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Procédé de préparation de 3-céto-4,6-bisdéhydro-6-fluoro-9ss,10Ó- stéroldes.
Le brevet belge n 167.511 de la Demanderesse, daté du 10 mai 1962 décrit de nouveaux 9ss,10Ó-stéroïdes et des procède* de préparation de ces composés qui comportent entre autres à l'atome de carbone 3 un atome céto-oxygène. entre les atomes de carbone 4 et 5 une liaison double, à l'atome de carbone 6 une liaison double 6 (7) et un atome halogène.
Ledit brevet mentionne qu'une liaison double peut train- traduite entre les atomes de carbone 6 et 7, en présence d'un atome de fluor, à' 1) atome de carbone 6 par déhydrogénation par exemple à l'aide de chloranila.
La présente invehtion concerne un procédé perfectionné pour l'introduction d'une liaison double entre les atomes de car-
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bone 6 et 7 dans les 3-ata-l-d&hydro-b-.I.uoro 9,.astroïdes.
De la formule structurale des 3-céto-4-déhyùro-6- fluoro-stéroldese il s'avère que ces stéroldes peuvent exister en au moins deux formes st4rdoieombrui, à savoir la tome 6u et la, forme 6p.
Dans les stéro%des normaux (contiguration 9a,10e) 'ces formes lot et loe peuvent être indiquées comme 11 est reprêsefi' sur les fig. 1 et 2. Ces figures montrent les annoaux A et B d'un. stéroïde normal. Les anneaux présentent la configuration d'un siège. Les numéros 1 à 10 indiquent les atomes 1 et 10 selon le système généralement utilisé pour indiquer les atomes de carbone
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d'une molécule de stéride. Les figures ne montrent ni les anneaux C, ni les anneaux D, ni l'atome d'hydrogène, des substituants ou des liaisons doubles, sauf le groupe méthyle à l'atome de carbone 10,
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l'atome dxhydrogène à l' atome de carbone 9, et 1'atome de fluor ainsi que les atomes d'hydro éne à l'atome de carbone 6.
La fig. 1 montre que dans la série de stéroïdes nor- Eaux (10ss9a), s 111 atome 6a-fluor occupe une position équatoriale, ce qui signifie que la droite entre l' atome ae fluor et l'atome de
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carbon'3 C est parallèle au plan des anneaux A et B.
La fig. 2 montre qu'un atome de 69-fluor occupe la position axiale, ce qui signifie que la droite entre cet atome de fluor et l'atome de carbone C est perpendiculaire au plan des an- neaux A et B.
Il s'est avéré que, dans la série normale, l'atome
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de fluor en position équatoriale à l'atome de carbone 6 est theTmo- dynamiquement plus stable que dans la position axiale de cet atome. Cela implique que, dans des conditions d'équilibre, par exemple dans un fluide constitué par de l'acide chlorhydrique et un solvant, la forme axiale est, pour la majeure partie, transfor- mée en forme équatoriale.
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Il s'est en outre avéré que la déhydrdgénation 6 directe d'un 3-céto-4-déhydro-6-fluo#o-(normal)-stérotde >slao- ' ' complit avec de bons résultats lorsque l'atome de fluor occupe la position équatoriale. Lorsqu'on utilise du chlorànile comme moyen
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de déhydrogén ation on peut obtenir un bonrendement en 3-edto.
4,6-bisdéhydro-6-fluor-(normal)-stérolde (J.Am.Chem.Soc, 81, 5991 (1959 .
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Dans la série des 9,iCa..stérodee, les 6-fluoro- stéroïdes à substitution équatoriale et à substitution axiale ont respectivement les configurations stéréo représentées sur les fig. 3 et 4. Les figures sont tracées suivant le morne principe que les fig. A et B. De même, dans la série 9ss.10Ó, le composé à substitution équatoriale 6-F est thermodynamiquement plus stable par rapport à l'état d'équilibre que 1 composé fluoro à substitu- tion axiale'6 correspondant.
Une comparaison de ces points de
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concordance entre les 3-céto--h-déhydro-b.f.uoro-stéroides dans la série normale et dans la série 9?,10a porterait à croire que lorsqu'un 3-céto-l-déhydro-6fluoro-9°,10a-stéroïda à atome de fluor dans la position équatoriale est soumis à une déshydrogénation tion 6, il se produirait une bonne quantité du composant 3-céto-4.6- bisdéhydro-6-fluor correspondant. Au contraire, le produit prévu n'est pas ou guère obtenu. Ce résultat négatif ne put être modifié par l'utilisation d'une température de réaction plus élevée, ou par une plus grande concentration d'acide, facteur qu favorise généralement une déhydrogén ation 6.
