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" Compositions pharmaceutiques à base d'acide linolénique ",-
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La présente invention concerne des com- positions pharmaceutiques destinées à traiter ou à lutter contre les états thrombotiques ainsi que des modes de trai- tement et de lutte contre ces états, l'expression "thrombo- tique" étant utilisée ici pour désigner tous les états d'oc- clusion des vaisseaux sanguine provoqués par une aggréga- tion des plaquettes sanguines. Par "lutte contre les états thrombotiques" on entend un mode de traitement pour empêcher ou réduire l'éventualité de l'installation d'états thrombo- tiques.
Les pays occidentaux, et particulière- ment les Etats-Unis d'Amérique, l'Angleterre et les pays scandinaves ont constaté une très nette augmentation de la mortalité due aux cardiopathies ischémiques au cours des dernières 30-40 années. Cette modification progressive a, dans l'ensemble été attribuée à une augmentation de la gra- vité de l'athérosclérose. Il faut insister, toutefois, sur le fait que les manifestations cliniques de l'athéroscléro- se résultant, d'une façon générale, de deux processus dis- tincts mais qui coincident souvent, l'athérosclérose et la thrombose. La thrombose secondaire s'établit sur la surface d'une plaque athéroscléreuse.
Les études d'autopsie faites par les pays cités ont montré que la thrombose est la cause immédiate de l'obstruction artérielle dans environ 50% des infarctus cérébraux, dans environ 2/3 dès infarctus du myo- carde et dans plus de 90% des occlusions artérielles des
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.extrémités inférieures. Des thrombi secondaires des parois peuvent également s'organiser et provoquer un épaisisse- ment fibreux, une dégénérescence graisseuse et autres phé- nomènes caractéristiques de l'athérosclérose. En conséquence, il faut reconnaître la thrombose comme étant un facteur im- portant qui peut largement déterminer les propriétés occlu- sives de l'athérosclérose et, en conséquence, sa gravité clinique.
Des études prolongées sur le mécanisme de la thrombose ainsi que l'analyse des fonctions des plaquet- tes sanguines et des facteurs de coagulation du sang ont montré une association entre une tendance accrue à la throm- bose et une augmentation de l'adhérence des plaquettes san- guines et que la mesure de 1' "a@ 5rence" (c'est-à-dire de la tendance à adhérer sur une surface étrangère, à du verre par exemple, et les unes aux autres) des plaquettes sangui- nes fournit une mesure de la tendance à la thrombose. Des études d'adhérence in vitro des plaquettes sanguines sont décrites par A.J.
Hellem dans "The Adhesiveness of Human
Blood Platelets in Vitro", Oslo University Press, 1960, et une méthode de mesure de l'adhérence des plaquettes est dé- .. frite aux pages 12-26 ; mesures d'adhérence des plaquet- tes auxquelles on se référera ci-dessous sont effectuées par cette méthode, en utilisant les normes qui y sont dé- crites. En pratique, cette méthode doit être mise en oeuvre sur du plasma contenant des plaquettes, c'est-à-dire sur du sang dont on a éliminé les globules rouges et blancs. Pour la mise en oeuvre de cette méthode avec succès, le plasma riche en plaquettes doit être préparé à partir de sang fraîchement obtenu du malade par saignée veineuse en utili- sant une aiguille de gros calibre.
Il faut prendre soin d'évi-
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ter de contaminer le sang avec des fluides tissulaires et d'éviter 1'hémolyse des globules rouges au cours de la pri- se de sang et au cours de la préparation du plasma riche en plaquettes. La centrifugation du sang destinée à séparer les globules rouges au cours de la préparation du plasma riche en plaquettes doit être soigneusement surveillée de façon à éviter une perte des plaque/ttes avec les globules rouges. La numération des plaquettes faite sur le plasme riche en plaquettes doit être non inférieure à 150% de la numération faite sur le sang entier avant la préparation du plasma.
L'adhérence des plaquettes dépend également dans une certaine mesure de la présence de diphosphate d'adéno- sine (ADP) et, pour assurer la présence d'une quantité adé- quate de ADP dans le plasma il est désirable d'en ajouter de 0,05 à o,10 mg par 100 ml de plasma avant d'effectuer l'essai.
En principe, la méthode consiste à faire passer le plasma riche en plaquettes dans une colonne normalisée de billes de verre, l'adhérence des plaquettes étant mesu- rée en pourcentage des plaquettes (par rapport à la numé- ration des plaquettes dans le plasma initial) retenu dans la colonne.
On a suggéré, depuis longtemps, que la tendance accrue à la thrombose est d'une certaine manière en rela- tion avec le métabolisme des lipides et on pense souvent maintenant que l'athérosclérose et la thrombose résultant d'une sur-alimentation et d'une trop grande consommation de corps gras saturés. On a prêté ou peu ou pas d'atten- tion au fait possible que la thrombose et l'athérosclérose sont peut-être causées par le défaut d'un facteur nutri- tionnel spécifique.
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Partant de l'hypothèse que, peut-être,le manque d'un cartain facteur nutritionnel peut provoquer un accrois- sement à la tendance à la thrombose, on a étudié suivant l'invention l'effet d'un groupe de substances de nature li- poide sur l'adhérence des plaquettes sanguines chez l'homme,
En.résultat de ces études, on a montré qu'un acide gras particulier, à savoir l'acide linolénique, est capable, , après son administration, de réaliser une diminution frap- pante de l'adhérence des plaquettes sanguines chez des ma- lades dont les plaquettes présentent une adhérence élevée.
Il a été confirmé en .re, par des essais de transfusion, que la transfusion d@ plasma d'un malade diabétique chez qui l'adhérence des plaquettes est élevée à un malade pré- ,sentant la maladie de von Willebrand chez qui l'adhérence des plaquettes est normalement basse fait augmenter nette- . ment l'adhérence des plaquettes et abrège le temps de sai- gnement, Après traitement du diabétique avec de l'huile de lin pendant 3 jours, l'adhérence accrue des plaquettes du malade est ramenée à la normale. Une seconde transfusion sanguine de ce malade à un malade atteint de la maladie de von Willebrand n'a pratiquement accun effet, confirment que la haute activité du plasma pour provoquer l'adhérence a été nettement réduite.
Il a été montré, en conséquence, que l'admi- nistration de l'acide linolénique à des malades présan- tant une tendance élevée à la thrombose, comme en témoi- gne l'adhérence élevée des plaquettes sanguines, a pour effet de provoquer une diminution substantielle de ce symptôme. Ce symptôme étant bien reconnu comme étant en fait' une mesure directe de la tendance à la thrombose, on en conclut que l'administration d'acide linolénique ré-
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duit nettement la tendance à la thrombose. Ni l'acide lino- lénique, ni l'un quelconque des autres acides gras essayés n'ont montré les mêmes résultats.
G'est ainsi qu'a été élaboré un procédé de trai- tement des malades présentant une tendance élevée à la thoombose, procédé consistant à administrer au malade une quantité suffisante d'acide linolénique, ou d'un équiva- lent biologique de celui-ci, pour maintenir l'adhérence des plaquettes sanguines à une valeur normale.
De façon détaillée, le procédé consiste à dé- terminer l'adhérence des plaquettes sanguines du malade, à administrer de l'acide linolénique ou un équivalent bio- logique de celui-ci de façon à réduire l'adhérence des pla- quettes à une valeur normale et, ensuite, à administrer de l'acide linolénique ou un équivalent biologique de celui-ci à des intervalles de temps réguliers, de façon à maintenir l'adhérence des plaquettes à une valeur normale..
L'adhérence moyenne des plaquettes d'une per- sonne normale en bonne santé, telle que mesurée selon la méthode de Hellem (loc. cit. ) peut être considérée comme se situant autour de 40-50% tandis que celle de personnes présentant une tendance accrue à la thnmbose peut être aussi élevée que 80%. Lors de la mise en oeuvre de la pré- sente invention, l'acide linolénique est administré de ma-. nire à maintenir l'adhérence des plaquettes au-dessous de, 50% et, de préférence, au-dessous de 40%.
A titre d'illustration du traitement selon l'in- vention, un malade dont les plaquettes présentaient une ad- hérence de 62% environ a reçu une dose unique de 20 ml d'acide linolénique pur. En cinq heures, l'adhérence était tombée à 40% environ et, en 12 heures, à 27% environ. On.
