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Nouveaux composés chimiques et leurs procédés de production.
La présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques et leurs procédés de production, composés qui présentent une activité biologique et qui sont utiles comme intermédiaires chimiques dans la synthèse d'autres substances à action biologique. Les présents composés sont les 3-sulfo-
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l,2,3,4,5,6-hexxhydm-3-benzazocine-±-ones substituées ou non substituées.
Ils sont représentés par la formule développée sui- vante dans laquelle les positions du noyau sont numérotées pour une (question de nomenclature :
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FOLIOLE 1
Dans cette formule, R2 et R5 représentent des atowes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone environ, comme les groupes méthyle, éthyle, isopropyle et n-butyle.
R3 peut être un groupe hydroxyle auquel cas le produit est un acide sulfamique substitué,un groupe alcoxy inférieur ayant jusau'à 6 atomes de carbone environ, auquel cas le produit est un ester d'un acide sulfamique substitué, ou un groupe di-(alkyl inférieur) amine, comme diméthylamine, diéthyl- amine, ou dihexylamine, auquel cas le produit est un amide d'un acide sulfamique substitué, R3 peut également être un groupe alkyle inférieur ayant jusu'à 6 atomes de carbone environ, un groupe aryle ayant jusau'à 12 atomes de carbone environ, ou un groupe aralkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone environ.
Ces produits sont des sulfonanides. R8 et R9 peuvent représenter des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone environ, ou alcoxy inférieur jusqu'à 4 atomes de carbone environ. Des groupes alcoxy appropriés sont les grou- pes méthoxy, butoxyet éthoxy. R et R9 peuvent être réunis pour former le groupe méthylènedioxy.
Les composés répondant à la formule I se sont avéré présenter une action biologique au cours de divers essais chez les animaux. Les actions pharmacologiques présentées dans ces essais caractérisent les substances comme des agents abaissant l'activité fonctionnelle du système nerveux central, des agents anti-inflammatoires et des agents uricosuricues. Les composés
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de l'invention peuvent donc être utiles dans le traitement de maladies où de telles actions sont recherchées. Ces actions sont observées lorsqu'on administre des doses non toxiques par voie parentérale ou par voie orale.
Des doses atteignant une gamme comprise entre environ 40 à 200 mg/kg sont efficaces, bien que les toxicités algues (DL50) se manifestent à des doses excédant 800 mg/kg.
Des applications spécifiques de certaines des substan- ces de la présente invention comme intermédiaires d'un intérêt particulier, sont constituées par les applications des substan- ces de formule I dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, aryle ou aralkyle. Les substances de formule I dans laquelle R3 est un groupe dialkylamine conviennent coince intermédiaires pour la transformation par hydrolyse ou alcoolyse, comme décrit dans la présente demande, en acides sulfamiques ou esters substitués correspondants de formule I, dans laquelle R3 est un groupe hy- droxy ou alcoxy.
Les compcsés de formule I dans laquelle R3 a une autre signification qu'un groupe hydroxy ou alcoxy sont préparés par cyclisation des chlorures ou bromures de 3-(B-R-sulfonyl- phénalkylamino) propionyle, où R désigne un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou dialkylamine, comme défini pour R3. La réaction se produit sous l'influence du chlorure ou bromure d'aluminium suivant la technique bien connue de réalisation des réactions de Friedel et'Crafts. Il est préférable, dans la plupart des cas, de conduire le procédé avec une solution diluée de l'ha- logénure d'acide du fait que ceci favorise la cyclisation in- tra-moléculaire voulue aux dépens des réactions inter-molécu- laires secondaires.
Le procédé est illustré par le schéma de réactions suivant
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FORMULE II
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FORMULE III
Dans les formules, R a la signification définie plus haut comme substituant R3 choisi, et X est un atome de chlore ou de brome. Les substances de formule II sont préparées par réaction par addition d'une phénéthylamine et d'un ester alky- lique Inférieur d'un acide acrylique., suivie par la réaction d'un halogénure de sulfonyle, RSOX, en présence d'une base.
On hydrolyse ensuite le N-sulfonylamino-ester résultant pour obtenir l'acide N-sulfonylamionopropionique substitué corres- pondant que l'on transforme en chlorure ou bromure d'acide pour obtenir l'intermédiaire de formule III. Les processus 1 et 2 qui suivent représentent des procédés de préparation des aci- des 3-(N-sulfonylphénéthylamino)-propioniques utilisés comme matière de départ.
Il est générale=ent commode de préparer le chlorure ou bromure de propionyle de formule III in situ à partir de l'acide propionique correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant inerte..On effectue ensuite la cy- clisation après distillation d'un excès de chlorure de thionyle et addition d'une solution du chlorure de propionyle résiduel
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dans un solvant organique inerte à une suspension diluée d'un halof.énure d'aluminium dans un solvant analogue. On peut utiliser les solvants habituels pour les réactions de Friedel et Crafts, par exemple le nitrobenzène et le sulfure de carbone.
Cependant, il est préférable d'utiliser un alcane halogéné dont des exem- ples sont le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le di- chlorure d'éthylène, le tétrachloroéthane, et le chlorure de méthyle. On préfère ce dernier composé.