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Il s'avéra par contre qu'un 3-edto-4-ddhyde-o-6 ±luoro-9;lOa-stéroIde peut être transformé avec un bon rendement en composé 4,6-bisdéhydro correspondant lorsque, dans la matière de départ, l'atome de fluor occupe la position axiale au lieu d'occuper la position équatoriale.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un
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3-céto.lab-bisdéhydro..fluoro-95a.Ca-stéraxda et est caractérisée en ce qu'un -céto-,bdéhydro--'xuoro.9t,Cowstëroide, atome de
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fluor dans la position axiale, est soumis à.une déhydrogénation
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6 directe pour obtenir un 3-céto-4,6-bisdéhydro-6-fluoro-9p,io,-sté- rolde. Suivant une forme de réalisation préférée de l'invention, la réaction de déhydrogénation est effectuée à l'aide d'une @ benzoquinone dont au moins deux atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes de chlore et/ou des groupes cyano.
Des composés appropriés à ce pointde vue sont : le2,3-dichloro-benzoquinone,
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le 2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone, le 2,3-dicyanobenzoqumone ou le 2,3,5,6-tétracyanobenzoquinone. De préférence, la réaction de déhydrogénation s'effectue cependant à l'aide de 2,3-dichloro- 5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ).
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La réaction de déhy4rogénation doit s'effectuer dans des conditions anhydres, ou pratiquement anhydres; celà implique que le milieu de réaction ne doit pas contenir plus de 1% d'eau et de préférence même moins de 0,5% d'eau. La déhydrogénation doit en outre être effectuée en présence des composés qui, lors de l'addition d'eau, portent le pH à moins de 7. De tels composés sont des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique. Les quantités de ces acides peuvent être choisies entre de très larges limites. Le moyen de réaction peut contenir par exemple, par ml, 35 à 400 mg d'acide chlorhydrique ou une quantité, équivalente en acidité, d'un autre acide.
D'aussi bons résultats sont obtenus avec ae l'acide chlorhydrique gazeux en une quantité de 100 à 400 mg par ml du milieu de réaction.
La température de la réaction doit être maintenue entre des limites assez étroites mnis elle peut être choisie librement entre -10 C
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et +â.00C. Dans des conditions expérimentales conformes à l'1nven- ! tion, on a obtenu d'excellents résultats avec une température comprise entre 052 et 30 C. De préférence, la durée de la réaction @ est choisie très courte et celle-ci est comprise,de préférence, entre 5 et 60 minutes.
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De plus, la déhydrogénlltion s'effectue de préférence
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en présence ue solvants. Des solvants appropriés' sont: des fractions d'hydrocarbures à point d'ébullition compris entre' 40 C et 100 C, du benzène, du toluène, de la dioxane, du chlorofor- @ me ou du tétrachlorure de carbone, de la tétrahydrofurane. En particulier, de bons résultats ont été obtenus avec de la dioxane.
EXSMEPLE I :
On a dissous 3 g de 6-fluoro-9ss,10Ó-pregn-4-ène- 3,20-dione à atome de fluor en position axiale, dans 60 ml de dioxane sèche fraîchement distillée, contenant, par ml, 140 mg d'acide chlorhydrique gazeux sec. Cette solution fut ajoutée, tout en agitant;. à une solution de 2,45 g de 2,3-dichloro-5,6- dicyano-benzoquinone dans 60 ml de dioxane contenant une même quantité d'acide chlorhydrique gazeux. Ensuite, l'agitation fut poursuivie à la température ambiante normale (environ 20 C) pendant 16 min. L'hydroquinone précipité fut aspiré et lavé à la dioxane.
Le filtrat fut dilué avec 500 il d'eau et ensuite extrait avec du chlorure de méthylène (2 fois 100 ml) et de l'éther (1 fois 200 ml). Les extraits combinés furent lavés à l'eau (3 fois 150 ml), avec de l'hydroxyde de sodium 1N (2 x 100 ml) et enfin à l'eau.
