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"Nouveaux dérivés de l'imidazo ,2a pyridine",
La présente invention a pour objet un groupe de nouveaux composés hétérocycliques dotés d'intéressantes propriétés thé- rapeutiques .
Ces composés correspondent à la formule générale
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et leur constituant fondamental est, par conséquant, le noyau de l'imidazo [1,2-a] pyridine dans deux conditions différentes de saturation. En effet,les doubles liaisons indiquées par un trait discontinu peuvent être présentes, et dans ce cas la formule représente le noyau de l'imidazo [1,2-a] pyridine; ou
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absentes, et la formule représente alors le noyau de la 5,6,
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, 8-Gétrathydraimidazo 1,2-a] pyridine.
Les substituants R1 et R2peuvent représenter à leur tour un groupement hydroxyle, ou un radical alcoxyle inférieur, ou également un groupe -NH2, ou un groupe -NMHNH2. De plus ils peuvent représenter conjointement un groupe -NH-NH- en consti- tuant un noyau pyridazinique.
Des composés hétérocycliques correspondanx à cette invention sont les suivants:
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acide im.dazo r 1,2-a pyri,dïne.2,8-dïc.rboxylique; acide 5,6, 7 ,8-tétrahydroéimidazo ri2-a1 pyridine-2,3-dicarboxylique; imidazo [1,2-a] 1 pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique; 5,6, 7,8-têtrahydro-im.,oidazo [1,2-au pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique; diamide imidazo 1,2-a pyrid:ine.2,3-dicarboxy,ique; diamide 5,6,7,8-tétrahydro imidazo 1,-apYridile-.2,3-dâcarbo- xilique; dihydrazide S6,7,8-tétrahydro imidazo [1,2-a] pyridine- 2,8-dicarboxylique; ,3,6,'7,8,9-hexahydropyrido 1',2 -1,2 -imidazo [ tJ.,5-d ] -pyridazine-1,4-dione, ainsi que leurs sels et composés d'addition avec des acides adéquats ou des bases organiques ou inorganiques indiqués pour l'usage pharmaceuti- que.
La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de ces composés par lequel on condense dans une première phase un diester d'un acide halogène oxalacétique avec la 2-aminopyridine suivant le schéma;
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(dans lequel X représente un atome d'halogène et R3un radical alcoyle inférieur) et on transforme éventuellement dans une phase successive le produit obtenu en le soumettant à hydrogé- nation catalytique et/ou à des réactions adéquates des groupes carboxyles estérifiés par lesquelles on peut parvenir aux pro- duits mentionnés plus haut.
La phase de cyclisation prévoit notamment la condensa- tion de la 2-aminopyridine avec l' [alpha] -chlore ou l'[alpha] -bromoxala- cétate diéthylique dans un solvant adéquat comme le dioxane, l'acétone, l'alcool, etc., à la présence ou non d'un accepteur d'acide chlorhydrique, tel que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, la N,N-dicyclohexylméthylamine etc. pour des températures comprises entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant.
La technique préférée est la réaction entre la 2-amino- pyridine et le chloroxalacétate diéthylique dans le dioxane à ébullition à la présence de bircarbonate de sodium.
La phase éventuelle d'hydrogénation prévoit une hydrogénation catalytique par des catalyseurs métalliques (platine, palladium, nickel, etc.) purs ou sur des supports adéquats à des températures comprises entre 0 et 1000 et sous des pressions qui varient de la pression atmosphérique à 120 atmosphères, La technique préférée est l'hydrogénation à tem- pérature ambiante et sous une pression comprise entre 1 et 10 atmosphères à la présence de palladium sur charbon.
Pour les réactions de saponification d'esters et les transformations des groupes carboxyles estérifiés en groupes amides ou hydrazides, on se sert des techniques connues, telles que la saponification par les hydrates alcalins ou alcalino- terreux, la réaction avec l'ammoniaque concentrée ou anhydre, la réaction avec l'hydrazine pure ou en solution, avec des modalités propres à ces effets.
