"Nouveaux dérivés de la phénothiazine".
La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la phénothiazine répondant à la formule générale I ci-après :
<EMI ID=1.1>
où A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 2-4 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle inférieur, qui peut être substitué par un halogène, comme par exemple le trifluorométhyle, un radical alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieur, alcoylsulfonyle inférieur ou alcanoyle inférieur ou le groupe cyano, X est un groupe
<EMI ID=2.1>
cal éthyle, et m et n représentent le chiffre 2 ou 3 et.peuvent dès lors être égaux ou différents, et leurs sels acides d'addition pharmacologiquement sans danger. Sont cependant exceptés ici les composés de la formule I et leurs sels, dans laquelle
X est un groupe méthine cyclique, R un atome de chlore, A le
<EMI ID=3.1>
méthyle ou un radical éthyle.
En raison de leurs propriétés extrêmement favorables, on préfère les composés de la formule I, dans laquelle R est un hydrogène ou le radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 3-4 atomes de carbone, m est le chiffre 2 ou
<EMI ID=4.1>
ou différents, sont des groupes hydrogène ou méthyle, l'un de ces substituants étant toutefois au maximum un groupe méthyle.
Dès lors, les composés de la formule I, dans lesquels X est le groupe méthine cyclique, sont particulièrement préférés.
Les dérivés nouveaux de la phénothiazine conformes à l'invention et répondant à la formule générale I se caractérisent pharmacologiquement par une action spécifiquement sédative qui est caractéristique pour les substances agissant par la voie neuroleptique. On a constaté que cette action est augmentée dans une mesure surprenante, comparativement au N-(3-diméthylamino-propyl)-thiophénylpyridylamine-hydrate d'acide chlorhydrique (substance d'essai A) disponible dans le commerce.
Pour la comparaison quantitative de la puissance active, les substances d'essai ont été appliquées aux souris par la voie intrapéritonique . L'action sédative maximale a été déterminée en l'espace d'un temps d'observation de 24 heures. Dès lors, les stades ci-après ont été différenciés :
1 = Si les animaux sont extraits de la cage et posés sur la
table d'observation, aucun mouvement spontané ne doit se produire pendant 15 secondes.
2 = Comme au point 1, mais aucun mouvement ne doit être dé-
clenché, même par de légères impulsions à l'aide d'une baguette de verre.
3 = Aucun mouvement après avoir redressé et. posé de nouveau
les animaux.
Les essais ont été évalués quantitativement et on a déterminé, en tant que constante diélectrique 1,00, la dose à laquelle le stade de sédation a été atteint. Les résultats figurent au tableau ci-après :
<EMI ID=5.1>
Action sédative sur les souris
<EMI ID=6.1>
Les composés de la formule I sont fabriqués selon des procédés connus en soi, à savoir :
A) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale II ci-après :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
formule I,
est mis à réagir avec un composé répondant à la formule générale III ci-après :
<EMI ID=9.1>
où Z2 est le radical d'un ester réactif, en particulier un atome d'halogène et un radical sulfonate d'alcoyle inférieur, de préférence un atome d'halogène, spécialement un atome de
<EMI ID=10.1> B) un dérivé de la phénothiazi ne répondant à la formule générale IV ci-après :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
Hal représente un halogène, de préférence un chlore et un brome, sont mis à réagir avec un composé de la formule générale V ci-après :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
formule I, ou C) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale VI ci-aprés ;
<EMI ID=15.1>
où X et R ont la même signification qu'à la formule I, sont mis à réagir avec un composé répondant à la formule générale VII suivante :
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
formule I et Hal est un 'atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, ou un atome de brome.
Le procédé de fabrication est mis en oeuvre, selon les variantes A, B et C, avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple de l'acétone, ou dans un éther, par exemple le dioxane, ou dans un hydrocarbure aromatique, par exemple
le toluène ou le xylène. De préférence, les transformations s'effectuent en présence d'un agent combinant les acides, une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine étant de préférence utilisée en tant qu'agent. Les constituants réactionnels sont en général mis en oeuvre dans le même rapport moléculaire et la réaction est réalisée à une température élevée, en particulier au point d'ébullition de chaque mélange réactionnel.
