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Procédé pour la préparation de polymères du glycolide.
La présente invention concerne un procédé pour améliorer la résistance mécanique que conservera un filament d'acide polyglycolique destiné à être employé comme fil de suture ainsi que son taux d'absorption par les tissus vivants.
Ce procédé consiste à soumettre ledit filament à la chaleur sèche, à une température variant entre environ 50 et 190 C pendant une période de temps variant en raison inverse de la température entre environ 5 heures et 5 minutes. Plus parti- culièrement, l'invention concerne un procédé pour traiter un filament destiné à être employé comme fil de suture, qui com- prend le chauffage dudit filament à une température, comprise entre environ 100 et 160 C pendant une période de temps variant
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en raison inverse de la température comprise entre environ , 2 heures et 30 minutes.
La mise en oeuvre spécialement préfé- rée de la présente invention consiste à traiter le filament par chauffage à une température comprise entre environ 130 et 14000 pendant un temps, variant en raison inverse de la . température, compris entre 70 et 50 minutes.
La présente invention a pour but d'améliorer la résistance mécanique que conservera un filament d'acide poly- glycolique destiné à être employé comme fil de suture, en soumettant ledit filament à un traitement à la chaleur sèche à des températures spécifiées pendant des périodes de temps spécifiées. Elle a aussi pour but d'améliorer la vitesse d'absorption d'un filament d'acide polyglycolique employé comme fil de suture, par le tissu musculaire vivant dans lequel il est introduit, en soumettant ledit filament à un traitement à la chaleur sèche, à certaines températures, pendant des périodes de temps déterminées.
Les fils de suture habituellement employés en médecine humaine et vétérinaire sont préparés à partir de tissu animal, principalement à partir de collagène. On prépare généralement ceux que tolèrent le mieux les tissus vivants en fendant des intestins d'animaux, en séparant la membrane séreuse puis en la tordant en fils et en la colorant au chrome.
Du fait de la nature des tissus employés et des variations biologiques naturelles on éprouve parfois des difficultés à
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obtenir une dimension, une texture, une résistance et un taux d'absorption constants. Toute substance d'origine biologique peut avoir des propriétés antigènes qui, tout au moins dans certains cas, provoquent'des complications indésirables. Les fils formés à partir de substances naturelles sont néces- sairement des morceaux courts d'environ 1,5 mètre de longueur Le brevet britannique n 1.043.518 donne la description d'un fil de suture synthétique absorbable et son procède de pre- paration.
Ces fils chirurgicaux se nouent bien et les noeuds formés sont solides, ils sont faciles à employer, peuvent être rapidement colorés et ils peuvent être d'une finesse d'environ 1 à environ 4.000 deniers. Ils gardent une impor- tante proportion de leur résistance initiale pendant au'moins trois jours quand ils sont incorporés dans un tissu muscu- laire vivant. D'autre part, ces fils, incrustés dans un tissu musculaire vivant,sont presque totalement absorbés en 90 jours ou moins et sont pratiquement exempts de substances contaminantes non absorbables par le tissu vivant.
Malgré les caractéristiques hautement appréciées des fils mentionnés ci-dessus qui sont préparés à partir d'acide polyglycolique, la Demanderesse a découvert selon l'invention qu'en soumettant lesdits filaments, devant être employés ultérieurement comme fils de suture, à un traitement à la chaleur sèche, ils conservaient plus longtemps leur résistance et étaient plus rapidement absorbés.
Les fils de suture synthétiques à base d'acide polyglycolique non trai- tés selon le procédé de la présente invention sont apparem- ment satisfaisants à tous points de vue mais on a constaté
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qu'ils perdent parfois rapidement leur résistance la trac- tion quand on les implante dans un tissu musculaire vivant Grâce au procédé de la présente invention, la filament employé commefil de suture garde plus longtemps sa résistance à la traction. Pour obtenir ce résultat, on expose le fi- lament à la chaleur sèche à une température comprise entre environ 50 et 190 C pendant une période de temps qui varie, en raison inverse de la température, entre environ 5 heures et environ 5 minutes.