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donna à un autre malade dont les plaquettes présentaient une adhérence de 78% 30 ml d'huile de lin hautement puri- fiée; au bout de 10 heures, l'adhérence des plaquettes était tombée à 64% environ et, au bout de 12 heures, à 45% environ.
Dans les essais ci-dessus, l'adhérence des pla- quettes sanguines s'éleva de nouveau après avoir atteint la valeur minimale, démontrant la nécessité de poursuivre l'absorption régulière d'acide linolénique pour maintenir l'adhérence des plaquettes à une valeur normalement basse.
Dans la pratique, on trouve qu'une dose initia- le d'au moins 2 ml d'acide linolénique et pouvant, de façon appropriée, atteindre jusqu'à 20 m1 est désLrable pour ré- - duire l'adhérence des plaquettes à une valeur normale, les doses d'entretien étant ensuite données à un taux d'au moins 0,5 ml, et de préférence, d'au moins 1 ml par jour.
D'une façon générale, la dose d'netretien est inférieure à 10 ml par jour et peut être inférieure à 6 ml par jour pour éviter tout trouble ind@ du système digestif.
Il est bien entendu que @@s doses ci-dessus d'a- cide linolénique peuvent être administrées sous la forme de doses équivalentes d'un équivalent biologiqie de l'acide linolénique.
L'expression "équivalent biologique de l'acide linolénique" est destinée à désigner une substance qui est métabolisée en acide linolénique, par exemple un ester, tel que les esters alcoyliques simples, comme par exempt les esters méthylique, éthylique, propylique, etc..., les mono-, di- et triglycérides, les savons et les complexes d'occlusion, par exemple avec des amides telles que l'urée, etc...
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Comme on le sait bien, l'acide linolênique se trouve dans la nature sous la forme du glycérine, mais on ne le trouve en quantité appréciable que dans peu d'huiles végétales, les sources principales étant l'hUile de lin, l'huile de périlla, l'huile da noix, l'huile de chènevis et ( en petites proportions), dans l'huile de soja. L'a- cide linolénique apparaît également dans l'essence de trem- ble. L'utilisation des formes naturelles de l'acide lino- lénique est préférable pour les buts visés par la présen- te invention.
L'acide linolénique pur peut être préparé, par exemple, à partir de l'huile de lin ou de l'huile de péril- la par hydrolyse acide suivie par une extraction liquide à contre-courant dans un appareil de Podbielnak comme décrit, par exemple, par Beal et al (Journal of the America Oil
Chemists Society 38, No. 10 ( 1961) 1952 et seq.). Un au- tre procédé de clivage du triglycéride er/présence d'eau, avec une résine échangeuse de cations et un agent émulsion- nant est décrit par Beal et al (J. Am. Oil Chem. Soc. 36 (1959) 397-400). On peut également effectuer l'hydrolyse des tryglycérides au moyen d'un alcali, par exemple d'hy- droxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium en solution alcoolique, hydroalcoolique ou aqueuse.
On a découvert aua des formes appropriées de l'acide linolénique pour l'administration sont les savons de calcium et de magnésium, qui sont des substances soli- des et se prêtent particulièrement bienà l'utilisation dans les compositions pharmaceutiques. Les formes préférées sont les savons de calcium et de magnésium de l'acide linolé- nique, pratiquement exempts des savons d'autres acides gras car, de cette manière, on maintient à un minimum la quantité de substance qui doit être administrée.
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Il est préférable d'utiliser ces savons sous forme relativement pure. Sous forme impure, ces savons ont des points de fusion relativement bas et ont une consis- tance cireuse, ce qui les rend difficiles à utiliser dans les préparations pharmaceutiques solides. C'est ainsi qu'il est préférable que les savons contiennent au moins 50% d'acide linolénique par rapport à la teneur totale en aci- des gras, de préférence plus de 70% et, mieux encore, plus de 90%.
C'est ainsi, par exemple, qu'un sel, de calcium contenant 60,8% d'acide linolénique (par rapport aux acides gras totaux) avait un point de fusion de 140-145 C (décom- position) et était mou et cireux tandis qu'un sel de cal- cium obtenu à partir d'acide linolénique pur à 99% préson- tait un point de fusion de 160-163 C ( décomposition), était bien moine cireux, et était bien plus approprié à la fabrication de comprimés. Un sel de calcium préparé à par- tir d'acide linolénique à 70% ( 20% d'acide linolénique, 5% d'acide oléique, 2% d'acide ralnitique et 2% d'acide stéarique) était également moins cireux que le produit con- tenant 60,8% d'acide linolénique.
De façon similaire, un sel de magnésium préparé à partir d'un acide linolénique à 70% fondait à 158-163 C ( décomposition) tandis qu'un pro- duit préparé à partir d'acide linolénique pur à 99% fondait à 184-186 C. Ces sels de calcium et de magnésium semblent être des sels basiques de l'acide linolénique. Ils sont so- lubles dans l'éther ainsi/que dans les graisses et les hui- les et peuvent être mélangés avec des graisses solides sans abaisser le point de fusion dans la mesure observée avec l'huile de lin ou l'acide linolénique.
On peut préparer les savons de calcium et de magnésium en faisant par exemple réagir l'acide linoléni-
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que ou un de ses sels,dans un milieu solvant approprié, avec un composé fournissant des ions calcium ou magnésium, par exemple avec du chlorure, de l'acétate, de l'hydroxy- de, de l'oxyde ou du carbonate de calcium ou de magnésium grâce à quoi on obtient le sel de calcium ou de magnésium' de l'acide linolénique. L'acide linolénique est de préfé- rence sous une forme relativement pure, contenant par exemple au moins 50% en poids, de préférence 70% et, mieux,.
90% d'acide linolénique par rapport à la teneur totale en acides gras. Le sel de calcium est insoluble dans l'eau mais soluble dans l'alcool et l'éther et on peut donc le préparer en faisant réagir de l'acide linolénique pratique- ment pur avec un composé fournissant des ions calcium dans un milieu solvant, de préférence dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc.. qui peut contenir de l'eau. On isole le sel de calcium de façon appropriée en chassant d'abord l'aLcool par distillation, puis en ajou- tant de l'eau, après quoi on sépare le précipité de linolé- nate de calcium, on le lave à l'eau et, enfin, on le sèche.
On peut effectuer ces opérations dans une atmosphère inerte.
Le composé fournissant des ions calcium peut être un sel, par exemple le chlorure de calcium, l'acétate de calcium, le carbonate de calcium, etc... ou l'hydroxyde de calcium ou l'oxyde de calcium. On peut également facilement effec- tuer la préparation en précipitant le linolénate de calcium en ajoutant une solution aqueuse d'un sel de calcium, de chlorure de calcium ou d'acétate de calcium par exemple, à une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble d'un acide li- nolénique pratiquement pur, tel le linolénate de sodium ou de potassium.
On peut préparer le sel de magnésium de l'acide linolénique de façon similaire.
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On peut également préparer les savons directe.. ment à partir des huiles végétales contenant le glycéride linolénique, par exemple à partir d'huile de lin ou de périlla, par hydrolyse suivie de conversion en le savon désiré, comme décrit ci-dessus. De cette manière, on ob tient un mélange des sels de magnésium et de calcium de l'acide linolénique avec d'autres savons d'autres acides gras, d'acide linolénique par exemple. On peut utiliser ces mélanges mais les autres savons présents n'exercent pas d'effet antithrombotique et ne font qu'ajouter à la masse devant être absorbée.
Toutefois, on peut, dans ces mélan- ges, concentrer les savons de calcium ou de magnésium dé- sirés, par exemple par cristallisation fractionnée ou par extraction au/moyen d'un alcool dans lequel les sels de métaux alcalinoterreux de l'acide linolénique sont plus solubles que les sels de calcium de la majorité des autres acides présents.
Selon une variante de préparation des savons de calcium ou de magnésium de l'acide gras dans les hui- les contenant de l'acide linolénique, on sapinifie direc- tement l'huile avec de l'hydroxyde de calcium ou de magné- sium, avantageusement à température et pression élevées.
Les principaux modes de présentation de l'aci- de linolénique (ou d'un équivalent biologique) prennent deux formes, à savoir a) dans les produits alimentaires ou diététiques et b) en compositions pharmaceutiques. On décrira maintenant ces deux modes de présentation.
