X est -OH, sont préparés en faisant réagir le phosphonamidate ester pré- 'paré ci-dessus avec environ un équivalent d'un alcali, tel que de l'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium ainsi formé, . peut être ensuite transformé en acide libre par des techniques bien connues des spécialistes.
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/'/ Lorsque X dans la formule 1 est un halogène, les
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h a 10 g"Ël ees phosphonamidiques peuvent être préparés en tra)léoermant le phosphonamidate sel dans lequel X est -Off en oi halogénure d'acide par réaction avec un agent d'ha- loénation, comme par exemple, le chlorure de thionyle,
Lorsque X dans la formule I est -SH, les phosphon- midothioates peuvent être préparés en transformant un phos- phonothioate sel, dans lequel X est -CE en son halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle.
Lorsque le procédé au carbodiimide est utilisé pour préparer les phosphonamidates et diamides, le composé d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique est mis en réaction avec l'amine dans un solvant approprié en présence d'un carbodiimide tel que, par exemple, le dicyclohexylcar- bodiimide. Le composé d'acide phosphonique peut être utilisé comme acide libre mais il est préférable d'effectuer la réaction avec un sel de l'acide phosphonique, tel qu'un sel d'amine ou de métal. La carbodiimide est en général ajouté à une solution du composé d'acide phosphonique et de l'amine. Des solvants appropriés pour la réaction sont des solvants tels qué l'acétone, le diméthylformamide, le dioxane et le tert.-butanol et des mélanges de ces composés- avec de l'eau.
La réaction peut être effectuée à la températu- re ambiante, mais il est préférable d'effectuer cette réaction' à 50 - 90 C, et, de préférence, à la température de reflux du solvant utilisé. Le phosphonamidate est ensuite séparé
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du mélange réactionnel par des techniques connues des spécia- listes. Seul le monoamide peut être préparé par cette réaction.
Le diamide.peut.être préparé en répétant la réaction en utili- sant un second équivalent d'amine. Lorsque la réaction est répétée et que l'on utilise une amine différente, il est pos- sible de préparer les composés de formule I dans laquelle X et Y sont des grouper.lents -NR1R2 différents.
Les phosphonothioates et dithioates, c'est-à-dire les composés dans lesquels un ou les deux substituants X et Y sont -SR, peuvent être préparés en transformant un composé d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique en son halogénure d'acide et en faisant ensuite réagir l'halogénure d'acide'avec un mercaptan.
Lorsque les deux substituants X et Y sont -Sa, le composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropul)phosphonique est d'a- bord transformé en halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation. Des réactifs tels que le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thio- nyle, le fluorure de thionyle ou le bromure de thionyle peu- vent être utilisés comme agents d'halogénation. Il est cependant préférable d'utiliser des réactifs tels que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer les halogénures d'acide étant donné que ces réactifs tentent à donner de meil- leurs rendements en halogénure d'acide.
Le composé d'acide phosphonique peut être utilisé comme acide libre, mais il est préférable d'effectuer la réaction avec un sel du composé d'acide phosphonique, comme un sel d'amine ou un sel de métal.
Des solvants appropriés à la réaction sont des hydrocarbures, tels que le chloroforme, le benzène et le toluène. La réaction peut -être effectuée de manière appropriée dars des solvants du .
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type amine, tels que la pyridine, la triéthylarnine, la trin- propylamine et analogues. Lorsque une amine est utilisée comme solvant, 1 'aminé sert à la fois de solvant pour le composé d'acide phosphonique et pour l'halogénure d'acide obtenu par la réaction, et aussi d'agent de neutralisation pour l'acide halo- génhydrique formé.
Le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénure d'acide et le dihalogénure d'acide est en- suite mis en réaction avec un mercaptan tel que; par exemple, l'éthylmercaptan, le méthylmercaptan ou le thiophénol, en général aux températures du bain de glace, de manière à former un phosphonodithioate. Le phosphonodithioate est ensuite isolé par des techniques connues des spécialistes. -
Lorsque X dans la formule I susmentionnée est -OR ou un halogène et que Y est-SR, le phosphonothioate est pré- paré en faisant d'abord réagir le composé d'acide phosphonique avec un sel d'un métal'lourd, tel que du nitrate d'argent ou ' du nitrate d'or.
Le di-sel de métal est ensuite mis en réaction avec un halogénure d'alkyle, tel que l'iodure de méthyle ou d'éthyle pour former un diester. Le diester est ensuite par- 'tiellement hydrolysé en le traitant par un alcali, tel que l'hydroxyde de sodium, de manière à former un hémi-ester-hémi- sel, tel.que, par exemple, le sel de sodium du (-)(cis-1,2- époxypropyl)phosphonate de.méthyle et l'hémi-ester-hémi-sel est transformé en le monoester d'halogénure d'acide par réac- -tion avec, par exemple, le chlorure de thionyle.
Le monoester d'halogénure d'acide est ensuite mis en réaction avec un mercaptan, tel que, par exemple, l'éthylmercaptan, de manière à former les composés dans lesquels X dans la formule I est -OR, dans laquelle R est un radical hydrocarbyle.
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Les composés de formule I dans laquelle X est -OH et Y est -Sr sont préparés en faisant réagir un ester du type phosphonothioate empêché, tel que l'ester t-butylique ou l'es- ter isopropylique, préparé de la manière décrite plus haut, ' avec environ un équivalent d'un alcali, tel que l'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium ainsi formé peut ensuite être trans- formé en l'acide libre par des techniques connues des spécia- listes..
Lorscue X dans la formule 1 est un halogène et que
Y est -SR, les phosphonochlorurothioates peuvent être préparés en transformant un phosphonothioate sel, dans lenuel X est -OH en son halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halo- génation tel que, par exemple, le chlorure de thionyle.
Lorsque X dans la formule 1 est -SH, l'acide libre peut être préparé en faisant réagir les phosphonothioates et dithioates préparés de la manière décrite plus haut, et dans lesquels R est un radical alkyle inférieur, tel qu'un radical méthyle ou éthyle, avec une base, telle que lthydroxyde de so- dium.
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L'acide -)(cis-1,2-époxyprapfl)phosphonique et ses sels qui sont les matières de départ pour la préparation des nouveaux'plnosphon"anidates et thioates peuvent être pré- parés par fermentation aérobie de millieux nutritifs aqueux appropriés, dans des conditions réglées, par certaines sou-
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ches du genre streptomyces, telles que Svrer.to::.:;.es -e-ad4-pe (14A-2915, 1-8:iL-) 417) , Streoptc;::yces virtzec::rc:c< e.^.es (:-n-03, . iv'RRL-3413 et Strènt r.:,ces oledn.orer.sis (1:
A- .3269, 3 i La fermentation est effectuée à des températures comprises entre environ 25 et 38 C. -Le pH des milieux nutritifs conve- nant à la croissance du Streptomyces et à la production du
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composé d'acide phosphonique peut varier entre 5,5 et 7,5'
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L'acide (-)(cis-1,2-époxyropyl)phosphoiiique peut ensuite être isolé'du bouillon de ferrr.entation par adsorption sur de l'alumine basique ou lavée à l'acide. La matière adsorbée peut être éluée de l'alumine par une solution aqueuse ou aqueuse alcoolique d'hydroxyde d'ammonium possédant'un pH d'environ 11,2 et être recueillie en fractionnant l'éluat.
Le sel d'ammonium est obtenu de cette Manière. D'autres sels peuvent être obtenus en faisant'passer une solution du sel d'ammonium sur une résine échangeuse de cations appropriée ou par d'autres techniques connues des spécialistes.
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Les (-)(cis-1,2-poa-pzropyl)-a:ides et thioates sont efficaces pour inhiber la croissance de divers microorganismes. En particulier, les phosphonamidates et diamides
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inhibent la croissance de r.icrooranis.-.:es tels que Proteus vu If aris et SaInonGlla schcttn'.ucll en. Des antibiotiques peu- vent être utilisés comme désinfectants pour le lavage des oeufs
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et de zones sujettes à l'infection par des Salr.:cr.el.2a. Les amidates et leur sels sont galer:ent intéressants CO;-J;e bac- téricides dans diverses applications industrielles, telles qùe, par exemple, pour inhiber une croissance bactérienne indésirable dans l'eau blanche des papeteries et dans les peintures, telles que la peinture au latex d'acétate de polyviayle.
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Les (-)(cis-1,2-époxyp=op;rl)-a:xides et thioates sont également intéressants pour le traitèrent de naladies .provoquées par des infections bactériennes chez les animaux.
Les nouveaux dérivés de l'acide (-)(cis-1,2-
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époxypropyljphasphonique peuvent être administrés seuls ou en combinaisons avec d'autres ingrédients biologicuement
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actifs, en particulier, avec d'autres agents antibactériens, tels que la pénicilline, la streoptomycine et la novobiocine.
Les exemples qui suivent illustrent la présente in- vention sans pour autant la limiter.
EXEMPLE 1..
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Diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-rd,iTt-diréthyl-r,N-ëthylène- phosphonicue
Une résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+)
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.(20 graurnes) est canvenablernent lavée par de l'êthsnol. La résine est ensuite mise en suspension dans du méthanol et la suspension est refroidie jusqu'à 0 C. Le sel de phénéthyl- .
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amine d?1'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique (2 gram- mes) et dissous dans 15 à 20 ml de méthanol et la solution ainsi obtenue est refroidie à 0 C. La solution de sel et la suspension de résine sont mélangées et secouées vigoureusement pendant 60 secondes et le mélange est alors filtré dans 10 ml de méthanol contenant deux équivalents de pyridine. De la pyridine excédentaire est ajoutée au filtrat et la solution est évaporée jusqu'à presque siccité.
L'évaporation est répétée à deux reprises en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution pyridinicue est ensuite refroidie jusqu'à 0 C dans un bain de glace et à cette solution on ajoute tout en agitant deux équivalents plus un excès de 10% de chlorure de thionyle. Dès que l'addition est terminé, le bain de glace est enlevé et la solution est agitée à la tem-
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pérature ambiante pendant 1 heure. La solution du bichlorure d'acide est ensuite transférée dans un entonnoir d'addition et est ajoutée lentement à deux équivalents de N'N'-diméthylènediamine dans 30 ml de benzène aux températures du bain de
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glace. Dès que l'addition est terminée, le bain de glace est enlevé et le Mélange est agité pendant 1 heure à la tempéra- ture ambiante.
Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Des parties adéquates de toluène sont ajoutées et évaporées à plusieurs reprises afin d'élimi- ner les traces de pyridine. Le résidu ainsi obtenu est trituré par de l'éther et, par évaporation de l'éther, on obtient
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660 rg d'une huile foncée. L'huile est chronatographiée sur du gel de silice (18 grades) dans du chloroforme.
Dès Que la première bande jaune sort de la colonne, le solvant est
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changé en cri? o: 3ro3r:°.-td de méthanol et des fractions de 50 ml sont recueillies. Quatre fractions sont recueillies et la
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fraction n' 4 (210 rng) donne par distillation tubulaire 200 mg de dic-ide P-(-)(cis-1,2-épo;;;,propj.1)-Îi,Îl'-diKiéthyl-t[,11'- (:1,'ii:a.t=-a::3'vpia'J.ïif;a. qui #si caractérisé par le spectre à résonnnce magnétique nucléaire et par la spectroscopie de masse et aussi par la chromatographie en couche mince.
Lorsque dans le procédé ci-dessus, on utilise de
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la diéthylenedianiine, de la diphényléthylènediamine' et de la phénylënediaïaine au lieu de dimêthyléthylênedianine on ob- tient respectivement les composés suivants : diamide P-(-)(cis- 1,2-époxypropyl)-t3,IJ--diéthyl-P:,Zd-éth;rlènephosphoniçue, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-I,I1-diphényl-t:,13-éthylènephosphonique et diamide P-(-)(cis-l,2-épxoypropyl)-Il,td'-(o-phénylêne)phosp?onique. .
EX&..PLE 2.-¯ ¯¯- -¯¯¯¯ P- cis-i 2-éßoxvoroorl)-1! ':-di..:éthl=la:OSJhvr,aL.;.date sodicue Du (-)(cis-1,2-époxypropyl)ùhosphona%e de phénéthyl- ammoniùm (62 grammes) est introduit dans 390 ml d'eau contenant du carbonate de sodium (18,8 g, 1 équivalent). A la solution
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ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte et tout en agitant une solution aqueuse de nitrate d'argent (76,16 g, 2 équiva- lents). Dés que l'addition est terminée, le mélange ainsi obtenu est agite pendant 30 minutes à la température ambina- te. Le mélange est alors filtré et lavé convenablement avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther.
Le sel de diargent qui est obtenu (74 g) est ensuite mis en suspension dans 500 ml de diméthoxy/éthane et de l'iodure de méthyle (64 g, 2 équi- valents) est ajouté à la suspension. Le mélange est agité jusqu'au lendenin à 50 - 60 C, après quoi il est filtre et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu qui con- tient l'ester diméthylique (32 g) est ensuite chromatogra- phié sur 90 g de gel de silice dans du chloroforme. L'ester diméthylique obtenu à partir du chromatogramme (18 g) est dissous dans 50 ml d"eau et de l'hydroxyde de sodium 2,6 N (0,9 équivalent) est ajouté lentement à cette solution tout en agitant.
Le mélange réactionnel est agité jusqu'au lende- main et il est ensuite évaporé jusqu'à siccité. Le résidu contient 15,7 g du hémi-exter-hémi-sel et 1,3 g de diester. l'hémi-ester-hémi-sel (3 g) est mis en suspension dans 100 ml de benzène tout en agitant et la suspension est refroidie dans un bain de glace. Du chlorure de thionyle (1 équivalent plus un excès de 10%) est ajouté à la suspension et le mé- lange est agité à la température ambiante pendant 1 heure, dès que l'addition est terminée. Le mélange est ensuite re- froidi dans un bain de glace et un grand excès de diméthyl- amine est amené à barboter dans le mélange. L'agitation et le refroidissement sont poursuivis pendant 1/2 heure après la fin de l'addition, et pendant 1/2 heure à la température ambiante.
