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Alcox,y"'(ll çoy 1-(.. (p-'lJ'i,l no.. b"f1:lbno -tiul fOnI.l.M1dQ)" r ^,lrinc.a cf l"nur prr)rjl1( de} prdIJnrnt1on, ...
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préparation de G..(r-amlro.-tra3ric..nulf cnmicai-yrlmiw 1'.1
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dann laquelle l'un dos n'st-ss n et TU représenta un rente alûoxy(tnféri ur)-t3ilcoyiiqu inférieur et l'aûtr , ' r.pré:a' tm atone ri rx:og2ne, 1n reste* alcoylique inférieur, un rate alcoxy inférieur, un reste alocxv(in, férieur) -alcoyllque inférieur ou,un reste lcoxYirii"d. ' rieur..a7,caxy Inférln;jrppt de leurs dérivés N 1-acyldae l'exception de la 6-(p-amlno-ben2ène-suifonafflido) 2* . mfahxyrneSttyl 4 mét,ho.ywprrimidine.
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Dans les nouveaux composée, les restes
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alcoyliaues Inférieure sont en particulier des restes alcoyliques comportant de un a 5 atomes de carbone,
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par exemple Ion rente-9 méthyle, éthyle* n-propyle ou
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iaopropyle, ou deu restes butyle ou pontyle droite ou ramifiée liés on un point quelconque. Des restes alooxy inférieurs sont, par exemple, ceux renfermant
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les rentes alcoyliqued indiquée ci-desous, en parti* culier des rentes mathoxy, éthoxy ou propoxyt Lee rectea alcoxy inférieurs contenus dans les restes alcoxy(inférieur)-alcoyliclues inférieure sont, par exemple, coux indiqués précédemment.
Les
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restes alcoylnîqueu reliant l'atome d'oxygène avec le noyau pyrimidique sont, de préférence, des restes alcoyioniquea comportant de in à 5, en particulier de un à 3 atomcc de carbone, comme des ruâtes méthylène, des restes éthylène, propylêne, butylène ou pentylbrze liés en position quelconque. Les restes alooxy(infériaup)"' alcoyliqueu inférieurs Dont, en particulier, des restes de formule
RO- (CH2)n dans laquelle R représente un reste alcoylique compor' tant de un à 3 atomes do carbone et n représente un nombre entier d'une valeur de un à 3.
Les groupes alcoxy renfermés dans les restes' , . alcoxy(inférieur)-alcoxy inférieurs sont, par exemple, ceux indiqués ci-dessus. Le reste alcoylénique reliant ces groupes alcexy avec l'atome d'oxygène se trouvant sur le noyau pyrimidique possède, entre le groupe alcoxy et l'atome d'oxygène indiqué, au moins doux atomes de carbone et renferme, de préférence, 2 à 5 atomes de carbone et représente spécialement un reste 1,2-éthylène, ainsi qu'un reste 1,2-, 2,3- ou 1,3- propylèno, un reste butylène ou pentylène droit ou
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ramifié qui est 116 en un point quelconque ,
mais sépare les atomes d'oxygène voisins par deux atomes de carbone au moins.
Comme atomes d'halogène, on envisage en particulier des atomes de chlore ou de fluor.
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Comme dérivés N,-acylée, on citera en . ,, t',., , particulier ceux dans lesquels le reste acyle est un reste carboxylique aliphatique inférieur ouun
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reste carboxylique aromatique ou graliphatique, par exemple un reste carbalcoxy comme le reste cerbéthox7| ou de préférence le resta d'un acide gras, par exemple d'un acide gras inférieur, comme 1* 'reste' ' : f.1 propionyle, butyryle, valéryle ou caproyle, ou celui..; d'un acide gras supérieur, par exemple le reste
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lauroyie, palmityle ou ol6yle# d'un acide gras phoûy- lique comme l'acide phénylacétique, ou d'un acide bonzotquo comme l'acido bonzolque proprement dit. En premier lieu, le reste acyle est toutefois le reste acétyle.
Lee nouveaux composés possèdent de bonnes
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prnpribt L3 autib#tiriennoo, C'est ainsi par exemple que lors d'une infection expérimentale pratiquée .
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sur doa animume, pnr exemple sur des souris, ils possèdent un tr*>c bon effet curatif vic i.vl8 des. bactérioy ie Gram positif et il Gram négatif, par exemple vilJ-I!..v1; des utrcytocoques, des staphylocoques de pncumacocuo3 et dieu collibacillest Ils possèdent do avant:!;,Le vis-11-vit; des composés comparables C'eut ainsi que, d'âpres les essais effectués, la
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fraction de Dultonullddc séparée dans l'urine humaine
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est sensiblement moins acétylée. Ils peuvent par euite
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être utilisât.
GO:r::1(: chimie-thérapeutiques, par exemple dan.-5 le ca6 d'infections bactériennes, en particulier dct? vo.1.t:, uriwllrcu. lia conviennent cependant aussi >-:r tant qu'adjuvants h. des aubotancea al4mentalreo pour les animaux et ils peuvent servir de produit intermédiaires pour la préparation d'autres agents
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. ch1m1o...t..hérapO'lltiqu(:s p,t°ciEUx..
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composes des formules ' .'
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dans l'3squ'Ulfc RI f t FI.... r) reprSsrr.tr.rt, des restes' , ,.# aleoyl Lqvr>s inférieurs t n représente. un nombre' .. Óg41, l'unité, \ 2 ou 3, ainsi que Ifs dérives'N,- # anyiés de ces'compos68 , k l'exception de la 6 (p- . ami.r.obe=nne t;ul.i'nnamido -2-. (méthoxymét}1y'l) --métlîoxy- pyrimidin.
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Lps nouveaux capiposén peuvent Être obtenus cnivant (jeu tricthodr::, connues en 01 l(:s...mnmoli On procède en particulier de telle sorte qu'on fait réagir un compose do formule
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dans laquelle Y et Y1 sont des restes pouvant être scindés lors de la réaction en abandonnant le croup.
,
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181nog'nl -NH- contenu dans l'un d'entre aux, 1 Mpï'<" sont$ le troupe aminogène ou un substituant 91 permet- tant la formation du groupe aminogènet at Il et,ga ont la signification indiquée, puis qu'on forme dans @ un ordre quelconque, dans les composés obtenus renfer- mant le reste Z1, le groupe aminogène en position pars
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du noyau benzénique, et/ou qu'on scinde le$ oomposia bie''p''ï!-benzène-'au!.fonyl06 obtenus en les composés , ieair"; Nono'<p'-Z-benzèM"8ulfonyléa, et/ou, et 0 11 <tt.1re, t qu'on acyle les composés obtenus sur l'atome d'asote Ni*
Ces réactions ont lieu d'une manière connue en soi, avec les groupes connus dans la chimie des
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sulfonamides.
C'est ainsi qu'on peut, par exeaple, Condenser un acide p benxiuaeu,taaiqus, de préférence sous la forme de ses dérivée réactifs fonctionnels d'acide, par exemple un halogénure ou un anhydride
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d'un acide p.x.badsize..sulxani.que surtout le chlorure d'un tel acide, sur un composé de formule
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dans laquelle Z, R1 et R2 ont la signification indiquée
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ci-deseun, auquel cas on peut utiliser Ion agents de condensation uouolu, par exemple des carbonates de métaux alcaline, mais uurtout doo bases organiques tertiaires comme la pyridine, la picoline, la lutidine,
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la oollidinn, deu trlalcoylaminea inférieures comme la trimÓthylumlno ou la trléthylamine, ou dos N#Nl- t6tra-a1 coyl-d iamino-t\lcuncu commo par exemple le N ,N'-tétramÓthyl-w,
w '-di olr.iuohcxone, ou 1'amine.. pyrimidine proprement dite, et le cao échéant les diluante usuels comme l'eau, le benzène, le toluène, le chlorure de Méthylène, le chloroforme, la m6thyl.
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éthyl< e<5tone, l'acétone, le dioxanne, le nitrobenzène et analogues, ou des mélanges de tels diluants.
Dans ce cas, suivant les conditions choisies pour la réaction, par exemple suivant les agents de condensa-
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tison, la température rhrrationnelle, les diluante ou suivant l'utilisation d'un excès de l'halogénure de sulfonyle, on obtient comme sous produite ou comme
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produite principaux das, composés p-.-boz5xne-aultunybs qui peuvent, d'une manière connue en soi, être trans- fornés en les composes mono-p-Z-benzène-oulfonyléa, le cas échéant simultanément avec la transformation de Z en groupe aminogène.