Le traitement à un fort degré de dilution suivant la présente invention nécessite qu'il existe une concentration suffisamment basse d'halogénure de propionyle de formule III dans la zone réactionnelle à tout instant donné, de façon que sa condensation intermoléculaire soit essentiellement éliminée.
Pour le réaliser, on utilise environ 15 litres de solvant.pour chaque sole d'halogénure de propionyle réactif. Un excès d'ha- logénure d'aluminium par rapport à l'halogénure de propionyle utilisé comme matière de départ sert à fournir de meilleurs renderents, 1,1 à 2,5 proportions moléculaires d'halogénure d'aluminium par mole d'halogénure de propionyle réactif four- nissant des résultats satisfaisants. Il est préférable d'utili- ser du chlorure d'aluminium avec du chlorure de propionyle comme matière de départ suivant le rapport molaire de 2 à 1 environ.
Une température de réaction comprise entre 35 et 60 C., et* de préférence entre 40 et 50 C., donne les meilleurs résultats.
Le chlorure de méthylène s'est avéré particulièrement satis- faisant comme solvant étant donné que sa température de reflux se trouve dans cette gamre. Une durée totale de réaction de 2 à 3 heures est recommandée et se mesure à partir de la première addition de chlorure de 3-(N-sulfonylphénéthylamino) propionyle.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif,
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mais non limitatif, des procédés détaillés de préparation des composés de la présente invention.
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PPCCESSCS 1 - .Fcide3--tenéne'suïfonTlo?Énét rla4r¯opro- pionicue,-
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A une solution de 121 g (1 mole) de phénéthylamine dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 104 g (1,04 mole) d'acrylate d'éthyle.. On utilise un refroidissement externe du récipient réactionnel pour empêcher la température de réaction de dépasser 60 C. Lorsque le refroidissement n'est plus néces- saire, on maintient la solution à la température ambiante pen- dant 24 heures, puis on la concentre sous vide jusqu'à obten- tion d'une huile.
On dissout l'huile dans 3 à 4 litres d'éther
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d'éthyle et on y ajoute 131,6 g (1,3 mole) de triét.hylar3ne, puis 211 g (153 ml, 1,2 mole) de chlorure de benzènesulfonyle.
On maintient de nouveau la solution réactionnelle pendant 16 heures à la température ambiante en agitant. Le chlorhydrate de triéthylamine se sépare sous forme d'un sous-produit de la réaction au cours de cette période de temps. On l'enlève par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On dissout ensuite l'huile résiduelle dans 750 ml d'acétone, on la filtre de nouveau pour enlever la matière insoluble, et on mélange la solution d'acétone avec 250 ml d'une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium contenant 60 g (1,5 mole) d'hydroxyde de sodium.
On chauffe ensuite ce mélange sur un bain-marié bouillant pen- dant une heure et demie, ce qui produit la saponification du
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3-(R-benzénesuîfonylphénétylamino )prcpionate d'éthyle brut for- mé par le traitement précédent. L'ester restant qui ne peut être hydrolysé est enlevé par extraction à l'éther et sépara- tion de la couche organique. On refroidit ensuite la couche aqueuse et la traite avec une quantité suffisante d'acide
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chlorhydrique pour effectuer la précipitation complète de l'acide voulu. On dissout le précipité dans l'éther, l'autre couche se sépare, on lave à l'eau, et déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute ensuite de la diéthylamine à la solution éthérée jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de
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précipitation.
Le sel de diéthyléU!lI!lon1um de l'acide voulu se sépare sous forme d'une huile qui cristallise au cours du refroidissement dans un bain de glace. On recueille le solide brut et le recristallise dans l'acétonitrile, ce qui donne
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le 3-(N-benzènesulionylphénéthflavino)pmpionate de âiéthyi- ammonium. On dissout le sel sans autre purification dans un li- tre d'eau, et on acidifie la solution avec de l'acide chlor- hydrique concentré, ce qui produit la précipitation de l'aci- de sous forme d'une matière huileuse que l'on dissout dans l'éther, que l'on déshydrate, et on distille le solvant sous vide pour obtenir le produit sous forme d'un solide blanc cireux que l'on recristallise deux fois dans un mélange benzène-
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heptane : Rendement, 75 $ ; point de fusion, 69-70oC. analyse :
Calculé pour C17HI1404S : C, 61,24. H, 5,,-4 N, 4,,20 ; et S, 9, b2. Trouvé : C, 61,30 ; bzz 5, bZ ; N, , 4,oo ; et S, 9,58.
PIDCESEUS 2 - Acide 3-- étnanesul'onvinnÉr¯t;hvl-amino)- propionicue. -
On répète les opérations du mode opératoire du proces- sus 1, en substituant une quantité équivalente de chlorure de
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méHiRnesulfonyle au chlorure de benzène-sulfonyle mentionné dahs ce processus ; rende--lent, 37 % ; point de fusion, I13 13.5 C. analyse : Calculé pour Cl2?l?tt?S .: c, 53,12 ; H, bzz N, 5,36 ; et S, li,82. Trouvé : C,.53,35 g b,t8 ; 11, 4,92 ; S, 11,65.