Le mélange est alors filtré et le filtrat est éva-
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poré 5usqu'â siccité. L'huile jaune clair (12 g) qui est obtenue p5r évaporât ion du filtrat, ES hrGa^"v0i^d 'tlée sur 360 g de &el da silice déns du . â.'r" i C3'¯"i.=±' . Les fractions n 7 à 14 g) sont réunies et, par distillation tuodlaire, on obtient iàr,e huile ,?é'.,me clair (2 j -y.,oßç''23'. 1 'hé::i-aIT.id.e, héi.'a1-ES.'.eI'. ibs'-==-io.-¯5;.:ibk.'.¯--"-âdr 1 sst ensuite dissous dans 25 1 d*e5U et de l'h:.-dl'c;..:-'::l9 de s=.:..-2,5 Il (095 équivalent) est .:;:;(.:-t6 ?,;. sclut-ion esc sicrs vgitée jusqu*au lendemain à la tx'..b ¯ - . t -..v,.w ; e Par 1;-#iJizii-isàtion de la solution, 600 Ti ?" .;l ;# . ,"'- -> 3 '';is-i2-ê.':y?r3yl)-în-diEiethylFhosphonar!.idate >"¯'¯â"c.W ;5': ââ <..::::
'.:::::::e {;t. 2'::[:1:, par le spectre de r'E -j:=-:::..G ""sg:1&1:"::::rJ. :Eué-!::..:e. l iTrq:-ie d3 1 procède ci-dessus, on utilise de la <ii;.#><,l:;1 -1.:±è> ;le 1 d ¯.>k:dti91 :: iae et de la diphcnyismine au lieu de diLlan38 , on obtient respectivenent les composés suivants 9f--:.s-.,-N,; .=,r,yï)-?I,1;-iiéti'ylphosphonar:fidate sodi q#; e , p-(-H cis-l$ 2-épe-;:jYpr o pyl )-?I , 11-d ibutyl phosphon- ' amidate sodique et P--Jc3r-.,2-égoxypropylj-?d,h-diphény2phosphona!..idate sodique. - .Pi.v 3.
DiÓmide P--cis-1,-époypwcpy.)-ii,l,l:PJ'-tétraméthylphospho- ¯
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯moue¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
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Du -j(cis-ï,2épo.ypropyîphosphonate de phénéthylammonium (10 g) est dissous dans 100 ml de méthanol et la solution est refroidie à 0 C. Une résine échangeuse de cations Dcwex.
50 (H ) (100 g) est convenablement lavée avec du méthanol. La
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résine est alors mise en suspension dans du méthanol et la sus-
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pension est refroidie jusqu'à 0 C. La suspension de la résine
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échangeuse de cations et la solution du sel sont mélangées et secouées vigoureusement pendant une durée de 60 secondes, après
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quoi le mélange est filtré dans 20 ml de méthanol cantenant 2 équivalents dé pyridine. Après filtration, on ajoute un excès de pyridine et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité.
L'évaporation est répétée à deux reprises en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution pyridinique est alors refroidie jusqu'à 0 C dans un bain de glace et du chlorure de thionyle (2 équivalents plus un excès de 10%) est ajouté tout en agitant. Dès que l'addition est terminée, le bain de glace est enlevé et la solution est agitée pendant 1 heure à la température ambiante. La solution est alors re- froidie dans un bain de glace et l'on fait barboter un grand excès de diméthylamine dans la solution pyridinique. Dès que.
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l'addition de la distéthylamine est terninée, le bain de glace est enlevé et le r-AlanEe est agité pendant 1 heure à la t Er.- pérature ambiante. Le mélange est filtré et évaporé jusqu'à siccité.
Des parties aliquotes de toluène sont ajoutées et évaporées ensuite à plusieurs reprises afin d'éliminer les traces de pyridine. Le résidu obtenu est trituré avec de l'éther et contient 2,5 g d'une huile rouge brute. L'huile
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est chrot1oto;ré:phiée sur 50 g de gel de silice dans du chlorcforf-.e contenant 5% de ir.éthanol. L'huile rouge (2 g) obtenue à partir du ChrCIf.éI!.ogrÓrï.r.;e subit une distillation tubulaire de manière à donner du diamide P-(-)(cis-1,?-épo;<j"p=opyl)n,N,I;r , l1'-tétr±:!::'éthylphosphonicue (1,25 g) sous forme d'une huile jaune clair et le produit est caractérisé par l'analy-
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se e1 é:r:arrtaire et la chromatographie en couche mince.
Lorsque dans le procédé ci-dessus, on utilise de la dibutylÓine, de la méthyléthylair.e et'de la benzy3aa.ine au lieu de dinéthylaKine on obtient respectivement les composés suivants : diacide f-(-) ( C1S^ , <f.'p05:Wpr opy 1 )-iI, t;, Pd , x t-tétr a-
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butylphosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-dîtnéthyl-IT,iv-diéthylphasphanique, et diam.ide P-(-) (cis.-1,2, épox3ropyl)-11,n,NJNt-tétrabenzylphosphonique.
EXEMPLE .
Acide fc3s-I,2-coox:rt-rorrl)-dirorr.holinoohosoh.reux.
Du [=)(cis-1,2-époxypfopyl)phosphonate de phénétyl- ammonium (10 g) est dissous dans 100 ml de Méthanol et la so- lution est refroidie à 0 C. Une résine échangeuse de cations
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Dowex els zizi {jLCO g) est ccnvecablement lavée avec du iréthanol. 'La résine est ensuite mise en suspension dans du méthanol et
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la $spc,,3ion est refroidie à COG.
La suspension de la résine - ikhf,nbe1),Sa de citions et la solution du sel sont mélangées ensemble et vigoureusement secouées pendant 60 secondes, après quoi le mélange est filtré sur 20 ml de méthanol contenant 2 équivalents de pyridine. Après la filtration, on ajoute un excès -le pyridine et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité.
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i,é:Tapar4tßon est répétée à deux reprises en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution pyridinique est ensuite refroidie jusqu'à 0 C dans un bain de glace et du chlorure de thionyle (2 équivalents plus un excès de 10%) est ajouté tout en agitant.
Dès que l'addition est terminée, le bain de glace est enlevé, et la solution est agitée pendant 1 heure à la température ambiante. La solution de pyridine du dichlorure diacide est ensuite refroidie de nouveau dans un bain de glace et de la morpholine fraîchement distillée (4 équivalents) est lentement ajoutée. Dès que l'addition est terminée, le mélange est agité à la température ambiante pen- dant 1 heure. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Des traces de pyridine sont enlevées par l'addition et l'élimination du toluène et le résidu est trituré
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par de .l'éther. Environ 10 g de résidu sont obtenus.
Le résidu ci-dessus est réparti en cinq lots de 2 g, régénère et suivi complè- tement à travers 5 essais parallèles de manière à obtenir 200 mg d'une huile visqueuse qui cristallise lentement. Les 200 mg sont obtenus à partir d'environ 25 g de produit de rêaction brut qui est chromatographié sur 750 g de gel de silice dans du chlorofor- me contenant 10% de méthanol. Les matières de tête et de queue de
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la colonne sont réunies de manière à former 50 ri-.Le suppleheîttsires de matière.
Les 250 mg réunis de solide rougeâtre cent triturés par de l'éther chaud et, après évaporation de J.é111:.;r:J où ;sCè?'¯ de l'acide (-) (cis-l,2-ëpoxypropyl) - dimorphoJJ.nop:1Vspllincm: (230 f:1g) sous formc d'un solide jaune clair qui est caractérisa par son spectre de résonance uagaêtique nucléaire et par c1.ú'on,;;";Ggl,))hiG en couche mince.
Lorsque dans le procède ci-dessus, on utilisa de la cyclohexylamine et de l'aniline au lieu de morpholine, on obtient-
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les produits suivants : diamide P-(-) ( ci s 1 , i ëpo r.y propyl)--ïF,r4 . diphénylphosphonique et diaMide P--(.-) {cis-1,spox; popyJ.j-:y,nâg¯ dicyclohcxylphosphonique respectivement.
' XE!.';PLE '5.:...
Acide (-) {cis-lt2-époxypropyl)- inorpholinophosphinique, sel de mornholin Du (-) (cis--1,2-épaaypropyl) phosphonate de phénuthyl- ammonium (2,59 g) est amené à passer à travers une colonne de rési- ne Dowex 50 (H+) (40 g), entourée d'eau glacée et est élue à l'aide
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d'eau glacée. L'éluent (450 ml) est ir:r:3éd.a,:c3:?t neutralisé par de la morpholine fraîchement traitée (860 ne) et la solution aqueuse est lyophilisée.
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Une solution de dicyclohexylcarbodiirüde (8,24 g) dans 150 1:11" de t-butanol est ajoutée goutte à goutte à une solution chauffée au refluxèeJ.aID3.ti.ère lyophilisée, à 100 ml de t-butanol, à 100 ml d'eau et à 2,61 ml de morpholine en
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l'espace de 3 heures. Dès que l'addition est terminée, le
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c-:?affae au reflux est poursuivi pendant 1 heure supplémentaire. Le :.:41ange réact-ionrsiest ensuite refroidi jusqu'à la texpéraure ambiante et il est fi3trë de manière à être exempt de d.i c?.:t>;.y 1L¯r Le gâteau de filtration est lavé avec du t? 1;,1#t r,ol et. le 15.l ij.:= t évapore sous vide jusou r à ce cule 1,'e:i :1';1%cté ,1;: i;,-1;.;i;-=i*1 soit c9r'.:inee.
La solution aqueuse est extraite a trois l':::p:.'isGS avec de l'éther et, après 1yo- phft-nation .-23 la solution aqueuse, on obtient de l'acide (-)- (;i.^,1,3f? Éß:¯ sr 3t'; â-:.:ô¯:àC?.I:::3âyhOT.Cy?le sous forme de sel de norpholine.
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Lorsque dans le procédé ci-dessus, on utilise de la
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din'0thyl<:.T.,Íre de la diphénylaine, de la cyclohexy1é',:r.ine et de la pyrrclidine au lieu de Morpholine, on obtient les substances suivantes : di¯:éti;-f.d::.:vn.â".'^p-(--j(cis-7.,2-é:oxypropYl) ?ii:-dir<vsh,rlpnospl:or..ar:i date, dihén.,la:a r.oniur:-- -(-j (cis- I,2-fyo:;ypro;ya.j¯a;,:;-.;.::énylp::Y:::nor<ar.:idate, P-(-i(cis-1,2- époxpr:p;l)--. -c;cl.o hé;y lprosr:onate de cyclohexylar::r.i0niúm et l'acide (-) (ci 5-1, 2.-épox:n:,rop:;1 )-p:;rrolidinophosphinÍque, sel
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de pyrrolidir.e.
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EXEI1PLX D.....I-.1...4 JJ".;¯---!!- '1I>t'hHl D ( ) (.:'" 1 ') ""Y""ro"') l' n ,;.-,..,...1 "'''o<:'''''c'' ;..:..".
Méthyl ...- - \1.,:)-..&...I",-"--,"\""'''- '''''''- -..t.,,-1.,.A."'".&"'::;:""."'--""""4.......'-".........r;:..,,-.......ç;\.-., Du (-){cis¯1,2.-po:vpro:¯.ljp'.^.cs:.hcr.,te de phéné-' ; thylarjsoniua (62 g) est introduit dans 390 mil d'eau contenant'
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du bicarbonate de sodium (18,8 g, 1 équivalent). A la solution ainsi obtenue on ajoutte goutte à goutte et tout en agitant
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une solution aqueuse de nitrate d'argent (76,16 g, 2 équiva- lents). Dès que l'addition est terminée, le mélange résultant est agité pendant 30 Minutes à la températureambiante.
Le mélange est ensuite filtré et lavé convenablement avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther. le di-sel d'argent qui est obtenu (74 g) est ensuite mis en-suspension dans 500 ml de diméthoxyéthane, et de l'iodure de ni éthyle (64 g, 2 équiva- lents) est ajouté à la suspension , Le mélange est agité jusqu'au lendemain à 50 - 60 C, après quoi il est filtré et le filtrat.est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu qui contient l'ester diméthylique (32 g) est ensuite chromatographié sur
90 g de gel de silice dans du chloroforme.
L'ester diméthylique .obtenu à partir du chromatogramme (18 g) est dissous dans 50 ml d'eau et de l'hydroxyde de sodium 2, 6 N (0,9 équivalent) est lentement ajouté à cette solution tout en agitant. Le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain et il est ensuite évaporé jusqu'à siccité. Le résidu contient 15,7 g de l'hémiester-hémi-sel et 1,3 g de diester. L'hémi-sel-hémi-ester (3 g) est mis en suspension dans 100 ml de benzène tout en agitant - et la suspension est refroidie dans un bain de glace. Du chlo- rure de thionyle (1 équivalent plus un excès de 10%) est ajou- té à la suspension et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure après latin de l'addition.
Le mélange est alors refroidi dans.un bain de glace et un grand excès,de diméthylamine est amené à barboter dans le mélange. L'agitation et le refroidissement sont poursuivis pendant 1/2 heure après la fin de l'addition et pendant 1/2 heure encore à la tempérautre ambiante. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé juscu'à siccité. L'huile jaune clair (12 g) qui est obtenue par évaporation du filtrat est chromatographiée sur
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360 g de gel de silice dans du chloroforme.
Les fractions n 7 à 14 (2,2 g) sont réunies et, après distillation tubulaire,
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on obtient du rzéthyl-P-(-)(cis-1;2-époxypropyl)-d;,:-tif;ét?yl.phosphonàridate sous fornie d'une huile jaune clair, le produit étant caractérisé par son spectre de résonnance magnétoique nucléaire.
