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Traitement des ulcères
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Cette invention concerne des compositioas .Z=#2=iùàes nn :.t,3'3v des ulcères ainsi qu'une llit:l1o-de :::";L;: 1.#:.:àe 1;)$:; ulcères. Elle CO!1Ci3rne en particulier des ccEM'* '* s:.a:.8 .des esters û'.t.::ßTâk,d3 de 2-asiiso est'3c '.i;a r -ii...; ,. r , ; 3:iSd.^:,:u ainsi que l'utilisation desdites compositions 2<i ,;;'ra 2;ai<te,uent des ulcres.
Les esters benzoyliques des 2-amino tertialxe-1-phényl éth lo1 ont la structure :
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dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur,
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comme les radicaux ssthoxy ou étho:y, et RI est un groupement aminé secondaire conne les groupements pyrrolidyle, pipêridyle, raorpholyle, dimêthylaEline, d.cthylav.ine, méthyléthylamine, etc. et ils sont décrits dans J. &m. Chem. Soc. 81, 203 (1959) . Des esters benzoyli- ques typiques des compositions de cette invention sont :
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Contpn. No.
Composé A benzoate de 2-üithylarino-I-phény.éthy3e B benzoate de 2-pyccrolâdâno-i-g snyléthyle C 2-màthoxybensaoate de 2-diéthylamino-l-phényléthyle D 2-éthoxybenzoate de 2-diêthylS!Bino-l-phênyléthylQ E 4-êthoxybangoate de 2-diêthylanu.no-l-p'hënylêthyle On utilise de préférence les esters sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non-toxiques et pharmaceutiquement acceptables
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comme les chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate, acétate, lactate, Balaie, succinate, maléate, malonate, gluconique, glucu- ronate, benzoate, salicylate, cinnamate, mandélate, nicotinate, etc.
Les esters benzoyliques des compositions de cette invention possèdent aussi une activité anesthésique locale approchant celle de la procalne ou de la lidocalne. Bayer, Zentralbl. f. Inn. Med.
55, 577 (1934), a découvert de façon innatendue que des patients souffrant d'un ulcère, après administration d'une solution à 0,25 %
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de larocatne, anesthésique local, par voie orale pour faciliter
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le passage de milieux de câ .ste travers le pylore pour permet- tre la radiographie, osait ;:2r(k:;e:n.t.â tne zrnélioration objective et subjective remarquable.. Z1. a s. pcsé que la larocaïne avait une action spécifiée sur la cicstrisatâon des lésionzjet sur ce point il penchait vers l'hgwot?Bé#e gie 7anesthésie locale d'une lésion ou d'un foyer d'inflammation persettait une cicatrisation plus rapide.
Une littérature considérable s'est accumulée depuis et a été
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passée en revue en partie par un3eruâst, Svensica Lakartidn .8, 15 (1961). En dépit des expériences de nombreux chercheurs avec
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des anesthéaigues locaux, leur utilisation pour le soulagement de la gêne gastro-intestinale est en caserai ignorée. Les divers compte- rendus cliniques détaillant les méthodes compliquées d'administra- tion, le manque d'efficacité, la durée d'action insuffisante, la toxicité, des effets secondaires nocifs, ont contribué pour beaucoup
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à ce manque d' G>1t:"housias;:::;. E'3 cutre, l'absence d'accord entre les chercheurs des laboratoires et des hôpitaux en a fait un sujet
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de c011troverse.
L'une des additions les pls récentes à la thérapeutique est I'axé:?a vaie. ce à:=.o±?#12 -ast :"" :..sésic.e 1oc"'1 extrêmement puissant. Il a la partî laii-t6 s' e une base faible relativement peu dissociée au pH gsr.le. cependant, Balmforth et al., Br. Pie3.
, 355 (leE4) ont F..Drr,;;.a que l'o:t¯'32aâ.e n'améliorait pas la capacité d'un cµlange d:!:'7è!;:o:des a-aluminium et de magnésium à soulager la douleur associée à l'ulcère duodénal. On a de bonnes raisons de soupçonner çue l'action de I oxéthazalne est purement un phénomène d' anest11ésie de surface. Son potentiel de soulagement de douleur dépend de l'Ir-etion directe sur les terminaisons nerveuses
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a ienaroir maiaae. son accion spaSr:lO.J.yt:1que puissance na se produit que par contact direct avec l'intestin ? l'administration parentérale ne peut codifier la contractilité ou le tonus des segments intestinaux chez les chiens. Il est donc peu probable que l'oxêthazalne agisse indirectement par l'intermédiaire d'un circuit de neurones.