La solution fut séchée au sulfate de sodium et les solvants furent enlevés par distillation, la dernière partie étant effectuée dans le vide. Le résidu obtenu (1,05 g) avait un a (1%,lcm) (286 nm) = 364 et un a (1%, lcm) (240 nm) 182.
Par extraction des couches lavées au chlorure de méthylène et traitement on a obtenu : 0,5 g d'une résine à a (1%, lcm)(286nm)= 368 et à a (1%, 1cm) (240 nm) = 172 et 0,22 g à a (1%,1cm)(286 nm) = 375 et à a (1%, lcm) (240 nm) = 169.
- Les résidus combinés furent dissous dans un mélange de ben- zène et d'éther de pétrole (7 + 3) et chromatographiés à l'aide d'une colonne de 32 g de silicagel. La colonne fut éluée avec des mélanges de benzène et d'éther de pétrole, à quantité décroissante
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de ce dernier, suivis de mélanges de benzène et d'acétone.
Une recristallisation des fractions proprement dites à l'aide d'éthanol à -5 C a fourni 557 g de 6-fluoro-9,10a-pregna-.
4,6-diène-3,20-dione à point de fusion de 67 (f) -172-175 C.
Constante physique du composé analytiquement purs point de fusions
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177-178e5OC. G( "max 285 nm) = 23.600.
[a]25/D= -263 .
D Trouvé: C 76,0 , 76,4; H 8,3,8,2; F 6,1, 6,2 Calculé: C2lH2702F (330.45): C 76,33; H 8,24; F 5,75 Bandes d'absorption infrarouges à 1696, 1667, 1650, 1587, 1422, 1361, 1189, 896 et 876 cm-1.
EXEMPLE II
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Du 6-fluoro-17a-hydroxy-9p,10a-pregn-4-ène-3,20- dione-17-acétate à atome de fluor en position axiale (3,90 g) . fut déhydrogéné,à l'aide de 2,3-dichloro.5,6-dieyanobenxoquinone. dans de la dioxane avec de l'acide chlorhydrique gazeux, suivant l'exemple Le produit déhydrogéné résineux (2,21 g) à a(1%,lcm)(285 nm) de 340 fut chromatographié à l'aide d'une colonne de 55 g de silicagel.
Les fractions proprement dites furent combinées,
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rendement: 1,2 g d'une résine à a (1,.cm) (2g,, 5 ntn) 488. La recristallisation (à trois reprises) à l'aide d'éthanol, à -5 C, a fourni finalement 0,63 g de 6-fluora-1?a-hydraxy-9;,10a-pregna- 4,6-diène-3,20-dione-17 acétate à point de fusion de 178 {f ) -180-181 (vide) à a (l%,lcm) (284 nm) = 568 et un -Q-7 = -335,5.
Constante physique d'un produit analytiquement pur : Point de fusion : 182,5-184,5 C.
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t ( '- max285 nm) = 24.000 Trouvé : C 70,8, 70,7; H 7,7, 7,6; F 4,89.
Calculé .pour Cz3ü290F(388,1*8) : C71tlO; H 7,52; F 4,89.
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Bandes d'absorption infrarouges à : 1739, 1713, 1667, 1648, 1588, 1419, 1253, 1056, 1013, 894 et 862 cm-1.
EXEMPLE III :
Une solution de 3,38 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano- benzoquinone dans 120 ml de dioxane sèche fralchement distillée contenant, par ml, 130 mg d'acide chlorhydrique gazeux sec, fut ajoutée, tout en agitant, à une solution de 4,3 g de 6-fluoro- 17ss-hydroxy-9ss,10Ó-androst-4-ène-3-one- 17-acétate à atome de fluor dans la position axiale dans 50 ml de dioxane contenant également 130 mg a'acide chlorhydrique gazeux par ml.Aprés agitation à la température ambiante normale, pendant 16 min, le précipité fut filtré et lavé à la dioxane (2 x 20 ml). Le filtrat fut traité comme dans l'exemple I.
Rendement 1,78 g d'une résine à a(l%,lcm)(286 nm) = 320 ; unnouveau vage des couches a fourni une seconde fraction de 0,47 à a(1%, lcm)(286 nm) = 282.
La déhydrogénation d'encore 2,29 g de 6a-fluoro- 17ss-hydroxy-9ss,10Ó0-androst-4-ène-3-one-17-acétate comme décrit ci-dessus a fourni 1,45 g de résine à a (1%,lcm)(286nm) = 220.