EXEMPLE 7.
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Chlorure N, N-dinethyl- ( ci s-1,2-êpoxypropy)-phosphonaniidioueDu P-(-)tcis-1,2-épo:cypropyl)-N,N-diréthylp7nosphon- amidate sodique (0,60 g) est mis en suspension dans 50 ml de benzène, tout en agitant et la suspension est refroidie dans un bain de glace. Du chlorure de thionyle (1 équivalent plus un excès de 10%) est ajouté à la suspension et le mélange est - agité à la température'ambiante pendant 1 heure après la fin de l'addition. Par élimination du solvant, on obtient le chlo-
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rure N,ld-dïméthyl--(cis-1,2-époxypropylj-phosphonaridio,ue.
EXEMPLE S-benzvl--xI rt-d.m t1-- - cis-1 2-énoh-vuroavl uhosahanamidothioate Du chlorure N,N-diméthyl-(cis-1.2-époxypropyl)phos- phonamidiçue.(0,1 mole) est dissous dans in0 al de benzène en même temps que 0,1 mole de triéthylamine. Le mélange ainsi obtenu est refroidi à 5 C et on lui ajoute 0,1 mole de benzylmercaptan à un débit tel que l'on maintienne la température entre 5 et . , 10 C. Dès que l'addition est terminée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure.
Le chlorhydrate de triétjhylamine précipité est ensuite séparé par filtration et,
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par élimination du solvant, on obtient du S-benzyl-N,llt-diraêthyl- (-)(cis-i,2-époxypropyl)-phosphonamidothioate.
Lorsque dans le procédé ci-dessus, on utilise de - l'éthylmercaptan, du thiophénol et du méthylmercaptan au lieu
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de benzylrlercaptan, on obtient respectivement les composés suivants : S-évhfl-Id,t-d3I:éthyl-(-)(cis-I,2=cpoxf:ropy.)-phosphonÓ:;idot.hioate, S-phcrsyl-?;,i.-dir:éthy2-(-) (cis-1,2-époxypraPY1)-I:osphona::idot:z.adte etS-:ëthyl.-!:,h-dimth1-(eïs--i,2- époxypropyl)-phosphonaràidothîoaùe.
EXEITLV- 9.
(-) is-l,2*-'?poxypropyl)-?hosnhor:odit.h0ote de S.S'-dïr..,h-.?n Une résine échanbeuse de cations Dowex 50 (H ) (20 g) est convenablement lavée dans de l'éthanol. La résine est
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alors r:ise en suspension dans du 1;Jthanol et la suspension est refroidie à G C. Le sel de phfrâfétny7:rr.ire de ltacide {-Hcis- 12-époxfpropyl)phosphonïqae (2 g) est dissous dans 15 - 20 ml' . de méthanol et la solution ainsi obtenue est refroidie jusqu'à
0 C. La solution de sel et la suspension de résine sont mélan- gées et secouées vigoureusement pendant 60 secondes et le mélange est alors filtré dans 20 ml de méthanol contenant deux équivalents de pyridine. Un excès de pyridine est ajouté au filtrat et la solution est évaporée presque jusqu'à siccité.
L'évaporation est répétée à deux reprises encore en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution pyridi- - .nique est alors refroidie à 0 C dans un bain de glace et à cette solution on ajoute tout en agitant deux écuivalents plus un excès de 10% de chlorure de thionyle. Dès que l'addition est terminée, le bain de glace est enlevé et la solution est agitée à la température ambiante pendant 1 heure. La solution de dichlorure d'acide est ensuite transférée dans un entonnoir--d'addition et est ajoutée lentement à deux équivalents de méthylmercaptan dans 30 ml de benzène à la température du bain de glace. Dès que l'addition est terminée, le bain de glace est enlevé et le mélange est agité pendant 1 heure à la tempé-
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rature ambiante.
Le mélangeest alors filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Des parties aliquotes de toluène sont ajoutées et évaporées ensuite à plusieurs reprises de manière à chasser des traces de pyridine. Le résidu ainsi obte- nu est trituré avec de l'éther et, par évaporation de l'éther,
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on obtient le (-)(cis-1,2-épo;;ypropj.l)-phosphonodithioate de S, 5 t-dir:=ûry3e.
Lorsque dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du iÎioph4#o', du ten3yl:;:ercaptan et de l' éthylmercaptan au lieu de méthTlr,:31'i.:ÇJptf:n en obit espectierert les composés sui- '1'tt . ( \ ('"' ... '-,.--------' \ -'--'-'-0"- t' .:;0 te de Z ,y.1?4ny3e, (-)cis-=z,2-:;>o.âp=c;î)-::osphonodithioate de S,S'- dibenzyle; ()(^.s-,'-:4 o>>;pror.,yl)-phosphonodithioate de S,S'- diéthyle .
EXEMPLE 10. '
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(-)(cis-1,2-ér.cxvaron:)--nhosnhor.ohinate de 0-rZéthvl-S-bnr.zvle .Du (-)(cis-!,2-époxypropyl)-phosphonate de phénéthyl- ammonium (62 g) est placé dans 390 ml d'eau contenant du bicar- . bonate de sodium (18,8 g, 1 équivalent). A la solution ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte et tout en agitant une solu- tion aqueuse de nitrate d'argent, (76,16 g, 2 équivalents) Dès que l'addition est terminée,m le n:élange ainsi obtenu est agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré et lavé convenablement-avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther.
Le sel di-argentique qui est obtenu (74 g) est ensuite mis en suspension dans 500 ml de diméthoxyéthane .et de l'iodure de'méthyle (64 g, 2 équivalents) est ajouté à la suspension. Le mélange est agité,jusqu'au lendemain à 50 - 60 C) après quoi il est filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu qui contient l'ester diméthylique (32 g)
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est ensuite chromatograpnié sur 90 g de gel de silice dans du chloroforme. L'ester diméthylique obtenu à partir du chromatogramme (18 g) est dissous dans 50 ml d'eau et de l'hydroxyde de sodium 2,6 N (0,9 équivalent) est lentement ajouté à cette solution tout en agitant.
Le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain et il est ensuite évaporé jusqu'à siccité.
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Le résidu contient 15,7 g de lthémi-ester-héIhi-sel et 1,3 g de diester. L'héMi-ester-hémi-sel (3 g) est mis en suspension dans 100 ml de benzène, tout en'agitant et la suspension est refroidie dans un bain de glace. Du chlorure de thionyle (1 équivalent plus un excès de 10%) est ajouté à la suspension et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 -heure après la fin de l'addition. Le mélange est alors refroi-
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di dans un bain de glace et un grand excès do tz:71;ercap::én est amené à barboter dans le mélange. L'agitation et le refroidissement sont poursuivis pendant 1/2 heure encore après la .fin de l'addition et pendant 1/2 heure supplémentaire ensuite à la température ambiante.
Le mélange est alors filtré et par évaporation du filtrat jusqu'à siccité on obtient du {-)(cis-
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1,2-époxypropyl)-phosphonothioate de C-rét?yl-S-benzyle. ¯ Lorsque dans le procédé ci-dessus on utilise du thiophénol, de l'éthylriercaptan, et du butylnercaptan au lieu de benzylr.:arcaptarxs on obtient respectivement les composés suivants : (-)lcis-1,2-époxyprop=Jl)phosphonothioàte de 0-méthyleS-benzyle, (-)(cis-1,2-époxypropyl)phospiqonothioàte de 0-éthjlS-éthyle et (-)tcis-lj2-é?oxyprcpyl)phosphoncthioate de 0-mé- thyl-S-butyle.
Ce qui suit illustre un procédé de préparation des
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composés de départ d'acide (-)(cis-1,2-épo;ypropyl)-phosphonic,ae.
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A. Une culture liophilisée de Streptomyces fradiae MA-
2913 (ATCC 21099) est utilisée pour inoculer 50 ml de milieu stérile de la composition suivante dans un flacon Erlenmeyer étranglé d'une contenance de 250 ml :" litre
Farine d'avoine 10 Hydrolysat de levure 10
MgSO4.7H2O 0,05
Phosphate tampon x 2 ml 91 g de KH2PO4 et 94 g de Na2HPO4 amenés jusqu'à l litre avec de l'éau distillée eau q.s.. le reste
Le milieu est ajusté à un pH de 6,5 avant de procé- der à la stérilisation.
Le flacon inoculé estincubé à 28 C pendant 24 heures sur un secoueur rotatif. 10 ml du bouillon ainsi obtenu sont utilisés pour inoculer un second flacon Erlenneyer d'une contenance de 250 ml contenant 50 ml du même milieu stérile.
Après incubation à 28 C pendant 24 heures sur un secoueur rotatif, le bouillon de fermentation ainsi obtenu est utilisé pour inoculer un réservoir de fermentation d'une contenance de 5 litres contenant 3 litres de bouillon nutritif stériie de la composition suivante : - - - litre
Farine d'avoine 30 Matières solubles de distillation 10
Farine de soja 25
Citrate de scdium 4 Ascorbate de sodium 0,5 Eau q.s. le reste
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Le milieu est ajusté à un pH de 6,5 avant de pro- céder à la stérilisation..
Le milieu inoculé est alors incube à 28 C pendant - 4 jours tout 'en agitant et en aérant le bouillon de ferr..en- tation avec 3 litres d'air par Minute; 3 ml d'un polymère de propylène glycol possédant un poids moléculaire d'environ
2000 '(vendu sous la marque de fabrique Polyglycol P-2000, par la Dow Chemical company) étant ajouté afin de prévenir -
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un moussage excessif. Le bouillon de i'cr!.ent.tion ainsi ?bute., zou possède une activité de 5,9 unitéi-/;;,1 COri.t.:ë: dé,er;.iiné par l'essai classique utilisant du Promeus .YclD1:?.l:is2., Une seconde fermentation utilisant le âc:;?i.f? procédé donne naissance, un bouillon possédant une activité <¯,,W3f' unités/ml.
Des bouillons provenant de deux fermentations sont ' réunis et filtrés. Le bouillon filtré ainsi obtenu contient
20 mg de solide par ml et, une dilution de 1 pour 32,donne une zone d'inhibition de 25 mm lorsqu'il est testé contre Proteus vulgairs en utilisant le procédé d'essai modifié.
96,5 ml du bouillon sont agités pendant 40 Minutes avec 2,5 g d'alumine lavée à l'acide. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat-se révèle contenir 20% de l'activité.
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L'adsorbat sur alumine filtré est lavé et élue avec de ?':3.:r..cniàc aqueux à un pH de il,2. L'éluat est évaporé de manière à chasser ltar.smflniac et il se révèle donner une zone d'inhibition de 25 ..2;1 à une dilution de OJ125 r::gfr.ll par le procédé d'essai codifié.
B. 10 ni de la solution aqueuse du sel d' ar.lr;loniur. de l'acide (-){cis-lj2-époxypropyl)-phosphonicue contenant 2CO mag de solides sont dilués jusqu'à 50 ml par de l'eau et la solution
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ainsi obtenue est amenée à passer à travers une colonne de 200 ml
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(volume décante) de résine échangeuse de cations (Dowex 50) sur le cycle (+)a-pMnéthylar..n:cniuf3. Dès que l'éluat initial est recueilli, la colonne est rincée par 200 ml d'eau et l'éluat total recueilli est évapore sons vide jusqu'à un volume de 100
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ml.
Le psi du concentrat est ajusté à 5,p par l'addition r..énagée de 3tit8S fractio.-s de r6ir.e Do::ex 50 sur le cycle acide et la solution acide est filtrée et évaporée juscu 'à siccité sous vide à 1 y . .'.-w ? ..b.tt=r,- Le résidu est repris dans 100 tri de r.,F';1;;.;::;?, et, L, s1.:':.:c.^. r.:6'.:.htlrolique est filtrée àe n.ani":1,,7; a en séparer 1#zs sels : 1¯ea#=à=y;. Le filtrat est concentra jusqu'à un 1=;t,it >¯.'...'<:': 0 Ml d'isopropanol sont ajoutés -et 1 t='=¯ , ..w t'-:,¯ c: â : ç; t wzk ;ut' ce que des cristaux se forint.. La BSr':::1::l r':â.>â' -'¯''. iâ.# est réfrigérée perdant environ 16 !,.,..p,¯ !" 1,., produit cristallin à savoir l'acide (-)t t.....t #: ;.,., sous forne de sel .de "0""0- (+) -.,'. -..1,..1"", '.. est "",-,v, "1' par filtration.
Il faut comprendre que bien que la présente inventien ait été décrite en se référant àdes forces et des modes de réalisation particuliers de celle-ci, de nombreuses modifications et variantes peuvent y être apportées sans pour autant sortir du cadre et de l'esprit de l'invention.
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? '; ,::,10=TO,S.
1.- Copos6 d'acide (-(3--#^X.':oT3,t?':.^-OS- phonique répondant à la formule suivante :
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dans laquelle X est -0q, -S3, - 'yz ou halo; Y est -OR, -S2, 1; -NR1R2 ou halo où-.
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R est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle et
R1 et R sont de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou le reste d'une amine secondaire ou primaire cyclique et les sels de ces composés lorsoue l'un des sub- stituants X et Y est -OH ou -SH, avec cotise condi- tion que X et Y ne sont pas à la fois -OR ou halo.
2. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical hydrocarbyle est un groupe alkyle infé- rieur, alkyle inférieur substituée alcényle inférieur, alcy- nyle inférieur, cycloalkyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, phénylalkyle substitué ou hétéro- aryle.
3.- Sel du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est -OH et en ce que le cation est un métal alcalin.
4.- Sel d'amine du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est -OH.
5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est -OH et Y est -NR1R2.
6. - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X et Y sont des groupements -NR1R2 identiques ou différents. -
7.- Composé selon la revendication l, caractérisé en ce que X et Y sont -SR et R est un radical alkyle inférieur.
8.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est-SR et Y est -NR1R2.
9.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est -OR et Y est -SR.
10. - P-(-)tcis-l,,2-époxypropyl)-N,,N-din-éthylphos- phonamidate sodique.
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11. - Diamide P-(Î) cis-1,2-épotypropyl- N,N,N',Nttétraméthylphosphonique.
12. - Acide (-) (cis-1,2:époxyDropyl) - dimorpholinophosp haineux.
13. - Acide (-) (cis-1,2-époxypropyl) - morpholinophosphinique, sel de morpholine.
1.1. - C-) (cis-l,2-époxypropyl) - phosphonodithioate de S,S'- diméthyle.
15. - Composé de formule :
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dans laquelle R6 et R7 sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, aralkyle, aralkyle substitué, phényle, phényle substitué, alcényle inférieur, alcyny3e inférieur, cycloalkyle, cycloalcényle ou hétéroaryle et n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2.
16. - Composé selon la revendication 15, caractérisé en
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- ce que R6 et R7 sont des radicaux alkyle inférieur3. ij 17. - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R6 et R7 sont des radicaux a ryle.
18. - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que n est égal à 0.
19. - Diamide P- (-) (cis-l,2-époxypropyl) ¯N,N'-diméthyl-
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1f,H'- éthylènephosphonique.- ..; - ' .
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20. --Procédé de préparation d'un composé de formule:
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jans laquelle X est - NRIR2 ; Y est -NRlR2 où RI etR sont de ik!ßârodëne, un radical hydrocarbyle ou le reste d'une amine secondaire ou primaire cyeliquef, carat,ßâzs: en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
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avec un agent ti hal o;ëz .,, ssn et en ce qu?*n fait réagir l'h21 génure d'acide ainsi formé avec une aminé primaire ou secondaire,
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R3 et R4 étant de l'hydrogène, ainsi que les sels de metd.'x bzz d'amine du composé en question.
21. - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle et en ce que l'amine est la diméthylamine.
22. - Procédé de préparation d'un composé de formule :
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dans laquelle X est -OH, -1'R l2 ou halo; Y est -OH, -NRI2 ou halo, où
R1 et R2 sont de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou le reste d'une amine secondaire ou primaire cyclique et des sels de ce composé, lorsque l'un des substituants X et Y est -OH. avec comme condition qu'au moins un des substituants X et Y est -NR1R2,
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caractérise en ce qu'on fait réagir un composé de formule :
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EMI35.2
;..::Tr;: l:;; ::::L:1C prisaire ou 3eCC:'=;"1::¯::->;;" X et Y étant des groupes ::10 vl -<9E, avec .:c":::!3 condition ',l8J soins un des' substituants ' ;1 Y <st Y 1?alcjén:.
231 - Procédé àe ô ¯,...,C'3n d'un composé selon la
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#>.-ioe:= i#c=>iio=1 15 Cs formule : /R6 1"¯7e;"\.O'L"'....,-- N##CH 00 !--CH2 1Jl "'-'::==l-î-.=? (CH2)n -1- -cf.#H##P f2 n .... .;..-:; \ , \ R1
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'-1",u;:) -<.\.j,' -..1.- - "6 -" "7 V¯--' ... - -'.' - 6-' e. radical substitué, f.\'h'iéJr, ct!'cl::;h!l a.::'al:::J'2, su:J3tit.:lé. :Jhénylc!l phényle substitué, dlcényle infé;1.;i;r, alc;.::j>'e inf8r:'-:1:::-# cycloalkyle, cycloalcényle cu hétércaryle et n est un nombre entier égal à 0,1 ou 2, caracté-
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risé en ce qu t 0:) fait réagir un cCr1posé de formule :
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avec deux équivalents d'un agent d'halogénation et en ce qu'on fait réagir le dihalogénure d'acide ainsi formé avec une diamine, R3 et R4 étant de l'hydrogène, et un sel d'amine ou de cation métal du composé en question où R3 et R4 sont de l'hydrogène.
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24. - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle et en ce que la diamine est la diméthyléthylènediamine.
25. - Procédé de préparation d'un composé de formule:
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dans laquelle Y est. -NR1R2 et X est -OR où
R est un radical alkyle et
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R et HZ sont de lthyira: <a, des radicaux hydrocsrbyl<*, ou 1:s re3tes d'une amine ;:ï:r:Cli;"'r ou primaire cyclique identiques ou différents, caractérise en ce qu'on fait r(.3gÍ:- m.
CC:t1pOSÓ de it3Y âsI'.3.
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avec un sel d'un mét<=1 lourde en ce 4'',.'x .'n tiei-ta leàit J<;1 ée nétal avec un halo3,-riure C"f'ï;ß =.t".y un ce qu'on hydrolyse le dieùter d'acide t'^..::C1'73W2%'..:C3 forne en ii.-i nsnost.rsal, en ce qu'on fit réagir le L--ioioester-sel avec un igent d'3:a1.énati;n de u#;ié:r-a à former un ester-halogenure d'acide et en ce qu'on traite 1,'ei-ter- halogénure d'acide par une astins, eu :1 3 et R, sont de l'hydrogène, un cation métal ou ammonium.
26. - Procédé selonla revendication 2$, caractérisa en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de chionyle et en
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ce que Itamin-c est la di-ëthylasine, 27. - Procède selon c3iC':'l;Cl.'>C.3t.vT"> 25, caractérisa en zizi ce qu'on hydrolyse .C;W.Wd ç7iâ-.,m de nanibro ha forM-sr l'acide libre-amidate.
28.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en
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ce qu'on fait au surplus réagir l'acide libre-aaidste avec un agent d'halogénation pour former un haloamidate.
29. - Procédé de préparation d'un composé de formule :
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dans laquelle X'est -SR et Y est -SR c'à -NR 1"21 où
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R est un radical hydrocarbyle
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Rl et '12 sent de Ithdro&Ù-ne, des radicaux hydrocarbylc ou les restes d'une anine secondaire ou primaire cyclique, csracl,?ri,J4 c!t ce <.i:;'an fait réagir un ecmposé de for,.-ule :
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EMI37.6
ave(. z;x R':r.3p."!n de fcr.'-ula : R- SH' dans l.Hj1h"1.!.. 21 ezt u:!. gi:uEp'z :-;:' r¯=;:tl{2' Y est un h3J.O;ne c-u .... n .. Fi -?3 un >,." " >1 iâ-ïd , ' e" -.""..,<7'''''' condition r:!,,1-'1 .U\l";'Z '-,v\;!t ......,0:1 ri:.lie.il ,j.jt...a......".....:..:.1oU ---, <.-i7¯........,;¯..¯..1.S V.it. '"' v., t.l:;"" .....
Roins i:;., /l,:.;ù J:#b:>B±.;:J##t#; 11. < 3 st R pDt5édtat i:ificti3 ffi;s:ntione94 30. - 3 ''s.': ';e pr.3prat-Aon d'mn #"- .'' âa> da .fo:r"1ule :
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EMI37.8
dans 'h11¯ e.\, 0" "12 " est "l2' eu R est de l'hydrogène ou ut rdicl hydrocarbyle et :lct R2 sont de lthjdr&8r.1 ¯ rad%cal hydrocarbyle ou le reste d'un* a<1#= t..û:aâ :.y C ou pri:"!1aire cyclique, caractérisa en . ce qu'on fait r<5a$Ü' un ccsposé de fort'nle :
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EMI38.2
avec une aminé en présence d'un carbodiimide, où Ri et R, sont de l'h ydrogéne et les sels d'aminé et de métaux eu ccposé en
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question.
EMI38.4
3Ji.- Procède selon la revendication 3'J, ;za#.llt41%1,sé en ce que le carbodii;;#1.ds est le dicj.Pclohexjrlcàrl:odiiiai<1 * 32.- Composition i111tiÓ3ctèrim10 csract.'ise- ;::1 C2 qu f cIlt1 C.?ß;-i ° F7:7 co:.;j:.;31#.3 511"}',;î:t. l'une eu 1":à;=frà :.:2: 3V"; 1-=> dicat.i';:3 1 li 14 .':-11 é.as.:Ë.: 3 3.ntir.$t} à un ".I'}l:tul03 p:1:;:";-".'f:?'.1(.5."-,, qu ùm eli ':.(!(;tp.1.:lc.., 33 :.::; ;2')1J\rl'io1 (1 il!:'} ;# >i:, pc, s ,é :1 ":(2""6)J-:..:1
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dans 1;,gr;elle ii est, -OR ,::t 7, est -Sa, où R est. un rsdical 1:yd#.cci#ù*hj#le, C3I.irct:rit.. \.111 ce <qu'ni; fait #%à#.ùir un couopsé de :'ß C :
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avec un .::'s..'3'Cit; i.ç^ô1 de formule : tt"""'jtt où X est -0.1, est un hàloséne e1 R est un radical hydrcearbyle.
3'** Procède selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'on hydrolyse 1?ester-tànioaiê avec un alcali de maniera à forcer l'acide libre où est, -,nR et R est in radical t-butyle
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ou isopropyle.
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35. - Composé de formule :
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dans laquelle R6 et R7 sont de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aralkyle, aralkyle substitué, phényle, phényle substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalcényle ou hétéroaryle et X est un noyau aromatique substitué.
36. - Composés. en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.
37. - Procédés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.
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: "Preparation of antibacterial agents"
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Although many antibiotics are known to treat a variety of diseases, many of these antibiotics are generally only active against a few pathogenic organisms. When certain strains of these pathogenic organisms develop resistance to one. A particular antibiotic, this antibiotic is rendered inactive against these strains which have become resistant. As a result of these circumstances, research has been continued to find new antibiotic agents which are active against a large number of pathogenic organisms and, in particular, against strains of pathogenic organisms which are resistant to known antibiotics.
The present invention relates to compounds
EMI2.1
which possess antibacterial activity as well as processes for preparing them. The compounds which are the subject of the present invention are new amides and thioates
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(-) ¯ (cis-1,2-epoxy-eopyl) -phosphonic acid. These new '. derived calves can be represented by the following structural formula:
EMI2.3
wherein X is -OR, -SR, -0NR1R2 or halo and Y is -OR, -SR, -NR1R2 or halo where R is hydrogen or a hydrocarbon radical-
EMI2.4
by-le and Ri and R are ae 1-thydrogen or- hydrocar- radicals
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byle, with cor..me conditicn that X and Y are not in r.:ên:e time both -OR or halo.
Also come within the scope of the formula
I the inorganic and organic salts of these compounds in which 'at least one of the substituents X and Y is -OH or -SH as well as - the -cyclic derivatives in which X and- Y are linked by a polymethylene group and the cyclic derivatives in lesouels
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-NRR represents the residue of a secondary or cyclic primary arsine, such as, eg, morpholine, pepekidin, or. pyrrolidine, as well as cyclic vicinal d4-α-aminoins, such as pher.ylenediaj.ii: .e and substituted phenylenediaMines.
When R in formula I represents a hydrocarbyl radical, such a radical can be an aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic group which can, if desired, be further substituted. Thus, for example, it can be an aliphatic radical such as an alkynyl, alkenyl or substituted or unsubstituted alkyl radical, of which there may be mentioned as representative examples the alkyl radicals, such as methyl, propyl, isopropyl, t. -butyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, haloalkyl such as chloroethyl, fluoropropyl, bromoethyl and dichloroethyl, acylamido-
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alkyl, such as acetylacinomethyl and benzoylaminoethyl, acyloxyalkyl such as acetoxyrethyl, pivaloxj-raôthyle ,, propio-.
noxyethyl, and benzyloxyethyl, hydroxypropyl, piperidino- -
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methyl, sminoethyl aminoethyl, alkylaruinoalkyl, such as i-dimethylealinoaethyl, diethylaminopropyl and carboalkoxymethyl, 'cyanoethyl, sulfonamidoethyl, phthalitaidoaethyl and methoxymethyl, alkenyl, such as allyl, methallyl, vinylpropenyl,
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'hexenyl, .octadié.r¯y3e, alkynyl, such as propargyl, ethyr.yle or chl roethynyleL¯cycloalkyl such as cyclohexyl, cyclo-, -
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hexenyl or cyclopropyl. When R is an aliphatic radical, it is preferably a radical with 1-6 carbon atoms, that is to say a substituted or unsubstituted alkenyl or lower alkyl radical.
As examples of R representing an araliphatic radical, mention may be made of cases where it is an aralkyl radical, such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, p-halobenzyl and
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o-, m- or p-alco) benzyl, nitrobenzyl, aminophenetyl, pyridylethyl, furylmethyl, thienylpropyl and the like.
R can also represent an aryl radical, such as phenyl, naphthyl or substituted phenyl, for example, p-chloro-
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phenyl, o-nitrophenyl, o, p-dihalophenyl, CyarfOphenyl2, methoxyphenyl, aminophenyl and tolyl and, preferably, a mononuclear aromatic residue, such as pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyrazinyl or it can also be represented. hydrogenated hetero.-cycle which may be mentioned as an example
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tetrahydrcfuryl and pipérsz-inyl groups.
When R1 and / or R represents a hydrocarbyl radical, the latter is as described above with regard to the substituent R.
Compounds of formula I which are acidic, i.e., free acids, can form salts, and these salts constitute a preferred aspect of the present invention, since they are much more stable than the present invention. free acid.
As will be fully understood by those skilled in the art, the compounds of formula I in which at,
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at least one of the substituents X and Y is -OH or -Sil will force organic and mineral salts and these two types of compounds in-
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very evident within the scope of the present invention. Examples of such salts include metal salts
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minerals, such as sodium, aluminum, potassium, ammonium, calcium, magnesium, silver and iron salts.