Les échecs cliniques rapportés pour la procalne, la lidocaîne et d'autres agents locaux contre la douleur ulcéreuse, l'hypermoti- lité, et l'hyperacidité gastrique, peuvent être attribués au fait qu'ils n'existent pas sous une forma suffisamment non dissociée (base libre), au pH gastrique, pour être efficaces. Quand l'efficacité clinique a été signalée, les anesthésiques étaient administrés par
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perfusion sur la muqueuse ou sur la niche de 'ulcère: f le contact direct permettait à l'action locale do se produire avant que l'acidit6 de 11catG-wc ait réduit la quantité da base libre disponible, De plus, la présentation do l'anesthésique, goutte à goutte, une di5tribution continue de base libre pour l'action locale eur le site visé.
On a constaté que les asters benzoyliques des 2-amino tertiair 1-phdnyl êthatiols, et en particulier l'ester nzoylique du 2-dieet% B'si.n<s-l-nyl ë'MnsI, mUins é-,na l'j <t#i¯Tc#5.;hicaJ de catta et ima;#rédent <1#,t% pE'opE'K.''j%.é3 cg.:i 1.=.;J rcmònt :?ës efficaces t1:i (".J.t i:m= cC:2?:3i;: r;::) au;? -o.t.1(';l':<: =s-... ':-7:"t :;E/:.?.::.: 1<;cùu:#, eams trai<1.c.:;i=s t'!cj ulcù:rcJ, S:os ci=.t<#ri= .3 -,-. :¯,#=-1,':iJJJ 1e ::;1:a
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irrr.1':1iJ:;
Z:i:fl:',, 't2 > j,gi ...Ót c±1?:: ::1:':.J :" -- 2-" -" :;;: '">11 f]iOJCié5 à ',::^ r i^',..' :'¯3! 'J ¯#r:ft"a..> û'3''.,&..'' Ci'.-'..;.5 :-1'-'- u ¯ - 'r:¯'>.''='s j -; ::::2 1-ss libre ron .;Jl:;7, 1J!C3 <,pp r.::::<'J()rl;:.Jr: .?Lü ../:: --'1.- à-; 1'<J,-=,,= C3 [101::;;..1 p< l'}Xvif::d,-" ltk:.;t:-jQi8a ç:îQ;.'3 :Z;:!i]f-:3 -:::::;.±:l.j ::D':;2-1;;Q :;:rc::b1.""1t gzKo.>r%:à.=r l'r?i:r"tÎ;Gàie .ô?<i':t± ±éiib>ii<ù bz=;±>;Àt.1 zr;µ==#nI:c zrrcl7=bl,ec=i-nt 1 :-;.,:l::[:-'-::4:.,;1 r,.."':J (;;...::-g"- eX2.:: ::; ;-.::: :4:: "':.-("C ,'::: .: ... ..¯ ¯ -.. "r :-J ..:tr:) c,:;t. f';!Q1: '::lx:.;':)::o J; ::<:- -; 1'1 ";::.J1.?!rc .":itCGtf.:'i-:,;l'" '" rt:i..;srB;.}:,,'úi::::o. ;:"::c2î:;;:L:: . -4':': .:.(:;:.::; .::.:'::. 2.;;. ;,ti0UX :- .,¯;
. , -. :. -v M'5* ..' , . , =.> - .= - .,.> - .a'. ',.z.'' r tzar P.ro.du1:;±:A"' ..::uvnt à?hiz#i,raJt=i15tG = .,3-?tz71; pioe zoite -T..2..a i.nf'l;:'1.i1'tioQ, <.#tto 'n'cJ!"i't6 E! :,.3 :.:' gaz ,-'\,Y2::1;:;<::;;;'I) ..'Si.t.. '3$.m':.T Le !g"'."5 .i: ,E; r""e:: U:5si un* t9'. .:.o ,;:t;t,,: " ,c,.':'!>"" Sa outrc 1-.23 aster;# f-OScar:1:;;'lt t;3 [!t:"ivi1:6 i3,:.'r'::.t."'yaQf on .;:t;.3cl!r pc'?T s2'îi?t3 9 .''>.r^.:": î'=''¯' !::!C1;,!'; 11. 1rrtt:1( chroniq:".1e" CC la '3'.' 'T 1 izahiihiti=>i 1;.! ia '::o=i.1ticn 'Ss mmi>
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autour sa ôxcn20ttc; do c:.:<\to.f!" ,,' 1-3 -s.. ,'s'-y3".m"'.,. . .. Fkioer at al, i',iL.a'3 469 (.l9$O).. t1310 ..!7H 71 .W'-"r ..w'â..cT >er mater a1, J. An. Pharst. ""oe. (SoC!. r=3,1 ,,-51!. 1957i.