Cela signifie que plus la température employée est élevée plus la période de temps est courte alors que si la température est plus basse la période de temps sera plus longue. On effectue de préférence le procédé de la présente invention à une température comprise entre environ 100 et 160 C pendant une durée variant en raison inverse de la température entre environ 2 heures et 30 minutes. Pour obtenir les résultats les plus favorables, on règle la température entre environ 130 et 140 C pendant une période variant en raison inverse de la température entre environ 70 minutes et,50 minutes. On effectue le pro- cédé de la présente invention en réglant le milieu chauffant ou l'enceinte chauffante de manière à ce que le taux d'hu- midité relative soit relativement faible afin d'obtenir une ne chaleur sèche.
Le taux d'humidité relative/doit pas être supérieur à environ 2(De. et, de préférence, ne dépassera pas
10 % environ.
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1
On transforme l'acide polyglycolique en filament 1 par une technique de filage à l'état fondu. Afin d'orienter le polymère on étire le filament à environ 55 C à environ cinq fois sa longueur initiale, au fur et à mesure de sa formation, pour obtenir une fibre forte et solide. Il est possible, du point de vue économique, d'enrouler le filament sur une bobi- ne au fur et à mesure de sa formation. On peut ensuite sou- mettre au traitement thermique selon la présente invention un nombre donné de bobines pleines de manière à chauffer le filament à longueur constante alors qu'il est sur la bobine.
On peut éventuellement mettre en oeuvre le procé4é de la présente invention en continu en soumettant le filament à la chaleur, après qu'il a été formé par filage du polymère fondu, étiré et orienté ; traverse ensuite une chambre chauffée à la température choisie, ladite chambre étant con- çue de manière à assurer au filament le temps de séjour correspondant à cette température. On réglera évidemment le taux d'humidité relative de la chambre de traitement de façon à assurer le taux d'humidité convenant à un traitement à la chaleur sèche.
L'exemple suivant, dans lequel sauf spécification contraire les parties sont des parties en poids, a pour but d'illustrer la préparation de l'acide glycolique polymère en masse fondue.
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Procédé de préparation de l'acide polyglycolique
On met 3 parties d'une composition de glycolide pratiquement pure, 0,04 partie d'une solution de SnCl2, 2H2O à 0,1% dans l'éther (soit environ 0,0013% de SnCl2, 2H2O par rapport au poids de la composition), 0,0166 partie d'alcool laurique (0,346 mole % par rapport au nombre de moles de la composition) et une bille en acier magnétique de 4 mm de diamètre dans un tube de verre à paroi épaisse ayant une ouverture de 7,6 mm,' scellé à une extrémité. On fait le vide dans le.:tube et on purge à l'argon. On fait à nouveau le vide jusqu'à obtention d'une pression inférieure à 1 mm/Hg et on scelle le sommet du tube.
On le place ensuite en position verticale dans une chambre en verre fermée dans laquelle on chauffe au reflux à environ 222 C du diéthylèneglycol. On règle le point d'ébullition du diéthylèneglycol en diminuant la pression dans le système. A intervalles périodiques, après la fusion, on détermine la viscosité du mélange réac- tionnel en remontant la bille d'acier à l'aide d'un aimant et en mesurant la vitesse de sa chute en secondes/cm 90 mn après la fusion la viscosité est d'environ 17.000 poises et elle atteint 19. 000 poises 120 minutes après la fusion.
La vitesse de chute de la bille est un moyen effi- cace pour déterminer la viscosité de la substance polymère; elle est en corrélation avec le poids moléculaire de la composition de glycolide polymérisée. On peut faire varier la viscosité de la substance polymère entre environ 500 poises
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et 100. 000 poises à la température de la masse fondue.
On fait passer la substance polymère ainsi obtenue, à l'état fondu, à travers une filière pour obtenir un mono- ,filament de 0,038 mm de diamètre et dont le denier, déterminé par calcul, est d'environ 15. On enroule le filament sur une bobine jusque ce que celle-ci soit pratiquement pleine et on prépare deux autres bobines en opérant de la même manière.
On soumet uniquement la première bobine à la chaleur, pendant une heure, à 135 C et à 10 % d'humidité relative sous une charge constante, le filament étant sur la bobine. La deu- xième bobine ne subit aucun traitement, le filament de la troisième subit un étirage supplémentaire de 1,1 fois à 70 C.