Representative inorganic salts which may be mentioned are salts with primary and secondary anines.
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or tertiary, such as monoalkylsininesj dialkylamines, trialky3ar3ir.es, and heterocyclic amines containing nitrogen. As representative examples, there may be mentioned salts with amines such as the following amines: α-phenethylamine, diethylamine, quinine, brucine, lysine, protamine, argi-
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nine, procaine, ethanolanjine, morphine, enzyleir.1ine, ethylenediamine, li, NI-dibeiizyl-thylèrediailire, diethanclasine, piperazinc, dimethylaminoethano12 2-a: ino-2 - meth; I - 3-propano3, theophyllin acids, esters and 11-Raethj + àclucamine.
If desired, the basic part of the salt can be a biologically active amine, such as erythrozycin, olGandoniycin or novobiocin.
As representative examples of compounds of formula
I mentioned above and salts thereof which can be prepared by the methods described in the remainder of this specification, the following may be mentioned:
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(lu Diamides cvclicues ehosshonioues - diamide P - (-) (cis-1,2- epoxyproPY3) - 1, i: s-diréth-¯ri-x., P; -éthy3èraephosphoniçue, diacid P-- j (cis- .l,? .- épt5xyprop-3. --i :, id; -diethyl-iT f PT? -ethy3enephosphonic, diamide? - {- j {c3s-3, -epoxypropy3 ji :, Tit-dp: er.y3 - ", j: t- ethylenephosphonic, diamide P - (-) (cîs-à, 2-epoxypropyl) -li, tl'dimétlnyl-? i, 11'-propj.rlénephosphoniq, Je, diaraid P-- (cis- 3,2-. Epoxyprop: lj-i,;: t-dip ?: é: .yl-i ;, tf-prop.> 3rd ¯ ep: phosphonic, diamide P- (-;
e3 sl, 2-er oxproPyl j-: P, P. s-diethyl3-I:,: 3 -bu t; T3 phosphonic ene, 'diar.:.ide P - (-) (cis-1,2-epoxypropylj -II,] 1'-diph4nyl -1,? 1'-butyl-enephosphonic?
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(2) Phosphonic diamides - diamide P - (-) (eis-l, 2-epoxyprpyl) N, 1, N, N-tetramthylphosphonicue, dian.ide P - (-) (cis-1,2-epoxyN'7 Ji 7 n 1 fi N ', propyl) -1té: ylphosphonic trait, diamide P - (-) (cis-1,2-epoxy- "propyl) -lI, li, 11', Fi'-tetri, benzjrlphosphoni% ue, diamide P - (-) (cis- 1, 2: -ep <? xyprapyl) -H, ll'-dimethyl-N, Nt-diethylphosphonic:
(3) Amides, diamides and salts of amines reiosrhoniçjues- (-) cis-1,2-epoxypropyl) -dir.Forpholinophosphinous acid, (-) (cis- '1.2-epoxypropyl) -dipyrrolidinol) hosphineiix acid, (- ) (cis-1,2-
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epoxypropyl) -morpholinophosphinic, morpholine salt, acid
EMI6.3
(-) (cis-.L, 2 ^ pOxj'pI'Gpyl) -p; roLidinoplosphinzçue, pyrroldine salt; (.) Phosplionariidothioates S-tenzyl-fir, td-dirLt: yl - (-) (cis-1,2-epoxypropyl) -phosphonar.:idothioate, S-methyl-1;, tl-diph / nyl- ( -) - (cis-1,2-epoxypropyl) -phospmionamidothioate, S-isopropyl - (-) - (cil-1,2-epoxypropyl) -phosphonoi, idothioate;
(5) Xaloq4nides chloride n, N-diI: "thyl - {-) - (cis-1,2-epoxypropyl) -phosphona: idiçu e, chloride 11,1.1-diethyl- ('cis-1,2-epoxypropyl) -I, -hosphona, .-. Idic, ie (6) Phosphon & l1ddates - benzyl-P - (-) (cis-1,2- epoxv ,, -> ropyl) -l, 1, 'diethylphosph'onaidate ethyl-n - (- (cis-1,2-é; cxyp: oply-a :, I: - 'diphenylphosphonzmidate and allyl-P (-j (cis-1,2-epo: ypropyly -:;, II- di- (2-hydroxyethyl) -phosphor.at; .idate;
(7) Phps? HoncdithioKtes - (-) (czs - :, 2-arex :: 'ro ^ ,. l) r, p hos i,' mr.cdi- thioete of dibenzyl, (-) {cis-1 , 2-poxjp = a:; rL} phosWcnod..thiodte dimethyl, (-) (cis-1,2-epoxypropyl) diethyl phcslOonodithicate, (-) (cis-1,2-epc; ypropyl) phosphenodithioa # e Dicyclohexyl (-) (cis-1,2-epoxyprcpyl) phosphonodithioate, {-} (cis-1,2-epoxypropyl) phosphor.odithioet, (-) (cis-1,2- epoxypropyl) phespher.odithioate di-t-butyl, (* -) - (cis -., 2-epoxypropyl.) pho'sp: or.cdith: d4 - p -., i '-'- thoxyphenyl oate ;
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(8) Phosphonothioic acids - S - tetiryl - cis.-I, 2poxyprapy3jphosphonothiaic acid, S-benzyl - (-) Acid -, 2-pax¯ propyl) phosphonothioic acid, St-butyl - (-) (cis -1, 2-epoxypropyl) phosphonothioic, S - phnyl-- (cia-i..2-epoc'ß ¯ proP11) phosphonothioic acid;
and (9) Phoshonccr.Jorurothiot5 - S-8enz, rl - (- i (cis-1,2-poxy¯ propyl-phosphonochla.rothiote, Sm <Jthyl - (-) (cis-1,2 ± & poxypropyl - phasphonochlc , rzrothio <te, Sc;: clohexy3 -) (cis-i, 2- '6poxypi, opyl) -phosphonochlo:, urotirioate, Sp: hr.î: l - (- cis-i, 2pōfYprrFyl - hoslhor. ochlar.rot t: ioate and S-isap: cpyl - (- 1 cisl, 2-epax; propvl -phosphanochlor; z: otttia = jte.
Phosp'ionar..idtes ei dia; :: ides, ie compounds in which one or both substituents X and Y are '-lml R2 can be prepared. from acid (-) (cis-1,? -
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epoxypropyl) -phosphonicue and its salts by a series of reactions which are described in detail below.
The reaction ± the bay can be scheratic., Er.t represented by the 1. anière = ai-
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boasts:
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formulas in which X and Y have the signi-
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above mentioned instructions; R and R4 are hydrogen, a metal calcium such as sodium, potassium hydroxide, r..agr.èsiurrc, aluminiur, silver, cobalt and iron; and an al., onium or substituted üTrsionur ion, such as phnethylar; cr.oniun, benzylan.::onium, tetraammonium and diethylamronium; and R5 represents the group:
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where R6 and R7 are hydrogen or lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl and butyl; aralkyl, such as benzyl and substituted benzyl; aryl such as phenyl;
and substituted phenyl, such as halophenyl and nitrophenyl; and n is an integer ranging from 0 to 2.
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The phasphononidates and diamides can be prepared by converting a (-) (cis-12-epcxy-propyl) phosphonic acid compound into its acid halide and then reacting the acid halide with an amine. primary or secondary or by reacting the acid compound (-) (cis-
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1, .2-epoxypropyl) -phosphonic acid with a primary or secondary amine, in the presence of a carbodiiuide. As examples of such amines, the following substances may be mentioned: amethylataine, morpholine, d3nahyéxhylèrediar3ne, cyclohexylaine, dimethylpropylenedianine, benzylamine, hexaréthy2enetiârine, diphenylamine, phenylamine and the like.
Also suitable are healthy substitutes, such as the following compounds:
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opMny1.ine "ainoethYlbenzene, p-ethoxyethylmorpholine,
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diethoxyethylamine, p-methoxybenzylamine, p-nitrodiphenylamine and the like.
When the acid halide process is used to prepare compounds of Formula II wherein R is the following group:
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the (-) (cis-1,2-epoxypropyl) -phosphonic acid compound is first converted to the acid halide by reaction with a halogenating agent. Reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl fluoride, thionyl chloride or thionyl bromide, can be used as halogenating agents, however, it is preferable to use reagents such as Thionyl chloride and thionyl bromide to prepare the acid halides since these reactants tend to give better yields of the acid halide.
The phosphonic acid compound can be used as the free acid, but it is preferable to carry out the reactions with a salt of the phosphonic acid compound, such as an amine salt or a metal salt. Solvents suitable for the reaction are
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hydrocarbons, such as chloroform, ben & ene and tolu- .ene. The reaction can suitably be carried out in amine-type solvents, such as pyridine, triethyl-
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. amine, tri-n-propylaraine and the like.
When an amine is used as a solvent, the amide serves as a solvent for the starch of phosphonic acid and for the halo-forming reaction.
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.. y- '- ..: .. i ¯ - -.: ..,> lô ".
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acid genide, as well as a neutralizing agent for the hydrogen halide formed. The product of the halogenation reaction is an acid dihalide and the acid halide is then reacted with a diamine, as is the case, for example, with diethylenediamine, generally at temperatures of. ice bath, so as to form a cyclic phosphonic diamide. The phosphonic diamide is then isolated by known techniques.
When X in the above-mentioned formula I is -OR or -a halogen, the phopshonamidate is prepared by first reacting the phosphonic acid compound with a salt of a heavy metal, such as nitrate. ar-. gent and gold nitrate. The metal di-salt is then reacted with an alkyl halide, such as methyl or ethyl iodide, to form a diester. The diester is partially hydrolyzed by treating it with an alkali, such as sodium hydroxide, so as to force a hemi-ester-hemi-salt such as, for example, the sodium salt of (-) (cis-1 Methyl 2-epoxypropyl) phosphonate and the half-ester-half-salt converted to the acid-ester monohalide by reaction with, for example, thionyl chloride.
The acid-ester monohalide is then reacted with an amine such as, for example, dimethylamine so as to form the compounds in which X in formula I is -OR, where R is a hydro- radical. carbyl, and Y is the group -NR1R2.
Compounds of formula I wherein X is -OH are prepared by reacting the phosphonamidate ester prepared above with about one equivalent of an alkali, such as sodium hydroxide. The sodium salt thus formed,. can then be converted into the free acid by techniques well known to those skilled in the art.
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/ '/ When X in formula 1 is halogen, the
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h to 10 g "Phosphonamides can be prepared by converting the phosphonamidate salt in which X is -Off to the acid halide by reaction with a halogenating agent, such as, for example, thionyl chloride,
When X in formula I is -SH, the phosphon-midothioates can be prepared by converting a phosphonothioate salt, wherein X is -CE to its acid halide by reaction with a halogenating agent, such as chloride. thionyl.
When the carbodiimide process is used to prepare the phosphonamidates and diamides, the (-) (cis-1,2-epoxypropyl) phosphonic acid compound is reacted with the amine in a suitable solvent in the presence of a carbodiimide. such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide. The phosphonic acid compound can be used as the free acid, but it is preferable to carry out the reaction with a salt of phosphonic acid, such as an amine or metal salt. The carbodiimide is generally added to a solution of the compound of phosphonic acid and the amine. Suitable solvents for the reaction are such solvents as acetone, dimethylformamide, dioxane and tert.-butanol and mixtures of these compounds with water.
The reaction can be carried out at room temperature, but it is preferable to carry out this reaction at 50-90 ° C., and preferably at the reflux temperature of the solvent used. The phosphonamidate is then separated
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of the reaction mixture by techniques known to those skilled in the art. Only monoamide can be prepared by this reaction.
The diamide can be prepared by repeating the reaction using a second equivalent of amine. When the reaction is repeated and a different amine is used, it is possible to prepare the compounds of formula I wherein X and Y are different slow groups -NR1R2.
Phosphonothioates and dithioates, that is, compounds in which one or both of the X and Y substituents are -SR, can be prepared by transforming a (-) (cis-1,2-epoxypropyl) acid compound phosphonic acid halide to its acid halide and then reacting the acid halide with a mercaptan.
When the two substituents X and Y are -Sa, the (-) (cis-1,2-epoxypropul) phosphonic acid compound is first converted to the acid halide by reaction with a halogenating agent. Reagents such as phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, thionyl fluoride or thionyl bromide can be used as halogenating agents. It is, however, preferable to use reagents such as thionyl chloride and thionyl bromide to prepare the acid halides since these reagents attempt to give better yields of the acid halide.
The phosphonic acid compound can be used as the free acid, but it is preferable to carry out the reaction with a salt of the phosphonic acid compound, such as an amine salt or a metal salt.
Suitable solvents for the reaction are hydrocarbons, such as chloroform, benzene and toluene. The reaction can suitably be carried out in solvents.
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amine type, such as pyridine, triethylamine, trin-propylamine and the like. When an amine is used as a solvent, the amine serves both as a solvent for the phosphonic acid compound and for the acid halide obtained by the reaction, and also as a neutralizing agent for the halo acid. genhydric formed.
The product of the halogenation reaction is an acid dihalide and the acid dihalide is then reacted with a mercaptan such as; for example, ethyl mercaptan, methyl mercaptan or thiophenol, generally at ice bath temperatures, so as to form a phosphonodithioate. The phosphonodithioate is then isolated by techniques known to those skilled in the art. -
When X in the aforementioned formula I is -OR or halogen and Y is-SR, the phosphonothioate is prepared by first reacting the phosphonic acid compound with a salt of a heavy metal, such as silver nitrate or gold nitrate.
The metal di-salt is then reacted with an alkyl halide, such as methyl or ethyl iodide to form a diester. The diester is then partially hydrolyzed by treating it with an alkali, such as sodium hydroxide, so as to form a hemi-ester-hemi-salt, such as, for example, the sodium salt of ( -) (cis-1,2-epoxypropyl) methyl phosphonate and the half-ester-half-salt is converted into the acid halide monoester by reaction with, for example, thionyl chloride .