Les dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale II peuvent être fabriqués également selon des procédés généralement connus, soit par transformation des dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale IV avec le dérivé de la pipérazine ou de l'homopipérazine répondant à la formule générale.VIII ci-après :
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
mule I, ou par transformation d'un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale VI suivante :
<EMI ID=20.1>
où X et R ont la même signification qu'à la formule I, avec un composé répondant à la formule générale IX ci-après :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
atome de chlore ou un atome de brome, les deux réactions étant effectuées à une température élevée avantageusement en présence d'un solvant inerte et d'un agent combinant les acides. Comme agent combinant les acides, on peut par exemple utiliser également un excès du composé de la formule VIII ou IX. Au lieu du composé de la formule VIII, on peut mettre en oeuvre également le composé correspondant N-alcoxycarbonyle inférieur ou un autre composé avec un groupe protecteur usuel sur l'un des atomes d'azote, le radical alcoxycarbonyle inférieur devant ensuite être séparé selon des procédés connus, par exemple par hydrogénation.
Les dérivés de l'oxazolidone utilisés dans la variante A du procédé de fabrication et répondant à la formule générale III sont préparables selon le brevet allemand N[deg.] 1.163.836.
Comme sels acides d'addition pharmacologiquement sans danger, entrent en considération en particulier les hydrochlorures, les sulfates, les maléinates, les embonates, les citrates et les tartrates. Les sels préférés sont les hydrochlorures.
La présente invention est décrite en détail ci-après
à l'aide d'exemples de réalisation, où les composés sont caractérisés conformément à la nomenclature de Beilstein.
Les produits V utilisés dans la variante B du procédé de fabrication sont préparables par transformation d'un composé de la formule précédente VIII avec un composé de la formule III, comme décrit pour les dérivés correspondants de l'imidazolidone par exemple dans le brevet allemand N[deg.] 1.243.199, le composé . correspondant, comprenant un groupe de protection usuel sur l'un des deux atomes d'azote, étant de nouveau mis en oeuvre
<EMI ID=24.1>
tection étant séparé avant la réalisation de la réaction B décrite précédemment. Les composés VII utilisés dans la variante C du procédé de fabrication peuvent être mis en réaction d'une manière connue en soi, par exemple par transformation des composés de la formule III décrits ci-avant avec les composés de la formule IX mentionnés précédemment.
Exemple 1
<EMI ID=25.1>
6 g (0,025 mole) de 3-(8-iodo-éthyl)-oxazolidone-(2) et 2,5 g
(0,025 mole) de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 8 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine ' précipité et on élimine l'acétone au bain de vapeur. Le résidu subsistant est recueilli dans le benzène et lavé plusieurs fois
à l'eau. Après séchage de la solution benzolique, le solvant
est éliminé par distillation, la base brute restante est receuil-' lie dans de l'éther absolu et transformée en dihydrochlorure
dans le froid avec un excès-d'éther chlorhydrique. On recristallise dans un mélange acétone-méthanol. Point de fusion :
216 à 218[deg.]C. Rendement : 5,5 g (43,0% de la théorie).
Exemple 2
<EMI ID=26.1>
on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 8 heures. Le traitement s'effectue comme décrit à l'exemple 1. Le dihydrochlorure obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion :
214 à 215[deg.]C. Rendement : 7 g (51,3 % de la théorie).
Exemple 3
<EMI ID=27.1>
(0,02 mole) de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine précipité et on élimine le dioxane sous vide au bain-marie.
Le résidu est recueilli dans le benzène et lavé plusieurs fois
à l'eau. Après séchage de la phase organique, le benzène est éliminé par distillation, la base brute restante est recueillie dans l'acétone et le dihydrochlorure est précipité dans le froid avec de l'éther chlorhydrique. On recristallise le dihydrochlorure dans le méthanol. Point de fusion ; 215 à 216[deg.]C. Rendement :
6 g (50,9% de la théorie).