Le <::'h2i!m ï:'3iTt la psissaoec nt1çr:.:.nul\d:',J c::'""O'::: A, par comparaiion d'autres agents ant1-in!latoir4S. x.8'.l aP¯O u v n it ¯ e ¯a Z- i¯17 -a r- u 1¯ ---- *
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D!:20 A,pFox.. fzgz base 1 Dexa#thasono bzz3 XI Indomâthacine 0, S Ili y:8,3 A 2,5 IV aydrocortaona lS.0 V ²h6nylbutazona 20.0
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Bien que la dtha.8C::1e Qt 1..1nd'!Ec:tz :1!:I.r 1. poei préa 5 à 8 fois plus puúsa.nte. que la t.Xn:!POs6 s', ce t1ert!1er ert sensiblement
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meilleur que l'hydrocortisone ou la phénylbutazone. Pour une action antigranulome équivalente, le composé A semble dépasser en puissance l'hydrocortisone ou la phénylbutazone, par des facteurs de 6 et 8.
Ces constatations sont d'un intérêt particulier car la puissance favorable de ces esters pour réduire l'inflammation résultant d'une irritation chronique les rend plus intéressants quand on les utilise dans le traitenent des ulcères.
Les esters modifient aussi la sécrétion et l'acidité gastriques
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En utilisant les techaiqaes des rats Shay' et des rats cn,mri--onn59, on a mis an vid.;::1ce la Bonification de la formation ± :.'¯'i par les esters i:a."1zo:/tiC':;s d'à 2-asiso ''e''.a3.re-.'iT' ils éthampls.
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@$JµQQa %@jgion c'a 1s rE-s-cien <3'Ulcères# 3 â ccT>* S'sco ±?zrb=rce Syisnis ulcération .L''.SL--### ±%gi±j"%y±:=1 %iZicà .--L-# s'3':'nai2 -..r,..-vrâ.."...3id - 35 3I tir 3, 1 1 o, 3 i M 3d..â9f :fut.3 12 100 C 3pT3 o, 5 1, O i2 1000 1, 4 1 vtb 2,0 12 lco,O 1,4 É O, 5 2,0 ico,o 1,4 t s3 12 --00,0 O, 6 1 o, 3 810 10 10010 0,0 0,0 Cthsxalaa Ct* 2 15 bzz,. 3 3* 0 5 Cc'3?s6 B 1,0 26 9612 1,7 0,4 C:.',5 A 1,0 25 100,0 1, 6 1 bzz4
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4.-': --.:: ; ,-, , ... .;:Z-:: :-:L-1:1:":::":='; ,--- --<-,+e, t?'*"''tv'7-!,*3 et à une géria d- 3 éjections.
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"Système de CsB'.'".'-P?3 0 z esteras i3ìT'3.
1. - dut petits <::lcères ou moins.. de 1. à 3 E3 Êz diaz--âtre. 2 = onze petits ulcères ou plus, de 1 à
E me de diantre.
3 = un ou plusieurs ulcérée de 4 à 6 est de diamètre.
* - un ou plusieurs ulcères de 7+ um de diamètre.
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5 - une on ax3 3oratÀons de la paroi.' Le Tableau Il montre guo des agsisj.stECtI-BS ,,,:'t6rales d.atropine ,et Je sitio;)"5 contenant ]e5 eoE?csê? A ct :3 c!p;orte...'1t Gea dé- grâs de jHfotecti.&a <&tiBtiïe'3ast 3pprciab:le:; ecsro la oation
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des ulcères de la panse. 1,0 mg de base/kg de composé E et 1,0 mg de base/kg de composé A sont à peu près aussi stficaces que 1,0- 2,0 mg de base/kg d'atropine, agent anti-cholinorgique. L'oxétha- zaine n'a aucun potentiel inhibitoire lorsqu'elle ect administrée au niveau de dose thérapeutique humain établi.