C'est ainsi que les bis- composés peuvent, par hydrolyse ou aminolyse, le cas échéant en même temps qu'une hydrolyse éventuelle du
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reste Z1, être transformés en les mono-composés. @
On peut cependant aussi faire réagir mutuel- lement des composés des formulée
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dans lesquelles R1, R2 et Z ont les signification$' indiquées ci-dessus et Y représente un reste échan-
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geable contre le groupe p-Z-benzène-sultonylaminogèn. 00 Le radical Y est, dans ce cas, par exemple un groupe mercapto libre ou avantageusement substitué tel qu'un groupe mercapto alcoylé ou benzylé, un groupe hydroxy , substitué tel qu'un groupe hydroxy alcoylé, un groupe .
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alcoyl-sulfonyle tel qu'un groupe méthyl-sulfonylej, un groupe ammonium ou un atome d'halogène. La réaction a lieu d'une manière usuelle. On part avantageusement
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de 6-halagna 2-Rl4Rpyrim.dinea, par exemple de f-chl,orra.2-,i.-4-R.pyrimidinQat ou de cela do.6-*ammonium'- 2-B1-4-R2-I)yriniitlineu, par exemple de cela de 6-triaicpyl- ammonium..-Rl-4...Ra-pyrimidinel3, par exemple des haiogénureo.
Si l'on part de 6-hellogéno-, -alcoyl-aullonyl- ou . snmoniumcnm3or;3 on utilise alors l'amide de l'acide p-2-ben?,ène¯i3ulfonique avantageusement sous la forme . d'un sel métallique, par exemple d'un sel de métal alcalin ou alcalino-torreux, ou bien on travaille en
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présence d 1 ufl>ntt1 de condensation formant de tela oblat' Lorsqu'on utilise les 6-alcoyl-aultonyl- ou les 6. amnoti.fum--Rl.-R-3yrimidinazs, l'utilisation d'un amido d'acide, par exemple d'un alcanoylamide inférieur
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comme l'acétamide ou le diméthylformamide, en tant que diluant s'est avérée particulièrement avantageu .
Les procédés indiqués en dernier lieu, en partant des 6-halogéno-, des 6-alcoylaulfonyl- ou des 6-ammonium- pyrimidines, présentent l'avantage qu'ils peuvent être très bien mis en oeuvre avec des amides d'acides p-Z-benzène-sulfoniques dans lesquels Z représente le groupe aminogène libre, tandis que dans les autres procédés,Z représente avantageusement un reste Z1 permettant la formation du groupe aminogène,
La transformation ultérieure éventuelle du reste Z1 en un groupe aminogène a lieu d'un manière connue en soi.
Un autre procédé de préparation des nouveaux composés consiste, dans des composés de formule
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dans laquelle Z a la signification indiquée et l'un des restes R1' et: R2' représente un reste alcoxy(infé- rieur)-alcoylique inférieur et l'autre représente un reste X transformable en un atome d'halogène, en .un reste alcoxy inférieur ou en un reste alcoxy(inférieur)- alcoxy inférieur, à transformer X en un atome d'halogène, en un resta alcoxy inférieur ou en un reste alcoxy(in- férieur)-alcoxy inférieur, puis, dans les composés obtenus qui renferment le reste Z1, à former éventuel*. lomont le groupe aminogène dans la position para du ;
hoyau benzénique, et/ou, si on le désire, à acyler
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les composés obtenue sur l'atome d'azote N1.
Le reste X est, par exemple, un groupe @mmo-
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nium tel qu'un groupe trialcoyl-ommonium pouvant, d'une manière connue, être transformé en un reste alcoxy infé- rieur ou en un rente alcoxy(inférieur)-alcoxy inférieur.
Cette transformation a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des alcanolates inférieure ou
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sur des alcoxy(intérieur) alcoxy-alcanolates inférieurs, par exemple sur les composés de métaux alcalins.
Le reste X peut aussi, par exemple, être un groupe hydroxyle pouvant être transformé en un atome d'halogène d'une manière usuelle, par exemple par traite- ment avec des halogénures du soufre ou du phosphore
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comme ltoxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore.
Le reste R1 est avantageusement un reste
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usuel dans la chimie des sulfonamides, transformable en groupe aminogène, surtout un reste transformable.. en un groupe aminogène par réduction ou par hydrolyse, Des restes transformables en un groupe aminogène par
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hydrolyse sont, par exemple, des groupes acylaminogèneui surtout des groupes acylaminogènes aliphatiques télé que des groupée carbalcoxy-aminogénea, par exemple le groupe cQrbéthoxy*8aninogène, des groupes alca,or.. , aminog&nea comme le groupe propionylaminogéne, le . groupe butyrylaminogene ou le groupe Capraylwainogzzé ",' ' mais surtout le groupe acétylamizzagàné, des groupes dlbalogéno-phosphorylaminogènes, par exemple le groupe dichlarophoaphorylar3.na;
gëne ou des groupes méthylidène- aminogènes tels que, par exemple, des groupes alcoylidène-
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ou benzyXJUi ji ¯ttuiInogônuB, surtout le groupe isopropy- lidàne-arninog6ne ou le groupe benz)'11dàne-am1nogène.
Les roetes ûcyloo daim les groupea BCY} {m1nogènee peuvent aueei êtro loo l'autan acyles d'acides dibao1l1ueo.
C'est: 8.1n01 qu'on peut Ógnlomcnt utiliser don eubotanoefl de départ de formule
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dans laquelle R représente le reste acyle d'un acide dibasique, surtout de l'acide carbonique, ou par
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exemple aussi d'un acide nleune-dicarboxylique, et YI# R1'et R2' ont les significations indiquées.
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Un reste trunnformable par réduction en un groupe amiuogène est, par exemple, un groupe acylamino-
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gène pouvant être scindé par hydrogénolyse, par exemple le groupe carbobonzoxy-aminogène ou le groupe NO2, ou un groupe azoïque tel qu'un groupe aryl-azoïquo, surtout
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un groupe ghny.aLCiuQ, tandis que dans ce dernier cas' on utilise en particulier, comme matière de départ,
dea composés de formule
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où Y1, R1' et R2' ont les significations indiquées..
L'hydrolyse, l'aminolyse ou la réduction des groupes indiqués sont effectuées d'une manière connue en soit ..
Un mode opératoire particulièrement avantageux consiste à faire réagir du chlorure de p-acétylamino- benzène-sulfonyle sur une 6-amino-2-R1-pyrimidine et à hydrolyser le produit de condensation.
La N1-acylation est effectuée d'une manière usuelle en utilisant des agents d'acyl&tion sur l'atome d'azote N1. De tels agents sont surtout des anhydrides ou des halogénures d'acide, par exemple les chlorures.
La réaction est avantageusement effectuée en présence' d'agents basiques tell} que des bases inorganiques ou organiques, par exemple dos carbonates de métaux alcalins ou des amines tertiaires comme la pyridine, la picoline, la lutidine, la collidine, la triméthyl- amine, lu triéthylamine, la tributylamino ou le 1,6- bis-diméthylamino-hexane, et en présence de diluants inertes, en particulier de solvants organiques comme le dioxanne, le benzène, le toluène, des hydrocarbure. halogénéu, par exemple le chlorure de méthylène ou le
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chloroforme, le diméthylformamide, des cétones alipha- tiques inférieures comme l'acétone ou la méthyléthyl- cétone,
ou le cas échéant en présence des agents basiques proprement dits comme par exemple la pyridine, ou de mélanges de ceux-ci, par exemple un mélange de pyridine et d'acétone. On travaille avantageusement dans un milieu aussi anhydre que possible. Si l'on utilise un halogénure d'acide, on peut alors également utiliser un sel métallique du aulfonamide, par exemple un sel de métal alcalin ou mieux le sel d'argent, ce qui fait qu'il est superflu, comme recommandé ci-dessus, d'ajouter des agents basiques. Rien ne s'oppose toutefois à ce qu'on les utilise en plus, par exemple comme diluants.
Lors de la N1-acylation de composés dans les- quels Z représente le groupe aminogène, il y a lieu de veiller à ce que la réaction soit effectuée dans des conditions douces avec utilisation de quantités approxi- mativement équimoléculaires des partenaires de la réac- tion, afin d'empêcher qu' il se forme des composés N1,N4- bis-acylés ou, par migration du reste acyle, des composés N4-acylés. En conséquence, on travaille avantageusement à basse température, par exemple au-dessous de 40 C, par exemple entre 10 C et 30 C, et en milieu anhydre. Lorsqu'on utilise les halogénures d'acide, il est recommandé de partir de sels métalliques du sulfonamide, par exemple du sel d'argent.