La charge de rupture d'un échantillon du filament traité 1 la chaleur est de 110 g, celle du filament non traité de
105 g et celle du filament qui a subi un étirage supplémen- taire de 140 g. L'allongement à la rupture du filament trai- té à la chaleur est de 54 %, celui du filament non traité de 70 % et celui du filament qui a subi un étirage supplé- mentaire de 41%, On prépare des fils de suture tressés à partir de ces filaments et on leur fait subir plusieurs es- sais avant et après stérilisation dans l'oxyde d'éthylène à température ambiante. Le tableau ci-dessous contient les résultats de ces essais comparés à ceux qu'on obtient avec du catgut 0-0 stérile et du catgut 0-4 stérile.
@
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TABLEAU
EMI8.1
<tb> 12
<tb> ECHANTILLON <SEP> TRAITE <SEP> A <SEP> LA <SEP> NON <SEP> TRAITE <SEP> RE-ETIRE <SEP> CATGUT <SEP> 0-0 <SEP> CATGUT <SEP> 0-4
<tb> CHALEUR <SEP> STERILE <SEP> STERILE
<tb> Fils <SEP> de <SEP> sutures <SEP> N/S <SEP> N/S <SEP> N/S
<tb> Composition:
<tb> Brins <SEP> par <SEP> fil <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> ¯on
<tb> Filsutilisés
<tb> Type <SEP> de <SEP> machine
<tb> (fils)
<tb> Diamètre,, <SEP> fils) <SEP> mm <SEP> 0,205/2,203 <SEP> 0,213/0,208 <SEP> 0,205/0,205 <SEP> .0,401/0,411 <SEP> 0,243/0,248
<tb> Essais <SEP> sur <SEP> fil <SEP> droit <SEP> :
<tb>
EMI8.2
Traction, kg lel6/i,16 0,$1/0,$1 1,72/1381 5 1,43
EMI8.3
<tb> Résistance <SEP> la <SEP> 3058
<tb> traction <SEP> kg/cm <SEP> 2 <SEP> 3824/3922 <SEP> 2664/2798 <SEP> 5188/5469 <SEP> 3965 <SEP> 3058
<tb> rupture <SEP> % <SEP> 20,0/20,2 <SEP> 25,4/22,3 <SEP> 22,2/23,2 <SEP> 22 <SEP> 23
<tb> Essais <SEP> sur <SEP> le <SEP> noeuds <SEP> 2231 <SEP> 2,5368 <SEP> 0,9966-1,041.9
<tb>
EMI8.4
Traction kg .Q,, $15+J0, $607 0, $60/0, $154 1,1778/1,2231 2,5368 O,9969i;
04 Résistance la2 2128-2135, traction kg/cm 2460/z66o 2%11/2397 3550/3691 154/1799 2128-.2135,-
EMI8.5
<tb> % <SEP> Allongement <SEP> 12,1/12,4 <SEP> 22,9/18,3 <SEP> 15,0/14,0 <SEP> 15 <SEP> 22
<tb> Rapport <SEP> des <SEP> résistances) <SEP> 0,643 <SEP> 0,905 <SEP> 0,685 <SEP> 0,45 <SEP> 0,70
<tb> à <SEP> la <SEP> traction
<tb> noeuds/fil <SEP> droit <SEP> ) <SEP> 0,679 <SEP> 0,856 <SEP> 0,675
<tb> noeuds/fil <SEP> droit <SEP> 0,679 <SEP> 0,856 <SEP> 0,675
<tb>
EMI8.6
Essais conservation Essais de conservation de la résistance des
EMI8.7
<tb> implantations <SEP> :
<tb> Traction <SEP> sur <SEP> fil <SEP> droit
<tb> kg/cm2 <SEP> 3922,74 <SEP> 2797,94 <SEP> 5469,34 <SEP> 3964,92 <SEP> 3058,05
<tb>
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EMI9.1
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP>
<tb> ECHANTILLON <SEP> TRAITE <SEP> A <SEP> LA <SEP> NON <SEP> TRAITE <SEP> RE-ETIRE <SEP> CATGUT <SEP> 0-0 <SEP> CATGUT <SEP> 0-4
<tb> CHALEUR <SEP> STERILE <SEP> STERILE
<tb> 7 <SEP> jours <SEP> chez <SEP> les
<tb> lapins
<tb>
EMI9.2
kg7cf42 2576 110$, 73 1624,70 1246, '1260"
EMI9.3
<tb> Nombre <SEP> d'essais <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16, <SEP> 16
<tb> Ruptures <SEP> aucune <SEP> aucune <SEP> aucune <SEP> aucune,aucune
<tb> 15 <SEP> jours <SEP> chez <SEP> les
<tb> lapin
<tb> kg/cm2 <SEP> 543,2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 222,81 <SEP> 420*
<tb> Nombre <SEP> d'essais <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16, <SEP> 16 <SEP> --Ruptures <SEP> 3 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 6,
<SEP> 1
<tb>
N = Non-stérile.