Produits alimentaires
Divers aliments peuvent être additionnés ou sup- plémentés d'acide linoléni que ou d'un équivalent biologique de celui-ci. Toutefois, le type de produit alimentaire le
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plus approprié est le type graisse ou huile comestible par- ticulièrement les graisses dures comme par exemple le beur- re, le saindoux ou la margarine, ou les huiles de cuisine telles que l'huile de carthame, l'huile de mais, l'huile de . soja, ainsi que l'huile d'arachide.
Pour des raisons, d'ordre pratique, les grais- ses dures doivent être supplémentées de façon à contenir au moins 2% en poids d'acide lin plénique (ou une quantité équivalente d'un équivalent biologique) et, de façon appro- priée, de 2 à 15% en poids. Ces graisses dures fortifiées, et particulièrement le beurre et la margarine, offrent un moyen particulièrement approprié de fournir une dose d'en- tretien quotidienne en acide linolénique, le malade les utilisant à la place des graisses dures ordinaires.
Les huiles de cuisine doivent être supplémentées à un degré plus élevé car la consommation réelle qu'on fait de celles-ci à partir des aliments cuits dans les huiles de cusine est moindre et, d'une façon générale, il faut supplémenter les huiles de cuisine de façon qu'elles contiennent au moins 10% en poids et, par exemple, jusqu'à 30% en poids d'acide linolénique (ou quabtité équivalente d'un équivalent biologique de l'acide linolénique).
On peut également supplémenter le lait de fa- çon qu'il contienne au moins 0,10% en poids et, par exem- ple, jusqu'à 20% en poids d'acide linolénique (ou une quantité équivalente d'un équivalent biologique) , par exem- ple par homogénéisation de lait entier ou écrémé avec le supplément désiré.
Pour préparer des produits alimentaires sup- plémentés avec de l'acide linolénique, la forme la plus appropriée de ce dernier à utiliser est peut-être le gly-
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céride de l'acide linolénique, particulièrement sous forme d'huiles végétales hautement raffinées, comme par exemple l'huile de lin ou l'huile de périlla, qui contiennent au moins 10% d'acide linolénique. Ces huiles doivent être raf- finéee de façon à être exemptes de goût et d'odeur, des méthodes appropriées de raffinage étant décrites par exem- ple par E. Gutinsky, Pflanzliche und Tierische Fette und Ole, UbeibLick uber die Chemie, Gewinnung und Veredlung sowie uber di Verwendung auf dem Lacksektor und auf ver- wandten Gebieten ; J. Devine, P.N.
Williams, The Chemistry and Technology of Edoible Oils and Fats , Pergamon Press Oxford, London, New-Your, Paris, 1961 ; A.U.C. Anderson, P.N. Williams, Fefining of Oils and Fats for edible Purposes, Second RevisedEddition, Pergamon Press, Oxford, London, New-York, Paris, 1962.
Eu égard à la nature insaturée de l'acide li- nolénique, les produits alimentaires le contenant doivent également contenir un antioxydant comestible. Parmi les antioxydant:, approp.iés,, on citera: I; les antioxydants naturels, par exemple: le tocophércl, les esters de tocophérol tels que l'acétats, l'acide nor- déhydroguaàrétique, l'oxydase du glucose + glucose.
II) Des antioxydants synthétiques tels que, par exemple, l'hydroxyanisole butylé et les esters alcoyliques de l'a- cide gallique (c'est-à-dire les progallines) ainsi que III) Des stabilisants synergiques qomme, par exemple, les acides ascorbiques, les esters'de l'acide 1-ascorbique avec des acides gras supérieurs tels que l'acide palmiti- que, l'acide citrique et autres acides, par exemple: le citrate de monoisopropyle, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide fumarique et la lécithine ainsi que les esters citriques d'acides gras).
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Voici les concentrations recommandées: I) Tocophérols: de 0,002 à 2%. De préférence, 0,05%
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Acide Nordèhydroguatarétique 0,01%
II) Hydroxyanisole butyléi de 0,005 à 0,02 ,
Esters alcoyliques de l'acide gallique: de 0,005 à 0,01%,
De préférence 0,01% III) Acide ascorbique : de0,01 à 0,05%
Palmitate d'ascorbyle: de 0,005 à 0,05%
De préférence de 0,01 à 0,02%
Acide citrique et autres acides cités: de 0,005 à 0,01%
Esters citriques d'acides gras: de 0,05 à 0,5%
Dans certains cas, on peut trouver désirable d'utiliser une combinaison de chacun des groupes ci-dessus,
Préparations pharmaceutiques.
Les préparations pharmaceutiques peuvent pren- dre toute forme désirée, l'acide linolénique ou son équi- valent biologique étant présenté en association avec un ou plusieurs véhicules ou excipients. Les préparations pour l'administration orale sont préférées.
De préférence, on utilise une présentation en doses unitaires, c'est-à-dire une présentation pharmaceu- tique destinée à fournir au malade une dose unitaire. Ces òrmes de doses unitaires peuvent être destinées à être consommées directement (comme dans le cas des capsulee , ou des comprimés) ou être présentées en conditionnements fournissant une dose mesurée.
Ces dernières formes compren..' nent des emballages individuels hermétiquement fermés, par , exemple des sachets contenant chacun la dose désirée, des- tinés à être ouverts pour l'utilisation de leur contenu, .
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ou des récipients doseurs de type aérosol ou emabllages sous pression qui, lorsqu'on les fait fonctionner, débitent une dose donnée,
Les formes des doses unitaires selon l'invention sont de préférence adaptées à fournir ou débiter au moins 0,5 ml d'acide linolénique et pas plus de 10/ml dana chaque dose unitaire. Pour la consommation orale directe, une dose unitaire comme,par exemple,un comprimé ou une capsule con- tient, de façon générale, de 0,5 à 3 @l d'acide linolémique.
Lea formes de doses unitaires adaptera à four@ir d'une de donnée peuvent, par exemple, être destinées à fourmir de
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1 à 6 mil d'acide linolénique par doat. Dans toutes ces Smp- mea de doses unitaire., l'acide li<tal4SMiL<}<Mt peet 4tre r*m- placé par une quantité 4quivalo * d'ua .1:niD...1t 1l- que de l'acide llnoldmque.
Lea tomes de pw4sea%w%ioa 7d.ae l:Gl1tiJl:Ii.u selon l'invention coaPl'RnQ't des tMalad.'M, "tttcuU4u*- ment des émulsion* bu.t.l..-do:s-Mu, "...1t bzz de# agents arowaiat,a4 4dulc eats,, ww sueam* %Vîau êpaiaaiaaanta aixsuuaa ou 'IIIlslftft 1t$ m,a:11.1 ou disporuats. De taqoa appeqpzà4é* 1" tpa'MiML'MNB bat- l'\1se. OapNnnR't dee \\1\1:1.1." cmt mt 4%% v3&Qmm tea- le* que 1. 'but1.. de ta* r4. nraa ri 4.< < n--.. Da pr4p ratl a liquides dot"ftft1t de 044eà*** eSu*1wà ch $ 16.
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agents édulcorants utilisables, mais des agents édulcorants synthétiques tels que la saccharine par exemple sont pré- férables pour maintenir la teneur en solide le plus bas possible.
Les antioxydants sont des constituants impor- tants et peuvent être du type décrit ci-dessus à propos des produits alimentaires supplémentés.
Les agents épaississants comprennent diverses gommes telles que la gomme adragante, les pectines, les alginates; les dérivés cellulosiques, tels que la oarboxy- méthyl cellulose et la méthyl cellulose.
D'une façon générale, il est nécessaire d'uti- liser des agents émulsionnants ou dispersants lorsqu'on doit préparer une émulsion, et il est préférable qu'ils soient de type non ionique. D'une façon générale, poru préparer une émulsion stable, il est nécessaire d'utiliser une association d'agents tensio-actifs hydrosolubles ap-
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pmprléog, on citera les esters de sorbîtan polyoxréthyli nés tels que le ttoneoléate et le ,onostéarate de sorbitan polyoxyéthylénés.
Les agents Mouillants appropriés solu-
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bles de l'huile comprennent des IIOno&1yo'r1de. d'acides pu S aturdsp le roso-oiats de sorbitan et le mono- stéarate de propylène glycol., Il est préférable de prépa- r@r des émulsions de façon que leurs gouttelettes aient
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Ces
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préparations solides peuvent contenir un dérivé solide de l'acide linolénique, par exemple le sel de magnésium ou de calcium ou tout complexe d'occlusion, avec l'urée par exemple. C'est ainsi qu'on peut formuler des poudres ou granulés avec un tel dérivé solide et un ou plusieurs excipients solides par exemple avec de l'amidon, du manni- tol, du sucrose, du lactose, du talc, du carbonate de calcium, de la méthyl cellulose, etc... Au lieu d'utiliser un dérivé solide de l'acide linolénique, on peut faire absorber l'acide lui-même ou son glycéride sur un véhicule solide, par exemple sur de la terre à foulon, du kiesel- guhr et de l'amidon, et le présenter sous la forme d'une composition pulvérulente ou solide.