Si l'on introduit le reste acyle dans l'atome d'azote N1 d'un composé dans lequel Z ne représente pas un groupe aminogène, on part alors de préférence de composés dans lesquels Z représente un groupe transfor-
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mable en un groupe aminogène par réduction. Ce groupe est ensuite réduit d'une manière connue en soi, avants- geusement en évitant des conditions d'hydrolyse et des températures élevées, pour empêcher une scission ou une transposition du reste Ni-acyle sur l'atome d'azote N4, Il est particulièrement approprié d'effectuer la réduc- tion avec de J'hydrogène en présence de catalyseurs, par exemple de catalyseurs à base 4e métaux nobles, par exemple à base de palladium sur du charbon*
Dans les composée obtenus,
on peut, dans le cadre des substances finales définies au début, modifier des substituants d'une manière usuelle ou les remplacer par de l'hydrogène. C'est ainsi qu'on peut, par exemple) remplacer des atomes d'halogène, par exemple des atome de chlore ou de brome, par des restes alcoxy intérieurs ou par des restes alcoxy(inférieur)-alcoxy inférieurs, par exemple par réaction sur des alcanolates inférieure ou sur des alcoxy-inférieur)-alcanolates inférieurs, par exemple sur les composés de métaux alcalins, ou bien qu'on peut remplacer des atomes d'halogène par de l'hydro- gène d'une manière usuelle, par exemple par hydrogénation,
en présence de catalyseurs tels que des catalyseurs au nickel.*
Suivant les conditions opératoires et les substances de départ choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui font également partie de la présente invention. Comme sels, il y a lieu de citer spécialement les sels métal- liques, en particulier ceux avec des métaux alcalins, avec des métaux aloalino-terreux ou avec des métaux
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terreux, comme le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ou l'aluminium.
Les sels des nouveaux composée peuvent, d'une manière connue en soi, être transformes en les composée libres, par exemple par réaction sur des agents acides tain que des acides proprement dits. Par ailleurs, les sulfonamides libres obtenus qui présentent un atome d'hydrogène sur l'atome d'azote N1 peuvent être transformas en leurs scie, par réaction sur des bases, en particulier sur des bases thérapoutiquement utilisables telle!,; que des hydroxydes de métaux alcalins, . de métaux alcalino-terreux ou de métaux terreux, par exemple sur len hydroxydes du uodium, de potassium ou de calcium.
Ces cela ou d'autres sels des nouveaux composés peuvent aussi servir à la purification des sulfonamides obtenus, tandis qu'on transforme en sels les sulfonamides libres, qu'on sépare lesdits sels et qu'à partir de ces derniers on met à nouveau en liberté les aulfonamidee libres. Par cuite du rapport étroit existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de d'en tendre leurs sels, il y a lieu dans le même sens,par composés libres, dans ce qui précède et dans ce qui suit, éventuel- lement aussi les sels correspondants.
. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ces stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions
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de la réaction ou est utilisée à l'état de sel.
Pour les réactions conformes à l'invention, on utilise surtout des substances de départ fournissant - les composés préférés qui ont été mentionnés ci-dessus.
Les substances do départ sont en partie connues ou peuvent, lorsqu'elles, sont nouvelles, être
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obtenues suivant des méthodes connues en elles-m$meo.
Les 2-alc oxy( inférieur) -aie oyl( inférieur)* 4-R4-6-R?-pyrimidines qui sont utilisées comme substances de départ, et dans lesquelles R4 représente un atome . d'hydrogène, un atome d'halogène, un reste alooxy
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inférieur ou un reste alcoxy(inférieur)¯alcoxy inté- rieur, et R? représente un groupe hydroxyle, morcapto ou aminogène libre, ou un groupe mercapto substitué tel qu'un groupe alcoyl- ou bonzyl-mercapto, ou un' atome d'halogène tell qu'un atome de chlore ou de brassez peuvent être obtenus, par exemple, en faisant réagir des amidines dlalcoxy(intôrieur)-alcnne(int6rieur)- orques ou leurs uels uur du malonate de diéthyle ou du diacétonitrile, puis, ai on le désire, en transfo- mant, dans les composés obtenus, les groupes hydroxy . en position 4 et/ou 6 en atomes d'halogène,
et/ou en transformant en groupea mercapto des groupes hydroxy en position 6, et/ou en transformant des atomes d'halo- gène en position 6 en groupes morcapto libres ou substi- tués ou en Groupas aminogones libres, et, le cas'échéant, en transformant des groupes mercapto libres en position
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6 en 3aut..s mercapto substitués, et/ou en transformant . en groupes aminogneu libres des groupes mercapto libres ou substituée, et/ou en transformant des atomes
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d'halogène en position 4 en groupes alcoxy inférieure ou en groupes alcoxy(inférieur)-alcoxy intérieur ou en les remplaçant par de 1'hydrogène.
?
Les amidines mentionnées ci-dessus sont par exemple obtenues en transformant des nitriles d'alcoxy(in- férieur)-alcane(inférieur)-oiques correspondants en leurs imido-éthers et en faisant réagir ces dernière sur de l'ammoniac.
Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière connue en soi, avantageusement en présence de diluants et le cas échéant à température élevée, et/ou en présence d'agents de condensation.
Les nouveaux composés peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceu- tiques renfermant la matière active en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, qui est appropriée pour, une application enterais, parentérale ou topique. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur'les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide silicique colloïdal,le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliquea, des gommes, des polyalcoylène- glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres exci- pients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent. se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, d'onfents, de crèmes, ou nous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment
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des substances auxiliaires telles que des agents de. conservation, de stabilisation, des agents touillant$ ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique,
ou des tampons. Illes peuvent tuai renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles*
Les nouveaux composée actifs peuvent cependant aussi être utilisa comme adjuvante à des substances alimentaires pour les animaux.
L'invention concerne par suite aussi les substances alimentaires pour les animaux ou les adjuvants à la nourriture des animaux qui renferment les nouveaux sulfonaaides du genre indique, en mélange avec les matières de support usuelles.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1 On chauffe pondant 2 heures à 150 un mélange
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de 19,3 g de 2-(njéthoxyraéthyl)-4(6-dichloro-pyrifflidine, de 17,2 g de p-nminobcnz6nc-aulfonamlde et de 13,8 g de carbonate anhydre de potassium, ce qui 'fait que du dioxyde de carbone se dégage en produisant de la mousse Le mélange réactionnel se solidifie par refroidissement
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on y ajoute 1 rp om3 d'eau, 6pare le p-amlho-benténe- sulfonamide non-disaouc et neutralise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui fait qu'il précipite la 6-(p-amino-bcn1.ône-aultonamldo)-2-(m6thoX3-, méthyl) 4 .chlûropyrimidine de formule
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On la purifie par ébullition avec de l'eau et recristal- lisation dans de l'alcool , elle fond alors' 150-151 .
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La ..(raéthaxy raéthy3) 4t6-dichloro pYximtdina utilisée comme produit de départ est préparée comme suit t
A 300 car d'éthanol, on ajoute 355 g de
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mÓthoxy-ac tonitrile et fait passera 00, jusqu'à saturation, de l'acide chlorhydrique séché sur de l'acide sulfurique concentré. On laisse le mélange réactionnel repocer pendant une nuit en glacière à
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+ 500.
On essore ensuite rapidement et, tout eretrioi: t diamant, introduit le chlorhydrate (encore humecté d'éther) de l'éthor aéthQxy-acétl#ino-éthylique dans
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500 cm3 d'une solution ammoniacale à 12 % d'éthanol..' Après avoir secoué pendant 12 heures, on séparé par filtration le chlorure d'ammonium qui a précipité et'';. concentre le filtrat sous vide à 50 . Le chlorhydrate . de la méthoxy-acétamidine cristallise et fond à 70 après recristallisation dans un mélange d'éthanol et . ' ' d'éther.
On dissout 148 g de ce chlorhydrate d'amidine dans 300 cm3 de méthanol, conjointement avec 160 g de malonate de diéthyle ; tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutto à 50 , au cours d'une heure, une solu- tion de méthylate de sodium obtenue à partir de 69 g de sodium et de 700 cm3 do méthanol, puis agite pendant 12 heures à cette température. On évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau chaude et neutralise à l'acide acétique glacial.