S = Stérilise dans l'oxyde d'éthylène à température ambiante.
Seul le catgut 0-0 a été employé dans les essais d'implantation sur animaux. On donne les résultats pour essais distincts.
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Process for the preparation of polymers of glycolide.
The present invention relates to a method for improving the mechanical strength that a polyglycolic acid filament for use as a suture will retain as well as its rate of absorption by living tissue.
This process consists in subjecting said filament to dry heat, at a temperature varying between approximately 50 and 190 C for a period of time varying inversely with the temperature between approximately 5 hours and 5 minutes. More particularly, the invention relates to a method for treating a filament intended for use as a suture thread, which comprises heating said filament to a temperature, between about 100 and 160 C for a varying period of time.
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in inverse ratio to the temperature between approximately, 2 hours and 30 minutes.
The especially preferred practice of the present invention is to treat the filament by heating at a temperature between about 130 and 14000 for a time varying inversely to Ia. temperature, between 70 and 50 minutes.
The object of the present invention is to improve the mechanical strength which a poliglycolic acid filament intended for use as a suture will retain, by subjecting said filament to a dry heat treatment at specified temperatures for periods of time. specified times. It also aims to improve the rate of absorption of a filament of polyglycolic acid used as a suture thread, by the living muscle tissue into which it is introduced, by subjecting said filament to a treatment with dry heat, at certain temperatures, for specified periods of time.
The sutures commonly used in human and veterinary medicine are prepared from animal tissue, mainly from collagen. Those that are best tolerated by living tissue are usually prepared by splitting animal intestines, separating the serous membrane, then twisting it into threads and staining it with chromium.
Due to the nature of the tissues used and the natural biological variations, it is sometimes difficult to
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achieve consistent size, texture, strength and absorption rate. Any substance of biological origin can have antigenic properties which, at least in some cases, cause undesirable complications. Threads formed from natural substances are necessarily short pieces of about 1.5 meters in length. British Patent No. 1,043,518 describes an absorbable synthetic suture and the process for its preparation.
These surgical threads are well knotted and the knots formed are strong, they are easy to use, can be quickly colored, and they can be from about 1 to about 4,000 denier. They retain a significant proportion of their initial strength for at least three days when incorporated into living muscle tissue. On the other hand, these threads, embedded in living muscle tissue, are almost completely absorbed in 90 days or less and are practically free of contaminating substances not absorbable by living tissue.
Despite the highly appreciated characteristics of the yarns mentioned above which are prepared from polyglycolic acid, the Applicant has discovered according to the invention that by subjecting said filaments, to be subsequently used as sutures, to a treatment with dry heat, they retained their strength longer and were more quickly absorbed.
Synthetic sutures based on polyglycolic acid not treated according to the method of the present invention are apparently satisfactory from all points of view, but it has been found.
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They sometimes quickly lose their tensile strength when implanted into living muscle tissue. By virtue of the method of the present invention, the filament used as the suture retains its tensile strength for a longer time. To achieve this, the filament is exposed to dry heat at a temperature of between about 50 and 190 ° C for a period of time which varies, inversely with temperature, between about 5 hours and about 5 minutes.