Ces études précédentes ont également indiqué que l'administra- tion des compositions de l'invention par voie orale ou parentérale réduisait la sécrétion gastrique. Cé dernier effet de ces compo- sitions a été aussi montré par des essais effectués avec des chieus atteints d'un kyste chronique. Il semblerait donc que les compositions agissent selon un mécanisme local et selon d'autres mécanismes,peut être par action centrale.
Les esters benzoyliques de 2-amino tertiaire-1-phényl éthanols sont administrés par voie interne, soit par voie parentérale soit par voie orale, sous la forme solide de comprimés ou de capsules, ou bien en solution.
Selon cette invention il est fourni des compositions destinées au traitement des ulcères ainsi que des méthodes pour traiter les ulcères à l'aide desdites compositions. Ceci apparaîtra mieux dans les exemples suivants, qui sont donnés en guise d'illustration seulement, et on veut protéger tous les changements et modifications des exemples ci-inclus qui ne constituent pas des déviations de l'esprit ou du champ d'application de l'invention. Les exemples illustrent divers types de compositions faisant partie de l'inven- tion pour une variété de techniques d'administration.
Exemple 1
On a préparé une composition destinée à l'administration orale, comprenant le chlorhydrate du benzoate de 2-diéthylanino-1-phényl- éthy comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient convenable, en mélangeant soigneusement 300 g du composé actif et 3500 grammes de bêta-lactose (suare de lait) ,en faisant passer le mélange homogène à travers un tamis N 40 et en plaçant ce mélange dans des capsules de gélatine, 450 mg par capsule, chaque capsule contenant 100 mg d'ingrédient actif.
Exemple II on a préparé une composition destinée à l'administration orale, sous forme de comprimés, comprenant le chlorhydrate du - benzoate de 2-diéthylamino-l-phényléthyle comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient convenable, en combinant les ingrédients suivants dans un mélange pour comprimés
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<tb> Grammes
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 308
<tb>
<tb> Sucre <SEP> 308
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 177
<tb>
<tb> Dextrine <SEP> 50
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 98
<tb>
<tb> Talc <SEP> 10
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 10
<tb>
Pâte d'amidon, q.s. pour faire 1000 g.
On a tassé le mélange ci-dessus en comprimés, pesant à peu près 325 mg, chaque comprimé contenant 100 mg d'ingrédient actif.
Exemple III
On a préparé une composition destinée à l'administration paren- térale, comprenant le chlorhydrate du benzoate de 2-diéthylamino-1- phényléthyle comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient liquide, et ayant la formule suivante :
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<tb> Grammes
<tb>
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 5
<tb>
Eau, sans pyrogènes, q. s. pour 500 ml.
Pour préparer cetta solution on a dissous l'ingrédient actif dans 400 ml d'eau dépourvue de pyrogènes, on a ajouté l'alcool benzylique, et on a complété la solution à 500 ml ; après quoi on a filtré la solution de façon aseptique et on l'a placide façon aseptique dans des ampoules contenant 1 ml, sous atmosphère d'azote. La solution résultante donnait une dose unitaire de 50 mg d'ingrédient actif.
Exemple IV on a préparé une composition liquide destinée à l'administra- tion orale, comprenant du benzoate de 2-pyrrolidino-1-phényléthyle comme ingrédient actif, en combinaison avec un excipient liquide, et ayant la formule suivante
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<tb> Grammes
<tb>
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> benzoïque <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> sucre <SEP> liquide <SEP> 35
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Parfum <SEP> de <SEP> cerise <SEP> 5
<tb>
Eau, q. s. pour donner une solution contenant environ 30 mg d'ingré- dient actif par cuillerée à café. on a préparé de même des compositions destinées à contenir - 3e 5 mg à 100 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.
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ca peut préparer des cow.poS1.t1.Ons G1..J.ajXes a cènes des 1!tx.6{,?lG c-t 11 de façon qu'elles contienne..t d'autres sàb12axié3 ayant des propriétés thêrape'stiques utilea pour le t:rai.t des ulcères, ecassa ebes-antiacides pbarrr.ac2utiquement acceptables, par exemple, hyd--o3cyde d 1 a1.main-!""" trisilicate de lagn4siuu, carbonate de calcium, etc.