Par refroidissement, il se sépare sous forma cristalline la 4,6-dihydroxy-2-(méthoxy- méthyD-pyrimidine. La substance se décompose à 210
Dans un bain d'huile, on chauffe pendant une heure, et demie, à 140 , 78 g de ce composé avec? 300 cm3 d'oxychlorure de phosphore et 101 g de tri- éthylamine. Par dintillution fractionnée, on obtient directement sous forme pure la 2-(méthoxy-méthyl)-4,6- dichloropyrimidine fondant à 41 .
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' EXEMPLES
Dans 100 g de nitrobenzène, on dissout 35,3
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de chlorure de p-acét,71amino-benzène-oulfoxl7le,,Tout', en agitant, on introduit, à fi0 l 17#3 g de 2 (a&thax.
éthyl)--chloro¯6-amlno*pyriinidine| continue d'agiter pendant 20 minutes et fait ensuite passer, à la manie température, 10 g de triméthylamine à l'état gazeux.
Au bout de 2 heures, on chasse la triméthylamine en ajoutant une solution pentanormale d'hydroxyde de sodium
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et en chauffant à une température de 100 à 105 , .pui,e , saponifie. On sépare le nitrobenzène et obtient à partir de la couche aqueuse, par neutralisation avec
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de l'acide chlorhydrique concentré, la 6-(p-amino-benzéne. suUfonamido)-2-()Béthoxy-méthyl)-4-chloropyrimidine qui est identique au produit préparé dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3
EMI21.4
Dans 100 OM3 de pyridine, on dissout 10 g dé (méthaty-th!.)-'..mf,hyl-6-acaina pyrimidine et 15 g de1 chlorure de p-acétylamino-bonzène-sulfonyle. On maintient le mélange pendant une heure à 90 ,le filtre à chaud et porte le filtrat refroidi à un pH de 2 à avec de l'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le précipité séparé par filtration pendant deux heures à 90-95 avec 250 car d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, filtre la solution filtrée à chaud, traite au charbon actif, puis tout en refroidissant à la glace, ajuste'le pH à une valeur de 6 avec de l'acide acétique
EMI21.5
à 50 96.
La 6-Cp-amino-banxne-sultonamida)-(mthaxy., ' '' éthy.j. 4.mthy.-uyrimidino de formule
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
qui a forme À l'état cristallin tond, après recristal- 'lication dons un mêlant d'éthanol et d'eau, à une
EMI22.3
température de rwc,7' ta 2-(n!éthoxy-éthyl)-4-!céthyl-6-'aainp"pyriaidine utilisée comme matière de départ peut être obtenue ooame suit
EMI22.4
Dans une solution de 85 g de p"iaethoxy"' propionitrile, et de 60 em3 d'éthanol, on fait passer à 0 , jusqu'à saturation,
de l'acide chlorhydrique Bêché sur de l'acide sulfurique concentré. On sépare
EMI22.5
par essorage le chlorhydrate de l'éther 0-mèthoxy- propionimino - éthylique qui a précipité et l'introduite -
EMI22.6
encore humecté d'éther, dans 200 cjn3"d'une solution ammoniacale à 16 % d'éthanol, secoue le mélange pendant
EMI22.7
12 heures et sépare par filtratione chlorure d'ammonium qui a précipité,On concentre la solution soue vide a 50 ,
met ensuite la masse cristalline en suspension' avec de l'éther et sépare par filtrationle chlorhydrate
EMI22.8
de 3méthay-prapionamid.ne fond à 85-86* après rearie- tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther '.
On pulvérise ensemble 13,8 g de chlorhydrate
EMI22.9
de p-méthoxy-propionamidine et 8j2 g de diaoétonitril$, puis chauffe pendant 8 heures à 120 avec 50 car d'acide acétique glacial. On sépare par filtration le précipité obtenu et le cristallise dans de l'eau*
EMI22.10
On obtient ainsi la 2-(métho3ty-éthyl)-4-méthyl-<6-amino- . , pyrimidine fondant à 254-255 .
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
D'une manière analogue à celle décrite ci**
EMI23.2
dessus, on peut, à partir do chlorure de p-acétylamino- benzènc-aulfonyle et de a-(mthoxy-thyl)-6-amino-,yrimidino de 2.(mdthaxy-cthya)¯c-chloro-6-araino-prlmldine de 2.(rndtiaxy-ithyl)-4-mthoxy-6-aaxino pyricidine' de 4(mcthoacy mthyl)fi-amino-pyritnidihe de 2-chloro..4...(ét.hoxy..mÓthyl)..G-amino-PYr1midlr18, de 2-mthaxy +-(mthoxy-nsthyl)-6-amino-pyrimidind de ,-di(muthoxy-mCthyl)-6-amino-pyrimidina de .méthyl-+.-(méthoo,y-éthyl)-6-amlna-pyrimidine ' ' de 2-chloro-4-(mÓthoxY-ôthyl)-6-am1no-pyrimidine ou de mthoxy-4..(mthoxy-thyl).6..amino-pyrim.dindx ,
EMI23.3
obtenir
EMI23.4
la 6-(p-aMino-benKène-sulfonac!ido)-2-(méthoxy-éthyl)* pyripidine, la 6-(p-anino-benxène-.sulfonamidoj..2..(cthoxr.éthyl)..
EMI23.5
4-chloro-pyrimidine,
EMI23.6
la 6(p-a.mina-benWne.u:.fonamido).-2-(mthoc,y-thyll. .
4-m,thoxy ,pyrimidino la 6-(p-aNino<-benKène-8Ulfonamido)-4*-(methoxy-méthyl)'" p1riidine, 3.a 6-(p-aminc-benwne.-sulfonamido)-2wchlord+-mbtha. méthyD-pyrimidine, la 6-(p-abino-benzêne-gulfonamido)-2-mêthe)xy-4-(mêth'oxàr- méthyl)-pyrim1dino, la 6- (p-arina-.benz.ne. aul.fonaraido)-.24di (mdthotyw méthyl)-pyrimldine, la (ir-amt.no-.benz:ne..nulfonamido)2-raéthyl- -(mthaxr- thy:l)-pyrimidine,
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
la6-(p-amino<-benzène"sulfonamido)-2-ohloro'-4-'(Beth<Mcy''-
EMI24.2
éthyD-pyrimidine ou
EMI24.3
la 6-'(p-amino-benzèneaulfonamido)-2-methoxy-4*(metho9<y êth3rl)-pyrimidine.
EMI24.4
EXEMPLE 4
EMI24.5
Dans 100 car de pyridine, on dissout 8 g de 2(mthoer.méthy.)..6wami.na-pYr3,midine et 17 g de . ,. chlorure de p-carbéthaxy-amino-benzène-.sulari.y.a
EMI24.6
laisse le mélange reposer pendant une nuit, filtre ,
EMI24.7
et ajuste le filtrat à un pH de 2 à 3 avec de 1* acide ;# -# ' chlorhydrique (1:1). Après avoir séparé le précipité' ''#./' ' par filtration, on le chauffe pendant une heure . ' 900 avec zocht CM3 d'une solution binormale d'hydrox'do',, *,,# de sodium.
On ajouta à la solution du charbon se titl. #'#'',# filtre à chaud et, tout en refroidissant à la-glace# précipite du filtrat à un pH de 5, avec de l'acide acétique à 50 6, la 6-(p-a!nino-b0nzeno-8ulfon<uoido)"\ ' #',''#" 2-(mêthoxy- raéthyl)-pyrimidine de formule '
EMI24.8
EMI24.9
qui fond il 23V-2380 I1J,rèu rocristallisation 4ana l" un , .. mélange dl éthanol nt d'eau. ' *" ' La 2-(méihoxy-môthyl)-6-am1no..pyr1midine" . utiliuée comme mutiôro de départ peut être obtenue
EMI24.10
comme suit : . '
EMI24.11
Dans un autoclave, on fait réagir à 800# pen- dant 10 heures, 38#6 g de 2-(m6thoxy..méthyl)...J+,6. ,'.' dichloï'0-pyriaidinc aur 250 om3 d'une solution ammon1'411e"
<Desc/Clms Page number 25>
à 12 % d'éthanol. Après refroidissement,on évapore le mélange à sec.
A partir du résidu, on obtient, par
EMI25.1
recristallisation dans de l'eau, la 2 (méthoxy aéthyl)* 4. ch.aro-.amino-.pyxiraidine sous la forme d'aiguille@ blanches fondant à 102 .
Tout en ajoutant 3 g d'un catalyseur à 5 % de palladium sur du charbon actif et 4,4 g d'oxyde de magnésium comme accepteur d'acide chlorhydrique, on
EMI25.2
hydrogène bzz g de 2-(méthoxy-méthyl)-4-chloro-6'-amino- pyrimidine dans 250 cm3 d'éthanol absolût On sépare le catalyseur par filtration et évapore la solution à sec.