This means that the higher the temperature used, the shorter the period of time, while if the temperature is lower the period of time will be longer. The process of the present invention is preferably carried out at a temperature between approximately 100 and 160 ° C. for a period varying inversely with the temperature between approximately 2 hours and 30 minutes. To obtain the most favorable results, the temperature is set between about 130 and 140 ° C. for a period varying inversely with the temperature between about 70 minutes and .50 minutes. The process of the present invention is carried out by controlling the heating medium or the heating enclosure so that the relative humidity is relatively low in order to obtain dry heat.
The relative humidity / should not be greater than about 2 (De. And, preferably, will not exceed
About 10%.
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1
Polyglycolic acid is converted to filament 1 by a melt spinning technique. In order to orient the polymer, the filament is stretched at about 55 ° C to about five times its original length, as it is formed, to obtain a strong and solid fiber. It is economically possible to wind the filament onto a spool as it is formed. A given number of full spools can then be subjected to the heat treatment according to the present invention so as to heat the filament at constant length while it is on the spool.
Optionally, the process of the present invention can be carried out continuously by subjecting the filament to heat, after it has been formed by spinning the molten polymer, drawn and oriented; then passes through a chamber heated to the chosen temperature, said chamber being designed so as to provide the filament with the residence time corresponding to this temperature. Obviously, the relative humidity level of the treatment chamber will be adjusted so as to ensure the humidity level suitable for dry heat treatment.
The following example, in which unless otherwise specified parts are parts by weight, is intended to illustrate the preparation of polymeric glycolic acid in melt.
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Process for preparing polyglycolic acid
3 parts of a practically pure glycolide composition, 0.04 part of a 0.1% solution of SnCl2, 2H2O in ether (i.e. approximately 0.0013% of SnCl2, 2H2O relative to the weight of composition), 0.0166 part of lauryl alcohol (0.346 mole% based on the number of moles of the composition) and a 4 mm diameter magnetic steel ball in a thick-walled glass tube having an opening of 7 , 6 mm, 'sealed at one end. We create a vacuum in the.:tube and we purge with argon. Vacuum again until a pressure of less than 1 mm / Hg is obtained and the top of the tube is sealed.
It is then placed in an upright position in a closed glass chamber in which diethylene glycol is refluxed at about 222 ° C. The boiling point of diethylene glycol is controlled by reducing the pressure in the system. At periodic intervals, after melting, the viscosity of the reaction mixture is determined by raising the steel ball with the aid of a magnet and by measuring the rate of its fall in seconds / cm 90 min after melting the viscosity is about 17,000 poise and reaches 19,000 poise 120 minutes after melting.
The falling rate of the ball is an effective means of determining the viscosity of the polymeric substance; it correlates with the molecular weight of the polymerized glycolide composition. The viscosity of the polymeric substance can be varied between about 500 poises
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and 100,000 poises at melt temperature.
The polymeric substance thus obtained is passed, in the molten state, through a die to obtain a mono- filament 0.038 mm in diameter and whose denier, determined by calculation, is about 15. The filament is wound up. on a coil until it is practically full and prepare two other coils by operating in the same way.
Only the first spool is subjected to heat for one hour at 135 ° C and 10% relative humidity under constant load with the filament on the spool. The second spool does not undergo any treatment, the filament of the third undergoes an additional stretching 1.1 times at 70 C.
The breaking load of a sample of the heat-treated filament is 110 g, that of the untreated filament of
105 g and that of the filament which has undergone an additional stretching of 140 g. The elongation at break of the heat-treated filament is 54%, that of the untreated filament 70%, and that of the filament which has undergone additional stretching is 41%. Braided sutures are prepared. from these filaments and subjected to several tests before and after sterilization in ethylene oxide at room temperature. The table below contains the results of these tests compared to those obtained with sterile 0-0 catgut and sterile 0-4 catgut.