Ou bien encore, on peut préparer une émulsion de l'acide linolénique ou d'un équivalent dt celui-ci, contenant un agent épaississant tel qu'une gomwe, et sécher l'émulsion par congélation, de façon à obtenir des particules solides.
On peut formuler les comprimés d'une manière similaire à celle utilisée pour les granulés, le mélange contenant des excipients appropriés pour comprimés tels que l'amidon, le mannitol, le carbonate de calcium, la silice, etc.. et étant comprimé de façon classique. Si on le désire, les comprimés peuvent être recouverts par une pellicule,
Les capsules, par exemple les capsules de gé- latine molle ou dure, fournissent une forme particulière- ment appropriée pour l'administration et peuvent contenir l'acide linolénique lui-mime ou le contenir sous la forme d'un de ses dérivés solides ou liquides, par exemple sous forme du triglycéride, de l'ester éthylique ou du savon de calcium ou de magnésium.
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Il est préférable que toutes les préparations solides ci-dessus contiennent également un ou plusieurs antioxydants tels que décrits ci-dessus. Les quantités sont calculées par rapport à la phase huileuse.
On peut préparer de façon classique, par exem- ple comme décrit dans le brevet britannique n 599.174 des sachets contenant de l'acide linolénique ou un équiva- lent biologique, par exemple, du triglycérol linolénique ou du linolénate d'éthyle. Il faut que la matière plastique formant le sachet soit d'un type aussi imperméable que pos- sible à l'oxygène, et un antioxydant doit de préférence être présent dans le contenu.
La présentation en aérosol ou en emballage sous pression est encore une autre forme appropriée pour la pré- sentation de l'acide linolénique ou d'un équivalent biolo- gique de celui-ci. Sous cette forme, un liquide constitué par ou contenant de l'acide linolénique ou son équivalent biologique tel que le linolénate d'éthyle ou un triglycé- ride linolénique (par exemple sous forme d'huile de lin) est additionné dans un récipient approprié pour aérosol ou sous pression, en même temps qu'un propulseur comme, par exemple, l'azote ou un hydrocarbure liquide fluoré tel que le Fréon. Il est préférable que l'acide linolénique ou son équivalent biologique contienne un antioxydant du type pré- cité.
Le récipient et sa valve peuvent être adaptés à four., nir une pulvérisation, pour pulvériser par exemple sur les aliments, ou simplement un jet de produit, auquel cas il suffit au malade de verser le liquide dans un verre à médi- 'cament ou dans une cuiller, puis de le, boire. La valve du récipient peut également être du type doseur, grâce à quoi, chaque fois qu'on l'actionne, on obtient une dose mesurée.
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Exemple 1 Préparation de sels de.calcium de mélanges d'acides gras contenant de l'acide linolénique.
On chauffe au reflux 10 g d'huile de lin hau- tement raffinée, avec 70 ml de KOH alcoolique 0,5N pendant' 1/2 heure Puis on refroidit le mélange à température am- biante, et on ajoute 140 ml d'acétate de calcium 0,25 N dissous dans de l'éthanol à 70%. On sépare par filtration le précipité solide, on le lave avec de l'éthanol à 96% et on obtient 7,2 g de savons mixtes de calcium; Fraction 1. On chasse l'alcool du filtrat par distillation sous vide et on triture le résidu avec 300 ml d'eau redistil- lée, on filtre et on lave à l'eau. Le produit solide re- cueilli représente 3,2 g de sav@n mixtes de calcium; Fraction 2.
On trouve à l'analyse (par chromatographie gazeuse après conversion en esters méthyliques) que la fraction 1 ccntient 41,0% en poids d'acide linoléniqùe et la fraction 2 contient 60,8% en poids d'acide linolénique (par rapport aux acides libres totaux présents).
Exemple 2 Préparation de linolénate de calcium basique.
On ajoute à une solution de 0,78 g (14 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau 2,0 g (7,2 mmo- le) d'acide 9,12,15-cis, cis, cis- octadécatriénoique dis- sous dans 5 ml d'éthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte en agitant, à température ambiante, une solution aqueuse de chlorure de calcium 2N jusqu'à ce que la précipitation soit totale. On sépare'par filtration le solide blanc qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche sous 0,5 mm de Hg, à température ambiante, pendant une nuit, on obtient 2,16 g (100%) p.f. 160-163 C (déc.).
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Le spectre I.R. présente une large bande hydroxyle à 3450 cm-1 et une bande carbonyle à 1590 cm-1 et ce fait, asso- cié aux résultats analytiques, montre que le produit est , du linolénate de calcium contenant 1/2 molécule d'hydroxyde de calcium. (Trouvé: Ca, 9,40. Calculé pour C36H58O4,Ca.1/2 Ca(OH)2: Ca 9,51%).
Exemple 3
Préparation de linolénate de magnésium basique.
A une solution de 0,36 g (8 mmole) d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau on ajoute 1,0 g (3,6 mmole)
EMI20.1
d'acide 9,12,15-cis, cis,cis-octadécatriénoique dissous dans 3 ml d'éthanol. A la solution ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte en agitant, à température ambiante, une solution aqueuse de chlorure de magnésium à 40% jusqu'à ce que la précipitation soit totale'. On sépare par filtra- ' tion le solide blanc qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche à température ambiante, sous 0,5 mm de Hg pendant une nuit ( 1,02 g, 95%) p.f. 184-186 C (déc.).
Le spectre I.R. présente une large bande hydroxyle à
3450 cm-1 et une bande)carbonyle à 1590 cm-1 et ce fait, associé aux résultats analytiques, montre que le produit est un linolénate de magnésium contenant une demi-molécule d'hydroxyde de magnésium.(Trouvé: Mg. 5,93. Calculé pour
C36H58O4Mg . 1/2 Mg (CH)2: Mg, 6,00%).
Exemple 4
Margarine supplémentée.
On mélange soigneusement 500 g d'une margarine du commerce avec 50 ml d'huile de lin hautement purifiée contenant :
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EMI21.1
<tb> tocophérol <SEP> 0,05%
<tb>
<tb> hydroxyanisole <SEP> butylé <SEP> 0,02%
<tb>
<tb>
<tb> palmitate <SEP> d'azcorbyle <SEP> 0,02%
<tb>
<tb> citrate <SEP> d'isopropyle <SEP> 0,02%
<tb>
Exemple
Huile supplémentée pour cuisine
On mélange 500 g d'huile de mats du commerce@ pour la cuisine, avec 200 ml d'huile de lin hautement pu- rifiée contenant les mêmes antioxydants que ceux énumé- rés à l'exemple 4, en les mêmes quantités.
Exemple 6
Préparation d'un lait supplémenté.
On mélange 1000 ml de lait entier ou écrémé avec 10 ml d'huile de lin hautement purifiée contenant les mêmes antioxydants qu'à l'exemple 4, en les mêmes quantités,
On homogénéise ce mélange.
Exemple
Emulsion
Composition!
EMI21.2
Triglycéride linolènîque SC , ,000 g
EMI21.3
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tocophérol <SEP> 0,050 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydroxyanisole <SEP> butylé <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Palmitate <SEP> ascorbique <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Méthyl <SEP> cellulose <SEP> 1,500 <SEP> g
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb> Acide <SEP> sorbique <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb> Saccharine <SEP> .
<SEP> 0,004 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mono-oléate <SEP> de <SEP> sorbitan <SEP> polyoxyéthyléné <SEP> 1,500 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Monoglycérides <SEP> (d'huile <SEP> de <SEP> graines <SEP> de <SEP> coton
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> raffinée) <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> poivrée <SEP> 0,050 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
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On dissout les antioxydants, les monoglycérides et la menthe poivrée dans le triglycéride.
On hydrate d'a- bord la méthyl cellulose avec de l'eau chaude, puis on la mélange avec une solution de l'acide sorbique, de la saccha-. rine et du mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné dans de l'eau froide, de façon à faire environ 40 ml. On mélange d'abord les deux phases, ensuite on complète eau volume désiré avec de l'eau, puis on homogénéise. On enbouteille immédiatement l'émulsion et on l'emmagasine à 5 C de pré- férence.