The acid halide monoester is then reacted with a mercaptan, such as, for example, ethyl mercaptan, so as to form the compounds in which X in formula I is -OR, in which R is a radical hydrocarbyl.
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Compounds of formula I wherein X is -OH and Y is -Sr are prepared by reacting a hindered phosphonothioate ester, such as t-butyl ester or isopropyl ester, prepared as described in more detail. high, with about one equivalent of an alkali, such as sodium hydroxide. The sodium salt thus formed can then be converted into the free acid by techniques known to those skilled in the art.
Lorscue X in formula 1 is halogen and
Y is -SR, phosphonochlorurothioates can be prepared by converting a phosphonothioate salt, in which X is -OH to its acid halide by reaction with a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride.
When X in formula 1 is -SH, the free acid can be prepared by reacting the phosphonothioates and dithioates prepared as described above, and in which R is a lower alkyl radical, such as a methyl or ethyl radical. , with a base, such as sodium hydroxide.
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The -) (cis-1,2-epoxyprapfl) phosphonic acid and its salts which are the starting materials for the preparation of the new phosphon anidates and thioates can be prepared by aerobic fermentation of suitable aqueous nutrient media in regulated conditions, by certain
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ches of the genus streptomyces, such as Svrer.to::.:;.es -e-ad4-pe (14A-2915, 1-8: iL-) 417), Streoptc; :: yces virtzec :: rc: c < e. ^. es (: -n-03,. iv'RRL-3413 and Strènt r.:,ces oledn.orer.sis (1:
A- .3269, 3 i The fermentation is carried out at temperatures between about 25 and 38 C. -The pH of the nutrient media suitable for the growth of Streptomyces and the production of
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phosphonic acid compound can vary between 5.5 and 7.5 '
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The (-) (cis-1,2-epoxyropyl) phospholic acid can then be isolated from the ferrentation broth by adsorption to basic or acid washed alumina. The adsorbed material can be eluted from the alumina by an aqueous or aqueous alcoholic solution of ammonium hydroxide having a pH of about 11.2 and collected by fractionating the eluate.
The ammonium salt is obtained in this way. Other salts can be obtained by passing a solution of the ammonium salt over a suitable cation exchange resin or by other techniques known to those skilled in the art.
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The (-) (cis-1,2-poa-pzropyl) -a: ides and thioates are effective in inhibiting the growth of various microorganisms. In particular, phosphonamidates and diamides
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inhibit the growth of r.icrooranis.-.:es such as Proteus vu If aris and SaInonGlla schcttn'.ucll en. Antibiotics can be used as disinfectants for washing eggs
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and areas prone to infection with Salr.:cr.el.2a. Amidates and their salts are of interest as CO; -J; e bac- tericides in various industrial applications, such as, for example, to inhibit unwanted bacterial growth in white water of paper mills and in paints, such as. polyvinyl acetate latex paint.
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The (-) (cis-1,2-epoxyp = op; rl) -a: xides and thioates are also of interest in the treatment of diseases caused by bacterial infections in animals.
The new acid derivatives (-) (cis-1,2-
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epoxypropylphasphonic can be administered alone or in combination with other ingredients biologically
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active, in particular, with other antibacterial agents, such as penicillin, streoptomycin and novobiocin.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting it.
EXAMPLE 1 ..
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Diamide P - (-) (cis-1,2-epoxypropyl) -rd, iTt-direthyl-r, N-ethylene- phosphonic
A Dowex 50 (H +) cation exchange resin
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. (20 graurnes) is easily washed with ethsnol. The resin is then suspended in methanol and the suspension is cooled to 0 ° C. The phenethyl salt.
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amine of (-) (cis-1,2-epoxypropyl) phosphonic acid (2 grams) and dissolved in 15 to 20 ml of methanol and the solution thus obtained is cooled to 0 C. The salt solution and the resin suspension are mixed and shaken vigorously for 60 seconds and the mixture is then filtered through 10 ml of methanol containing two equivalents of pyridine. Excess pyridine is added to the filtrate and the solution is evaporated to almost dryness.
Evaporation is repeated twice, each time adding additional pyridine. The pyridine solution is then cooled to 0 ° C. in an ice bath and two equivalents plus a 10% excess of thionyl chloride are added to this solution while stirring. As soon as the addition is complete, the ice bath is removed and the solution is stirred at room temperature.
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room temperature for 1 hour. The solution of the acid dichloride is then transferred to an addition funnel and is added slowly to two equivalents of N'N'-dimethylenediamine in 30 ml of benzene at the temperatures of the bath.
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ice cream. As soon as the addition is complete, the ice bath is removed and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature.
The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. Adequate parts of toluene are added and evaporated several times in order to remove traces of pyridine. The residue thus obtained is triturated with ether and, by evaporation of the ether, one obtains
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660 rg of a dark oil. The oil is chronatographed on silica gel (18 grades) in chloroform.
As soon as the first yellow band comes out of the column, the solvent is
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changed to cry? o: 3ro3r: °.-td of methanol and 50 ml fractions are collected. Four fractions are collected and the
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fraction n '4 (210 rng) gives by tubular distillation 200 mg of dic-ide P - (-) (cis-1,2-epo ;;;, propj.1) -Îi, Îl'-diKiethyl-t [, 11'- (: 1, 'ii: at = -a :: 3'vpia'J.ïif; a. Which #si characterized by nuclear magnetic resonance spectrum and by mass spectroscopy and also by layer chromatography thin.
When in the above process,
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diethylenedianiine, diphenylethylenediamine 'and phenylenediamine instead of dimethylethylenedianine, the following compounds are obtained respectively: diamide P - (-) (cis- 1,2-epoxypropyl) -t3, IJ - diethyl-P :, Zd-eth; rlenephosphonic acid, diamide P - (-) (cis-1,2-epoxypropyl) -I, I1-diphenyl-t :, 13-ethylenephosphonic and diamide P - (-) (cis-1,2-epxoypropyl) -It, td '- (o-phenylene) phosp ?onic. .
EX & .. PLE 2.-¯ ¯¯- -¯¯¯¯ P- cis-i 2-éßoxvoroorl) -1! ': -di ..: ethl = la: OSJhvr, aL.;. sodium date Du (-) (cis-1,2-epoxypropyl) phosphona% e of phenethyl-ammonium (62 grams) is introduced into 390 ml of' water containing sodium carbonate (18.8 g, 1 equivalent). To the solution
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thus obtained, an aqueous solution of silver nitrate (76.16 g, 2 equivalents) is added dropwise while stirring. As soon as the addition is complete, the mixture thus obtained is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is then filtered and washed well with water, acetone and ether.
The resulting silver salt (74 g) is then suspended in 500 ml of dimethoxy / ethane and methyl iodide (64 g, 2 equivalents) is added to the suspension. The mixture is stirred until the next day at 50-60 C, after which it is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue which contains the dimethyl ester (32 g) is then chromatographed on 90 g of silica gel in chloroform. The dimethyl ester obtained from the chromatogram (18 g) is dissolved in 50 ml of water and 2.6 N sodium hydroxide (0.9 equivalent) is slowly added to this solution while stirring.
The reaction mixture is stirred overnight and then evaporated to dryness. The residue contains 15.7 g of the hemi-exter-hemi-salt and 1.3 g of the diester. the hemi-ester-hemi-salt (3 g) is suspended in 100 ml of benzene while stirring and the suspension is cooled in an ice bath. Thionyl chloride (1 equivalent plus a 10% excess) is added to the suspension and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, after the addition is complete. The mixture is then cooled in an ice bath and a large excess of dimethylamine is bubbled through the mixture. Stirring and cooling are continued for 1/2 hour after the end of the addition, and for 1/2 hour at room temperature.
The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated.
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poré 5 up to dryness. The light yellow oil (12 g) which is obtained by evaporation of the filtrate, ES hrGa ^ "v0i ^ of tlée on 360 g of & el da silica dens du. Â.'r" i C3'¯ "i. = ± '. Fractions 7 to 14 g) are combined and, by tubular distillation, one obtains iàr, e oil,? É'., Me clair (2 d -y., Oßç''23 '. 1' he: : i-aIT.id.e, hei.'a1-ES. '. eI'. ibs '- == - io.-¯5;.: ibk.'. ¯ - "- âdr 1 sst then dissolved in 25 1 d * e5U and h: .- dl'c; ..: - ':: l9 of s =.: ..- 2.5 Il (095 equivalent) is.:;:; (.: -t6?,;. sclut-ion esc sicrs vgitée until the next day at tx '.. b ¯ -. t - .. v, .w; e Par 1; - # iJizii-isàtion of the solution, 600 Ti ? ".; l; #.," '- -> 3' '; is-i2-ê.': y? r3yl) -în-diEiethylFhosphonar! .idate> "¯'¯â" cW; 5 ': ââ <.. ::::
'. ::::::: e {; t. 2 ':: [: 1 :, by the spectrum of r'E -j: = - ::: .. G "" sg: 1 & 1: ":::: rJ.: Eué -! :: ..: e . l iTrq: -ie d3 1 proceeds above, we use <ii;. #> <, l:; 1 -1.:***>; le 1 d ¯.> k: dti91 :: iae and diphcnyismin instead of dylan38, the following compounds are respectively obtained 9f - :. s -., - N ,;. =, r, yi) -? I, 1; -iiéti'ylphosphonar: fidate sodi q #; e, p - (- H cis-l $ 2-épe - ;: jYpr o pyl) -? I, 11-d ibutyl phosphon- 'sodium amidate and P - Jc3r -., 2-egoxypropylj-? d, h -dipheny2phosphona! .. sodium idate. - .Pi.v 3.
DiÓmid P - cis-1, -epoypwcpy.) - ii, l, l: PJ'-tetramethylphospho- ¯
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pout
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Du -j (phenethylammonium cis-ép, 2epo.ypropyîphosphonate (10 g) is dissolved in 100 ml of methanol and the solution is cooled to 0 ° C. A cation exchange resin Dcwex.
50 (H) (100 g) is washed well with methanol. The
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resin is then suspended in methanol and the suspension
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board is cooled down to 0 C. The suspension of the resin
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cation exchanger and the salt solution are mixed and shaken vigorously for a period of 60 seconds, after
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whereby the mixture is filtered through 20 ml of methanol containing 2 equivalents of pyridine. After filtration, an excess of pyridine is added and the filtrate is evaporated to dryness.
Evaporation is repeated twice, each time adding additional pyridine. The pyridine solution is then cooled down to 0 ° C. in an ice bath and thionyl chloride (2 equivalents plus an excess of 10%) is added while stirring. As soon as the addition is complete, the ice bath is removed and the solution is stirred for 1 hour at room temperature. The solution is then cooled in an ice bath and a large excess of dimethylamine is bubbled through the pyridine solution. As soon as.
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the addition of the distethylamine is terminated, the ice bath is removed and the r-AlanEe is stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is filtered and evaporated to dryness.
Aliquots of toluene are added and then evaporated several times in order to remove traces of pyridine. The residue obtained is triturated with ether and contains 2.5 g of a crude red oil. Oil
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is chrot1oto; re: phied on 50 g of silica gel in chlorcforf-.e containing 5% ir.ethanol. The red oil (2 g) obtained from ChrCIf.éI! .OgrÓrï.r.; E undergoes tubular distillation so as to give diamide P - (-) (cis-1,? - epo; <j " p = opyl) n, N, I; r, l1'-tetr ±:! :: 'ethylphosphonate (1.25 g) as a light yellow oil and the product is characterized by the analy-
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se e1 é: r: stop and thin layer chromatography.
When in the above process, dibutylÓin, methylethylair.e and benzy3aa.ine are used instead of dinethylaKine, the following compounds are obtained respectively: diacid f - (-) (C1S ^, <f. 'p05: Wpr opy 1) -iI, t ;, Pd, x t-tetr a-
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butylphosphonic acid, P - (-) (cis-1,2-epoxypropyl) -N, N'-ditnethyl-IT, iv-diethylphasphanic diamide, and P - (-) diamide (cis.-1,2, epox3ropyl) -11, n, NJNt-tetrabenzylphosphonic acid.
EXAMPLE.
Acid fc3s-I, 2-coox: rt-rorrl) -dirorr.holinoohosoh.reux.
Phenetylammonium [=) (cis-1,2-epoxypfopyl) phosphonate (10 g) is dissolved in 100 ml of methanol and the solution is cooled to 0 C. A cation exchange resin
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Dowex els zizi (jLCO g) is ccnvecablement washed with ethanol. 'The resin is then suspended in methanol and
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the $ spc ,, 3ion is cooled at COG.
The suspension of the resin - ikhf, nbe1), Sa of citions and the salt solution are mixed together and vigorously shaken for 60 seconds, after which the mixture is filtered through 20 ml of methanol containing 2 equivalents of pyridine. After filtration, an excess of pyridine is added and the filtrate is evaporated to dryness.
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i, é: Tapar4tßon is repeated twice, each time adding additional pyridine. The pyridine solution is then cooled to 0 ° C. in an ice bath and thionyl chloride (2 equivalents plus an excess of 10%) is added while stirring.
As soon as the addition is complete, the ice bath is removed, and the solution is stirred for 1 hour at room temperature. The pyridine solution of the diacid dichloride is then cooled again in an ice bath and freshly distilled morpholine (4 equivalents) is slowly added. As soon as the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. Traces of pyridine are removed by the addition and removal of toluene and the residue is triturated
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with. ether. About 10 g of residue are obtained.
The above residue is divided into five batches of 2 g, regenerated and followed completely through 5 parallel runs so as to obtain 200 mg of a viscous oil which slowly crystallizes. The 200 mg are obtained from approximately 25 g of crude reaction product which is chromatographed on 750 g of silica gel in chloroform containing 10% methanol. The head and tail materials of
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the column are joined together to form 50 ri-.Le suppleheîttsires of material.