@
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BOARD
EMI8.1
<tb> 12
<tb> SAMPLE <SEP> PROCESSED <SEP> TO <SEP> THE <SEP> NOT <SEP> PROCESSED <SEP> RE-STRETCH <SEP> CATGUT <SEP> 0-0 <SEP> CATGUT <SEP> 0-4
<tb> HEAT <SEP> STERILE <SEP> STERILE
<tb> Threads <SEP> of <SEP> sutures <SEP> N / S <SEP> N / S <SEP> N / S
<tb> Composition:
<tb> Strands <SEP> by <SEP> thread <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> ¯on
<tb> Threads used
<tb> <SEP> type of machine <SEP>
<tb> (son)
<tb> Diameter ,, <SEP> wires) <SEP> mm <SEP> 0.205 / 2.203 <SEP> 0.213 / 0.208 <SEP> 0.205 / 0.205 <SEP> .0.401 / 0.411 <SEP> 0.243 / 0.248
<tb> Tests <SEP> on <SEP> wire <SEP> right <SEP>:
<tb>
EMI8.2
Traction, kg lel6 / i, 16 0, $ 1/0, $ 1 1.72 / 1381 5 1.43
EMI8.3
<tb> Resistance <SEP> the <SEP> 3058
<tb> traction <SEP> kg / cm <SEP> 2 <SEP> 3824/3922 <SEP> 2664/2798 <SEP> 5188/5469 <SEP> 3965 <SEP> 3058
<tb> rupture <SEP>% <SEP> 20.0 / 20.2 <SEP> 25.4 / 22.3 <SEP> 22.2 / 23.2 <SEP> 22 <SEP> 23
<tb> Tests <SEP> on <SEP> the <SEP> nodes <SEP> 2231 <SEP> 2,5368 <SEP> 0.9966-1,041.9
<tb>
EMI8.4
Traction kg .Q ,, $ 15 + J0, $ 607 0, $ 60/0, $ 154 1.1778 / 1.2231 2.5368 O, 9969i;
04 Strength la2 2128-2135, tensile kg / cm 2460 / z66o 2% 11/2397 3550/3691 154/1799 2128-.2135, -
EMI8.5
<tb>% <SEP> Elongation <SEP> 12.1 / 12.4 <SEP> 22.9 / 18.3 <SEP> 15.0 / 14.0 <SEP> 15 <SEP> 22
<tb> <SEP> ratio of the <SEP> resistors) <SEP> 0.643 <SEP> 0.905 <SEP> 0.685 <SEP> 0.45 <SEP> 0.70
<tb> to <SEP> the <SEP> traction
<tb> nodes / wire <SEP> right <SEP>) <SEP> 0.679 <SEP> 0.856 <SEP> 0.675
<tb> nodes / wire <SEP> right <SEP> 0.679 <SEP> 0.856 <SEP> 0.675
<tb>
EMI8.6
Conservation tests Conservation tests for the resistance of
EMI8.7
<tb> locations <SEP>:
<tb> Traction <SEP> on <SEP> right wire <SEP>
<tb> kg / cm2 <SEP> 3922.74 <SEP> 2797.94 <SEP> 5469.34 <SEP> 3964.92 <SEP> 3058.05
<tb>
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EMI9.1
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP>
<tb> SAMPLE <SEP> PROCESSED <SEP> TO <SEP> THE <SEP> NOT <SEP> PROCESSED <SEP> RE-STRETCH <SEP> CATGUT <SEP> 0-0 <SEP> CATGUT <SEP> 0-4
<tb> HEAT <SEP> STERILE <SEP> STERILE
<tb> 7 <SEP> days <SEP> at <SEP> on
<tb> rabbits
<tb>
EMI9.2
kg7cf42 2576 $ 110, 73 1624.70 1246, '1260 "
EMI9.3
<tb> Number <SEP> of tests <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16, <SEP> 16
<tb> Breaks <SEP> none <SEP> none <SEP> none <SEP> none, none
<tb> 15 <SEP> days <SEP> at <SEP> on
<tb> rabbit
<tb> kg / cm2 <SEP> 543.2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 222.81 <SEP> 420 *
<tb> Number <SEP> of trials <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 16, <SEP> 16 <SEP> --Ruptures <SEP> 3 <SEP> 16 <SEP> 16 < SEP> 6,
<SEP> 1
<tb>
N = Non-sterile.
S = Sterilizes in ethylene oxide at room temperature.
Only 0-0 catgut has been used in animal implantation tests. The results are given for separate tests.