Exemple
Capsules
On remplit des capsules de gélatine molle avec, dans chacune, 0,8 ml d'aeide linolénique contenant le mé- lange d'antioxydants énumérés à l'exemple 4.
Exemple 9
Comprimés
Composition!
EMI22.1
<tb> Linolénate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 650 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> di-Ó-tocophérol <SEP> 0,3 <SEP> mg
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gallate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydroxyanisole <SEP> butylé <SEP> 0,06 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Palmitate <SEP> d'a <SEP> scorbyle <SEP> 0,15 <SEP> mg
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
<tb>
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<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Mannitol <SEP> 100 <SEP> mg
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<tb>
<tb>
<tb> Ethyl <SEP> cellulose <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
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<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pomme <SEP> de <SEP> terre,
<SEP> séchée <SEP> 49 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> environ <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb>
On mélange soigneusement le linolénate de cal- cium avec les antioxydants, puis on incorpore l'amidon et ,. le mannito. On humidifie le tout avec une solution con-
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centrée de l'éthyl cellulose dans de l'éthanol, on fait passer la masse au travers d'un tamis à grosses maillés, oh le sèche à 25 C et on réduit les particules séchées à une dimension particulaire de 0,93 à 1,1 mm environ. On, mélange les'granulés ainsi obtenus avec la fécule de pomme de terre séchée et on forme le mélange en comprimés.
Poids des comprimés! 1000 mg. Si on le désire, on peut recouvrir les comprimés d'une pellicule.' Exemple 10 Même composition que pour les comprimés.
On mélange le linolénate de calcium, les anti- oxydants et l'amidon et la fécule -avec le mannitol. Après avoir humidifié avec une solution alcoolique de l'éthyl cellulose, on fait passer la mass@ à travers un tamis à mailles de 1,676 mm d'ouverture et on sèche à 25 C. On ta- mise à nouveau ce qui est passé au tamis, et on sépare les particules fines. On recouvre les granulés ainsi obtenus avec 10 couches d'une solution alcoolique de polyvinyl pyr- rolidone, de polyéthylène glycol et de monoglycérides acé- tylés, en utilisant un mélange de talc et de carbonate de calcium pour saupoudrer. On applique enfin un revêtement de sucre de façon à donner aux granulés le poids désiré.
Exemple 11
Emballage sous pression.
EMI23.1
<tb>
Huile <SEP> de <SEP> lin <SEP> rectifiée <SEP> 260 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> d-a-tocophérol <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d- <SEP> a <SEP> tocophérol <SEP> ¯ <SEP> ' <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Mélange <SEP> de <SEP> tocophérols <SEP> ( <SEP> Ó <SEP> + <SEP> y) <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
Propulseur:
Azote à 99,98% pour donner une pression d'environ 5,25, kg/cm2 dans le récipient.
- 23 -
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Le mélange huileux est introduit dans des réci- pients en aluminium pour arrosai après que l'air a été rem- placé par de l'azote. Pour obtenir la pression désirée on . refoule de l'azote dans le récipient à travers la valve.
REVENDICATIONS..
1.- Préparation pharmaceutique ou diététique uti- lisable pour traiter les états thrombotiques ou lutter ' contre ceux-ci , caractérisée en ce que la préparation phar- maceutique est présentée sous forme d'une composition solide adaptée à l'administration orale et comprend de l'acide lino- lénique, ou un équivalent biologique de celui-ci, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques ingérables.
2.- Préparation pharmaceutique suivant la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous for- me de poudres ou de granulés..
3.- Préparation pharmaceutique ou diététique uti- lisable pour traiter les états thrombotiques ou lutter con- tre ceux-ci, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires, et est adaptée à fournir dans chaque cose unitaire de 0,5 à 10 ml d'acide linolénique ou une quantité équivalente d'un équivalent biologique de l'acide linolénique.
4.- Préparation pharmaceutique suivant la revendi- cation 3, caractérisée en ce que chaque dose unitaire ne fournit pas plus de 6 ml d'acide linolénique ou d'une quan- tité équivalente d'un équivalent biologique de celui-ci.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Pharmaceutical compositions based on linolenic acid", -
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The present invention relates to pharmaceutical compositions for treating or controlling thrombotic conditions as well as to methods of treating and controlling such conditions, the term "thrombotic" being used herein to denote all conditions. occlusion of blood vessels caused by an aggregation of blood platelets. By "controlling thrombotic conditions" is meant a mode of treatment to prevent or reduce the possibility of the onset of thrombotic conditions.
Western countries, and particularly the United States of America, England and the Scandinavian countries have seen a marked increase in mortality from ischemic heart disease over the past 30-40 years. This gradual change has generally been attributed to an increase in the severity of atherosclerosis. It should be stressed, however, that the clinical manifestations of atherosclerosis result, in general, from two distinct but often coincident processes, atherosclerosis and thrombosis. Secondary thrombosis begins on the surface of an atherosclerotic plaque.
Autopsy studies carried out by the countries cited have shown that thrombosis is the immediate cause of arterial obstruction in approximately 50% of cerebral infarctions, in approximately 2/3 from myocardial infarction and in more than 90% of arterial occlusions of
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lower ends. Secondary wall thrombi can also organize and cause fibrous thickening, fatty degeneration and other phenomena characteristic of atherosclerosis. Therefore, thrombosis must be recognized as an important factor which can largely determine the occlusive properties of atherosclerosis and, therefore, its clinical severity.
Prolonged studies of the mechanism of thrombosis as well as the analysis of the functions of blood platelets and blood clotting factors have shown an association between an increased tendency to thrombosis and an increase in platelet adhesion. blood and the measurement of the "stress" (ie the tendency to adhere to a foreign surface, for example to glass, and to each other) of blood platelets provides a measure of the tendency to thrombosis. In vitro adhesion studies of blood platelets are described by A.J.
Hellem in "The Adhesiveness of Human
Blood Platelets in Vitro ", Oslo University Press, 1960, and a method of measuring platelet adhesion is described on pages 12-26; platelet adhesion measurements referred to below. are carried out by this method, using the standards described therein. In practice, this method must be carried out on plasma containing platelets, that is to say on blood from which the cells have been removed. red and white To perform this method successfully, platelet rich plasma must be prepared from fresh blood obtained from the patient by venous bleeding using a large needle.
Care must be taken to avoid
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ter to contaminate the blood with tissue fluids and to avoid hemolysis of red blood cells during the drawing of blood and during the preparation of platelet rich plasma. Centrifugation of blood to separate red blood cells during preparation of platelet rich plasma should be carefully monitored to avoid loss of plaques / heads with red blood cells. The platelet count taken on the platelet-rich plasma should be not less than 150% of the count taken on whole blood before plasma preparation.
The adhesion of platelets also depends to some extent on the presence of adenosine diphosphate (ADP), and to ensure the presence of an adequate amount of ADP in plasma it is desirable to add more ADP. 0.05 to 0.10 mg per 100 ml of plasma before performing the test.
In principle, the method consists of passing the platelet-rich plasma through a standard column of glass beads, the adhesion of the platelets being measured as a percentage of the platelets (relative to the number of platelets in the initial plasma). ) retained in the column.
It has long been suggested that the increased tendency to thrombosis is in some way related to lipid metabolism and it is now often thought that atherosclerosis and thrombosis resulting from overfeeding and d 'too much consumption of saturated fat. Little or no attention has been paid to the possible fact that thrombosis and atherosclerosis may be caused by the lack of a specific nutritional factor.
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Proceeding from the hypothesis that, perhaps, the lack of a nutritional factor cartain can cause an increase in the tendency to thrombosis, the effect of a group of substances of such nature has been studied according to the invention. li- weight on the adhesion of blood platelets in humans,
As a result of these studies, it has been shown that a particular fatty acid, namely linolenic acid, is capable, after its administration, of achieving a marked decrease in the adhesion of blood platelets in patients with blood platelets. lades whose platelets exhibit high adhesion.
It has been confirmed previously, by transfusion tests, that the transfusion of plasma from a diabetic patient in whom the platelet adhesion is high to a patient with von Willebrand disease in whom the platelet adhesion is high. Platelet adhesion is normally low increases net-. The adhesion of the platelets and the bleeding time shortens. After treating the diabetic with linseed oil for 3 days, the increased adhesion of the patient's platelets is brought back to normal. A second blood transfusion from this patient to a patient with von Willebrand disease had virtually no effect, confirming that the high activity of plasma to induce adhesion was markedly reduced.