Les produits déhydrogénés combinés (3,7 g) furent dissous dans de l'éther de pétrole-benzène (30+70) et chroma- tographiés à l'aide d'une colonne de 75 g de silicagel. L'élua- tion fut effectuée à l'aide de benzène à quantités croissantes d'acétone. Le résidu obtenu (1,89 g) avait un a (1%,lcm)(286nm) = 415. Quatre recristallisations à l'aide d'éthanol à -5 C ont fourni finalement 0,56 g de 6-fluoro-17ss-hydroxy-9ss,1-Ó-androsta- 4,6-diène-3-one-17-acétate à point de fusion de 151 (f) -153-155 (vide), à a(1%,lcm) (285 nm) = 652 et à [a]25 = -372 .
D Constante physique d'un produit analytiquement pur.
Point de fusion : 156-158 C. e(2 max285 nm)= 23. 400.
Trouvé: C 72,5, 72,2; H 8,2-8,1, F 5,6.
Calculé pour : C21H27O3F(346,45): C 7280; H 7,86 ; F 5,49.
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Process for the preparation of 3-keto-4,6-bisdehydro-6-fluoro-9ss, 10Ó-sterols.
Belgian Patent No. 167,511 of the Applicant, dated May 10, 1962, describes new 9s, 10O-steroids and procedures * for the preparation of these compounds which include, among other things, at the 3 carbon atom a keto-oxygen atom. between carbon atoms 4 and 5 a double bond, at carbon 6 a double bond 6 (7) and a halogen atom.
Said patent mentions that a double bond can train-translated between carbon atoms 6 and 7, in the presence of a fluorine atom, to '1) carbon atom 6 by dehydrogenation, for example with chloranil.
The present invention relates to an improved process for the introduction of a double bond between carbon atoms.
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bone 6 and 7 in 3-ata-l-d & hydro-b-.I.uoro 9, .astroids.
From the structural formula of 3-keto-4-dehyùro-6-fluoro-steroldese it turns out that these sterols can exist in at least two st4rdoieombrui forms, namely the 6u volume and the 6p form.
In stero% of normal (contiguration 9a, 10e) 'these lot and loe forms can be indicated as 11 is shown in figs. 1 and 2. These figures show the rings A and B of a. normal steroid. The rings present the configuration of a seat. The numbers 1 to 10 indicate atoms 1 and 10 depending on the system generally used to indicate carbon atoms
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of a steride molecule. The figures do not show C rings, D rings, hydrogen atom, substituents or double bonds except methyl group at carbon atom 10,
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the hydrogen atom to the 9 carbon atom, and the fluorine atom as well as the hydroene atoms to the 6 carbon atom.
Fig. 1 shows that in the series of normal steroids (10ss9a), s 111 atom 6a-fluorine occupies an equatorial position, which means that the line between the fluorine atom and the fluorine atom.
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carbon'3 C is parallel to the plane of the rings A and B.
Fig. 2 shows that a 69-fluorine atom occupies the axial position, which means that the line between this fluorine atom and the carbon atom C is perpendicular to the plane of the rings A and B.
It turned out that in the normal series the atom
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of fluorine in the equatorial position to the 6 carbon atom is theTmo- dynamically more stable than in the axial position of this atom. This implies that, under conditions of equilibrium, for example in a fluid consisting of hydrochloric acid and a solvent, the axial form is, for the most part, transformed into an equatorial form.
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It has further been found that the direct 6-dehydrdgenation of a 3-keto-4-dehydro-6-fluo # o- (normal) -sterotde> slao- '' complies with good results when the fluorine atom occupies the equatorial position. When using chloranil as a medium
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dehydrogenation it is possible to obtain a good yield of 3-edto.
4,6-bisdehydro-6-fluor- (normal) -sterolde (J.Am.Chem.Soc, 81, 5991 (1959.
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In the 9, iCa ... steroid series, the equatorial-substituted and axially-substituted 6-fluorosteroids respectively have the stereo configurations shown in Figs. 3 and 4. The figures are drawn according to the dismal principle that figs. A and B. Similarly, in the 9ss.10O series, the equatorial substituted compound 6-F is thermodynamically more stable with respect to the equilibrium state than the corresponding axially substituted fluoro compound'6.