On reprend le résidu dans de l'eau, neutralise à l'acide acétique et extrait la solution au chloroforme, Après avoir éliminé le solvant par distillation, on recris* tallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle
EMI25.3
et d'éther do pétrole. On obtient ainsi la 2-CmÓthoxy- m6thyl)-6-amino-pyrimidine fondant à 111-112 .
EXEMPLE 5
EMI25.4
A lü 7 g de 2. (mé thoxy.mé thyl )- 4 Cp-mé thoxyw éthasy)w6.-amina-pyrituidine en solution dans 100 om de pyridine absolue, on ajoute par portions 14,5 g de chlorure de p-oarbthoxy-um1no-b8nzàne-sultonYl., agite la solution pondant 72 heures à la température ambiante, la veroe ensuite dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique en maintenant un pH de 2, ce qui fait
EMI25.5
qu'il précipite la 6-Cp-carbéthoxy-amino-benzène- aultanumido)-..(mthoxywmûthyl)-4..(i-m6thoxy-thoxy pyrimidine qui fond à 105-106 . La saponification a lieu en faisant bouillir pendant une heure avec 250 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium.
Par
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
acidification à l'acide ac6tique gac1al, il précipite . la 6-(p-aroino-ben?ène-oulfonanïido)-2 (méthoxy-ttétbyl)-4 - (P-mëthoxy-thoxy)-'pyri!nidiM de formule
EMI26.2
qui fond à 87 .
EMI26.3
La 2-(méthoxy-methyl)'-4-(P'-!B6thoxy<-ethoxy)<-6- ' amino-pyrimidine utilise comme produit de départ se " forme en faisant réagir 19)3 g de 2-f mdthaxr..bthy, 4*chloro¯6-omino-pyrimidinô sur une solution de 5 g de sodium dans 50 car d'éther monomethylique du glyool* en chauffant pendant 24 heures à 100 ,On soutire ensuite l'ôther en excès, met le résidu en suapenaioa dans de l'eau, neutralise à l'acide acétique, sépare
EMI26.4
par filtration et. rccristallioe dans l'acétate d'éthyle la f mdthaxy mthyl) ..-(p.ndthaty..éthaxy)-6 amino pyrimidino bien néch6ce Elle fond alors à 1040.
EXEMPLE 6
EMI26.5
Dans 160 cm3 d'une solution benzenique à 6,5 ? de triméthylamine, on dissout 17,2 g do 2-(aéthox3r* mfth,1)4 rdthyl 6chiara-Pyri.ridine et laisse reposer pendant 5 jours. On élimine ensuite le benzène par dis- filiation sous vide et ajoute 100. car d'éther absolu. ,
EMI26.6
On sépare par esnorage le composé de 6 trioéthyl- ammonium et l'ajoute-en 10 minutes, à une température de 95 à 100% à une masse fondue de 47 g de N4 acétyl sulfanilanide sodique et de 48 g d'acétamide, chauffe pendant une heure et demie de plus à 105 et élimine
<Desc/Clms Page number 27>
l'acétamide par distillation sous vide.
On dissout .
EMI27.1
ensuite le résidu dnna 100 cm d'eau, neutralise & l'acide acétique glacial et alcalinioe au carbonate de sodium, laisse reposer en glacière pendant une nuit, sépare par filtration le N.-actylsulfan.lamide en excès, ajuste le filtrat à un pH de 4 à 5, ce-qui fait qu'il précipita, au bout de quelques heures, la 6-(p-
EMI27.2
aaéCylar,ai,zxo-anx m-.;3u tor:arida )-2-i mt t;haxytn thyl ..4- m6thyl-pyrimldino qui, après recristallisation dans de l'eau, fond A 194-1qo. Avec 100 cnr d'une solution binormale d'hydroxydri de oodium, on saponifie le composé acétylé, en deux heures, en la 6-iP-.amino-bena;new sultonamido)..2...(m6thoxy-m6thyl)-4-méthyl-pyrimidine de formule
EMI27.3
EMI27.4
qui précipite après neutralisation à l'acide acétique.
La -mZthoxy.thyl).c-mcthyl-6ahlarQ:. pyrimidine utilisée comme matière de départ est préparée comme suit :
Avec 34,5 g de sodiun dans 200 car de méthanol.
EMI27.5
on condense, avec 65 f, d'ac0tyl.ncÓtate dtcthyla, 62 g du chlorhydrate de mÓthoxy-ac6tnmidine qui est décrit dans l'exemple 1, en chauffant pendant 8 heures & 50 .
On élimine le méthanol par distillation, dissout le résidu dans de l'eau, neutralise à l'acide acétique et évapore ensuite la solution à sec. On extrait le résidu
EMI27.6
avec de l'éther aprec l'avoir bien 84çhéo On recr1otallil8 .
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
dans de l'éther la .(mfth,oxymthyl.,4rméth,Yl.-tdroxy , pyrimidine obtenue. Elle fond alors à 103 .
On chauffe pendant deux heures à 140 ,dans un bain d'huile, 38,5 g de ce composa avec 150 cm3
EMI28.2
d'oxychlorure de phosphore et 25 g de triéthylamin.
On. élimine l'oxychlorure de phosphore par distillation sous vide, introduit le résidu dans de l'eau ammoniacal , glacée et extrait ensuite en secouant avec du chlorure
EMI28.3
de. méthylono. On obtient par distillation la 2-(methojcy" méthyl)-4-méthyl-6-chlora--pyriaidine bouillant à 730 soma une preuaion de 0,6 mm de mercure.
EXEMPLE 7
A un mélange de 20,0 g de sulfanilamide, de 20,0 g d'acétamide et de 16 g de carbonate anhydre de potassium, on ajoute goutte-à-goutte à 130 , en agitant,,
EMI28.4
bzz0 g de 2-.méthyl...+. (uiëthcxy-mthylip6-ahloxo.pyxim.d3.te. On chauffe pondant 4 heures à 1400 et refroidit ensuite, puis ajoute 100 cm3 d'eau. On sépare par filtration le
EMI28.5
précipité qui 1.1' Ht formé et ajoute au filtrât de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir un pH de 6 à 7. Après un ropo s de quelque temps, il ae forme un précipité que l'on sépare par filtration et agite
EMI28.6
avoc 100 CM3 d'eau z ?0-800. On recristallise dans de l'alcool la fraction inuoluble.
On obtient ainsi la 6 (ri-rminabsnre-:7ul,Canamida)-2-m3thyl-4..(tathoxy méthyl)-PY1.tmidin±> do formule
<Desc/Clms Page number 29>
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nous la forme de cristaux fondant à 187-190 .
EMI29.2
La 2mtby.-+(méthoxy-méthy..6ohlara- pyrimidine utilisée comme matière de départ peut 8tre préparée comme suit :
A une solution de 2,2 g de sodium dans 50 car d'alcool absolu, on ajoute 5,0 g de chlorhydrate
EMI29.3
d'acétamidine et agite pendant 15 minutes à la tempo* rature ambiante. On ajoute ensuite au tout 8,0 g de ²- méthoxy-acétylacétate d'éthyle et chauffe pendant 4 heures à l'ébullition. On évapore ensuite la solution sous vide. Il reste un résidu solide que l'on fait, bouillir avec 100 cm3 de chlorure de méthylène.
Après évaporation du solvant, il reste la 2-méthyl-4-(méthoxy- . méthyl)-6-hydroxy-pyrimidine cristalline qui, après sublimation, fond à 173-174 .
On introduit 10,0 g de cotte hydroxy-pyrimidine ' dans 100 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Après addition
EMI29.4
de 5,0 g do diméthylanilino, on agite pondant 4 heures à la température ambiante et évapore ensuite sous vide, On dissout le résidu dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et verse la solution dans une solution froide à 3 % d'hydroxyde d'ammonium. Après avoir bien secoué, on sépare la phase organique, sèche sur du sulfate de sodium et élimine le solvant par distillation. En dis- tillant le résidu, on obtient la 2-méthyl-4-(méthoxy-
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
m<!thyJL)<.6-chior<pyrI)î'iaine qui bout a 9fJloo -oub: ;/ , , ' une pression de 11 Mn de mercures Dans 10.