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PROCESSUS 3 - Acide 3 R-caéthylsuloylL'hÉnéthT3-ino p1"Opionicue. - On adapte le rode opératoire du processus 1 afin de pouvoir utiliser le chlorure de d1mét.'1ylsu1fonyle cos=:e réac- tif à la place du chlorure de benJnesullÉnyle spécifié dans le processus 1. On obtient le produit -;.3u sous forse d'une huile visqueuse lors de l'hydrolyse de l'ester intermédiaire en un rendement de 57 %. On utilise cette matière pour une
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autre transfo1?aticn dans l'exemple 3 sans purification supplé- mentaire.
PROCESfOS 4 - Acide 3-iF 3enzpnesulfonvl-3. L.-dirë thozv-p'^¯Éné! th?l<=i3ino propionicue. # On substitue la 3,.-é'hfl {fp:ëthyla.ine à la phéné- thylamine du sodé opératoire du processus 1 pour obtenir l'acide propionique substitué voulu en un rendement de 69 %,point de fusion 88,5 à 90,5 C. après recristallisation dans un mélange
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benzène-hep tale.
- Analyse : Calculé pour C19FI23S : C, 5$,00 ; H, 5,,89 ; S, 8,15.
Trouvé : C, 58,25 ; H, 6,00 S, 8, 34 On substitue les halozénures de sulfonyle suivants au chlorure de benzinesulfonyle du code opératoire du proces- sus 1 pour obtenir des acides propioniques substitués analogues
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de formule II contenant divers substituant R. On transforme ensuite ces derniers composés en 3-benzazocine-6-ones substi- tuées suivant le procédé de l'exemple 1.
Chlorure de butanesulfonyle -
Chlorure de 2-propanesulfonyle
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Chlorure de t-butylsulfonyle Chlorure de p-toluènesulfonyle Chlorure de 2,,4-diItéthyl benzènesul:fony1e
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Chlorure de 2,±-diméthylbenzènesnlfonyle Chlorure d'hex=esulfonyle Chlorure de cyclohexanesulfonyle ¯ Chlorure d'clp:ha-naptylsulron71e Chlorure de bêta-naphtyl3ulfony3e Chlorure d'alp:aâpzatyLétyisu3fonyle Chlorure de bêta-phenéthylsulfonyle Chlorure de benzylsul-lonyle Chlorure de diét.ylaminosu1.:Ç'Onyle Chlo-rure de dihexyllminosulfonyle Chlorure de pipéridinosulfonyle EXE:
Py' 1 - -bp.nz2nesulfonvl-3. ?- . 6-hExa.h ro- -benza- cine-6-one.-
On traite une solution de 66,6 g (0,02 mole) d'acide
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3-H-benzènesuiîanylFhénéthylaminajpropiorticue dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre avec 100 ml de chlorure de thio- nyle à la température de reflux pendant 40 minutes. On con- @ centre ensuite le Mélange réactionnel sous vide pour enlever l'excès de chlorure de thionyle et le solvant, et on obtient le
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chlorure de 3-(h-benzènesulronylphénéth;.lamino)propionyle sous forme d'une huile brun-clair que l'on dissout dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre.
On pr6pare ensuite une suspen-
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sion de 53,3 g (0,4 mole) de chlorure d'aluninius anhydre dans 3 litres de chlorure de méthylène anhydre et on y ajoute goutte à goutte la solution du dérivé de chlorure de propionyle pré- paré ci-dessus, en agitant pendant une période d'une heure et demie. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pen- dant 1 heure et 45 minutes, et on le traite, alors qu'il est encore tiède, avec 500 ml d'eau. On sépare la couche organique,
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on la lave d'abord avec L'"Ile solution aqueuse à 5 5 d'acide
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chlorhydrique, puis avec de l'eau, et la déshydrate sur du sul- fate de magnésium.
La concentration de la solution surnageante donne le produit voulu sous force d'un solide brun, que l'on recristallise dans l'acétate d'isopropyle après traitement par du charbon décolorant pour obtenir le produit voulu en deux
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récoltes 3 rendement, 75 ; point de fusion 158,5-159,5C.
.analyse : Calculé pour C131,Tiro3S : C, 64,74 H, 5,43 ; N, 4,44 S, 10,17. Trouvé : C,64, 6 ; S, 5;70 ; R, 4,59 ; S, 10,26.
EXEl.1PLE 2 - 1f -1 I 2.3. A. 6-hex<;'1vdro-3-benzazo- cène-6-one.- On applique le processus de 1-'eXe:--ple 1 à l'acide 3-(N-EéthanesulfonylphénéthylaE!ino)propionique de la façon dé- crite pour obtenir le produit voulu en un rendement de 32 % ;
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point de fusion, .btJ ï62 C. analyse : Calculé pour C2HlSR03S : C, 56,89 ; , H, 5,97 Ni 5,53 ; S, 12,66. Trouvé : C, 57,16 ; H, 6,25 ; n, 5,so ; S, 12,64. 1. EPi,E 3 - - dfwthvlar.lnostI'on1 -1 2 4 - b?:exa'rcro- bemzazocine-6-rne.- On répète le processus de l'exemple 1 en substituant l'acide 3-(S-diEéthylsulfaQoylphénéthylasino)- propionique comme matière de départ.