A comparison of these points
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concordance between the 3-keto-h-dehydro-bfuoro-steroids in the normal series and in the 9 ?, 10a series would suggest that when a 3-keto-1-dehydro-6fluoro-9 °, 10a- fluorine atom steroid in the equatorial position is subjected to dehydrogenation 6, a good amount of the corresponding 3-keto-4.6-bisdehydro-6-fluorine component would occur. On the contrary, the expected product is hardly or not obtained. This negative result could not be altered by the use of a higher reaction temperature, or by a greater concentration of acid, a factor which generally promotes dehydrogenation 6.
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On the other hand, it turned out that a 3-edto-4-ddhyde-o-6 ± luoro-9; 10a-steroid can be converted with a good yield to the corresponding 4,6-bisdehydro compound when, in the starting material , the fluorine atom occupies the axial position instead of occupying the equatorial position.
The invention relates to a method of preparing a
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3-kéto.lab-bisdehydro..fluoro-95a.Ca-stéraxda and is characterized in that a-keto, bdehydro - 'xuoro.9t, Cowstëroide, atom of
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fluorine in the axial position, is subjected to a dehydrogenation
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6 directly to obtain a 3-keto-4,6-bisdehydro-6-fluoro-9p, io, -sterolde. According to a preferred embodiment of the invention, the dehydrogenation reaction is carried out using a @ benzoquinone of which at least two hydrogen atoms are replaced by chlorine atoms and / or cyano groups.
Suitable compounds from this point of view are: 2,3-dichloro-benzoquinone,
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2,3,5,6-tetrachlorobenzoquinone, 2,3-dicyanobenzoqumone or 2,3,5,6-tetracyanobenzoquinone. Preferably, however, the dehydrogenation reaction is carried out using 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ).
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The dehydrogenation reaction should be carried out under anhydrous, or substantially anhydrous, conditions; this implies that the reaction medium should not contain more than 1% water and preferably even less than 0.5% water. The dehydrogenation must furthermore be carried out in the presence of the compounds which, upon addition of water, bring the pH to less than 7. Such compounds are inorganic acids such as hydrochloric acid. The amounts of these acids can be chosen between very wide limits. The reaction medium may contain, for example, per ml, 35 to 400 mg of hydrochloric acid or an amount, equivalent in acidity, of another acid.
Also good results are obtained with hydrochloric acid gas in an amount of 100 to 400 mg per ml of the reaction medium.
The reaction temperature must be kept within fairly narrow limits, but it can be freely chosen between -10 C
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and + â.00C. Under experimental conditions in accordance with 1nven-! tion, excellent results have been obtained with a temperature between 052 and 30 ° C. Preferably, the duration of the reaction is chosen to be very short and this is preferably between 5 and 60 minutes.
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In addition, the dehydrogenation is preferably carried out
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in the presence of solvents. Suitable solvents are: hydrocarbon fractions with a boiling point of between 40 C and 100 C, benzene, toluene, dioxane, chloroform or carbon tetrachloride, tetrahydrofuran. In particular, good results have been obtained with dioxane.
EXSMEPLE I:
3 g of fluorine atom 6-fluoro-9ss, 10Ó-pregn-4-en-3,20-dione in axial position were dissolved in 60 ml of freshly distilled dry dioxane, containing, per ml, 140 mg of dry hydrochloric acid gas. This solution was added, while stirring ;. to a solution of 2.45 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone in 60 ml of dioxane containing the same quantity of gaseous hydrochloric acid. Then, stirring was continued at normal room temperature (about 20 ° C) for 16 min. The precipitated hydroquinone was sucked off and washed with dioxane.
The filtrate was diluted with 500 µl of water and then extracted with methylene chloride (2 x 100 ml) and ether (1 x 200 ml). The combined extracts were washed with water (3 times 150 ml), with 1N sodium hydroxide (2 x 100 ml) and finally with water.
The solution was dried over sodium sulfate and the solvents were removed by distillation, the last part being performed in vacuum. The obtained residue (1.05 g) had an a (1%, lcm) (286nm) = 364 and an a (1%, lcm) (240nm) 182.
By extraction of the layers washed with methylene chloride and treatment, the following obtained: 0.5 g of a resin at a (1%, lcm) (286nm) = 368 and at a (1%, 1cm) (240 nm) = 172 and 0.22 g at a (1%, 1cm) (286nm) = 375 and at a (1%, lcm) (240nm) = 169.