CM3 deacdt-one et i3 de PYrlül,te.,. on met en euisperittlon 5*4 g ue 6-(p> ûmlno b#nzbn 8ul.fon* miclo).2.(m#ttioxy-mdthyl)-4-mdthoxympyrimldlne* On ajouta . enaulte got4tte-h-goiitte au cours de z10 minute * 2,3 t! '. d'anhy<it'id'! mcdtiquoj, pglt#, perdant 5 heuros do plus et laiûao encore reposer pondant 2 Jour , ce Qui fait , >, qu'il précipite un produit blanc Aprfca addition de 2ô cm3 d'un' Holution d'nrcxmntscue 2*3 % en r4t'ro,àlAl; nant à la glacé, on oeaoro rapidement et l'pn obtient la I1 aatyl...(p..aino..bnxneaulro$mido'j-..(rathoxx.' , rnfchyl)"-4-méthoxy î)yrimidine de rormule
EMI30.2
EMI30.3
qui, zpr2s ,rr.itt,llisatlcn dans de , éthonal, fond à i7B¯i7$ . -.'# ''#";
ta 6*(p-&!nino-bcnz'np-8ulfonMtldo)"g-(m<tho''' \t. méthyl)-4*méthûxy-pyrln4.dino utilieée opmme matière de ... , départ, peu Ûtru préparée comme suitt. ,, .##-'.## En autoclave* on dissout, dans 150 otn3 de '# / mthxna. , 11, '2 g de 2.(mthaxymhyl)..4.ohlarawG. tnito , ,,'. pyrit41n ",pui,ajoute au tout 3,0,8 de Methyte d ; z , aacliu, 'au en le secouant, on maintient le mélange . ' /,! . pendant 10 heures à 120 et l'évaporé ensuite à eeo
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
aproa refroiditiurmcnt. La mthoxymcthylfnmirit31 tndthoxy-pyrlmidine t'oria h 95 940, une solution de 6,'j g de É m;thoxy1(t61.3y1w,, rnthsxycj.avminc7hyrimicftr:c ditnsi 75 cm'' de pyridlne# on ajoute, vu agitant, au cours de bzz minutée, 13 g de chlorure de per.;tylr3mttTCS-tr<c;rtrtc,.aulfonyle. Apres ofSHtion <1<- In réaction, on pendant une heure' 900.
On 1,J@ itc ccui t,e 75() om 3 d'eau et, tout en re r l'O 1 d 1 e L il n t la lact, ajuste le pli h une valeur de 'CI environ et% ajoutant de t'ncide chlorhydrique concentré, On l'att bouillir le précipité formé pendant 2 hcu:'cs {tv'c f,0ü cm i 3un solution binormalo d'hydro-
EMI31.2
xyde de sodium, udpare la solution alcaline par
EMI31.3
filtration et neutralise le filtrat encore h chaud avec de 1 rtCld chlorhydrique concentré. Ln (ptmin4.. bpnzbnc'-nulfonamldo)-2-()*ithoxy-n)thyl ) 4-m 5thoxy- pyrimidino qui s'eut formé* ne utr)are alors sous forme cristallinot Al)t,bLi recriijttillisation dans de l'alcool, elle fond h 1 j..l+0 .
KXKMPLE 9.
Datie 200 cm' de pyrldliie, or. diosout 18,3 g de 2wmêLtaoxyrr;thyl )-étt.nxy--amino..pYrimidl3e, ajoute par portions 29 g de chlorure de p-oarbéthoxyx amino benxne-sult'onyle, agite le mélange pendant 48
EMI31.4
heures la température ambiante, verse ensuite dans
EMI31.5
de l'eau glacée et ajuste le pli à 2 environ par adri-
EMI31.6
tion d'acide chlorhydrique concentre. On sépare. le
<Desc/Clms Page number 32>
précipite par essorage, fait bouillir pendant une heure avec 500 car d'une solution normale d'hydroxyde
EMI32.1
de sodium, , traite la solution chaude par du charbon actif$ filtre et, tout en refroidissant à la glace,
EMI32.2
porterie PH à une valeur de 5#5 à 6 avec de l'acide acétique.
Il précipite sous tome cristalline la 6-(p- x,no-benxneweult'onamido2(m6thaxy-métll).4-étb,lsr , pyrimidine de formule
EMI32.3
qui tond. 144-145 .
EMI32.4
La 2-( étho3cy-ffléth3rl)-4 éthoxy-e ftaino- pyrialdiae utilisée gomme produit de départ est préparée' comme suit
A une solution d'éthylate de sodium obtenue
EMI32.5
à partir de 4,6 g de sodium dans 100 o%3 d'éthanol, on ajoute 17,' g de 2-(néthoxy-aéthyl)- 4 chloro 6- taîno-pyrimidine et agite le mélange pendant 10 heupew à 600. Four séparer complètement le eel de nodiumi on fait passer du dioxyde de carbone et ajoute 50 cm3
EMI32.6
4t'ther absolu, sépare le sol par filtration et évapore le filtrat' sec. La 2-(mêtboX1.m'th11),.'tho-6.am1no pyrimidine de formule
EMI32.7
EMI32.8
toud à 996 apr6. recr1stallisat1on 4ana le t'tr.ob1o de carbone.
<Desc/Clms Page number 33>
EXEMPLE 10
EMI33.1
A une solution de 19$ 7 S de 2-(.'tbo²7..4tbJl)JI 4-i80prQPoX7-6-am!no-P1rimid1n8 dans 250 *5 de p,r1diQI absolue, on ajoute par portions 29 e de ôhlorutfe de p- carb6thoxy-amino-bonsène-sultonyle et agite pendant 12 heures. la température ambiante. On verso ensuite la solution dans un mélange de glace et d'acide chlorhy-
EMI33.2
drîque# de morte que le pH reste à 2 environ. On sépare le précipité par essorage et le saponifie pendant une heure à 90 avec 500 car d'une solution normale d'hydroxyde de sodium.
En ajoutant de l'acide acétique, on obtient
EMI33.3
la 6-'(p-amino-benzene-'8ul<onaaido)-2*'(Nethoxy-aethyl)- 4-isopropoxy-pyrimidîne de formule
EMI33.4
EMI33.5
qui fond à 166- après recristallisation dans 1..'thanol.
La 2-(!néthoxy-mothyl)-4-iBopropoxy*'6-amino- Pyrimidine utilisée comme matière de départ se forme en faisant réagir pendant 24 heure* 170) 1 de 2-(Zdthoxy- sur une solution
EMI33.6
d'inopropylate de sodium obtenue à partir de 4,6 g de sodium et de 200 car doloopropacol à 606. Le componé de formule
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
EMI34.2
fond à 64* après reeristalllsatlon dans le benzène* EXEMPLE 11 DaM une solution de 1803 e de 2 *(éthexy , w4thyl)'-4-<téthoxy*'6-<mino-pyri<idiM dans &90 on> de pyridine absolue on ajoute par portion$ 29 <! de chlorure de p-c rbéthoxy-amino-i9en**nt-ittlfOBgrl , continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante# vorae ensuite la solution dans un sélangt de glace et d'acide chlorhydrique,
de manière telle que le pH rente à 2 environ et la température au dessous de 10 . Le précipita séparé par filtration est chauffé pendant une heure à 90 avec 500 car d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, finale* ' ment avec addition, de charbon actif.
Après filtration, .
EMI34.3
on acidifie avec de l'acide acétique cristallisable r' . ; tout en refroidissant à la glace, ce qui fait qu'il
EMI34.4
précipite la 6-(p-amino-benzèae-sulfonamido)-2-{étbojt3ri ï' aéthyl)*4-méthoxy-pyrimidine de formule
EMI34.5
qui fond à 154 .
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
2w( ëthaxywméthrl .réthox..faamin-lxipid,ne utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit:
EMI35.2
Dans une solution de lu g d' éthar,.,cbtani trile et de 69 g d'éthanol, on fait passer à 00# JU8qUI' saturation, de l'acide chlorhydrique séché sur de l'acide sulfurique concentré.
Après avoir séparé par
EMI35.3
essorage le chlorhydrate de l'éther éthoxy-acétiailno- éthylique on l'introduit dans 600 cm3 d'une solution ammoniacale à 12 % d'éthanol, secoue le mélange pendant 12 heures$ sépare par filtration le chlorure d'ammonium qui a précipité et concentre le filtrat à 50 . On met ensuite la masse cristalline en suspension avec de l'éther et sépare par essorage.
EMI35.4
On introduit 95 de ce chlorhydrate d'6thoX1- aaétataidiae dans une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 4?,5 g de sodium et de 800 car de méthanol. On ajoute au tout goutte-à-goutte# à la tem- pérature ambiante, 110 g de malonate de diéthyle et chauffe pendant 16 heures à 60 . On évapore le mélange à sec et reprend dans de l'eau. En neutralisant avec
EMI35.5
de l'acide acétique glacial, il précipite la 2-(étho:ty- méthyl).4,6-dihydroxy-pyrimidine qui fond à 2199 en se décomposant.