It has been shown, therefore, that the administration of linolenic acid to patients with a high tendency to thrombosis, as evidenced by the high adhesion of blood platelets, has the effect of causing a substantial decrease in this symptom. Since this symptom is well recognized as being in fact a direct measure of the tendency to thrombosis, it is concluded that administration of linolenic acid re-
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markedly reduces the tendency to thrombosis. Neither linolenic acid nor any of the other fatty acids tested showed the same results.
Thus, a method has been developed for the treatment of patients with a high tendency to thoombose, which method comprises administering to the patient a sufficient quantity of linolenic acid, or a biological equivalent thereof. ci, to maintain the adhesion of blood platelets at a normal value.
In detail, the method comprises determining the adhesion of the patient's blood platelets, administering linolenic acid or a biological equivalent thereof so as to reduce the adhesion of the platelets to a blood platelet. normal value and then administering linolenic acid or a biological equivalent thereof at regular time intervals, so as to maintain the adhesion of platelets at a normal value.
The average platelet adhesion of a normal healthy person, as measured by the Hellem method (loc. Cit.) Can be considered to be around 40-50% while that of people with increased tendency to thnmbose can be as high as 80%. In carrying out the present invention, linolenic acid is administered from ma-. to maintain platelet adhesion below .50% and, preferably, below 40%.
As an illustration of the treatment according to the invention, a patient whose platelets exhibited an adhesion of approximately 62% received a single dose of 20 ml of pure linolenic acid. By five hours the adhesion had dropped to about 40% and by 12 hours to about 27%. We.
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gave another patient whose platelets showed 78% adhesion 30 ml of highly purified linseed oil; after 10 hours the platelet adhesion had fallen to about 64% and after 12 hours to about 45%.
In the above tests, the adhesion of the blood platelets rose again after reaching the minimum value, demonstrating the need to continue the regular absorption of linolenic acid to maintain the adhesion of the platelets at a value. normally low.
In practice, it has been found that an initial dose of at least 2 ml of linolenic acid, and suitably up to 20 ml, is desirable in reducing the adhesion of platelets to a level. normal value, the maintenance doses then being given at a rate of at least 0.5 ml, and preferably at least 1 ml per day.
In general, the dose of netretien is less than 10 ml per day and may be less than 6 ml per day to avoid any indiscriminate disorder of the digestive system.
Of course, the above doses of linolenic acid may be administered in the form of equivalent doses of a biological equivalent of linolenic acid.
The term "biological equivalent of linolenic acid" is intended to denote a substance which is metabolized to linolenic acid, for example an ester, such as simple alkyl esters, such as, for example, methyl, ethyl, propyl esters, etc. .., mono-, di- and triglycerides, soaps and occlusion complexes, for example with amides such as urea, etc ...
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As is well known, linolenic acid is found in nature in the form of glycerin, but it is only found in appreciable amounts in a few vegetable oils, the main sources being linseed oil, oil perilla, walnut oil, hemp seed oil and (in small proportions), in soybean oil. Linolenic acid also appears in the essence of tremble. The use of natural forms of linolenic acid is preferable for the purposes of the present invention.
Pure linolenic acid can be prepared, for example, from linseed oil or peril- la oil by acid hydrolysis followed by countercurrent liquid extraction in a Podbielnak apparatus as described, by example, by Beal et al (Journal of the America Oil
Chemists Society 38, No. 10 (1961) 1952 et seq.). Another method of cleavage of the triglyceride er / presence of water, with a cation exchange resin and an emulsifying agent is described by Beal et al (J. Am. Oil Chem. Soc. 36 (1959) 397- 400). The hydrolysis of the tryglycerides can also be carried out by means of an alkali, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide in alcoholic, hydroalcoholic or aqueous solution.
Suitable forms of linolenic acid for administration have been found to be calcium and magnesium soaps, which are solids and are particularly suitable for use in pharmaceutical compositions. The preferred forms are the calcium and magnesium soaps of linolenic acid, practically free from the soaps of other fatty acids, since in this way the amount of substance which must be administered is kept to a minimum.
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It is best to use these soaps in relatively pure form. In impure form, these soaps have relatively low melting points and have a waxy consistency, which makes them difficult to use in solid pharmaceutical preparations. Thus, it is preferable that the soaps contain at least 50% linolenic acid based on the total fatty acid content, preferably more than 70% and more preferably more than 90%.
Thus, for example, a calcium salt containing 60.8% linolenic acid (based on total fatty acids) had a melting point of 140-145 C (decomposition) and was soft. and waxy while a calcium salt obtained from 99% pure linolenic acid exhibited a melting point of 160-163 C (decomposition), was well waxy, and was much more suitable for manufacture of tablets. A calcium salt prepared from 70% linolenic acid (20% linolenic acid, 5% oleic acid, 2% ralnitic acid and 2% stearic acid) was also less waxy than the product containing 60.8% linolenic acid.
Similarly, a magnesium salt prepared from 70% linolenic acid melted at 158-163 C (decomposition) while a product prepared from 99% pure linolenic acid melted at 184- 186 C. These calcium and magnesium salts appear to be basic salts of linolenic acid. They are soluble in ether as well as in fats and oils and can be mixed with solid fats without lowering the melting point to the extent observed with linseed oil or linolenic acid.
Calcium and magnesium soaps can be prepared by, for example, reacting linolenic acid.
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that or one of its salts, in a suitable solvent medium, with a compound providing calcium or magnesium ions, for example with chloride, acetate, hydroxide, oxide or carbonate of calcium or magnesium whereby the calcium or magnesium salt of linolenic acid is obtained. The linolenic acid is preferably in a relatively pure form, containing for example at least 50% by weight, preferably 70% and, more preferably,.
90% linolenic acid relative to the total fatty acid content. Calcium salt is insoluble in water but soluble in alcohol and ether and can therefore be prepared by reacting substantially pure linolenic acid with a compound providing calcium ions in a solvent medium. preferably in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, etc. which may contain water. The calcium salt is suitably isolated by first removing the alcohol by distillation, then adding water, after which the precipitate of calcium linolenate is separated off, washed with water. and, finally, it is dried.
These operations can be carried out in an inert atmosphere.
The compound providing calcium ions can be a salt, for example calcium chloride, calcium acetate, calcium carbonate, etc., or calcium hydroxide or calcium oxide. The preparation can also be easily carried out by precipitating the calcium linolenate by adding an aqueous solution of a calcium salt, of calcium chloride or of calcium acetate, for example, to an aqueous solution of a water soluble salt of substantially pure linolenic acid, such as sodium or potassium linolenate.
The magnesium salt of linolenic acid can be prepared in a similar fashion.
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The soaps can also be prepared directly from vegetable oils containing linolenic glyceride, for example from linseed or perilla oil, by hydrolysis followed by conversion to the desired soap, as described above. In this way, a mixture of the magnesium and calcium salts of linolenic acid is obtained with other soaps of other fatty acids, for example linolenic acid. These mixtures can be used but the other soaps present do not exert an antithrombotic effect and only add to the mass to be absorbed.
However, in these mixtures it is possible to concentrate the desired calcium or magnesium soaps, for example by fractional crystallization or by extraction with an alcohol in which the alkaline earth metal salts of linolenic acid are more soluble than the calcium salts of most of the other acids present.
According to a variant of the preparation of calcium or magnesium soaps of the fatty acid in oils containing linolenic acid, the oil is directly sapinified with calcium or magnesium hydroxide, advantageously at high temperature and pressure.
The principal forms of presentation of linolenic acid (or a biological equivalent) take two forms, namely a) in food or diet products and b) in pharmaceutical compositions. These two modes of presentation will now be described.
Foodstuffs
Various foods can be added or supplemented with linolenic acid or a biological equivalent thereof. However, the type of food product
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more suitable is the edible fat or oil type, particularly hard fats such as, for example, butter, lard or margarine, or cooking oils such as safflower oil, corn oil, corn oil. oil. soybeans, as well as peanut oil.
For practical reasons, hard fats should be supplemented so as to contain at least 2% by weight of lin-plenic acid (or an equivalent amount of a biological equivalent) and, appropriately. , from 2 to 15% by weight. These fortified hard fats, and particularly butter and margarine, offer a particularly suitable means of providing a daily maintenance dose of linolenic acid, the patient using them in place of ordinary hard fats.