Exemple 4
<EMI ID=28.1> de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 2 heures. Le traitement s'effectue comme décrit à l'exemple 3. Le dihydrochlorure obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans un mélange acétoneméthanol. Point de fusion : 210 à 211[deg.]C. Rendement : 2,5 g
(43,1% de la théorie).
Exemple 5
<EMI ID=29.1>
amine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 6 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydrobromure de triéthylamine précipité. Le . traitement subséquent s'effectue comme décrit à l'exemple 3. Le dihydrochlorure.obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 213 à 215[deg.]C. Rendement : 4,5 g (40,5 % de la théorie).
Exemple
<EMI ID=30.1>
(2) et 3 g (0,03 mole) de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures.
Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine précipité. Le traitement ultérieur s'effectue comme décrit à l'exemple 3. On recristallise dans le méthanol, Point de fusion : 200[deg.]C. Rendement : 8 g (47,6 % de la théorie),
Exemple 7
<EMI ID=31.1> de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures. Le traitement s'effectue comme décrit à l'exemple 3. Le dihydrochlorure obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 214 à 216 [deg.]C. Rendement : 7 g (40,6 % de la théorie).
Exemple 8
<EMI ID=32.1>
aminé et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures. Le traitement s'effectue comme
<EMI ID=33.1>
t base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion :
203 à 205 [deg.]C. Rendement : 8 g (47,6 % de la théorie).
Exemple 9
<EMI ID=34.1>
et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition
<EMI ID=35.1>
de triéthylamine précipité et on concentre le dioxane sous vide au bain de vapeur. Le résidu subsistant est additionné de 100
<EMI ID=36.1>
qu'à ce qu'il soit entièrement dissous dans le benzène. La phase !
<EMI ID=37.1>
nate de potassium et concentrée sur le bain de vapeur. On absorbe ' le résidu subsistant dans de l'éther absolu. A partir de cette
<EMI ID=38.1>
i chlorhydrique sous la forme de trihydrochlorure que l'on recristal- lise ensuite dans un mélange d'acétone et de méthanol à faible
<EMI ID=39.1>
rie).
I
Exemple 10
<EMI ID=40.1>
sont dissous dans 100 cm<3> d'acétone; on ajoute ensuite 3,6 g de 3-(B-iodo-éthyl)- oxazolidone-(2) et 1,5 g de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine précipité et on élimine l'acétone au bain de vapeur. La base brute subsistante est recueillie dans l'éther absolu et est transformée, dans le froid, avec un excès d'éther chlorhydrique, en trihydrochlorure qui est recristallisé
- dans un mélange d'acétone et de méthanol à faible dose. Point de fusion : 230 à 232[deg.]C. Rendement ; 4 g (48,6 % de la théorie).
Exemple 11
<EMI ID=41.1>
mole) sont dissous dans 100 cm de dioxane et chauffés au reflux jusqu'à ébullition pendant 15 heures après addition
<EMI ID=42.1>
mole) et 2 g de triéthylamine (0,02 mole). Ensuite, on aspire à partir de l'hydrochlorure de triéthylamine précipité et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu subsistant est recueilli dans l'éther et la phase éthérée est lavée plusieurs fois à l'eau. A partir de cette solution, la base est précipitée dans le froid avec de l'éther chlorhydrique sous la forme de dihydrochlorure après séchage sur du K2C03 et on recristallise dans le méthanol après aspiration.
Rendement : 3,5 g = 32 %. Point de fusion : 207 à 209[deg.]C.
Exemple 12
<EMI ID=43.1>
mole) sont dissous dans 100 cm d'acétone et additionnés de 2,9 g d'acide maléique (0,025 mole). On abandonne pendant
<EMI ID=44.1>
tallisé dans le méthanol.
Point de fusion : 153 à 155[deg.]C. Rendement: 6 g = 83,3 %.
Exemple 13
<EMI ID=45.1>
(0,015 mole) sont dissous dans 100 cm de dioxane et sont ensuite chauffés au reflux jusqu'à ébullition pendant 10 heures
<EMI ID=46.1>
(0,015 mole). Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydrochlorure de triéthylamine précipité et le dioxane est concentré sous vide. La résidu subsistant est recueilli dans
<EMI ID=47.1>
On additionne la solution acide de NaOH dilué et on recueille
dans l'éther la base qui se sépare. A partir-de cette solu-
tion, la base est transformée dans le froid en dihydrochlorure avec de l'éther chlorhydrique et on recristallisa dans le méthanol après aspiration.