On chlore 68 g de ce composé avec 300 cm3
EMI35.6
d'oxychlorure de phosphore et 110 car de triéthylaminer Zn fractionnant, on obtient la 2-(éthoxy-méthyl)-4,6 dichloro-pyrimidine bouillant à 49 soue une pression de 0,03 mm de mercure.
On chauffe 54,9 g de ce composé pendant 10
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
heurt$ en autoclave à 700 avec 200 033 environ 41 imouîa* liquide. Après avoir changé l'unaoniac, on reoriifcaiiite le résidu dans de l'eau. La 2<'(ethoxy-eetayl)-4<'6MeM'- 6-amino-pyriaidiae tond à 117'-118% On chauffe 44,8 g de cette pyriaidine pendant 24 heures à 50' avec une solution de Ntthyltte de aadi,u . obtenue à pMt de Il 8 de ecdiua dam 900 0&3 de mbtao., On neutralité ensuit! à l'acide MQtMt, évapore à sec# cet en suspension dans de l'eau et recriatalline le résidu dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient ainsi la 2-(fthoxyaétlax.)..,.. méthoxy'*6"Mtino-'pyria!idine fondant z 10. ' , , ,
EMI36.2
EXEMPLE 12
EMI36.3
A une solution de 13#9 g de 2¯(méthoxy- métt)lyl)-6-ttinino-pyrimidine dans 100 enr de pyridine, on ajoute par portions, à 50', 24 g de chlorure de / p-nitrobenzène-oulfonyle. Après avoir agité pendant 48 heures, on sépare le précipité par filtration, verso le filtrat sur de la glace et ajuste le pE à
EMI36.4
une valeur de 2 à 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On hydrogène le précipite avec du nickel
EMI36.5
Ranoy dans un mélange alcalin d'éthanol et d'eau* Ou
EMI36.6
sépare le catalyseur par filtration et concentre
EMI36.7
le filtrat, ce qui fait qu'il précipite la 6..(p..a,aaânnd benzno-6Ulfonaioido)-2-(mëthoxy-aet:hyl)*pyriaidine.
Celle-ci tond à 237-2380 après cristallisation dans un mélange d1 éthanol et d'eau.
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EXEMPLE 13
EMI37.1
A une *test fondue de 17,2 1 d..utaD1..1A., de 14 g de carbonate anhydre de potassium et de 7#5 9 dfacétamidet on ajoute à 115$j par portions, 1001 c de 2,4-dl-(métfaoxy-méthyl)-6-chloro-pyrimidine. Lorsque le dégagement gaiiux est "}8ift', on eeatiam d'ifitep pendant une heurt encore, 1")1'1.114 date 100 ef d'eau et traite la solution à 90 par du charbon actif On ajuste le pH de la solution filtrée à une valeur de 8
EMI37.2
à 8,2 environ, ce qui fait que le sultanilamide en excès précipite par refroidissement. On le sépare par filtration.
En neutralisant la solution, il précipite
EMI37.3
la 6-(p-araino-oenaène-aulf onaaido )-2 ,4¯di¯(ajéthoxymèthyl)-pyrimidine de formule
EMI37.4
EMI37.5
qui fond à 125-126- après réoriotal111ation dans un mélange d'ethanol et d' eau.
La 2,4..d1..(mâthoy-métb,r,)..bah3rap'xim.d.a utilisée comme produit de départ peut être préparée de la façon suivante
EMI37.6
A une solution de 5,9 i de potallium dans 100 car d'éthanol absolu, on ajoute 13 g de méthoxy- ac'tam141n. dans 100 om3 d'éthanol absolu et 20 g de 0-cito-y-mèthox,y-butyrate d'éthyle, puis chauffe au reflux pendant 4 heures. On élimine le solvant par distillation, reprend le résidu dans de l'eau, neutralise
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et extrait la solution au chlorure de méthylène, On sèche la solution, et il. reste, après élimination du
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chlorure de Méthylène par distillation, la 2#4-di-(it4thoxy.
étbyl) 6 hydroxy-pyri idine qui fond à 98*990 après recristallisation dan. l'acétate d'éthyle.
EMI38.2
On chlore 15 B de oe composé avec de Iloula chlorure de phosphore en ajoutant de la tr1'th71aa1ne, élimine l'oxychlorure de phosphore par distillation, verso le résidu sur de la glace, neutralise avec de l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène* On
EMI38.3
fractionne la .olutlo86ch'o. La 2,4-d1-(.'tboX7- .6th11)-6-chloro-P1rimid1ne bout à 17-78," tous une pr.uo1on'de 0,15 mm de mercure. ' .
EXEMPLE 14
EMI38.4
mmmmmmmmmm 4 Un métoulgo de 1800 e de suitatiluide 1 do 18,0 g dlac6tamide et de 15 g de carbonate anhydre de potassium, on ajoute goutte-à-goutte à l000 en agitant, 9,0 g de 4-(m6tboX1-méth11)-6-chloro-PTria11n't Au bout de 4 heures, on refroidit et ajoute 100 car d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est ' ' formé et ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à obtention d'un pH d'une valeur de 6 à 7. Au bout de quelque temps, il se forme un précipité
EMI38.5
que l'on vecristallise dans de l'Alcool.
On obtient la 6-(p-am1no-benz ne-cultoDam1do)-I+-(m'thoX1-c'th11)- pyrimidine de formule
EMI38.6
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EMI39.1
d'un point de fusion nous la force de cristaux <de 207 à 209*' La 4-(méthoxy-mothyl )-6-chl6ro-py!'ieidiM utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit
A une solution de 4,7 g de sodium dans 200 cm3 d'alcool, on ajoute 10,4 g d'acétate de forât* midine et 16,4 g de -méthoxy-acétylaoétate d'éthyle.
On agite pendant 10 heures à 50 , sépare par filtre-* tion le précipité formé et évapore le filtrat à sec.
On dissout le résidu dans de l'eau et neutralise la solution par addition d'acide chlorhydrique binormal, On évapore à aec. Il reste un résidu que l'on fait bouillir avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et l'évaporé. On ajoute au résidu peu
EMI39.2
d'acétone, après quoi la 4<.hydroxy"()&éthoxy<'Bethyl) pyrimidine précipite noue la forme de cristaux fondant à 155 .
On agite pendant 10 heures à la température ambiante 8 g du composé ci-dessus avec 50 car d'oxy- chlorure de phosphore, après avoir ajouté 3 g de tri- éthylamine. On évapora ensuite sous vide, dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et verse sur de l'ammoniaque à 3 %. On évapore la solution de chlorure de méthylène. Par distillation, on obtient la 4-chloro-
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6. f mdtharméthl-pyrisnidine qui bout bu 90-93* sous une pression de 12 mm de mercure.
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EMI2.1
Alcox, y "'(ll çoy 1- (.. (p-'lJ'i, l no .. b" f1: lbno -tiul fOnI.l.M1dQ) "r ^, lrinc.a cf l" nur prr ) rjl1 (from} prdIJnrnt1on, ...
EMI2.2
preparation of G .. (r-amlro.-tra3ric..nulf cnmicai-yrlmiw 1'.1
EMI2.3
EMI2.4
in which the one dos n'st-ss n and TU represented a lower alûoxy (tnféri ur) -t3ilcoyiiqu rent and the aûtr, 'r.pré: a' tm atone ri rx: og2ne, 1n remainder * lower alkyl, a lower alkoxy spleen, an alocxv (in, férieur) -lower alkyl or, a lcoxYirii "residue of. a7, caxy Inferln; jrppt of their N 1-acyldae derivatives with the exception of 6- (p -amlno-ben2ene-sulfonafflido) 2 *. mfahxyrneSttyl 4 met, ho.ywprrimidine.
EMI2.5
In the new compounds, the remains
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Lower alkyls are in particular alkyl residues comprising from one to 5 carbon atoms,
EMI2.7
for example Ion rente-9 methyl, ethyl * n-propyl or
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iaopropyl, or a straight or branched butyl or pontyl residue linked at any point. Lower alooxy residues are, for example, those containing
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the alkyl annuities indicated above, in particular the mathoxy, ethoxy or propoxy annuities lower alkoxy contained in the lower alkoxy (lower) -alkylic radicals are, for example, mentioned above.
