<Desc/Clms Page number 1>
Composition enzymatique pour le traitement des insuffi- sances digestives.
La présente invention concerne le traitement des troubles de l'assimilation et de la nutrition. Elle a plus particulièrement pour objet, à, titre de médicament nouveau et utile notamment au traitement des insuffisances diges- tives, une composition enzymatique administrable par voie orale.
Dans toutes les insuffisances digestives, l'activi- té des enzymes est compromise. Il est donc nécessaire de procura aux malades un supplément d'enzymes. Quelle que soit la cause des insuffisances digestives, l'activité des lipases et celle des enzymes protéolytiques (trypsine, ohymotrypsine et carboxypeptidase) sont les premières à décroître.
La nouvelle composition enzymatique formant l'objet de la présente invention se caractérise essentiellementen
<Desc/Clms Page number 2>
ce qu'elle contient de la bromeline. On a en effet cons- taté, conformément à l'invention, que la diminution des enzymes protéolytiques pouvait être favorablement compen- sée par l'apport d'une protéine, la broméline. Celle-ci est un mélange d'enzymes protéolytiques végétaux. On l'ex- trait de l'ananas, plante appartenant à la famille des broméliacées et dont le fruit, les feuilles et les tiges contiennent parfois de grandes quantités de protéases. La broméline est capable de renforcer l'action des trois pro- téases que sont la pepsine, la cathepaine et la trypsine ou de la remplacer partiellement ou totalement.
Les trois enzymes précités sont actifs dans les intervalles de pH suivants :
EMI2.1
<tb> pepsine <SEP> pH <SEP> 1,5 <SEP> - <SEP> 3,5
<tb>
<tb> oathepsine <SEP> pH <SEP> 3,5 <SEP> - <SEP> 5,0
<tb>
<tb> trypsine <SEP> pH <SEP> 6,0 <SEP> - <SEP> 8,5
<tb>
La broméline déploie son activité dans un inter- valle de pH compris entre 3,0 et 9,0 qui -recoupe donc presque entièrement celui de l'aotivité de ces trois en- zymès de la digestion.
L'activité protéolytique de la broméline peut être évaluée par la dégradation de la caséine. Après avoir 'fait agir les protéases, on dose la proportion de oaséine non dégradée, qui ne peut pas être précipitée par l'acide trichloracétique. Au cours de cette dégradation, il se forme principalement des peptides de faible poids moléou- laire et seulement de minimes quantités d'amino-aoides libres. libres. Au pH 7,5, l'activité protéolytique de la broméline et celle de la trypsine à l'égard de la caséine sont son. siblement les mêmes. Au pH 6,0, la vitesse de dégradation ' , initiale par la broméline est presque double de celle de la trypsine.
Au pH 3,0 la trypsine est inactive, alors que ' la broméline conserve encore environ 50% de l'activité qu'elle manifeste au pH 6,0.
<Desc/Clms Page number 3>
La bonne activité de la broméline se manifeste en outra dans des essais au cours desquels on simule les conditions régnant dans la tractus digestif. A cet effet, on "prédigère" d'abord la caséine pendant deux heures au pH 3,0 (digestion stomacale) puis on continue la diges- tion pendant deux heures au pH 6,0 ou 7,5 (digestion de l'intestin-. grêle). Après une première digestion (ou pré- digestion) par de la pepsine, la broméline et la trypsine agissent aussi fortement que ce soit au pH 7,5 ou au pH 6,0. Si l'on remplace la pepsine par de la broméline, c'est-à-dire si l'on effectue une prédigestion par de la broméline au pH 3,0 suivie d'une digestion complémen- taire par de la broméline ou de la trypsine, on obtient les mêmes taux de dégradation de la caséine que lorsqu'on utilise de la pepsine pour @ prédigestion.
La broméline peut donc également remplacer la pepsine dans la prédi- gestion, pour autant qu'on ne descende pas au-dessous d'un pH de 3,0. Etant donné que le pH du chyme n'est ja- mais, comme on sait, inférieur à 3, la broméline peut être active dans les estomacs d'acidité normale et dans les estomacs hypo-acides.
Pour prendre également la relève des autres enzy- mes dont l'activité est d'habitude simultanément inhibée dans les troubles par insuffisance digestive, il est en général recommandé, dans le cadre de la présente inven- tion, d'associer d'autres enzymes à la broméline. L'aseo. ciation de celle-ci avec les enzymes du pancréas, en par- ticulier avec la pancréatine, s'est avérée spéoialement avantageuse.