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Dans la traitement des ulcères on administre les esters
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bmnoyl@p- des 2-axioe tertiaire-l-phény1. éthanols par voie inoxre, parentérale ou orale, sous la forme solide de coeprimés ou de capsules ou bien en solution, en doses uniques ou divisées, dans la <ptBs.!B d'environ 1 à 10 mg/kg et par jour.
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Treatment of ulcers
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This invention relates to compositioas .Z = # 2 = iùàes nn: .t, 3'3v ulcers as well as a llit: l1o-de ::: "; L ;: 1. #:.: Àe 1;) $ :; ulcers. It CO! 1Ci3rne in particular ccEM '*' * s: .a: .8. esters û'.t. :: ßTâk, d3 of 2-asiiso est'3c '.i; ar -ii ...;,. r,; 3: iSd. ^:,: u as well as the use of said compositions 2 <i, ;; 'ra 2; ai <te, uent ulcers.
The benzoyl esters of 2-amino tertialxe-1-phenyl eth lo1 have the structure:
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in which R is hydrogen or a lower alkoxy radical,
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such as the ssthoxy or etho: y radicals, and RI is a secondary amino group conne the pyrrolidyl, piperidyl, raorpholyl, dimethylaEline, d.cthylav.ine, methylethylamine, etc. groups. and they are described in J. & m. Chem. Soc. 81, 203 (1959). Typical benzoyl esters of the compositions of this invention are:
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Contpn. No.
Compound A 2-üithylarino-I-phenylethyl benzoate B 2-pyccroladan-ig snylethyl benzoate C 2-methoxybensaoate 2-diethylamino-1-phenylethyl D 2-diethyl-ethyl-ethyl-ethyl-benzene-2-ethoxybenzoate! 2-diethylanu.no-1-p'henylethylethylethoxybangoate The esters are preferably used in the form of their non-toxic and pharmaceutically acceptable acid addition salts.
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such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, lactate, Balaie, succinate, maleate, malonate, gluconic, glucuronate, benzoate, salicylate, cinnamate, mandelate, nicotinate, etc.
The benzoyl esters of the compositions of this invention also possess a local anesthetic activity approaching that of procalne or lidocalne. Bayer, Zentralbl. f. Inn. Med.
55, 577 (1934), unexpectedly found that patients with ulcer, after administration of a 0.25% solution
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avocado, local anesthetic, taken by mouth to facilitate
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the passage of ca .stic media through the pylorus to allow the radiography, dared;: 2r (k:; e: ntâ tne zrnotable objective and subjective improvement .. Z1. a s. pcee that larocaine had an action specified on the cicstrisatâon of the lesionzjet on this point it leaned towards the hgwot? Bé # e gie 7 local anesthesia of a lesion or a focus of inflammation persisted a more rapid healing.
Considerable literature has accumulated since and has been
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reviewed in part by Un3eruâst, Svensica Lakartidn. 8, 15 (1961). Despite the experiences of many researchers with
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of local anesthesia, their use for the relief of gastrointestinal discomfort is generally ignored. The various clinical reports detailing the complicated methods of administration, lack of efficacy, insufficient duration of action, toxicity, harmful side effects, have contributed greatly
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to this lack of G> 1t: "housias; :::;. E'3 cutre, the lack of agreement between researchers in laboratories and hospitals made it a subject
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by c011troverse.
One of the most recent additions to therapy is the focus. this at: =. o ±? # 12 -ast: "": .. extremely potent 1oc "'1 sesic.e. It has a weak base relatively little dissociated at pH gsr.le. however, Balmforth et al., Br. Pie3.
, 355 (leE4) have F..Drr, ;;. A that the o: t¯'32aâ.e did not improve the capacity of a d:!: '7th!;: O: des a- aluminum and magnesium to relieve pain associated with duodenal ulcer. There is good reason to suspect that the action of oxethazalne is purely a phenomenon of surface anesthesia. Its potential for pain relief depends on direct ir-etion on nerve endings
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a ienaroir maiaae. its spaSr accion: lO.J.yt: 1that potency only occurs through direct contact with the intestine? parenteral administration cannot code the contractility or tone of intestinal segments in dogs. It is therefore unlikely that oxethazalne acts indirectly through a circuit of neurons.