On récupère le produit voulu sensiblement de la façon décrite, et le recristallise dans l'acétate d'isopropyle ; point de fusion , 107-109 C. ; rende- ment, 62 %
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Analyse : Calculé pour 3H13C3S : C, 55,30 ; H, 6,42 ; R, 6,92 S, Il,35. Trouvé : C, 55,05 ; H, 6,35 N, 9,83 S, 11,42.
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EXEMPLE 4. - 3-éthozysul fonji -1 , 2, 3 , 4., 5.6 hex¯ah?ro-3- benzazocine-6-one. - On chauffe au reflux pendant 48 heures, un mélance ;le 14,1 g (0,05 cote) de 3-àinéthylazmosnlfonyl- 1,2,3,.,5, eâhydro-3-=aenzazocine-5-o=Ze, de 150 ni d'éthanol
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à 95 % et de 150 m1 diacide chlorhydrique à 20 %, et on enlevé ensuite le solvant par concentration du mélange réactionnel seus vide. On soumet ensuite l'huile résiduelle à un partage entre eau et chloroforme. On sépare la couche de chloroforme et la lave d'abord à l'eau, puis avec de la saumure, et la dés- hydrate sur du sulfate de magnésium anhydre.
On enlève le chlo- roforme sous vide, ce qui laisse 14 g d'une huile que l'on distille pour obtenir 8,5 g de produit ayant un point d'ébulli-
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tion de i9o-zz-oc./o,$ mm. Il se :forme des cristaux dans le distillat au cours du repos, et on recristallise dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 7,5 g de solide cristallin ayant un
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point de fusion de 71-73 C. Deux recristp-llisntions dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther d'isopropyle donnent 4,1 g (30 %) de produit purifié ayant un point de fusion de 74-76 C.
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Analyse : Calculé pour C3H17N04S : C, 55,la ; H, 6,05 ; 1 4,94 S, Il,)2. Trouvé : C, 54,91 ; H, 6,03 ; N, 4,92 ; S, 11,32.
. @
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EXÇ.;iPL' S - 3- tho} su3fon l-'! 2 f 6 :exa?w?ro¯ ¯3enzazo- cine-6-one.- On prépare ce composé par le processus de l'exe- ple 4, excepté qu'on utilise du méthanol au lieu de l'éthanol.
La distillation de l'huile brute n'est pas nécessaire. On puri-
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fie le produit par deux recnstallisations dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther d'isopropyle pour obtenir 6,7 g (50 %) de matière analytique ayant un point de fusion de 52,5-54,5 C.
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Analyse : Calculé pour CIZH1SN04S : C, 53,51 n, 5,6 ; S, Il,90 ; trouvé : G, 53,28 ; H, 5,52 ; S, 12,00.
EXK4PL1 6.-,,3-sul'o-Zz2 3.1.5.ô-hex¯zyd-g-hnnzazoci¯ne-6-one.- On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 28,2 g (0,1 mole) de 3-3i éthyl a3.nosul fony2 î., , 3, 4s $a =a-
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hydro-3-benzazocine-6-one, de 250 ml de dioxanne, et de 250 m1 d'acide chlorhydrique à 20 %. On concentre le mélange réaction- nel sous vide jusqu'à obtention d'une huile que l'on soumet en- suite à un partage entre le chloroforme et l'eau. On sépare la couche de chloroforme et on lave la couche aqueuse avec du chloroforme. On combine les solutions chloroformiques, on les lave avec de la saumure, et les déshydrate sur du sulfate de magnésium.
On enlève le chloroforme sous vide, ce qui laisse
27,5 g d'une huile brune qui cristallise partiellement lors- qu'on la triture avec du benzène et qu'on la refroidit. On re- cueille la matière cristalline, pesant 7,0 g et ayant un point de fusion de 122-125 C.,et la recristallise dans l'acétate d'isopropyle pour obtenir 5,1 (20 %) du produit voulu ayant un point de fusion de 127-129 C.
Analyse : Calculé pour C11H13NO4S:C, 51,75 ; H, 5,13 ; N, 5,49 ; S, 12,56. Trouvé : C, 51,83 H, 5,21 -$ il, 5,28 ; S, 12,50.
On prépare des substances avec divers substituants dans les positions 2,5,8 et 9 suivant les définitions de R2,R5, R8 et R9 de formule I en adaptant le processus 1 à la réaction de la phénéthylamine et de l'ester acrylique substitué en alpha appropriés. On transforme ensuite les acides phénéthylaminopro- pioniques intermédiaires résultants suivant le procédé de l'exam- ple 1, pour obtenir le produit voulu de formule I. On donne sur le tableau suivant un exemple de la façon dont ces groupes substituants peuvent varier par le choix approprié des matières de départ.
D'autres exemples seront évidents pour les spécialistes.