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Les composés hétérocycliques de la présente invention sont doués de propriétés analeptiques, et aussi sympathicoly- tiques: ils peuvent donc être employés pour le traitement de , certains troubles de l'appareil respiratoire et circulatoire,
La présente invention a aussi pour objet les composi- tions pharmaceutiques qui contiennent, comme constituants actifs, les.composés hétérocycliques susmentionnés ou leurs sels, seuls ou associés à d'autres principes actifs médicamenteux, mélangés à des excipients ou diluants indiqués pour l'emploi pharmaceutique.
Parmi les compositions indiquées on peut mentionner les comprimés, les capsules, les solutions injectables, les suppo- sitoires etc.
Cette invention est illustrée par les exemples suivants, sans en être limitée, Les points de fusions ne sont pas corrigés, Exemple Chauffer à l'ébullition pendant trois heures 60 g de 2-ami- nopyridine avec 145 g de chloroxalacétate diéthylique et 120 g de bicarbonate de sodium dans 950 ml de dioxane, Filtrer, évaporer sous pression réduite, laver le résidu à l'eau et le reprendre par l'éther. Par addition d'acide chlorhydri- que anhydre à la solution éthérée desséchée on obtient le chlorhydrate de l'imidazo [1,2-a]-pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique qui, cristallisé dans l'acétone, présente un P.F.= 125 - 1270 .
On peut obtenir à partir du chlorhydrate avec de l'ammoniaque diliuée la base, à P.F. : 48 - 50 .
Exemple Hydrogéner à température ambiance sous une pression de 2 à 10 atmosphères un mélange de 50 g de chlorhydrate de l'imidazo [1,2-a] -pyridine-2,3-dicarboxylate diéthylique et 20 g de
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palladium à 10% sur charbon dans 350 em3 d'alcool.
Lorsque l'absorption d'hydrogène est achevée, filtrer le catalyseur, évaporer sous pression réduite et cristalliser le résidu dans l'acétone. On obtient ainsi le chlorhydrate de
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l'ester diéthylique de l'acide â,5,5 ttrahydrs .m3.dazca [t2a] pynidine-2,3O-dicarboxylique, à P.r. 13..35 .
Exemple 3 Chauffer par ébullition à reflux pendant 2 heures un mélange de
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65 g d' .midazo., 2-a pYrâ,dine-2 a3-dâ.aarboxylate diéthylique et 750 ml de i3s.OT If. Refroidir ) acidifier par 750 ml d'HCl/N et filtrer l'acide im.idaz ,,-a pyridine- a3-d3errboxy..qu à P.F.: 209-210 (déc).
Exemple 4,
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En opérant comme à l'exemple 3 , saponifier le 5,6,7,8-tétnahydno imidazo l, 2-a pyridine-2,3'-dicarboxylate diéthylique; on obtient ainsi l'acide dîcarboxylique correspondant) à '. f : 225-226 , Exemple
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Agiter un mélange de 50 g d'.midazo 1,2-a -pyridine-2t3'- dicarboxylate diéthylique et 500 cm3 d'ammoniaque à 28% pendant trois jours à température ambiante; filtrer l'imidazo 1,2-a]
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-pyridine-2,3-dicarboxamide qui s'est formée et la cristalliser dans le diméthylformamide-alcoo11 P.F.e 262-264 .
Exemple 6 En opérant comme à l'exemple 5 et en employant le 5,6,7,8-
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tétrahydro-imidazo [1,2-a] -pyridine..2,3-dicarboxylate diéthyli- que, on obtient la diamide correspondante à ï'.F, 238-2OO (dga.)j Exemple 7 Chauffer à l'ébullition à reflux pendant 4 heures un mélange de
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40 g de 5 , 6, 7 , 8-tétrahydroim.dazo i., 2-a -pyrd3ne-2,3-diearboxy late diéthylique et 80 ml d'hydrate d'hydrazine dans 120 ml d'alcool. Evaporer à sec sous pression réduite, reprendre par
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l'alcool absolu, refroidir et filtrer le précipité; on obtient
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' ainsi la dihydrazide de l'acide 5,6,7,8--tétrahydroimidazo fl,2-a] -pyyidine-2,9-dicarboxylique a P,F.: 195-196 (déc).