<EMI ID=48.1>
Exemple 14
<EMI ID=49.1>
6 g (0,03 mole) de phénothiazine sont. introduits dans une suspension de 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium dans
250 ml d'ammoniac liquide. Après une heure, on ajoute, en
<EMI ID=50.1>
zine et ensuite 200 ml de xylène absolu. Après évaporation de l'ammoniac , on chauffe au reflux pendant 5 heures. La phase xylène est lavée avec du H20 après refroidissement et
<EMI ID=51.1>
due alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium et la solution obtenue est extraite avec du benzène. Les extraits
de benzène sont séchés sur du K2C03 et évaporés au bain-marie.
La base brute restante est recueillie dans l'acétone, transformée en dihydrochlorure dans le froid avec de l'éther chlorhydrique et recristallisée avec une faible dose de méthanol après aspiration à partir de l'acétone. Point de fusion : 207 à 210[deg.]C. Rendement : 6,95 g = 51 %.
Les consituants actifs conformes à l'invention peuvent être transformés en préparations pharmaceutiques classiques selon des procédés connus en soi.
Exemple 15
Solution en ampoules
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
Exemple 16
Comprimés <EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Les comprimés ordinairement obtenus sous pression sont recouverts, dans les deux cas, de préférence d'un revêtement classique de dragée et sont ainsi protégés contre les influences lumineuses et atmosphériques.
REVENDICATIONS,
1,- Nouveaux dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale 1 ci-après :
<EMI ID=56.1>
où A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 2-4 atomes
de carbone, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle inférieur, qui peut être substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieur, alcoylsulfonyleinférieur ou alcanoyle inférieur ou le groupe cyario, X est un groupe méthine cyclique ou un atome d'azote
<EMI ID=57.1>
sont un hydrogène ou des radicaux alcoyles à bas poids molécu-
<EMI ID=58.1>
ainsi un radical méthyle ou un radical éthyle et m et n représentent le chiffre 2 ou 3 et peuvent dès lors être égaux ou différents, et leurs sels acides d'addition pharmacologiquement sans danger excepté les composés de la formule I, dans laquelle A est le radical propylène- 1,3, R un atome de
<EMI ID=59.1>
et R' un radical méthyle ou un radical éthyle.
2.- Nouveaux dérivés de la phénothiazine suivant la
"New derivatives of phenothiazine".
The present invention relates to new derivatives of phenothiazine corresponding to the general formula I below:
<EMI ID = 1.1>
where A is a branched or linear alkyl radical with 2-4 carbon atoms, R is a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl radical, which may be substituted by a halogen, such as for example trifluoromethyl, a radical lower alkoxy, lower alkylmercapto, lower alkylsulfonyl or lower alkanoyl or the cyano group, X is a group
<EMI ID = 2.1>
cal ethyl, and m and n represent the number 2 or 3 and can therefore be the same or different, and their pharmacologically safe acid addition salts. However, hereby excepted are the compounds of formula I and their salts, in which
X is a cyclic methine group, R a chlorine atom, A the
<EMI ID = 3.1>
methyl or an ethyl radical.
Due to their extremely favorable properties, preferred are compounds of formula I, wherein R is hydrogen or trifluoromethyl or a halogen atom, preferably a chlorine atom, A is a branched or linear alkyl radical to 3-4 carbon atoms, m is the number 2 or
<EMI ID = 4.1>
or different, are hydrogen or methyl groups, one of these substituents being however at most a methyl group.
Particularly preferred are therefore the compounds of formula I, in which X is the cyclic methine group.
The new phenothiazine derivatives in accordance with the invention and corresponding to general formula I are characterized pharmacologically by a specifically sedative action which is characteristic for substances acting via the neuroleptic route. This action was found to be surprisingly increased compared to commercially available N- (3-dimethylamino-propyl) -thiophenylpyridylamine-hydrochloric acid hydrate (test substance A).