Cooking oils must be supplemented to a higher degree because the actual consumption of these from foods cooked in cooking oils is less and, in general, cooking oils must be supplemented. cooking so that they contain at least 10% by weight and, for example, up to 30% by weight of linolenic acid (or equivalent amount of a biological equivalent of linolenic acid).
The milk can also be supplemented so that it contains at least 0.10% by weight and, for example, up to 20% by weight of linolenic acid (or an equivalent amount of a biological equivalent ), for example by homogenizing whole or skimmed milk with the desired supplement.
For the preparation of food products supplemented with linolenic acid, perhaps the most suitable form of the latter to use is gly-
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linolenic acid ceride, particularly in the form of highly refined vegetable oils, such as for example linseed oil or perilla oil, which contain at least 10% linolenic acid. These oils must be refined so as to be free of taste and odor, suitable refining methods being described for example by E. Gutinsky, Pflanzliche und Tierische Fette und Ole, UbeibLick uber die Chemie, Gewinnung und Veredlung sowie uber di Verwendung auf dem Lacksektor und auf ver- wandten Gebieten; J. Devine, P.N.
Williams, The Chemistry and Technology of Edoible Oils and Fats, Pergamon Press Oxford, London, New-Your, Paris, 1961; A.U.C. Anderson, P.N. Williams, Fefining of Oils and Fats for edible Purposes, Second RevisedEddition, Pergamon Press, Oxford, London, New-York, Paris, 1962.
Due to the unsaturated nature of linolenic acid, food products containing it must also contain an edible antioxidant. Among the antioxidants :, approp.iés, we will mention: I; natural antioxidants, for example: tocopherol, tocopherol esters such as acetates, nor-dehydroguaaretic acid, glucose + glucose oxidase.
II) Synthetic antioxidants such as, for example, butylated hydroxyanisole and alkyl esters of gallic acid (ie progallins) as well as III) Synergistic stabilizers such as, for example, the ascorbic acids, esters of 1-ascorbic acid with higher fatty acids such as palmitic acid, citric acid and other acids, for example: monoisopropyl citrate, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid and lecithin as well as citric esters of fatty acids).
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Here are the recommended concentrations: I) Tocopherols: 0.002 to 2%. Preferably 0.05%
EMI14.1
Norehydroguataretic acid 0.01%
II) Butylated hydroxyanisole from 0.005 to 0.02,
Alkyl esters of gallic acid: from 0.005 to 0.01%,
Preferably 0.01% III) Ascorbic acid: from 0.01 to 0.05%
Ascorbyl palmitate: 0.005 to 0.05%
Preferably 0.01 to 0.02%
Citric acid and other acids mentioned: from 0.005 to 0.01%
Citric fatty acid esters: from 0.05 to 0.5%
In some cases, it may be found desirable to use a combination of each of the above groups,
Pharmaceutical preparations.
The pharmaceutical preparations can take any desired form, linolenic acid or its biological equivalent being presented in association with one or more vehicles or excipients. Preparations for oral administration are preferred.
Preferably, a unit dose presentation is used, ie a pharmaceutical presentation intended to provide the patient with a unit dose. These unit dose òrmes can be intended for direct consumption (as in the case of capsules, or tablets) or be presented in packages providing a measured dose.
These latter forms comprise hermetically sealed individual packages, for example sachets each containing the desired dose, intended to be opened for use of their contents.
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or aerosol-type metering containers or pressurized tubing which, when operated, deliver a given dose,
The unit dose forms according to the invention are preferably adapted to supply or deliver at least 0.5 ml of linolenic acid and not more than 10 / ml in each unit dose. For direct oral consumption, a unit dose such as, for example, a tablet or capsule contains, generally, from 0.5 to 3% of linolemic acid.
The unit dose forms will suit the supply of a given data may, for example, be intended to provide
EMI15.1
1-6 mil linolenic acid per doat. In all these Smp- mea of unit doses., The acid li <tal4SMiL <} <Mt can be r * m- placed by a quantity 4quivalo * of a .1: niD ... 1t 1l- that of the llnoldmic acid.
Lea tomes of pw4sea% w% ioa 7d.ae l: Gl1tiJl: Ii.u according to the invention coaPl'RnQ't des tMalad.'M, "tttcuU4u * - emulsion * bu.tl.-do: s- Mu, "... 1t bzz de # agents arowaiat, a4 4dulc eats ,, ww sueam *% Vîau êpaiaaiaaanta aixsuuaa or 'IIIlslftft 1t $ m, a: 11.1 or disporuats. De taqoa appeqpzà4é * 1 "tpa'MiML'MNB beats \ 1se. OapNnnR't dee \\ 1 \ 1: 1.1." cmt mt 4 %% v3 & Qmm tea- le * que 1. 'but1 .. de ta * r4. nraa ri 4. <<n-- .. Da pr4p ratl a liquids dot "ftft1t from 044e to *** eSu * 1w to ch $ 16.
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sweetening agents usable, but synthetic sweetening agents such as saccharin for example are preferable to keep the solid content as low as possible.
Antioxidants are important constituents and can be of the type described above in connection with supplemented food products.
Thickening agents include various gums such as tragacanth, pectins, alginates; cellulose derivatives, such as oarboxymethyl cellulose and methyl cellulose.
In general, it is necessary to use emulsifying or dispersing agents when an emulsion is to be prepared, and it is preferred that they be of the nonionic type. In general, in order to prepare a stable emulsion, it is necessary to use a combination of water-soluble surface-active agents.
EMI16.1
pmprléog, mention will be made of polyoxethylenated sorbitan esters such as polyoxyethylenated sorbitan ttoneoleate and onostearate.
Suitable wetting agents solu-
EMI16.2
blues of the oil include IIOno & 1yo'r1de. sorbitan roso-oiates and propylene glycol monostearate. It is preferable to prepare emulsions so that their droplets have
EMI16.3
OMM di <Ma <iae 9 'to 10 ... approximately,' lA. solid preparations for oral administration, 1 consonant directly, may include one or more
EMI16.4
plwslam vMd.MI 'p1.lnt. solid ingests and - ïeNM 1 <t- do paodjpep or granules or, milk .A ',, 1, 8i.'t.i'1lt 4ee dosage forms wattf4r "ul1H 9'1 ¯PHI .., pilttles or oomprim40.
These
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Solid preparations may contain a solid derivative of linolenic acid, for example the magnesium or calcium salt or any occlusion complex, with urea for example. Thus, powders or granules can be formulated with such a solid derivative and one or more solid excipients, for example with starch, mannitol, sucrose, lactose, talc, calcium carbonate. , methyl cellulose, etc ... Instead of using a solid derivative of linolenic acid, the acid itself or its glyceride can be absorbed on a solid vehicle, for example on fuller's earth , kieselguhr and starch, and present it as a powder or solid composition.
Alternatively, it is possible to prepare an emulsion of linolenic acid or of an equivalent thereof, containing a thickening agent such as a gomwe, and the emulsion to be dried by freezing, so as to obtain solid particles.
The tablets can be formulated in a manner similar to that used for granules, the mixture containing suitable tablet excipients such as starch, mannitol, calcium carbonate, silica, etc. and being compressed in such a manner. classic. If desired, the tablets can be covered with a film,
Capsules, for example soft or hard gelatin capsules, provide a particularly suitable form for administration and may contain linolenic acid itself or contain it in the form of a solid derivative thereof or liquids, for example in the form of triglyceride, ethyl ester, or calcium or magnesium soap.
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It is preferable that all of the above solid preparations also contain one or more antioxidants as described above. The quantities are calculated relative to the oily phase.
Sachets containing linolenic acid or a biological equivalent, for example, linolenic triglycerol or ethyl linolenate, can be prepared in a conventional manner, for example as described in British Patent No. 599,174. The plastic material forming the sachet should be of a type as impermeable to oxygen as possible, and an antioxidant should preferably be present in the contents.
Aerosol or pressure packaging is yet another form suitable for the presentation of linolenic acid or a biological equivalent thereof. In this form, a liquid consisting of or containing linolenic acid or its biological equivalent such as ethyl linolenate or a linolenic triglyceride (for example in the form of linolenic oil) is added to a suitable container for aerosol or under pressure, together with a propellant such as, for example, nitrogen or a fluorinated liquid hydrocarbon such as Freon. It is preferable that linolenic acid or its biological equivalent contains an antioxidant of the above type.