Exemple 8 Chauffer à 210? pendant trois heures la dihydrazide de l'acide
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5 ,6,?>8-tétrahydro imidazo [1,2..aJ pyridine-2,3-dioarboxylique; on obtient le 2,3,6,7, 8 g"hexahydro-pyrido [ 1 ,2'1, imidazo 5d pyPidazine-1,4-dione, à P,F, > 3D .
REVENDICATIONS.
1,- Dérivés hétérocycliques de l'imidazo [1,2-a]pyridine à formule
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dans laquelle R1 et R peuvent représenter des groupes hydroxyles, des radicaux alcoxyles inférieurs, des groupes -NH2ou -NHNH2 ou conjointement le groupe -NH-NH et où le noyau pyridique peut être non saturé ou saturé.
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"New derivatives of imidazo, 2a pyridine",
The present invention relates to a group of novel heterocyclic compounds endowed with valuable therapeutic properties.
These compounds correspond to the general formula
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and their basic constituent is, therefore, the nucleus of imidazo [1,2-a] pyridine under two different saturation conditions. In fact, the double bonds indicated by a broken line may be present, and in this case the formula represents the nucleus of imidazo [1,2-a] pyridine; or
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absent, and the formula then represents the nucleus of 5,6,
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, 8-Getathydraimidazo 1,2-a] pyridine.
The substituents R1 and R2 can in turn represent a hydroxyl group, or a lower alkoxyl radical, or also an -NH2 group, or an -NMHNH2 group. In addition, they can jointly represent an -NH-NH- group by constituting a pyridazine ring.
Heterocyclic compounds corresponding to this invention are as follows:
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im.dazo r 1,2-a pyri, dine 2,8-dicrboxylic acid; 5,6,7,8-tetrahydroeimidazo ri2-a1 pyridin-2,3-dicarboxylic acid; imidazo [1,2-a] 1 pyridin-2,3-dicarboxylate diethyl; 5,6,7,8-tetrahydro-im., Oidazo [1,2-pyridin-2,3-dicarboxylate diethyl; 1,2-α-pyrid imidazo diamide: ine. 2,3-dicarboxy, ic; 5,6,7,8-tetrahydroimidazo 1, -apYridil-.2,3-dâcarboxilic diamide; S6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2,8-dicarboxylic dihydrazide; , 3,6, '7,8,9-hexahydropyrido 1', 2 -1,2 -imidazo [tJ., 5-d] -pyridazine-1,4-dione, as well as their salts and addition compounds with suitable acids or organic or inorganic bases indicated for pharmaceutical use.
A further subject of the present invention is a process for the preparation of these compounds by which a diester of a halogen oxalacetic acid is condensed in a first phase with 2-aminopyridine according to the scheme;
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(in which X represents a halogen atom and R3 a lower alkyl radical) and the product obtained is optionally converted in a successive phase by subjecting it to catalytic hydrogenation and / or to suitable reactions of esterified carboxyl groups by which it is possible achieve the products mentioned above.
The cyclization phase provides in particular for the condensation of 2-aminopyridine with [alpha] -chlorine or diethyl [alpha] -bromoxalacetate in a suitable solvent such as dioxane, acetone, alcohol, etc., whether or not there is a hydrochloric acid acceptor, such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, N, N-dicyclohexylmethylamine, etc. for temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent.
The preferred technique is the reaction between 2-amino-pyridine and diethyl chloroxalacetate in boiling dioxane in the presence of sodium bircarbonate.
The optional hydrogenation phase provides for catalytic hydrogenation by pure metal catalysts (platinum, palladium, nickel, etc.) or on suitable supports at temperatures between 0 and 1000 and under pressures which vary from atmospheric pressure to 120 Atmospheres The preferred technique is hydrogenation at room temperature and at a pressure between 1 and 10 atmospheres in the presence of palladium on carbon.
For the saponification reactions of esters and the transformations of esterified carboxyl groups into amide or hydrazide groups, known techniques are used, such as saponification with alkali or alkaline earth hydrates, reaction with concentrated or anhydrous ammonia. , reaction with pure hydrazine or in solution, with modalities specific to these effects.