The combined 250 mg of a hundred reddish solid triturated with hot ether and, after evaporation of J.é111:.; R: J where; sCè? '¯ of (-) (cis-1,2-epoxypropyl acid ) - dimorphoJJ.nop: 1Vspllincm: (230 f: 1g) in the form of a light yellow solid which is characterized by its nuclear uagaetic resonance spectrum and by c1.ú'on, ;; "; Ggl,)) hiG in thin layer.
When in the above process, cyclohexylamine and aniline were used instead of morpholine, we get-
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the following products: diamide P - (-) (ci s 1, i ëpo r.y propyl) - ïF, r4. diphenylphosphonic acid and diaMide P - (.-) {cis-1, spox; popyJ.j-: y, nâg¯ dicyclohcxylphosphonique respectively.
'XE!.'; PLE '5.: ...
(-) {cis-lt2-epoxypropyl) - inorpholinophosphinic acid, mornholin salt Phenutethyl-ammonium (-) (cis - 1,2-epoxypropyl) phosphonate (2.59 g) is passed through a column of Dowex 50 (H +) resin (40 g), surrounded by ice water and is eluted using
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ice water. The eluent (450 ml) is ir: r: 3ed.a,: c3:? T neutralized with freshly treated morpholine (860 ne) and the aqueous solution is lyophilized.
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A solution of dicyclohexylcarbodiirüde (8.24 g) in 150 1:11 "t-butanol is added dropwise to a solution heated under reflux in the lyophilized J.aID3.ti.ère, to 100 ml of t-butanol, to 100 ml. of water and 2.61 ml of morpholine in
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within 3 hours. As soon as the addition is complete, the
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c -:? affae at reflux is continued for an additional 1 hour. The:.: The reaction mixture is then cooled to room temperature and it is filtered so as to be free of d.i c?.: T> ;. y 1L¯r The filter cake is washed with t? 1;, 1 # t r, ol and. the 15.l ij.:= t evaporates under vacuum until this cule 1, 'e: i: 1'; 1% cté, 1 ;: i;, - 1;.; i; - = i * 1 that is c9r '.: inee.
The aqueous solution is extracted three times with ether and after 1yo-phft-nation.-23 the aqueous solution gives acid (-) - (; i . ^, 1,3f? Éß: ¯ sr 3t '; â -:.: Ô¯: àC? .I ::: 3âyhOT.Cy? Le in the form of norpholine salt.
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When in the above process,
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din'0thyl <:. T., era of diphenylaine, cyclohexylé ',: r.ine and pyrrclidine instead of Morpholine, we obtain the following substances: dī: eti; -fd ::.: vn .â ". '^ p - (- j (cis-7., 2-é: oxypropYl)? ii: -dir <vsh, rlpnospl: or..ar: i date, dihén., la: a r. oniur: - - (- j (cis- I, 2-fyo:; ypro; ya.j¯a;,:; -.;. :: enylp :: Y ::: nor <ar.:idate, P - (- i (cis-1,2- epoxpr: p; l) -. -c; cl.o hey; y lprosr: cyclohexylar onate :: r.i0niúm and the acid (-) (ci 5- 1, 2.-epox: n :, rop:; 1) -p:; rrolidinophosphine, salt
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of pyrrolidir.e.
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EXEI1PLX D ..... I-.1 ... 4 JJ ".; ¯ --- !! - '1I> t'hHl D () (.:'" 1 ') "" Y "" ro " ') l' n,; .-, .., ... 1 "'' 'o <:' '' '' c ''; ..: ..".
Methyl ...- - \ 1.,:) - .. & ... I ", -" -, "\" "'' '-' '' '' '' - - .. t. ,, -1.,. A. "'". & "' ::;:" "." '- "" "" 4 .......'- "......... r ;: .. ,, -....... ç; \ .-., Du (-) {cis¯1,2.-po: vpro: ¯.ljp '. ^. cs: .hcr., te of pene- '; thylarjsoniua (62 g) is introduced into 390 mil of water containing '
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sodium bicarbonate (18.8 g, 1 equivalent). To the solution thus obtained is added dropwise while stirring
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an aqueous solution of silver nitrate (76.16 g, 2 equivalents). As soon as the addition is complete, the resulting mixture is stirred for 30 minutes at room temperature.
The mixture is then filtered and washed well with water, acetone and ether. the silver di-salt which is obtained (74 g) is then suspended in 500 ml of dimethoxyethane, and niethyl iodide (64 g, 2 equivalents) is added to the suspension. The mixture is stirred overnight at 50-60 C, after which it is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue which contains the dimethyl ester (32 g) is then chromatographed on
90 g of silica gel in chloroform.
The dimethyl ester obtained from the chromatogram (18 g) is dissolved in 50 ml of water and 2.6 N sodium hydroxide (0.9 equivalents) is slowly added to this solution while stirring. The reaction mixture is stirred overnight and then evaporated to dryness. The residue contains 15.7 g of the hemiester-hemi-salt and 1.3 g of the diester. The half-salt-half-ester (3 g) is suspended in 100 ml of benzene while stirring - and the suspension is cooled in an ice bath. Thionyl chloride (1 equivalent plus a 10% excess) is added to the suspension and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour after addition.
The mixture is then cooled in an ice bath and a large excess of dimethylamine is bubbled through the mixture. Stirring and cooling are continued for 1/2 hour after the end of the addition and for another 1/2 hour at room temperature. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The light yellow oil (12 g) which is obtained by evaporation of the filtrate is chromatographed on
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360 g of silica gel in chloroform.
Fractions 7 to 14 (2.2 g) are combined and, after tubular distillation,
EMI25.1
rzethyl-P - (-) (cis-1; 2-epoxypropyl) -d;,: - tif; et? yl.phosphonaridate is obtained in the form of a light yellow oil, the product being characterized by its resonance spectrum nuclear magnetoic.
EXAMPLE 7.
EMI25.2
Chloride N, N-dinethyl- (ci s-1,2-epoxypropy) -phosphonaniidioue From P - (-) tcis-1,2-epo: cypropyl) -N, N-direthylp7nosphon- sodium amidate (0.60 g) is suspended in 50 ml of benzene while stirring and the suspension is cooled in an ice bath. Thionyl chloride (1 equivalent plus a 10% excess) is added to the suspension and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour after the addition is complete. By removing the solvent, the chlorine is obtained.
EMI25.3
N, ld-dïmethyl - (cis-1,2-epoxypropylj-phosphonaridio, ue.
EXAMPLE S-benzvl - xI rt-dm t1-- - cis-1 2-enoh-vuroavl uhosahanamidothioate N, N-dimethyl- (cis-1.2-epoxypropyl) phosphonamide chloride (0.1 mole) is dissolved in in0 al of benzene together with 0.1 mole of triethylamine. The mixture thus obtained is cooled to 5 ° C. and 0.1 mole of benzylmercaptan is added thereto at a rate such that the temperature is maintained between 5 and. , 10 C. As soon as the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
The precipitated triethylamine hydrochloride is then separated by filtration and,
EMI25.4
by removing the solvent, S-benzyl-N, llt-diraethyl- (-) (cis-i, 2-epoxypropyl) -phosphonamidothioate is obtained.
When in the above process, ethyl mercaptan, thiophenol and methyl mercaptan are used instead
<Desc / Clms Page number 26>
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of benzylrlercaptan, the following compounds are obtained respectively: S-evhfl-Id, t-d3I: ethyl - (-) (cis-I, 2 = cpoxf: ropy.) - phosphonÓ:; idot.hioate, S-phcrsyl-? ;, i.-dir: ethy2 - (-) (cis-1,2-époxypraPY1) -I: osphona :: idot: z.adte etS-: ëthyl .-!:, h-dimth1- (eïs - i , 2-epoxypropyl) -phosphonaràidothîoaùe.
EXEITLV- 9.
(-) is-l, 2 * - '? poxypropyl) -? hosnhor: odit.h0ote de S.S'-dïr .., h-.?n A Dowex 50 (H) cation scavenger resin (20 g) is suitably washed in ethanol. The resin is
EMI26.2
then r: is suspended in 1; Jthanol and the suspension is cooled to G C. The phfrâfétny7: rr.ire salt of (-Hcis-12-epoxfpropyl) phosphonic acid (2 g) is dissolved in 15 - 20 ml. '. of methanol and the solution thus obtained is cooled to
0 C. The salt solution and the resin suspension are mixed and shaken vigorously for 60 seconds and the mixture is then filtered through 20 ml of methanol containing two equivalents of pyridine. An excess of pyridine is added to the filtrate and the solution is evaporated almost to dryness.
Evaporation is repeated two more times, each time adding additional pyridine. The pyridine solution is then cooled to 0 ° C. in an ice bath and to this solution are added, while stirring, two ecuivalents plus a 10% excess of thionyl chloride. As soon as the addition is complete, the ice bath is removed and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. The acid dichloride solution is then transferred to an addition funnel and is slowly added to two equivalents of methyl mercaptan in 30 ml of benzene at ice bath temperature. As soon as the addition is complete, the ice bath is removed and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature.
<Desc / Clms Page number 27>
ambient erasure.
The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. Aliquots of toluene are added and then evaporated several times so as to remove traces of pyridine. The residue thus obtained is triturated with ether and, by evaporation of the ether,
EMI27.1
we obtain the (-) (cis-1,2-epo ;; ypropj.l) -phosphonodithioate of S, 5 t-dir: = ûry3e.
When in the above procedure iIIoph4 # o ', ten3yl:;: ercaptan and ethyl mercaptan are used instead of methTlr,: 31'i.: ÇJptf: n in obit espectierert the following compounds. 'tt. (\ ('"' ... '-, .--------' \ -'- '-'- 0" - t'.:; 0 te of Z, y.1? 4ny3e, (-) cis- = z, 2 - :;> o.âp = c; î) - :: S, S'- dibenzyl osphonodithioate; () (^. s -, '-: 4 o >>; pror ., S, S-diethyl yl) -phosphonodithioate.
EXAMPLE 10. '
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(-) (cis-1,2-er.cxvaron:) - nhosnhor.ohinate de 0-rZéthvl-S-bnr.zvle .Du (-) (cis - !, 2-epoxypropyl) -phosphonate de phenethyl-ammonium (62 g) is placed in 390 ml of water containing bicar-. sodium bonate (18.8 g, 1 equivalent). To the solution thus obtained is added dropwise and while stirring an aqueous solution of silver nitrate (76.16 g, 2 equivalents) As soon as the addition is complete, the n: mixture thus obtained is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is then filtered and washed well with water, acetone and ether.
The di-silver salt which is obtained (74 g) is then suspended in 500 ml of dimethoxyethane. And methyl iodide (64 g, 2 equivalents) is added to the suspension. The mixture is stirred overnight at 50-60 C) after which it is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue which contains the dimethyl ester (32 g)
<Desc / Clms Page number 28>
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is then chromatographed on 90 g of silica gel in chloroform. The dimethyl ester obtained from the chromatogram (18 g) is dissolved in 50 ml of water and 2.6N sodium hydroxide (0.9 equivalent) is slowly added to this solution while stirring.
The reaction mixture is stirred overnight and then evaporated to dryness.
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The residue contains 15.7 g of lthemi-ester-heIhi-salt and 1.3 g of diester. The hemi-ester-hemi-salt (3 g) is suspended in 100 ml of benzene, while stirring, and the suspension is cooled in an ice bath. Thionyl chloride (1 equivalent plus a 10% excess) is added to the suspension and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour after the addition is complete. The mixture is then cooled.
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di in an ice bath and a large excess do tz: 71; ercap :: en is bubbled through the mixture. Stirring and cooling are continued for a further 1/2 hour after the addition is complete and for a further 1/2 hour thereafter at room temperature.
The mixture is then filtered and by evaporating the filtrate to dryness, {-) (cis-
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C-retyl-S-benzyl 1,2-epoxypropyl) -phosphonothioate. ¯ When in the above process thiophenol, ethylriercaptan, and butylnercaptan are used instead of benzylr.:arcaptarxs, the following compounds are obtained respectively: (-) lcis-1,2-epoxyprop = Jl) phosphonothioate of O-methylS-benzyl, (-) (cis-1,2-epoxypropyl) O-ethyl-S-ethyl (-) tcis-1,2-epoxypropyl) phosphunctioate and O-methyl-S-butyl (-) tcis-1,2-e-oxyprcpyl) phosphunctioate.
The following illustrates a method of preparing
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starting compounds of (-) (cis-1,2-epo; ypropyl) -phosphonic acid, ae.
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A. A lyophilized culture of Streptomyces fradiae MA-
2913 (ATCC 21099) is used to inoculate 50 ml of sterile medium of the following composition in a throttled Erlenmeyer flask with a capacity of 250 ml: "liter
Oat flour 10 Yeast hydrolyzate 10
MgSO4.7H2O 0.05
Phosphate buffer x 2 ml 91 g of KH2PO4 and 94 g of Na2HPO4 brought up to 1 liter with distilled water water q.s .. the rest
The medium is adjusted to a pH of 6.5 before proceeding with sterilization.
The inoculated vial is incubated at 28 C for 24 hours on a rotary shaker. 10 ml of the broth thus obtained are used to inoculate a second Erlenneyer flask with a capacity of 250 ml containing 50 ml of the same sterile medium.
After incubation at 28 C for 24 hours on a rotary shaker, the fermentation broth thus obtained is used to inoculate a fermentation tank with a capacity of 5 liters containing 3 liters of sterile nutrient broth of the following composition: - - - liter
Oatmeal 30 Soluble matter in distillation 10
Soy flour 25
Scdium citrate 4 Sodium ascorbate 0.5 Water q.s. the rest
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The medium is adjusted to a pH of 6.5 before proceeding with sterilization.