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AUTRES EXEMPLES PE.P,-OETT.Ai3T D-'03TF-'-IR DIVERS PP9DOITS SUBSTITUES
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<tb> Matières <SEP> de <SEP> départ <SEP> appliquées
<tb>
<tb>
<tb> dans <SEP> le <SEP> processus <SEP> 1 <SEP> et <SEP> tra-ns-
<tb>
<tb>
<tb> R2 <SEP> R <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> formées <SEP> suivent <SEP> l'exemple <SEP> 1
<tb>
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CH3 H H H Phénylisopropylamine Acrylate de méthyle n H H H 3 phéxyl-2-hexy3.mine Acrylate d'éthyle H Ca H H -Phénét.1],ylaJ1".J.ne'
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<tb> Méthacrylate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
<tb> H <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> -Phénéthylamine
<tb>
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Acide 2-méts'y3ène-1 :exanaia¯ue H H CE[ H 2-(4-tolyl)éthylarnine Acrylate d'éthyle H H n-C4H90 fi 4-n-butorphénsthyla:;:
1ne Acrylate de méthyle H H CH p H 4-aéOEox;pà&iéthyla-J1;e Acétate d-isopropyle B H CH 3 CEI30 2-(3-aethoxy-4-Bethylphenyl)-
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<tb> éthylamine
<tb>
<tb> -Acrylate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
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H H CH3 CHO * 3,.-àimét3ax;hénthylamine
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<tb> Acrylate <SEP> d'éthyle
<tb>
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(suite)
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<tb> Matières <SEP> de <SEP> départ <SEP> appliquées
<tb>
<tb> dans <SEP> le <SEP> processus <SEP> 1 <SEP> -et <SEP> trans-
<tb>
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R2 a 5 R8 R 9 fomées suiva-1"lt l'exemple 1 0- R H CfI2 0- 3,4thylânedioxyphét.hyla.mie
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<tb> Acrylate <SEP> d'Éthyle
<tb>
* Préparé en un rendement de 85%; point de fusion, 192, 5-
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l93, 5 C. après recristallisation dans 1'aCétonitrile. dialyse : Calculé pour C9HarmSS : C 6Oe78 ;
H, 5,64 S, 8,54.
Trouvé :C, 60,89 ; H, 5,58;S, 8,47.
Naturellement, l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites, et est susceptible de recevoir diver- ses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit.
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New chemical compounds and their production processes.
The present invention relates to a new class of chemical compounds and their production methods, which compounds exhibit biological activity and which are useful as chemical intermediates in the synthesis of other biologically active substances. The present compounds are 3-sulfo-
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Substituted or unsubstituted 1,2,3,4,5,6-hexxhydm-3-benzazocine- ± -ones.
They are represented by the following structural formula in which the positions of the nucleus are numbered for a (nomenclature question:
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LEAFLET 1
In this formula, R2 and R5 represent hydrogen atoms or lower alkyl groups of about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl and n-butyl.
R3 may be a hydroxyl group in which case the product is a substituted sulfamic acid, a lower alkoxy group having up to about 6 carbon atoms, in which case the product is an ester of a substituted sulfamic acid, or a di- ( lower alkyl) amine, such as dimethylamine, diethylamine, or dihexylamine, in which case the product is an amide of a substituted sulfamic acid, R3 may also be a lower alkyl group having up to about 6 carbon atoms, an aryl group having up to about 12 carbon atoms, or an aralkyl group having up to about 12 carbon atoms.
These products are sulfonanides. R8 and R9 may represent hydrogen atoms, lower alkyl groups having up to about 4 carbon atoms, or lower alkoxy up to about 4 carbon atoms. Suitable alkoxy groups are methoxy, butoxy and ethoxy. R and R9 can be combined to form the methylenedioxy group.
Compounds of formula I have been shown to exhibit biological action in various tests in animals. The pharmacological actions shown in these tests characterize substances as agents lowering the functional activity of the central nervous system, anti-inflammatory agents and uricosuric agents. The compounds
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of the invention can therefore be useful in the treatment of diseases in which such actions are sought. These actions are observed when nontoxic doses are administered parenterally or orally.
Doses up to a range of about 40-200 mg / kg are effective, although algal toxicities (LD50) occur at doses exceeding 800 mg / kg.
Specific applications of some of the substances of the present invention as intermediates of particular interest are the applications of the substances of formula I in which R3 represents an alkyl, aryl or aralkyl group. Substances of formula I in which R3 is a dialkylamine group are suitable as intermediates for the conversion by hydrolysis or alcoholysis, as described in the present application, into the corresponding sulfamic acids or substituted esters of formula I, in which R3 is a hydroxy group or alkoxy.
The compounds of formula I in which R 3 has a meaning other than a hydroxy or alkoxy group are prepared by cyclization of 3- (BR-sulfonyl-phenalkylamino) propionyl chlorides or bromides, where R denotes an alkyl, aryl, aralkyl or dialkylamine, as defined for R3. The reaction takes place under the influence of aluminum chloride or bromide according to the well known technique of carrying out Friedel and Crafts reactions. It is preferable in most cases to carry out the process with a dilute solution of the acid halide since this promotes the desired intramolecular cyclization at the expense of secondary inter-molecular reactions. .
The process is illustrated by the following reaction scheme
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FORM II
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FORM III
In the formulas, R has the meaning defined above as the selected substituent R3, and X is a chlorine or bromine atom. The substances of formula II are prepared by reaction by adding a phenethylamine and a lower alkyl ester of an acrylic acid, followed by the reaction of a sulfonyl halide, RSOX, in the presence of a base. .
The resulting N-sulfonylamino ester is then hydrolyzed to afford the corresponding substituted N-sulfonylamionopropionic acid which is converted to the acid chloride or bromide to afford the intermediate of formula III. The following procedures 1 and 2 represent procedures for the preparation of 3- (N-sulfonylphenethylamino) -propionic acids used as starting material.