La pancréatine est un oonoentrat enzymatique obtenu à partir de pancréas animaux. Les oonoentrants normaux con- tiennent les constituants enzymatiques suivants protéa-
EMI3.1
ses (endopeptidases) 1 trypsine, chymotrypeinelpeptidasea (ezopeptidasea) 1 carboxypeptidaaea;lipase; alpha-amylase.
<Desc/Clms Page number 4>
Dans les protéines et dans les peptides, les protéases rompent les liaisons peptidiques, de préférence au voisinage des amino-acides basiques ou aromatiques; les carboxypeptidases dégradent les peptides en partant des groupes carboxyle terminaux libres.
La lipase, dans l'intestin grêle, scinde les es- ters d'acides gras des aliments (principalement des tri-
EMI4.1
glycérides) en diglvodrides, monog,1ycérides, glycérine et acides gras.
L'amylase dégrade les polysaccharides (amidon, dextrines, eto , en maltose et en glucose, en passant
EMI4.2
par les digosaocharides.
Le domaine d'aotion de tous ces enzymes est situé entre pH 6,0 et pH 8,5.
On a en outre constate, conformément à l'invention, qu'il était avantageux dans de nombreux cas d'ajouter en- core, à une telle composition enzymatique, des consti- tuants de la bile, afin de renforcer l'action des lipases.
Un produit particulièrement approprié à oet effet est l'extrait de bile de boeuf ("Fel Tauri"). Les constituants de oelui-oi dispersent la matière grasse en une émulsion fine et stable , ce qui facilite beaucoup son attaque par la lipase et la dissociation des esters d'acides gras. De plus, l'extrait de bile du boeuf excite la sécrétion de la bile endogène et aussi celle des enzymes par le pan- créas. La bile de boeuf et la bile humaine sont de compo- sition analogue, qualitativement et quantitativement.
L'extrait de bile de boeuf peut donc être utilisé tel quel en thérapeutique humaine.
Pour obtenir un effet optimal, il est en outre avantageux, dans le cadre de l'invention, d'incorporer les constituants d'une telle composition enzymatique à différentes couches d'une dragée. De préférence, on pré- @ pare à cet effet la composition enzymatique sous forme de dragées à deux couches :la couche externe et soluble @
<Desc/Clms Page number 5>
dans le suc gastrique, cependant que la couche interne ou noyau eat d'abord revêtue d'un enrobage résistant au suc gastrique et qui ne se dissout que dans l'intestin grêle.
Conformément à l'invention, on incorpore la bromé- line de préférence à l'enveloppe de la dragée (ou couche externe) afin qu'elle puisse être libérée dès !arrivée dans l'estomac et qu'elle puisse ainsi exercer son acti- vité protéolytique aussi bien dans l'estomac que dans l'intestin grle. On incorpore les enzymes actifs de la pancréatine et de l'extrait de bile de boeuf au noyau même de la dragée, en sorte qu'ils ne seront mis en liberté qu'au niveau de l'intestin grêle. Ils pourront alors dé- velopper toute leur activité à l'emplacement physiologi- quement le plus,propice.
Dans une compusition enzymatique conforme à l'in- vention, @es enzymes sont généralement incorporés à rai- son des quantités suivantes broméline 10 à 250 mg, auxquels on ajoute éventuellement : pancréatine 50 à 800 mg extrait de bile de boeuf 5 à 100 mg
Pour la préparation d'une composition enzymatique selon l'invention, on peut présenter sous toutes les for- mes pharmaceutiques usuelles la broméline éventuellement associée aux autres mélanges d'enzymes, panoréatine et extrait de bile de boeuf. On en fait avantageusement des comprimés ou des dragées qu'on peut fabriquer en ayant recours à tous les exoipients et adjuvants usuels.
Les compositions enzymatiques conformes à l'inven- tion permettent d'instituer une thérapie enzymatique de remplacement optimale et, en raison du dosage élevé, idéa- le. Ellea peuvent être utilisées pour remédier à toutes les formes de fonction digestives défectueuses, dues par exemple à des hépatites, gastrites, panoréatites et cho-
<Desc/Clms Page number 6>
lécystites algues ou chroniques.
Elles sont également indiquées dans les cas de ballonnements intestinaux, pour 1'évacuations des gaz intestinaux avant radiographie ainsi que dans les cas de troubles gastro-intestinaux consécutifs à l'administration par voie orale d'antibiotiques, de sulfamides ou de tubercule-statiques. Le nouveau médica- ment est aussi indiqué dans les cas d'inappétence, d'al- lergie alimentaire et, à titre post-opératoire, pour améliorer l'assimilation des alimenta et l'état général.