The clinical failures reported for procalne, lidocaine, and other local agents for ulcer pain, hypermotility, and gastric hyperacidity, may be attributed to the fact that they do not exist in a sufficiently inadequate form. dissociated (free base), at gastric pH, to be effective. When clinical efficacy was reported, anesthetics were administered by
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infusion to the mucosa or ulcer niche: direct contact allowed local action to occur before the acidity of catG-wc reduced the amount of free base available. anesthetic, drip, continuous distribution of free base for local action at the target site.
It has been found that the benzoyl asters of 2-amino tertiair 1-phdnyl ethatiols, and in particular the nzoyl ester of 2-dieet% B'si.n <sl-nyl ë'MnsI, mUins é-, na l'j <t # īTc # 5.; hicaJ de catta and ima; # reduce <1 #, t% pE'opE'K. '' j% .é3 cg.:i 1. = .; J rcmònt:? ës effective t1: i (".Jt i: m = cC: 2?: 3i ;: r ;: :) au ;? -ot1 ('; l': <: = s -... ': -7: "t:; E /:.?. ::.: 1 <; cùu: #, eams trai <1.c.:; i = s t '! cj ulcù: rcJ, S: os ci = .t <# ri = .3 -, -.: ¯, # = - 1, ': iJJJ 1e ::; 1: a
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The <:: 'h2i! M ï:' 3iTt la psissaoec nt1çr:.:. Nul \ d: ', J c ::' "" O '::: A, by comparison of other agents ant1-in! Latoir4S . x.8'.l aP¯O u v n it ¯ e ¯a Z- ī17 -a r- u 1¯ ---- *
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D !: 20 A, pFox .. fzgz base 1 Dexa # thasono bzz3 XI Indomâthacin 0, S Ili y: 8.3 A 2.5 IV aydrocortaona lS.0 V ²h6nylbutazona 20.0
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Although the dtha.8C :: 1e Qt 1..1nd '! Ec: tz: 1!: I.r 1. poei prea 5 to 8 times more puúsa.nte. that the t.Xn:! POs6 s', this t1ert! 1st ert substantially
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better than hydrocortisone or phenylbutazone. For an equivalent antigranuloma action, compound A seems to exceed hydrocortisone or phenylbutazone in potency, by factors of 6 and 8.
These findings are of particular interest because the favorable potency of these esters to reduce inflammation resulting from chronic irritation makes them more attractive when used in the treatment of ulcers.
Esters also modify gastric secretion and acidity
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Using the techniques of Shay 'rats and cn rats, mri - onn59, we put an vid.; :: 1ce the Bonus of the formation ±:.' ¯'i by the esters i: a. "1zo: / tiC ':; s d'à 2-asiso' 'e' '. a3.re -.' iT 'they ethampls.
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@ $ JµQQa% @ jgion c'a 1s rE-s-cien <3'Ulcers # 3 â ccT> * S'sco ±? Zrb = rce Syisnis ulceration .L ''. SL - ### ±% gi ± j "% y ±: = 1% iZicà .-- L- # s'3 ':' nai2 - .. r, ..- vrâ .." ... 3id - 35 3I tir 3, 1 1 o, 3 i M 3d..â9f: fut.3 12 100 C 3pT3 o, 5 1, O i2 1000 1, 4 1 vtb 2.0 12 lco, O 1.4 É O, 5 2.0 ico, o 1.4 t s3 12 --00.0 O, 6 1 o, 3 810 10 10010 0.0 0.0 Cthsxalaa Ct * 2 15 bzz ,. 3 3 * 0 5 Cc'3? S6 B 1.0 26 9612 1.7 0.4 C:. ', 5 A 1.0 25 100.0 1, 6 1 bzz4
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4.- ': -. ::; , -,, ....;: Z- ::: -: L-1: 1: ":::": = '; , --- - <-, + e, t? '* "' 'tv'7 -!, * 3 and to a géria d- 3 ejections.
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"CsB system '.'" .'- P? 3 0 z esteras i3ìT'3.
1. - must have small <:: lcers or less .. from 1. to 3 E3 Êz diaz - hearth. 2 = eleven or more small ulcers, from 1 to
E me of the devil.
3 = one or more ulcerated 4 to 6 is in diameter.
* - one or more ulcers 7+ µm in diameter.