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The heterocyclic compounds of the present invention are endowed with analeptic and also sympathicolytic properties: they can therefore be used for the treatment of certain disorders of the respiratory and circulatory system,
A subject of the present invention is also pharmaceutical compositions which contain, as active constituents, the above-mentioned heterocyclic compounds or their salts, alone or in combination with other medicinal active principles, mixed with excipients or diluents indicated for use. pharmaceutical.
Among the compositions indicated there may be mentioned tablets, capsules, injectable solutions, suppositories and the like.
This invention is illustrated by the following examples, without being limited thereto, The melting points are not corrected, Example Heat to the boil for three hours 60 g of 2-aminopyridine with 145 g of diethyl chloroxalacetate and 120 g of Sodium bicarbonate in 950 ml of dioxane, Filter, evaporate under reduced pressure, wash the residue with water and take it up in ether. By adding anhydrous hydrochloric acid to the dried ethereal solution, the hydrochloride of imidazo [1,2-a] -pyridine-2,3-dicarboxylate diethyl is obtained which, crystallized from acetone, has a PF = 125 - 1270.
The base can be obtained from the hydrochloride with dilute ammonia at m.p .: 48 - 50.
Example Hydrogenate at room temperature under a pressure of 2 to 10 atmospheres a mixture of 50 g of imidazo [1,2-a] -pyridine-2,3-dicarboxylate diethyl hydrochloride and 20 g of
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10% palladium on carbon in 350 em3 of alcohol.
When the absorption of hydrogen is complete, filter the catalyst, evaporate under reduced pressure and crystallize the residue from acetone. This gives the hydrochloride of
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α, 5.5 ttrahydrs .m3.dazca [t2a] pynidin-2,3O-dicarboxylic acid diethyl ester, at mp 13..35.
Example 3 Heat by boiling under reflux for 2 hours a mixture of
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65 g of .midazo., 2-a pYrâ, dine-2 a3-dâ.aarboxylate diethyl and 750 ml of i3s.OT If. Cool) acidify with 750 ml of HCl / N and filter im.idaz ,, - a pyridine-a3-d3errboxy..qu acid at m.p .: 209-210 (dec).
Example 4,
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Working as in Example 3, saponify the 5,6,7,8-tetnahydno imidazo 1,2-a pyridine-2,3'-diethylicarboxylate; the dîcarboxylic acid corresponding to) is thus obtained. f: 225-226, Example
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Stir a mixture of 50 g of midazo 1,2-a -pyridine-2t3'-diethylicarboxylate and 500 cm3 of 28% ammonia for three days at room temperature; filter the imidazo 1,2-a]
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-pyridine-2,3-dicarboxamide which has formed and crystallize it from dimethylformamide-alcoo11 P.F.e 262-264.
Example 6 By operating as in Example 5 and using 5,6,7,8-
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tetrahydro-imidazo [1,2-a] -pyridine..2,3-diethyl dicarboxylate, the diamide corresponding to ï'.F, Å 238-2OO (dga.) is obtained. Example 7 Heat to the boil at reflux for 4 hours a mixture of
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40 g of 5, 6, 7, 8-tetrahydroim.dazo i., 2-a -pyrd3ne-2,3-diethyl diearboxy late and 80 ml of hydrazine hydrate in 120 ml of alcohol. Evaporate to dryness under reduced pressure, resume by
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absolute alcohol, cool and filter the precipitate; we obtain
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Thus, 5,6,7,8 - tetrahydroimidazo fl, 2-a] -pyyidin-2,9-dicarboxylic acid dihydrazide a P, F .: 195-196 (dec).
Example 8 Heat to 210? for three hours the dihydrazide of the acid
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5,6,6> 8-tetrahydroimidazo [1,2..aJ pyridine-2,3-dioarboxylic; we obtain 2,3,6,7,8 g "hexahydro-pyrido [1, 2'1, imidazo 5d pyPidazine-1,4-dione, at P, F,> 3D.
CLAIMS.
1, - Heterocyclic derivatives of imidazo [1,2-a] pyridine with formula
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in which R1 and R can represent hydroxyl groups, lower alkoxyl radicals, -NH2 or -NHNH2 groups or together the group -NH-NH and where the pyridic ring can be unsaturated or saturated.