It is generally convenient to prepare the propionyl chloride or bromide of formula III in situ from the corresponding propionic acid by reaction with thionyl chloride in an inert solvent. The cyclization is then carried out after distillation of '' an excess of thionyl chloride and addition of a solution of the residual propionyl chloride
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in an inert organic solvent to a dilute suspension of an aluminum halof.enide in a similar solvent. The usual solvents for Friedel and Crafts reactions, for example nitrobenzene and carbon disulphide, can be used.
However, it is preferable to use a halogenated alkane, examples of which are chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, tetrachloroethane, and methyl chloride. The latter compound is preferred.
The high dilution treatment according to the present invention requires that there exists a sufficiently low concentration of propionyl halide of formula III in the reaction zone at any given time so that its intermolecular condensation is essentially eliminated.
To achieve this, about 15 liters of solvent are used for each hearth of reactive propionyl halide. An excess of aluminum halide over the propionyl halide used as the starting material serves to provide better yields, 1.1 to 2.5 molecular proportions of aluminum halide per mole of halide. of reactive propionyl providing satisfactory results. It is preferable to use aluminum chloride with propionyl chloride as a starting material in the molar ratio of about 2 to 1.
A reaction temperature of between 35 and 60 ° C., and * preferably between 40 and 50 ° C., gives the best results.
Methylene chloride has been found to be particularly satisfactory as a solvent since its reflux temperature is in this range. A total reaction time of 2 to 3 hours is recommended and is measured from the first addition of 3- (N-sulfonylphenethylamino) propionyl chloride.
The following examples are given by way of illustration,
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but not limited to, detailed methods of preparing the compounds of the present invention.
EMI6.1
PPCCESSCS 1 - .Fcide3 - tenéne'suïfonTlo? Énét rla4r¯opro- pionicue, -
EMI6.2
To a solution of 121 g (1 mole) of phenethylamine in 200 ml of absolute ethanol was added 104 g (1.04 mole) of ethyl acrylate. External cooling of the reaction vessel was used to prevent the temperature. reaction temperature to exceed 60 ° C. When cooling is no longer necessary, the solution is kept at room temperature for 24 hours, then concentrated in vacuo to an oil.
The oil is dissolved in 3 to 4 liters of ether
EMI6.3
of ethyl and 131.6 g (1.3 mole) of triét.hylar3ne, then 211 g (153 ml, 1.2 mole) of benzenesulfonyl chloride are added thereto.
The reaction solution is again maintained for 16 hours at room temperature with stirring. Triethylamine hydrochloride separates as a reaction by-product during this period of time. It is removed by filtration and the filtrate is concentrated in vacuo. The residual oil is then dissolved in 750 ml of acetone, filtered again to remove insoluble material, and the acetone solution is mixed with 250 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide containing 60. g (1.5 mol) of sodium hydroxide.
This mixture is then heated on a boiling water bath for an hour and a half, which produces saponification of the water.
EMI6.4
Crude ethyl 3- (R-benzenesulfonylphenetylamino) prcpionate formed by the foregoing treatment. The remaining ester which cannot be hydrolyzed is removed by extraction with ether and separation of the organic layer. The aqueous layer is then cooled and treated with a sufficient amount of acid.
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hydrochloric acid to effect complete precipitation of the desired acid. The precipitate is dissolved in ether, the other layer separates, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, diethylamine is added to the ethereal solution until no more occurs.
EMI7.1
precipitation.
The diethyl salt of the desired acid separates out as an oil which crystallizes on cooling in an ice bath. The crude solid is collected and recrystallized from acetonitrile, which gives
EMI7.2
ethyl ammonium 3- (N-benzenesulionylphénéthflavino) pmpionate. The salt is dissolved without further purification in one liter of water, and the solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, which precipitates the acid as an oily material. it is dissolved in ether, which is dehydrated, and the solvent is distilled off under vacuum to obtain the product in the form of a waxy white solid which is recrystallized twice from a benzene-mixture.
EMI7.3
heptane: Yield, $ 75; melting point, 69-70oC. analysis:
Calculated for C17HI1404S: C, 61.24. H, 5 ,, - 4 N, 4,, 20; and S, 9, b2. Found: C, 61.30; bzz 5, bZ; N,, 4, oo; and S, 9.58.
PIDCESEUS 2 - Acid 3-- etnanesul'onvinnÉr¯t; hvl-amino) - propionicue. -
The operations of the procedure of process 1 are repeated, substituting an equivalent amount of sodium chloride.
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benzene sulfonyl chloride meHiRnesulfonyl mentioned in this process; makes - slow, 37%; melting point, I13 13.5 C. Analysis: Calculated for Cl2? tt? S .: c, 53.12; H, bzz N, 5.36; and S, li, 82. Found: C, .53.35g b, t8; 11, 4.92; S, 11.65.
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EMI8.1
PROCESS 3 - Acid 3 R-caethylsuloylL'hénéthT3-ino p1 "Opionicue. - We adapt the operating mode of process 1 in order to be able to use d1met.'lylsuloyl chloride cos =: e reactive in place of benJnesullenyl chloride specified in process 1. The product - 3u under the strength of a viscous oil is obtained upon hydrolysis of the ester intermediate in a yield of 57%.