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5 - one ax3 3oratÀons of the wall. ' Table II shows guo des agsisj.stECtI-BS ,,,: 't6rales d.atropine, and I sitio;) "5 containing] e5 eoE? Csê? A ct: 3 c! P; orte ...' 1t Gea de- grâs de jHfotecti. & a <& tiBtiïe'3ast 3pprciab: le :; ecsro la oation
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rumen ulcers. 1.0 mg base / kg compound E and 1.0 mg base / kg compound A are about as effective as 1.0- 2.0 mg base / kg atropine, an anti-cholinorgic agent . Oxethazaine has no inhibitory potential when administered at the established human therapeutic dose level.
These previous studies have also indicated that the administration of the compositions of the invention orally or parenterally reduced gastric secretion. This latter effect of these compositions has also been shown by tests carried out with chieus suffering from a chronic cyst. It would therefore appear that the compositions act according to a local mechanism and according to other mechanisms, perhaps by central action.
The benzoyl esters of 2-tertiary amino-1-phenyl ethanols are administered internally, either parenterally or orally, in the solid form of tablets or capsules, or else in solution.
According to this invention there are provided compositions for the treatment of ulcers as well as methods for treating ulcers using said compositions. This will appear best in the following examples, which are given by way of illustration only, and it is intended to protect all changes and modifications of the examples herein which do not constitute deviations from the spirit or the scope of the article. 'invention. The examples illustrate various types of compositions forming part of the invention for a variety of administration techniques.
Example 1
A composition for oral administration, comprising 2-diethylanino-1-phenyl-ethyl benzoate hydrochloride as an active ingredient, in combination with a suitable excipient, was prepared by mixing thoroughly 300 g of the active compound and 3500 grams of beta-lactose (milk suare), by passing the homogeneous mixture through an N 40 sieve and placing this mixture in gelatin capsules, 450 mg per capsule, each capsule containing 100 mg of active ingredient.
Example II A composition for oral administration, in tablet form, comprising 2-diethylamino-1-phenylethyl-benzoate hydrochloride as an active ingredient, in combination with a suitable excipient, was prepared by combining the following ingredients in a mixture for tablets
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<tb> Grams
<tb>
<tb> Ingredient <SEP> active <SEP> 308
<tb>
<tb> Sugar <SEP> 308
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 177
<tb>
<tb> Dextrin <SEP> 50
<tb>
<tb> Starch <SEP> 98
<tb>
<tb> Talc <SEP> 10
<tb>
<tb> Stearic acid <SEP> <SEP> 10
<tb>
Starch paste, q.s. to make 1000 g.
The above mixture was packed into tablets, weighing approximately 325 mg, each tablet containing 100 mg of active ingredient.
Example III
A composition for parenteral administration has been prepared comprising 2-diethylamino-1-phenylethyl benzoate hydrochloride as an active ingredient, in combination with a liquid carrier, and having the following formula:
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<tb> Grams
<tb>
<tb>
<tb> Ingredient <SEP> active <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP> 5
<tb>
Water, without pyrogens, q. s. for 500 ml.
To prepare this solution, the active ingredient was dissolved in 400 ml of pyrogen-free water, benzyl alcohol was added, and the solution made up to 500 ml; after which the solution was aseptically filtered and aseptically placed in ampoules containing 1 ml under nitrogen atmosphere. The resulting solution gave a unit dose of 50 mg of active ingredient.
Example IV A liquid composition for oral administration was prepared comprising 2-pyrrolidino-1-phenylethyl benzoate as an active ingredient, in combination with a liquid carrier, and having the following formula
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<tb> Grams
<tb>
<tb>
<tb> Ingredient <SEP> active <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoic acid <SEP> <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> sugar <SEP> liquid <SEP> 35
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Perfume <SEP> of <SEP> cherry <SEP> 5
<tb>
Water, q. s. to give a solution containing about 30 mg of active ingredient per teaspoonful. Likewise, compositions were prepared to contain from 5 mg to 100 mg of active ingredient per unit dose.
<Desc / Clms Page number 8>
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ca can prepare cow.poS1.t1.Ons G1..J.ajXes a cenes of 1! tx.6 {,? lG ct 11 so that they contain..t other sàb12axié3 having therapeutic properties Useful for treating ulcers, ac2utically acceptable acidic acid-esters, eg, lagn4siuu-trisilicate hydrochloride, calcium carbonate, etc.
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In the treatment of ulcers, esters are administered
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bmnoyl @ p- des 2-tertiary axioe-1-phenyl. ethanols by the stainless steel, parenteral or oral route, in the solid form of co-compressed or capsules or in solution, in single or divided doses, in the <ptBs.! B of about 1 to 10 mg / kg and per day.