Enfin, on peut l'utiliser en cas de surmenage profession- nel, dans les états d'épuisement ou de sénilité précoce.
On décrit ci-après, à titre purement illustratif, deux exemples de compositions enzymatiques conformes à l'invention, Exemple 1 -
Le noyau de chaque dragée contient :
EMI6.1
<tb> broméline <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 80 <SEP> mg
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 35 <SEP> mg
<tb>
<tb> talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
On enrobe ce noyau d'une couche de sirop de sucre et des autres constituants usuels pour l'enrobage des dragées.
Exmple 2 -
Chaque dragée contient dans la couche externe ! broméline 50 mg
EMI6.2
dans le noyau < pancréatine 400 zig extrait de bile de boeuf 30 mg.
Le noyau de la dragée est enrobé d'un enduit de type usuel, résistant au suc gastrique. La couche externe ! de revêtement de la dragée contient les Ingrédients usuels solubles dans le suc gastrique.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux seuls exemples ci-dessus décrits, qui ne l'ont été qu'à titre purement illuatratif.
<Desc / Clms Page number 1>
Enzymatic composition for the treatment of digestive insufficiencies.
The present invention relates to the treatment of absorption and nutritional disorders. A more particular subject, as a new medicament and useful in particular for the treatment of digestive insufficiency, is an enzymatic composition which can be administered orally.
In all digestive insufficiencies, the activity of enzymes is compromised. It is therefore necessary to provide patients with additional enzymes. Whatever the cause of digestive insufficiency, the activity of lipases and that of proteolytic enzymes (trypsin, ohymotrypsin and carboxypeptidase) are the first to decrease.
The new enzymatic composition forming the object of the present invention is essentially characterized by
<Desc / Clms Page number 2>
what it contains bromelain. It has in fact been observed, in accordance with the invention, that the decrease in proteolytic enzymes could be favorably compensated by the addition of a protein, bromelain. This is a mixture of plant proteolytic enzymes. It is extracted from pineapple, a plant belonging to the bromeliad family, the fruit, leaves and stems of which sometimes contain large amounts of proteases. Bromelain is capable of reinforcing the action of the three proteases which are pepsin, cathepaine and trypsin or of replacing it partially or totally.
The three aforementioned enzymes are active in the following pH ranges:
EMI2.1
<tb> pepsin <SEP> pH <SEP> 1.5 <SEP> - <SEP> 3.5
<tb>
<tb> oathepsin <SEP> pH <SEP> 3.5 <SEP> - <SEP> 5.0
<tb>
<tb> trypsin <SEP> pH <SEP> 6.0 <SEP> - <SEP> 8.5
<tb>
Bromelain displays its activity in a pH range of between 3.0 and 9.0 which therefore almost entirely overlaps that of the potency of these three digestive enzymes.
The proteolytic activity of bromelain can be assessed by the degradation of casein. After having caused the proteases to act, the proportion of undegraded oasein, which cannot be precipitated by trichloroacetic acid, is determined. In the course of this degradation, mainly low molecular weight peptides are formed and only minimal amounts of free amino acids. free. At pH 7.5, the proteolytic activity of bromelain and that of trypsin with respect to casein are sound. so much the same. At pH 6.0, the initial degradation rate by bromelain is almost double that of trypsin.
At pH 3.0 trypsin is inactive, while bromelain still retains about 50% of the activity it exhibits at pH 6.0.
<Desc / Clms Page number 3>
The good activity of bromelain is further demonstrated in tests in which the conditions prevailing in the digestive tract are simulated. For this purpose, the casein is first "predigested" for two hours at pH 3.0 (stomach digestion) and then the digestion is continued for two hours at pH 6.0 or 7.5 (intestinal digestion). -. hail). After a first digestion (or pre-digestion) with pepsin, bromelain and trypsin act as strongly either at pH 7.5 or at pH 6.0. If we replace pepsin with bromelain, that is to say if we carry out a predigestion with bromelain at pH 3.0 followed by a complementary digestion with bromelain or trypsin, the same rates of casein degradation are obtained as when pepsin is used for predigestion.
Bromelain can therefore also replace pepsin in prediction, as long as one does not drop below a pH of 3.0. Since the pH of chyme is never, as is known, below 3, bromelain may be active in stomachs of normal acidity and in hypo-acid stomachs.