EMI8.2
further transformation in Example 3 without further purification.
PROCESfOS 4 - 3-iF 3enzpnesulfonvl-3 Acid. L.-dirë thozv-p '^ ¯Ane! th? l <= i3ino propionicue. # 3, Ehfl {fp: ethylamine is substituted for the sodium phenylamine from the process of process 1 to provide the desired substituted propionic acid in 69% yield, mp 88.5 to 90.5 C. after recrystallization from a mixture
EMI8.3
benzene-hep tale.
- Analysis: Calculated for C19FI23S: C, $ 5.00; H, 5.89; S, 8.15.
Found: C, 58.25; H, 6.00 S, 8, 34 The following sulfonyl halozenides are substituted for benzinesulfonyl chloride of the procedure code of Process 1 to obtain analogous substituted propionic acids.
EMI8.4
of formula II containing various R substituents. These latter compounds are then converted into substituted 3-benzazocin-6-ones according to the process of Example 1.
Butanesulfonyl chloride -
2-propanesulfonyl chloride
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T-Butylsulfonyl chloride p-Toluenesulfonyl chloride 2,, 4-diItethyl benzenesul chloride: fony1e
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Chloride 2 ± -diméthylbenzènesnlfonyle Chloride hex = esulfonyle Chloride Chloride cyclohexanesulfonyl ¯ CLP: ha-naptylsulron71e Chloride Chloride naphtyl3ulfony3e beta alp: aâpzatyLétyisu3fonyle chloride beta phenéthylsulfonyle chloride benzylsul-lonyle chloride Diet. ylaminosu1.:Ç'Onyl Dihexyllminosulfonyl chloride Piperidinosulfonyl chloride EXE:
Py '1 - -bp.nz2nesulfonvl-3. ? -. 6-hExa.h ro- -benza- cine-6-one.-
A solution of 66.6 g (0.02 mol) of acid is treated
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3-H-benzenesuiîanylFhenethylaminajpropiorticue in 500 ml of anhydrous methylene chloride with 100 ml of thionyl chloride at reflux temperature for 40 minutes. The reaction mixture is then concentrated in vacuo to remove excess thionyl chloride and solvent, and the mixture is obtained.
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3- (h-benzenesulronylpheneth; .lamino) propionyl chloride in the form of a light brown oil which is dissolved in 200 ml of anhydrous methylene chloride.
A suspension is then prepared.
EMI9.4
53.3 g (0.4 mole) of anhydrous aluninius chloride in 3 liters of anhydrous methylene chloride and the solution of the propionyl chloride derivative prepared above is added dropwise thereto, with stirring for a period of one and a half hours. The reaction mixture is then heated to reflux for 1 hour and 45 minutes, and treated, while still warm, with 500 ml of water. We separate the organic layer,
EMI9.5
it is first washed with 5% aqueous acid solution
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hydrochloric acid, then with water, and dehydrated over magnesium sulphate.
Concentration of the supernatant solution gives the desired product under the force of a brown solid, which is recrystallized from isopropyl acetate after treatment with decolorizing carbon to obtain the desired product in two.
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crops 3 yield, 75; melting point 158.5-159.5C.
Analysis: Calculated for C131, Tiro3S: C, 64.74H, 5.43; N, 4.44 S, 10.17. Found: C, 64.6; S, 5.70; R, 4.59; S, 10.26.
EXAMPLE 1PLE 2 - 1f -1 I 2.3. A. 6-hex <; '1vdro-3-benzazocene-6-one.- The procedure of 1 -eXe is applied: - ple 1 to 3- (N-EethanesulfonylphenethylaE! Ino) propionic acid of as described to obtain the desired product in 32% yield;
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melting point, .btJ162 C. Analysis: Calculated for C21SR03S: C, 56.89; , H, 5.97 Ni 5.53; S, 12.66. Found: C, 57.16; H, 6.25; n, 5, so; S, 12.64. 1. EPi, E 3 - - dfwthvlar.lnostI'on1 -1 2 4 - b?: Exa'rcro- bemzazocine-6-rne.- The procedure of Example 1 is repeated, substituting the acid 3- (S -diEethylsulfaQoylphenethylasino) - propionic as a starting material.
The desired product is recovered substantially as described, and recrystallized from isopropyl acetate; melting point, 107-109 C .; efficiency, 62%
EMI10.3
Analysis: Calculated for 3H13C3S: C, 55.30; H, 6.42; R, 6.92 S, II, 35. Found: C, 55.05; H, 6.35N, 9.83S, 11.42.
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EXAMPLE 4 - 3-ethozysul fonji -1, 2, 3, 4., 5.6 hex¯ah? Ro-3-benzazocin-6-one. - Heated to reflux for 48 hours, a mixture; 14.1 g (0.05 odds) of 3-toinethylazmosnlfonyl- 1,2,3,., 5, eâhydro-3- = aenzazocine-5-o = Ze , 150 ni of ethanol
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95% and 150 ml of 20% hydrochloric diacid, and the solvent is then removed by concentration of the reaction mixture only empty. The residual oil is then subjected to a partition between water and chloroform. The chloroform layer is separated and washed first with water, then with brine, and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate.