For the quantitative comparison of active potency, the test substances were applied to the mice intraperitoneally. Maximum sedative action was determined over a 24 hour observation period. Therefore, the following stages have been differentiated:
1 = If the animals are removed from the cage and placed on the
observation table, no spontaneous movement should occur for 15 seconds.
2 = As in point 1, but no movement must be
triggered, even with slight pulses using a glass rod.
3 = No movement after straightening and. posed again
animals.
The tests were quantitatively evaluated and the dose at which the stage of sedation was reached was determined as the dielectric constant 1.00. The results are shown in the table below:
<EMI ID = 5.1>
Sedative action on mice
<EMI ID = 6.1>
The compounds of formula I are manufactured according to processes known per se, namely:
A) a phenothiazine derivative corresponding to general formula II below:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
formula I,
is reacted with a compound corresponding to the general formula III below:
<EMI ID = 9.1>
where Z2 is the radical of a reactive ester, in particular a halogen atom and a lower alkyl sulfonate radical, preferably a halogen atom, especially a halogen atom.
<EMI ID = 10.1> B) a derivative of phenothiazi not corresponding to the general formula IV below:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
Hal represents a halogen, preferably a chlorine and a bromine, are reacted with a compound of the general formula V below:
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
formula I, or C) a phenothiazine derivative corresponding to the general formula VI below;
<EMI ID = 15.1>
where X and R have the same meaning as in formula I, are reacted with a compound corresponding to the following general formula VII:
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
formula I and Hal is a halogen atom, in particular a chlorine atom, or a bromine atom.
The manufacturing process is carried out, according to variants A, B and C, advantageously in an inert organic solvent, for example acetone, or in an ether, for example dioxane, or in an aromatic hydrocarbon, for example.
toluene or xylene. Preferably, the transformations are carried out in the presence of an acid combining agent, a tertiary amine, for example triethylamine being preferably used as agent. The reaction components are generally carried out in the same molecular ratio and the reaction is carried out at an elevated temperature, in particular at the boiling point of each reaction mixture.
The phenothiazine derivatives corresponding to the general formula II can also be manufactured according to generally known methods, either by transformation of the phenothiazine derivatives corresponding to the general formula IV with the piperazine or homopiperazine derivative corresponding to the formula General VIII below:
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
mule I, or by transformation of a phenothiazine derivative corresponding to the following general formula VI:
<EMI ID = 20.1>
where X and R have the same meaning as in formula I, with a compound corresponding to general formula IX below:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
chlorine atom or a bromine atom, the two reactions being carried out at an elevated temperature advantageously in the presence of an inert solvent and of an acid combining agent. As acid combining agent, for example, an excess of the compound of formula VIII or IX can also be used. Instead of the compound of formula VIII, it is also possible to use the corresponding compound N-lower alkoxycarbonyl or another compound with a usual protecting group on one of the nitrogen atoms, the lower alkoxycarbonyl radical then having to be separated according to known methods, for example by hydrogenation.
The oxazolidone derivatives used in variant A of the manufacturing process and corresponding to general formula III can be prepared according to German patent N [deg.] 1,163,836.
As pharmacologically safe acid addition salts, particular consideration may be given to hydrochlorides, sulphates, maleinates, embonates, citrates and tartrates. The preferred salts are the hydrochlorides.
The present invention is described in detail below.
with the aid of exemplary embodiments, where the compounds are characterized according to the nomenclature of Beilstein.
The products V used in variant B of the manufacturing process can be prepared by converting a compound of the preceding formula VIII with a compound of the formula III, as described for the corresponding derivatives of imidazolidone, for example in German patent N [deg.] 1,243,199, the compound. corresponding, comprising a usual protecting group on one of the two nitrogen atoms, being used again
<EMI ID = 24.1>
tection being separated before carrying out reaction B described above. The compounds VII used in variant C of the manufacturing process can be reacted in a manner known per se, for example by converting the compounds of formula III described above with the compounds of formula IX mentioned above.