To also take over from the other enzymes whose activity is usually simultaneously inhibited in disorders caused by digestive insufficiency, it is generally recommended, within the framework of the present invention, to combine other enzymes. with bromelain. The aseo. The cation thereof with the enzymes of the pancreas, in particular with pancreatin, has been found to be especially advantageous.
Pancreatin is an enzymatic oonoentrate obtained from animal pancreas. The normal oonoentrants contain the following enzymatic constituents protea
EMI3.1
its (endopeptidases) 1 trypsin, chymotrypeinelpeptidasea (ezopeptidasea) 1 carboxypeptidaaea; lipase; alpha-amylase.
<Desc / Clms Page number 4>
In proteins and in peptides, proteases break peptide bonds, preferably in the vicinity of basic or aromatic amino acids; carboxypeptidases degrade peptides starting from free terminal carboxyl groups.
Lipase, in the small intestine, splits fatty acid esters from foods (mainly tri-
EMI4.1
glycerides) to diglvodrides, monog, lycerides, glycerin and fatty acids.
Amylase breaks down polysaccharides (starch, dextrins, eto, maltose and glucose, passing
EMI4.2
by digosaocharides.
The action range of all these enzymes is between pH 6.0 and pH 8.5.
It has also been found, in accordance with the invention, that it is advantageous in many cases to add further bile constituents to such an enzymatic composition, in order to enhance the action of lipases. .
A particularly suitable product for this effect is the extract of bile from beef ("Fel Tauri"). The constituents of oelui-oi disperse the fat in a fine and stable emulsion, which greatly facilitates its attack by lipase and the dissociation of fatty acid esters. In addition, the bile extract from beef stimulates the secretion of endogenous bile and also that of enzymes by the pancreas. Beef bile and human bile are of similar composition, qualitatively and quantitatively.
The beef bile extract can therefore be used as such in human therapy.
To obtain an optimum effect, it is also advantageous, within the framework of the invention, to incorporate the constituents of such an enzymatic composition in different layers of a dragee. Preferably, the enzymatic composition is prepared for this purpose in the form of dragees with two layers: the outer and soluble layer.
<Desc / Clms Page number 5>
in gastric juice, while the inner layer or core is first coated with a coating resistant to gastric juice and which dissolves only in the small intestine.
According to the invention, the bromelin is preferably incorporated into the shell of the dragee (or outer layer) so that it can be released as soon as it arrives in the stomach and that it can thus exercise its activity. proteolytic speed both in the stomach and in the small intestine. The active enzymes of pancreatin and beef bile extract are incorporated into the very core of the dragee, so that they will only be released at the level of the small intestine. They will then be able to develop all their activity in the physiologically most favorable location.
In an enzymatic composition according to the invention, the enzymes are generally incorporated in the following quantities bromelain 10 to 250 mg, to which is optionally added: pancreatin 50 to 800 mg beef bile extract 5 to 100 mg
For the preparation of an enzymatic composition according to the invention, the bromelain, optionally combined with other mixtures of enzymes, panoreatin and beef bile extract, can be presented in all the usual pharmaceutical forms. They are advantageously made into tablets or dragees which can be manufactured by using all the usual exoipients and adjuvants.
The enzyme compositions according to the invention make it possible to institute optimum and, due to the high dosage, ideal enzyme replacement therapy. Ellea can be used to remedy all forms of defective digestive function, for example due to hepatitis, gastritis, panoreatitis and cho-
<Desc / Clms Page number 6>
algae or chronic lecystitis.
They are also indicated in cases of intestinal bloating, for the evacuation of intestinal gas before radiography as well as in cases of gastrointestinal disorders following the oral administration of antibiotics, sulfonamides or static tubers. The new drug is also indicated in cases of inappetence, food allergy and, post-operatively, to improve food assimilation and general condition.
Finally, it can be used in the event of professional overwork, in states of exhaustion or premature senility.
Two examples of enzymatic compositions in accordance with the invention are described below, purely by way of illustration, Example 1 -
The core of each dragee contains:
EMI6.1
<tb> bromelain <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 80 <SEP> mg
<tb>
<tb> starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 35 <SEP> mg
<tb>
<tb> talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
This core is coated with a layer of sugar syrup and the other usual constituents for coating dragees.
Example 2 -
Each dragee contains in the outer layer! bromelain 50 mg
EMI6.2
in the core <pancreatin 400 zig beef bile extract 30 mg.
The core of the dragee is coated with a coating of the usual type, resistant to gastric juice. The outer layer! coating of the dragee contains the usual ingredients soluble in gastric juice.
Of course, the invention is in no way limited to the only examples described above, which have only been for purely illustrative purposes.