The chloroform is removed in vacuo, leaving 14 g of an oil which is distilled to obtain 8.5 g of product having a boiling point.
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tion of i9o-zz-oc./o,$ mm. Crystals form in the distillate on standing, and recrystallization from an ethanol-water mixture to obtain 7.5 g of crystalline solid having a
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melting point of 71-73 C. Two recrysts from a mixture of isopropyl acetate and isopropyl ether give 4.1 g (30%) of purified product having a melting point of 74-76 vs.
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Analysis: Calculated for C3H17NO4S: C, 55.1a; H, 6.05; 1 4.94 S, II,) 2. Found: C, 54.91; H, 6.03; N, 4.92; S, 11.32.
. @
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EXÇ .; iPL 'S - 3- tho} su3fon l-'! 2 f 6: exa? W? Rō ¯3enzazocin-6-one.- This compound is prepared by the procedure of Example 4, except that methanol is used instead of ethanol.
Distillation of crude oil is not necessary. We puri-
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Resolve the product by two reconstitutions in a mixture of isopropyl acetate and isopropyl ether to obtain 6.7 g (50%) of analytical material having a melting point of 52.5-54.5 C.
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Analysis: Calculated for CIZH1SNO4S: C, 53.51 n, 5.6; S, 11, 90; found: G, 53.28; H, 5.52; S, 12.00.
EXK4PL1 6 .- ,, 3-sul'o-Zz2 3.1.5.ô-hex¯zyd-g-hnnzazocīne-6-one.- A mixture of 28.2 g (0 , 1 mol) of 3-3i ethyl a3.nosul fony2 1.,, 3, 4s $ a = a-
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hydro-3-benzazocin-6-one, 250 ml of dioxane, and 250 ml of 20% hydrochloric acid. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil which is then partitioned between chloroform and water. The chloroform layer is separated and the aqueous layer washed with chloroform. The chloroform solutions are combined, washed with brine, and dried over magnesium sulfate.
The chloroform is removed in vacuo, which leaves
27.5 g of a brown oil which partially crystallizes when triturated with benzene and cooled. The crystalline material, weighing 7.0 g and having a melting point of 122-125 ° C., was collected and recrystallized from isopropyl acetate to obtain 5.1 (20%) of the desired product having a. mp 127-129 C.
Analysis: Calculated for C11H13NO4S: C, 51.75; H, 5.13; N, 5.49; S, 12.56. Found: C, 51.83H, 5.21 - $ 11, 5.28; S, 12.50.
Substances with various substituents in positions 2,5,8 and 9 are prepared according to the definitions of R2, R5, R8 and R9 of formula I by adapting process 1 to the reaction of phenethylamine and the substituted acrylic ester in alpha appropriate. The resulting intermediate phenethylaminopropionic acids are then converted according to the method of Example 1, to obtain the desired product of formula I. The following table shows an example of how these substituent groups can be varied by choice. appropriate starting materials.
Other examples will be obvious to specialists.
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OTHER EXAMPLES PE.P, -OETT.Ai3T D-'03TF -'- IR VARIOUS PP9 SUBSTITUTE DUTIES
EMI13.2
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<tb> <SEP> starting <SEP> materials <SEP> applied
<tb>
<tb>
<tb> in <SEP> the <SEP> process <SEP> 1 <SEP> and <SEP> tra-ns-
<tb>
<tb>
<tb> R2 <SEP> R <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> formed <SEP> following <SEP> example <SEP> 1
<tb>
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CH3 H H H Phenylisopropylamine Methyl acrylate n H H H 3 phéxyl-2-hexy3.mine Ethyl acrylate H Ca H H -Phenét.1], ylaJ1 ".J.ne '
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<tb> Methyl <SEP> methacrylate <SEP>
<tb>
<tb> H <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> -Phenethylamine
<tb>
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2-mets'y3ene-1 acid: exanaiāue H H CE [H 2- (4-tolyl) ethylamine Ethyl acrylate H H n-C4H90 fi 4-n-butorphénsthyla:;:
1ne Methyl acrylate H H CH p H 4-aeOEox; pà &iethyla-J1; e D-isopropyl acetate B H CH 3 CEI30 2- (3-aethoxy-4-Bethylphenyl) -
EMI13.7
<tb> ethylamine
<tb>
<tb> -Acrylate <SEP> of <SEP> methyl
<tb>
EMI13.8
H H CH3 CHO * 3, .- toimet3ax; hénthylamine
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<tb> Acrylate <SEP> ethyl
<tb>
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(after)
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<tb> <SEP> starting <SEP> materials <SEP> applied
<tb>
<tb> in <SEP> the <SEP> process <SEP> 1 <SEP> -and <SEP> trans-
<tb>
EMI14.2
R2 a 5 R8 R 9 formulated following Example 1 0- R H CfI2 0- 3,4thylânedioxyphét.hyla.mie
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<tb> Acrylate <SEP> of Ethyl
<tb>
* Prepared in 85% yield; melting point, 192.5-
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193.5 C. after recrystallization from aCetonitrile. dialysis: Calculated for C9HarmSS: C 6Oe78;
H, 5.64S, 8.54.
Found: C, 60.89; H, 5.58; S, 8.47.
Of course, the invention is not limited to the embodiments described, and is capable of receiving various variants within its scope and within its spirit.