Example 1
<EMI ID = 25.1>
6 g (0.025 mol) of 3- (8-iodo-ethyl) -oxazolidone- (2) and 2.5 g
(0.025 mol) of triethylamine and the reaction mixture is heated under reflux until boiling for 8 hours. After cooling, suction is carried out from the precipitated triethylamine hydroiodide and the acetone is removed on a steam bath. The remaining residue is collected in benzene and washed several times.
at the water. After drying the benzolic solution, the solvent
is removed by distillation, the remaining crude base is collected in absolute ether and converted into dihydrochloride
in the cold with excess hydrochloric ether. Recrystallized from an acetone-methanol mixture. Fusion point :
216 to 218 [deg.] C. Yield: 5.5 g (43.0% of theory).
Example 2
<EMI ID = 26.1>
the reaction mixture is heated under reflux until boiling for 8 hours. The treatment is carried out as described in Example 1. The dihydrochloride obtained from the crude base is recrystallized from methanol. Fusion point :
214 to 215 [deg.] C. Yield: 7 g (51.3% of theory).
Example 3
<EMI ID = 27.1>
(0.02 mol) of triethylamine and the reaction mixture is heated at reflux until boiling for 2 hours. After cooling, suction is carried out from the precipitated triethylamine hydroiodide and the dioxane is removed in vacuo in a water bath.
The residue is collected in benzene and washed several times
at the water. After drying the organic phase, the benzene is removed by distillation, the crude base remaining is collected in acetone and the dihydrochloride is precipitated in the cold with hydrochloric ether. The dihydrochloride is recrystallized from methanol. Fusion point ; 215 to 216 [deg.] C. Yield:
6 g (50.9% of theory).
Example 4
<EMI ID = 28.1> of triethylamine and the reaction mixture is refluxed until boiling for 2 hours. The treatment is carried out as described in Example 3. The dihydrochloride obtained from the crude base is recrystallized from an acetonemethanol mixture. Melting point: 210 to 211 [deg.] C. Yield: 2.5 g
(43.1% of theory).
Example 5
<EMI ID = 29.1>
amine and the reaction mixture is refluxed until boiling for 6 hours. After cooling, suction is carried out from the precipitated triethylamine hydrobromide. The . subsequent treatment is carried out as described in Example 3. The dihydrochloride obtained from the crude base is recrystallized from methanol. Melting point: 213 to 215 [deg.] C. Yield: 4.5 g (40.5% of theory).
Example
<EMI ID = 30.1>
(2) and 3 g (0.03 mole) of triethylamine and the reaction mixture is heated under reflux until boiling for 3 hours.
After cooling, suction is carried out from the precipitated triethylamine hydroiodide. The subsequent treatment is carried out as described in Example 3. It is recrystallized from methanol, Melting point: 200 [deg.] C. Yield: 8 g (47.6% of theory),
Example 7
<EMI ID = 31.1> of triethylamine and the reaction mixture is heated under reflux until boiling for 3 hours. The treatment is carried out as described in Example 3. The dihydrochloride obtained from the crude base is recrystallized from methanol. Melting point: 214-216 [deg.] C. Yield: 7 g (40.6% of theory).
Example 8
<EMI ID = 32.1>
amine and the reaction mixture is refluxed until boiling for 3 hours. Processing is carried out as
<EMI ID = 33.1>
t crude base is recrystallized from methanol. Fusion point :
203 to 205 [deg.] C. Yield: 8 g (47.6% of theory).
Example 9
<EMI ID = 34.1>
and the reaction mixture is heated under reflux until boiling
<EMI ID = 35.1>
precipitated triethylamine and the dioxane is concentrated in vacuo on a steam bath. The remaining residue is added to 100
<EMI ID = 36.1>
until it is completely dissolved in benzene. The sentence !
<EMI ID = 37.1>
potassium nate and concentrated on the steam bath. The residue remaining is taken up in absolute ether. From this
<EMI ID = 38.1>
i hydrochloric acid in the form of trihydrochloride which is then recrystallized from a mixture of acetone and low methanol.
<EMI ID = 39.1>
laughs).