The receptacle and its valve may be suitable for an oven., End a spray, for example to spray on food, or simply a jet of product, in which case it is sufficient for the patient to pour the liquid into a medicine glass or in a spoon, then to drink it. The container valve can also be of the metering type, whereby, each time it is actuated, a measured dose is obtained.
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Example 1 Preparation of calcium salts of mixtures of fatty acids containing linolenic acid.
10 g of highly refined linseed oil are refluxed with 70 ml of 0.5N alcoholic KOH for 1/2 hour. The mixture is then cooled to room temperature, and 140 ml of acetate are added. 0.25 N calcium dissolved in 70% ethanol. The solid precipitate is separated by filtration, washed with 96% ethanol and 7.2 g of mixed calcium soaps are obtained; Fraction 1. The alcohol is removed from the filtrate by vacuum distillation and the residue is triturated with 300 ml of redistilled water, filtered and washed with water. The solid product collected represents 3.2 g of mixed calcium soap; Fraction 2.
It is found on analysis (by gas chromatography after conversion to methyl esters) that fraction 1 contains 41.0% by weight of linolenic acid and fraction 2 contains 60.8% by weight of linolenic acid (relative to total free acids present).
Example 2 Preparation of basic calcium linolenate.
To a solution of 0.78 g (14 mmol) of potassium hydroxide in 20 ml of water is added 2.0 g (7.2 mmol) of 9,12,15-cis, cis, cis-octadecatrienoic dissolved in 5 ml of ethanol. To the solution thus obtained, is added dropwise, with stirring, at room temperature, a 2N aqueous solution of calcium chloride until the precipitation is complete. The white solid which formed was separated by filtration, washed with water and dried under 0.5 mm Hg at room temperature overnight to give 2.16 g (100% ) pf 160-163 C (dec.).
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The IR spectrum shows a broad hydroxyl band at 3450 cm-1 and a carbonyl band at 1590 cm-1 and this fact, together with the analytical results, shows that the product is calcium linolenate containing 1/2 molecule of calcium hydroxide. (Found: Ca, 9.40. Calculated for C36H58O4, Ca.1 / 2 Ca (OH) 2: Ca 9.51%).
Example 3
Preparation of basic magnesium linolenate.
To a solution of 0.36 g (8 mmol) of potassium hydroxide in 10 ml of water is added 1.0 g (3.6 mmol)
EMI20.1
9,12,15-cis, cis, cis-octadecatrienoic acid dissolved in 3 ml of ethanol. To the solution thus obtained is added dropwise with stirring, at room temperature, a 40% aqueous solution of magnesium chloride until the precipitation is complete. The white solid which formed was filtered off, washed with water and dried at room temperature under 0.5 mm Hg overnight (1.02 g, 95%). pf 184-186 C (dec.).
The I.R. spectrum shows a broad hydroxyl band at
3450 cm-1 and a carbonyl band at 1590 cm-1 and this fact, together with the analytical results, shows that the product is a magnesium linolenate containing half a molecule of magnesium hydroxide. (Found: Mg. 5, 93. Calculated for
C36H58O4Mg. 1/2 Mg (CH) 2: Mg, 6.00%).
Example 4
Supplemented margarine.
500 g of a commercial margarine are mixed thoroughly with 50 ml of highly purified linseed oil containing:
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<tb> tocopherol <SEP> 0.05%
<tb>
<tb> hydroxyanisole <SEP> butylated <SEP> 0.02%
<tb>
<tb>
<tb> azcorbyl <SEP> palmitate <SEP> 0.02%
<tb>
<tb> <SEP> isopropyl <SEP> 0.02% citrate
<tb>
Example
Supplemented cooking oil
500 g of commercial mat oil for cooking are mixed with 200 ml of highly purified linseed oil containing the same antioxidants as those listed in Example 4, in the same amounts.
Example 6
Preparation of supplemented milk.
1000 ml of whole or skimmed milk are mixed with 10 ml of highly purified linseed oil containing the same antioxidants as in Example 4, in the same quantities,
This mixture is homogenized.
Example
Emulsion
Composition!
EMI21.2
Linolenic Triglyceride SC,, 000 g
EMI21.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tocopherol <SEP> 0.050 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydroxyanisole <SEP> butylated <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ascorbic <SEP> palmitate <SEP> 0.020 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Methyl <SEP> cellulose <SEP> 1,500 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sorbic <SEP> <SEP> 0.100 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Saccharin <SEP>.
<SEP> 0.004 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Polyoxyethylene <SEP> Sorbitan <SEP> <SEP> mono-oleate <SEP> 1,500 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Monoglycerides <SEP> (oil <SEP> from <SEP> seeds <SEP> from <SEP> cotton
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> refined) <SEP> 0.500 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Essence <SEP> of <SEP> mint <SEP> peppery <SEP> 0.050 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Distilled <SEP> water, <SEP> for <SEP> make <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
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The antioxidants, monoglycerides and peppermint are dissolved in the triglyceride.
The methyl cellulose is hydrated first with hot water and then mixed with a solution of sorbic acid, saccha-. rine and polyoxyethylenated sorbitan mono-oleate in cold water, so as to make about 40 ml. The two phases are first mixed, then the water is made up to the desired volume with water, then the mixture is homogenized. The emulsion is immediately bottled and stored at 5 ° C, preferably.
Example
Capsules
Soft gelatin capsules were filled with, in each, 0.8 ml of linolenic acid containing the mixture of antioxidants listed in Example 4.
Example 9
Tablets
Composition!
EMI22.1
<tb> Linolenate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> 650 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> di-Ó-tocopherol <SEP> acetate <SEP> 0.3 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propyl <SEP> <SEP> gallate <SEP> 0.1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydroxyanisole <SEP> butylated <SEP> 0.06 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> A <SEP> scorbyl <SEP> palmitate <SEP> 0.15 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mannitol <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ethyl <SEP> cellulose <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> of <SEP> apple <SEP> of <SEP> earth,
<SEP> dried <SEP> 49 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> approximately <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb>
The calcium linolenate is mixed thoroughly with the antioxidants, then the starch and,. the mannito. The whole is moistened with a suitable solution.
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centered ethyl cellulose in ethanol, the mass is passed through a coarse-mesh sieve, dried at 25 ° C. and the dried particles are reduced to a particle size of 0.93 to 1, About 1 mm. The granules thus obtained are mixed with the dried potato starch and the mixture is formed into tablets.
Weight of tablets! 1000 mg. If desired, the tablets can be covered with a film. ' Example 10 Same composition as for the tablets.
The calcium linolenate, anti-oxidants and starch and starch are mixed with mannitol. After having moistened with an alcoholic solution of ethyl cellulose, the mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.676 mm opening and dried at 25 ° C. The material which has passed through the sieve is again quenched. , and the fine particles are separated. The granules thus obtained were covered with 10 layers of an alcoholic solution of polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and acetylated monoglycerides, using a mixture of talc and calcium carbonate for dusting. Finally, a coating of sugar is applied so as to give the granules the desired weight.
Example 11
Pressure packaging.
EMI23.1
<tb>
Linseed <SEP> <SEP> oil <SEP> rectified <SEP> 260 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acetate <SEP> of <SEP> d-a-tocopherol <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d- <SEP> a <SEP> tocopherol <SEP> ¯ <SEP> '<SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Mixture <SEP> of <SEP> tocopherols <SEP> (<SEP> Ó <SEP> + <SEP> y) <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
Thruster:
Nitrogen at 99.98% to give a pressure of about 5.25 kg / cm2 in the vessel.
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The oily mixture is introduced into aluminum spray containers after the air has been replaced with nitrogen. To obtain the desired pressure on. pumps nitrogen back into the container through the valve.
CLAIMS ..
1.- Pharmaceutical or dietetic preparation for use in treating or combating thrombotic states, characterized in that the pharmaceutical preparation is presented in the form of a solid composition suitable for oral administration and comprises linolenic acid, or a biological equivalent thereof, as well as one or more ingestible pharmaceutical carriers.
2.- Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that it is presented in the form of powders or granules.
3.- Pharmaceutical or dietetic preparation which can be used to treat thrombotic states or to combat them, characterized in that it is presented in the form of unit doses, and is adapted to provide in each unit cose of 0, 5-10 ml of linolenic acid or an equivalent amount of a biological equivalent of linolenic acid.
4. Pharmaceutical preparation according to claim 3, characterized in that each unit dose does not provide more than 6 ml of linolenic acid or an equivalent amount of a biological equivalent thereof.
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