The inoculated medium is then incubated at 28 ° C. for 4 days while stirring and aerating the fermenting broth with 3 liters of air per minute; 3 ml of a propylene glycol polymer having a molecular weight of approximately
2000 '(sold under the trademark Polyglycol P-2000, by the Dow Chemical company) being added to prevent -
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excessive foaming. The i'cr! .Ent.tion broth thus stopped., Zou has an activity of 5.9 unitsi - / ;;, 1 COri.t.:ë: de, er; .iiné by the conventional test using of the Promeus .YclD1:?. l: is2., A second fermentation using the âc:;? if? The process gives rise to a broth having an activity of <¯ ,, W3f 'units / ml.
Broths from two fermentations are combined and filtered. The filtered broth thus obtained contains
20 mg of solid per ml and, a dilution of 1 in 32, gives a zone of inhibition of 25 mm when tested against Proteus vulgairs using the modified test method.
96.5 ml of the broth are stirred for 40 minutes with 2.5 g of acid washed alumina. The mixture is then filtered and the filtrate is found to contain 20% of the activity.
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The adsorbate on filtered alumina is washed and eluted with aqueous pH of 11.2. The eluate is evaporated to remove ltar.smflniac and it is found to give an inhibition zone of 25.2.1 at a dilution of OJ125 r :: gfr.ll by the codified test method.
B. 10 µl of the aqueous solution of the salt of ar.lr; loniur. (-) {cis-lj2-epoxypropyl) -phosphonic acid containing 2CO mag of solids are diluted to 50 ml with water and the solution
<Desc / Clms Page number 31>
thus obtained is passed through a 200 ml column
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(settling volume) of cation exchange resin (Dowex 50) on the cycle (+) a-pMnethylar..n: cniuf3. As soon as the initial eluate is collected, the column is rinsed with 200 ml of water and the total eluate collected is evaporated off empty to a volume of 100
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ml.
The psi of the concentrate is adjusted to 5, p by the fresh addition of 3tit8S fractionio.-s of r6ir.e Do :: ex 50 on the acid cycle and the acid solution is filtered and evaporated to dryness under empty to 1 y. .'.- w? ..b.tt = r, - The residue is taken up in 100 sorting of r., F '; 1 ;;.; ::;?, and, L, s1.:':.:c.^. r.:6'.:.htlrolique is filtered through n.ani ": 1,, 7; a separate 1 # zs salts: 1¯ea # = to = y ;. The filtrate is concentrated to a 1 = ; t, it> ¯ .'... '<:': 0 Ml of isopropanol are added -and 1 t = '= ¯, ..w t' - :, ¯ c: â: ç; t wzk; ut 'what crystals form .. The BSr' ::: 1 :: l r ': â.> â' -'¯ ''. iâ. # is refrigerated losing about 16!,., .. p, ¯! " 1,., Crystalline product namely the acid (-) t t ..... t #:;.,., In the form of a salt of "0" "0- (+) -., '. - ..1, .. 1 "", '.. is "", -, v, "1' by filtration.
It should be understood that although the present invention has been described with reference to particular strengths and embodiments thereof, numerous modifications and variations may be made thereto without departing from the scope and spirit of the invention. 'invention.
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? '; , ::, 10 = TO, S.
1.- Acid copos6 (- (3 - # ^ X. ': OT3, t?':. ^ - OS- phonic corresponding to the following formula:
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wherein X is -Oq, -S3, - 'yz or halo; Y is -OR, -S2, 1; -NR1R2 or halo where-.
<Desc / Clms Page number 32>
R is hydrogen or a hydrocarbyl radical and
R1 and R are hydrogen, a hydrocarbyl radical or the residue of a secondary or primary cyclic amine and the salts of these compounds when one of the substituents X and Y is -OH or -SH, with conditional contribution. - tion that X and Y are not at the same time -OR or halo.
2. - A compound according to claim 1, characterized in that the hydrocarbyl radical is a lower alkyl group, lower alkyl substituted lower alkenyl, lower alky- nyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl or hetero - aryl.
3.- Salt of the compound according to claim 1, characterized in that X is -OH and in that the cation is an alkali metal.
4.- Amine salt of the compound according to claim 1, characterized in that X is -OH.
5. A compound according to claim 1, characterized in that X is -OH and Y is -NR1R2.
6. - A compound according to claim 1, characterized in that X and Y are identical or different -NR1R2 groups. -
7. A compound according to claim 1, characterized in that X and Y are -SR and R is a lower alkyl radical.
8. A compound according to claim 1, characterized in that X is-SR and Y is -NR1R2.
9. A compound according to claim 1, characterized in that X is -OR and Y is -SR.
10. - P - (-) tcis-1,2-epoxypropyl) -N ,, N-din-ethylphosphonamidate sodium.
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11. - Diamide P- (β) cis-1,2-epotypropyl-N, N, N ', Ntetramethylphosphonic.
12. - Acid (-) (cis-1,2: epoxyDropyl) - dimorpholinophosp hate.
13. - (-) (cis-1,2-epoxypropyl) - morpholinophosphinic acid, morpholine salt.
1.1. - C-) (cis-1,2-epoxypropyl) - S, S-dimethyl phosphonodithioate.
15. - Compound of formula:
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wherein R6 and R7 are hydrogen or lower alkyl, aralkyl, substituted aralkyl, phenyl, substituted phenyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heteroaryl and n is an integer equal to 0.1 or 2 .
16. - A compound according to claim 15, characterized in
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- that R6 and R7 are lower alkyl radicals3. ij 17. - A compound according to claim 15, characterized in that R6 and R7 are a ryle radicals.
18. - A compound according to claim 16, characterized in that n is equal to 0.
19. - Diamide P- (-) (cis-1,2-epoxypropyl) ¯N, N'-dimethyl-
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1f, H'-ethylenephosphonic acid.- ..; - '.
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20. --Process for preparing a compound of formula:
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EMI34.2
where X is - NRIR2; Y is -NRlR2 where RI andR are ik! Ssârodene, a hydrocarbyl radical or the residue of a secondary or primary amine cyeliquef, carat, ßâzs: in that a compound of the formula is reacted:
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EMI34.4
with an agent ti halo; ëz. ,, ssn and in that? * n reacts the acid h21 genide thus formed with a primary or secondary amine,
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R3 and R4 being hydrogen, as well as the amine metd.'x bzz salts of the compound in question.
21. - Method according to claim 20, characterized in that the halogenating agent is thionyl chloride and in that the amine is dimethylamine.
22. - Process for preparing a compound of formula:
EMI34.6
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where X is -OH, -1'R 12 or halo; Y is -OH, -NRI2 or halo, where
R1 and R2 are hydrogen, a hydrocarbyl radical or the residue of a secondary or primary cyclic amine and salts of this compound, when one of the substituents X and Y is -OH. with the condition that at least one of the substituents X and Y is -NR1R2,
<Desc / Clms Page number 35>
characterized in that a compound of formula is reacted:
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; .. :: Tr ;: l: ;; :::: L: 1C prison or 3eCC: '=; "1 :: ¯ :: -> ;;" X and Y being groups :: 10 vl - <9E, with.: C ":::! 3 condition ', l8J being one of the' substituents'; 1 Y <st Y 1? Alcjén :.
231 - Process àe ô ¯, ..., C'3n of a compound according to
EMI35.3
#> .- ioe: = i # c => iio = 1 15 Cs formula: / R6 1 "¯7e;" \. O'L "'...., - N ## CH 00! - CH2 1Jl "'-' :: == l-î -. =? (CH2) n -1- -cf. # H ## P f2 n .....; ..- :; \, \ R1
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'-1 ", u; :) - <. \. J,' - .. 1.- -" 6 - "" 7 V¯-- '... - -'. ' - 6- 'e. substituted radical, f. \ 'h'iéJr, ct!' cl ::; h! l a.::'al:::J'2, su: J3tit.: le. : Jhenylc! L substituted phenyl, infé dlkenyl; 1.; i; r, alc;. :: j> 'e inf8r:' -: 1 ::: - # cycloalkyl, cycloalkenyl cu hetercaryl and n is an integer equal to 0,1 or 2, char-
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ized in that t 0 :) causes a cCr1position of the formula to react:
EMI35.6
with two equivalents of a halogenating agent and in that the acid dihalide thus formed is reacted with a diamine, R3 and R4 being hydrogen, and an amine or metal cation salt of the compound in question where R3 and R4 are hydrogen.
<Desc / Clms Page number 36>
24. - Method according to claim 23, characterized in that the halogenating agent is thionyl chloride and in that the diamine is dimethylethylenediamine.
25. - Process for preparing a compound of formula:
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where Y is. -NR1R2 and X is -OR where
R is an alkyl radical and
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R and HZ are lthyira: <a, hydrocrbyl radicals <*, or 1: s groups of an amine;: ï: r: Cli; "'r or cyclic primary identical or different, characterized in that one does r (.3gÍ: - m.
CC: t1pOSÓ of it3Y âsI'.3.
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with a salt of a met <= 1 heavy in this 4 '',. 'x .'n tiei-ta leàit J <; 1 ée netal with a halo3, -riide C "f'ï; ß = .t" .y a that one hydrolyses the acid dieùter t '^ .. :: C1'73W2%' ..: C3 forms in ii.-i nsnost.rsal, in that we reacted the L-- ioester-salt with an igent of 3: a1.enati; n of u #; ié: ra to form an ester-acid halide and in that 1, 'ei-acid-acid halide is treated with a astins, eu: 1 3 and R, are hydrogen, a metal or ammonium cation.
26. - Process according to claim 2 $, characterized in that the halogenating agent is chionyl chloride and in
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what Itamin-c is di-ethylasin, 27. - Proceeds according to c3iC ':' l; Cl. '> C.3t.vT "> 25, characterized in zizi what is hydrolyzed. C; W.Wd ç7iâ -., m of nanibro ha forM-sr free acid-amidate.
28.- The method of claim 27, characterized in
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which is further reacted to the free-aaidste acid with a halogenating agent to form a haloamidate.
29. - Process for preparing a compound of formula:
<Desc / Clms Page number 37>
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EMI37.2
in which X is -SR and Y is -SR c'à -NR 1 "21 where
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R is a hydrocarbyl radical
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Rl and '12 smell of Ithdro & Ù-ne, hydrocarbyl radicals or the residues of a secondary or primary cyclic anine, csracl,? Ri, J4 c! T this <.i:; 'an causes a compound to react ,. -ule:
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ave (. z; x R ': r.3p. "! n of fcr .'- ula: R- SH' in l.Hj1h" 1.! .. 21 ezt u:!. gi: uEp'z: - ;: 'r¯ = ;: tl {2' Y is a h3J.O; ne cu .... n .. Fi -? 3 un> ,. ""> 1 iâ-ïd, 'e "-." ".., <7 '' '' '' condition r:! ,, 1-'1 .U \ l"; 'Z' -, v \ ;! t ......, 0: 1 ri: .lie.il, j.jt ... a ...... ".....: ..:. 1oU ---, <.- i7¯ ........,; ¯ ..¯..1.S V.it. '"' v., Tl :;" ".....
Roins i:;., /L,:.;ù J: #b:> B ±.;: J ## t #; 11. <3 st R pDt5édtat i: ificti3 ffi; s: ntione94 30. - 3 '' s. ':'; E pr.3prat-Aon d'mn # "-. '' Âa> da .fo: r" 1st:
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in 'h11¯ e. \, 0 "" 12 "is" l2' where R is hydrogen or ut rdicl hydrocarbyl and: lct R2 are lthjdr & 8r.1 ¯ rad% cal hydrocarbyl or the remainder of a * a <1 # = t..û: aâ: .y C or pri: "! 1ary cyclic, characterized in. What we do r <5a $ Ü 'a ccsposite of fort'nle:
<Desc / Clms Page number 38>
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with an amine in the presence of a carbodiimide, where R 1 and R 1 are hydrogen and the amine and metal salts are present in
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question.
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3Ji.- Process according to claim 3'J,; za # .llt41% 1, se in that the carbodii ;; # 1.ds is dicj.Pclohexjrlcàrl: odiiiai <1 * 32.- Composition i111tiÓ3ctèrim10 csract.'ise -; :: 1 C2 qu f cIlt1 C.?ß;-i ° F7: 7 co:.; J:.; 31 # .3 511 "} ',; î: t. One had 1": to ; = frà:.: 2: 3V "; 1 - => dicat.i ';: 3 1 li 14.': - 11 é.as: Ë .: 3 3.ntir. $ t} to a". I '} l: tul03 p: 1:;: "; -".' F:? '. 1 (.5. "- ,, qu ùm eli':. (! (; Tp.1.:lc .. , 33:. ::;; 2 ') 1J \ rl'io1 (1 il !:'}; #> i :, pc, s, é: 1 ": (2" "6) J -: ..: 1
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in 1;, gr; it ii is, -OR, :: t 7, is -Sa, where R is. a rsdical 1: yd # .cci # ù * hj # le, C3I.irct: rit .. \ .111 ce <queni; makes #% at # .you have a cut of: 'ß C:
EMI38.7
EMI38.8
with a. :: 's ..' 3'Cit; i.ç ^ ô1 of the formula: tt "" "'jtt where X is -0.1, is a halosene and R is a hydrcearbyl radical.
3 '** Process according to claim 33, characterized in that 1? Ester-tànioaiê is hydrolyzed with an alkali so as to force the free acid where is, -, nR and R is a t-butyl radical
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or isopropyl.
<Desc / Clms Page number 39>
35. - Compound of formula:
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wherein R6 and R7 are hydrogen or lower alkyl, aralkyl, substituted aralkyl, phenyl, substituted phenyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heteroaryl and X is a substituted aromatic ring.
36. - Compounds. in substance, as described above, in particular in the examples.
37. - Processes, in substance, as described above, in particular in the examples.