I
Example 10
<EMI ID = 40.1>
are dissolved in 100 cm <3> of acetone; 3.6 g of 3- (B-iodo-ethyl) - oxazolidone- (2) and 1.5 g of triethylamine are then added and the reaction mixture is heated under reflux until boiling for 3 hours. After cooling, suction is carried out from the precipitated triethylamine hydroiodide and the acetone is removed on a steam bath. The remaining crude base is collected in absolute ether and is transformed, in the cold, with an excess of hydrochloric ether, into trihydrochloride which is recrystallized.
- in a mixture of acetone and low dose methanol. Melting point: 230-232 [deg.] C. Yield; 4 g (48.6% of theory).
Example 11
<EMI ID = 41.1>
mole) are dissolved in 100 cm of dioxane and heated under reflux until boiling for 15 hours after addition
<EMI ID = 42.1>
mole) and 2 g of triethylamine (0.02 mole). Then, aspirate from precipitated triethylamine hydrochloride and the filtrate is concentrated in vacuo. The remaining residue is collected in ether and the ethereal phase is washed several times with water. From this solution, the base is precipitated in the cold with hydrochloric ether in the form of dihydrochloride after drying over K2CO3 and recrystallized from methanol after aspiration.
Yield: 3.5 g = 32%. Melting point: 207-209 [deg.] C.
Example 12
<EMI ID = 43.1>
mole) are dissolved in 100 cm of acetone and added with 2.9 g of maleic acid (0.025 mole). We give up during
<EMI ID = 44.1>
tallized in methanol.
Melting point: 153 to 155 [deg.] C. Yield: 6 g = 83.3%.
Example 13
<EMI ID = 45.1>
(0.015 mol) are dissolved in 100 cm of dioxane and are then heated under reflux until boiling for 10 hours
<EMI ID = 46.1>
(0.015 mole). After cooling, suction is carried out from the precipitated triethylamine hydrochloride and the dioxane is concentrated in vacuo. The remaining residue is collected in
<EMI ID = 47.1>
Add the acidic solution of dilute NaOH and collect
in the ether the base which separates. From this solution
tion, the base is transformed in the cold into dihydrochloride with hydrochloric ether and recrystallized from methanol after aspiration.
<EMI ID = 48.1>
Example 14
<EMI ID = 49.1>
6 g (0.03 mole) of phenothiazine are. introduced into a suspension of 1.2 g (0.03 mol) of sodium amide in
250 ml of liquid ammonia. After one hour, add, in
<EMI ID = 50.1>
zine and then 200 ml of absolute xylene. After evaporation of the ammonia, the mixture is heated under reflux for 5 hours. The xylene phase is washed with H20 after cooling and
<EMI ID = 51.1>
due alkaline with sodium hydroxide solution and the resulting solution is extracted with benzene. The extracts
of benzene are dried over K2CO3 and evaporated in a water bath.
The remaining crude base is collected in acetone, transformed into dihydrochloride in the cold with hydrochloric ether and recrystallized with a low dose of methanol after aspiration from acetone. Melting point: 207 to 210 [deg.] C. Yield: 6.95 g = 51%.
The active constituents according to the invention can be converted into conventional pharmaceutical preparations according to methods known per se.
Example 15
Solution in ampoules
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
Example 16
Tablets <EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
Tablets usually obtained under pressure are, in both cases, preferably covered with a conventional coating of dragee and are thus protected against light and atmospheric influences.
CLAIMS,
1, - New derivatives of phenothiazine corresponding to general formula 1 below:
<EMI ID = 56.1>
where A is a branched or linear alkyl radical with 2-4 atoms
of carbon, R is a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl radical, which may be substituted with a halogen, a lower alkoxy, lower alkyl mercapto, lower alkyl sulfonyl or lower alkanoyl or the cyario group, X is a methine group cyclic or nitrogen atom
<EMI ID = 57.1>
are hydrogen or low molecular weight alkyl radicals
<EMI ID = 58.1>
thus a methyl radical or an ethyl radical and m and n represent the number 2 or 3 and can therefore be equal or different, and their pharmacologically safe acid addition salts except the compounds of formula I, in which A is the propylene radical- 1,3, R an atom of
<EMI ID = 59.1>
and R ′ a methyl radical or an ethyl radical.
2.- New derivatives of phenothiazine according to