- The combined residues were dissolved in a mixture of benzene and petroleum ether (7 + 3) and chromatographed using a column of 32 g of silica gel. The column was eluted with mixtures of benzene and petroleum ether, in decreasing quantity.
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of the latter, followed by mixtures of benzene and acetone.
Recrystallization of the actual fractions with ethanol at -5 ° C provided 557 g of 6-fluoro-9,10a-pregna-.
4,6-diene-3,20-dione mp 67 (f) -172-175 C.
Physical constant of the compound analytically pure point of fusions
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177-178e5OC. G ("max 285 nm) = 23,600.
[a] 25 / D = -263.
D Found: C 76.0, 76.4; H 8.3,8.2; F 6.1, 6.2 Calculated: C21H2702F (330.45): C 76.33; H 8.24; F 5.75 Infrared absorption bands at 1696, 1667, 1650, 1587, 1422, 1361, 1189, 896 and 876 cm-1.
EXAMPLE II
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6-Fluoro-17a-hydroxy-9p, 10a-pregn-4-en-3,20-dione-17-acetate with fluorine atom in axial position (3.90 g). was dehydrogenated, using 2,3-dichloro. 5,6-dieyanobenxoquinone. in dioxane with gaseous hydrochloric acid, according to the example The resinous dehydrogenated product (2.21 g) at a (1%, lcm) (285 nm) of 340 was chromatographed using a column of 55 g of silica gel.
The actual fractions were combined,
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yield: 1.2 g of a resin at α (1, .cm) (2g ,, 5 ntn) 488. Recrystallization (three times) with ethanol, at -5 ° C, finally gave 0.63 g of 6-fluora-1? A-hydraxy-9 ;, 10a-pregna-4,6-diene-3,20-dione-17 acetate mp 178 (f) -180-181 ( vacuum) at a (1%, lcm) (284 nm) = 568 and a -Q-7 = -335.5.
Physical constant of an analytically pure product: Melting point: 182.5-184.5 C.
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t ('- max 285 nm) = 24,000 Found: C 70.8, 70.7; H 7.7, 7.6; F 4.89.
Calculated for Cz312290F (388.1 * 8): C71t10; H 7.52; F 4.89.
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Infrared absorption bands at: 1739, 1713, 1667, 1648, 1588, 1419, 1253, 1056, 1013, 894 and 862 cm-1.
EXAMPLE III:
A solution of 3.38 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone in 120 ml of freshly distilled dry dioxane containing, per ml, 130 mg of dry hydrochloric acid gas, was added, while stirring, to a solution of 4.3 g of 6-fluoro- 17ss-hydroxy-9ss, 10Ó-androst-4-en-3-one-17-acetate with fluorine atom in the axial position in 50 ml of dioxane also containing 130 mg hydrochloric acid gas per ml. After stirring at normal room temperature for 16 min, the precipitate was filtered off and washed with dioxane (2 x 20 ml). The filtrate was treated as in Example I.
Yield 1.78 g of a resin at α (1%, 1 cm) (286 nm) = 320; Further layering provided a second fraction of 0.47 at a (1%, lcm) (286 nm) = 282.
Dehydrogenation of a further 2.29 g of 6α-fluoro-17ss-hydroxy-9ss, 10O0-androst-4-en-3-one-17-acetate as described above provided 1.45 g of resin to a. (1%, lcm) (286nm) = 220.
The combined dehydrogenated products (3.7 g) were dissolved in petroleum ether-benzene (30 + 70) and chromatographed using a 75 g column of silica gel. Elution was carried out using benzene in increasing amounts of acetone. The residue obtained (1.89 g) had an a (1%, lcm) (286nm) = 415. Four recrystallizations with the aid of ethanol at -5 C finally gave 0.56 g of 6-fluoro-17ss. -hydroxy-9ss, 1-Ó-androsta- 4,6-diene-3-one-17-acetate melting point 151 (f) -153-155 (void), at a (1%, lcm) ( 285 nm) = 652 and at [a] 25 = -372.
D Physical constant of an analytically pure product.
Melting point: 156-158 C. e (2 max285 nm) = 23.400.
Found: C 72.5, 72.2; H 8.2-8.1, F 5.6.
Calculated for: C21H27O3F (346.45): C 7280; H 7.86; F 5.49.
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