The
EMI3.2
Alkyl moieties connecting the oxygen atom with the pyrimidine ring are preferably alkyl moieties comprising from 1 to 5, in particular from 1 to 3 atomic carbon, such as methylene residues, ethylene, propylene, butylene or pentylbrze linked in any position. The lower alooxy (lower) alkyl radicals Including, in particular, residues of formula
RO- (CH2) n in which R represents an alkyl residue having from one to 3 carbon atoms and n represents an integer with a value of one to 3.
The alkoxy groups contained in the residues',. (lower) alkoxy-lower alkoxy are, for example, those indicated above. The alkylene residue linking these alcexy groups with the oxygen atom on the pyrimidine ring has, between the alkoxy group and the indicated oxygen atom, at least soft carbon atoms and preferably contains 2 to 5 carbon atoms. carbon atoms and especially represents a 1,2-ethylene residue, as well as a 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene residue, a straight butylene or pentylene residue or
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branched which is 116 at any point,
but separate neighboring oxygen atoms by at least two carbon atoms.
As halogen atoms, in particular, chlorine or fluorine atoms are envisaged.
EMI4.1
As N, -acylated derivatives, mention will be made of. ,, t ',., particularly those in which the acyl residue is a lower aliphatic carboxylic residue or
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aromatic or graliphatic carboxylic residue, for example a carbalkoxy residue such as the cerbethox7 residue | or preferably the residue of a fatty acid, for example a lower fatty acid, as the 'residue': f.1 propionyl, butyryl, valeryl or caproyl, or that ..; of a higher fatty acid, for example the remainder
EMI4.3
lauroyie, palmityl or ol6yle # of a fatty acid phoûylique such as phenylacetic acid, or a bonzotquo acid such as bonzolque acid itself. In the first place, however, the acyl residue is the acetyl residue.
The new compounds have good
EMI4.4
prnpribt L3 autib # tiriennoo, This is so for example that during an experimental infection practiced.
EMI4.5
on animal animals, for example on mice, they have a very good curative effect. Gram positive and Gram negative bacteria, eg vilJ-I! .. v1; utrcytococci, pncumacocuo3 and god collibacillest staphylococci They have before:!;, The vis-11-lives; comparable compounds Thus, according to the tests carried out, the
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fraction of Dultonullddc separated in human urine
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is significantly less acetylated. They can by euite
EMI5.1
be used.
GO: r :: 1 (: chemistry-therapeutics, for example dan.-5 the ca6 of bacterial infections, in particular dct? Vo.1.t :, uriwllrcu. Lia are however also suitable> -: r as adjuvants h.al4mentalreo aubotancea for animals and they can be used as intermediates for the preparation of other agents
EMI5.2
. ch1m1o ... t..herapO'lltiqu (: s p, t ° ciEUx ..
The compounds of the formulas '.' Should be particularly emphasized.
EMI5.3
EMI5.4
in the 3squ'Ulfc RI f t FI .... r) reprSsrr.tr.rt, remains',,. # aleoyl Lqvr> s lower t n represents. a number '.. Óg41, the unit, \ 2 or 3, as well as Ifs drifts'N, - # anyiés of these'compos68, k except for 6 (p-. ami.r.obe = nne t ; ul.i'nnamido -2-. (methoxymet} 1y'l) --metloxy-pyrimidin.
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Lps new capiposén can be obtained cnivant (set tricthodr ::, known in 01 l (: s ... mnmoli One proceeds in particular so that one makes react a compound of formula
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in which Y and Y1 are remnants that can be split during the reaction by abandoning the croup.
,
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181nog'nl -NH- contained in one of the aux, 1 Mpi '<"is $ the aminogenic group or a substituent 91 allowing the formation of the aminogenic group at II and, ga have the indicated meaning, then that in any order, in the compounds obtained containing the residue Z1, the aminogenic group in position pars
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of the benzene ring, and / or that the $ oomposia bie''p''ï! -benzene-'au! .fonyl06 obtained in the compounds, ieair "; Nono '<p'-Z-benzen" 8ulfonylea, and / or, and 0 11 <tt.1re, t that the compounds obtained are acylated on the asote atom Ni *
These reactions take place in a manner known per se, with the groups known in the chemistry of
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sulfonamides.
Thus it is possible, for example, to condense a p benxiuaeu acid, taaiqus, preferably in the form of its functional reactive acid derivatives, for example a halide or an anhydride
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of an acid p.x.badsize..sulxani.que especially the chloride of such an acid, on a compound of formula
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in which Z, R1 and R2 have the meaning indicated
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below, in which case one can use ion uouolu condensing agents, for example alkali metal carbonates, but especially tertiary organic bases such as pyridine, picoline, lutidine,
EMI7.3
oollidinn, deu lower trlalcoylaminea such as trimÓthylumlno or trlethylamine, or dos N # Nl- t6tra-a1 coyl-d iamino-t \ lcuncu for example N, N'-tetramÓthyl-w,
w '-di olr.iuohcxone, or 1'amine .. pyrimidine proper, and where appropriate the usual diluents such as water, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, methyl.
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ethyl <e <5tone, acetone, dioxane, nitrobenzene and the like, or mixtures of such diluents.
In this case, depending on the conditions chosen for the reaction, for example depending on the condensing agents
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heat, normal temperature, diluting them or following the use of an excess of the sulphonyl halide, one obtains as a by-product or as
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mainly produced das, p -.- boz5xne-aultunybs compounds which can, in a manner known per se, be converted into the mono-pZ-benzene-oulfonylea compounds, optionally simultaneously with the conversion of Z into an aminogenic group .
Thus the bis-compounds can, by hydrolysis or aminolysis, where appropriate at the same time as a possible hydrolysis of the
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remainder Z1, to be transformed into the mono-compounds. @
However, compounds of the formulations can also be made to react with each other.
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in which R1, R2 and Z have the meanings $ 'indicated above and Y represents an exchange residue
EMI8.2
geable against the p-2-benzene-sultonylaminogen group. 00 The Y radical is, in this case, for example a free or advantageously substituted mercapto group such as an alkylated or benzylated mercapto group, a substituted hydroxy group such as an alkylated hydroxy group, a group.
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alkylsulphonyl such as methylsulphonyl group, ammonium group or halogen atom. The reaction takes place in the usual way. We go advantageously
EMI8.4
from 6-halagna 2-Rl4Rpyrim.dinea, for example from f-chl, orra.2-, i.-4-R.pyrimidinQat or from that do.6- * ammonium'- 2-B1-4-R2-I ) yriniitlineu, for example of that of 6-triaicpyl-ammonium ..- Rl-4 ... Ra-pyrimidinel3, for example of halideo.
If we start from 6-hellogeno-, -alkyl-aullonyl- or. snmoniumcnm3or; 3 the amide of p-2-ben ™, enēi3ulfonic acid is then used, advantageously in the form. of a metal salt, for example of an alkali metal or alkaline-torrous metal salt, or else one works in
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presence of 1 ufl> ntt1 of condensation forming such an oblate 'When using 6-alkyl-aultonyl- or 6. amnoti.fum - Rl.-R-3yrimidinazs, the use of an acid amido , for example a lower alkanoylamide
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such as acetamide or dimethylformamide, as a diluent has proved to be particularly advantageous.
The last mentioned processes, starting from 6-halo-, 6-alkyl-sulfonyl- or 6-ammonium-pyrimidines, have the advantage that they can be carried out very well with pZ- acid amides. benzene-sulfonates in which Z represents the free aminogenic group, while in the other processes, Z advantageously represents a Z1 residue allowing the formation of the aminogenic group,
The possible subsequent conversion of the residue Z1 into an aminogenic group takes place in a manner known per se.
Another method of preparing the new compounds consists of compounds of the formula
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in which Z has the meaning indicated and one of the radicals R1 'and: R2' represents a (lower) alkoxy-lower alkyl and the other represents a radical X convertible into a halogen atom, into a. a lower alkoxy residue or a (lower) alkoxy - lower alkoxy residue, to be converted into a halogen atom, a lower alkoxy residue or a (lower) alkoxy - lower alkoxy residue, then, in the compounds obtained which contain the remainder Z1, possibly to be formed *. lomont the aminogenic group in the para position of;
benzene ring, and / or, if desired, to acylate
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the compounds obtained on the nitrogen atom N1.
The remainder X is, for example, a group @ mmo-
EMI10.1
nium such as a trialkyl-omonium group which may in a known manner be converted into a lower alkoxy residue or into a lower (lower) alkoxy-lower alkoxy residue.
This transformation takes place in a customary manner, for example by reaction with lower alkanolates or
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on alkoxy (interior) lower alkoxyalkanolates, for example on alkali metal compounds.
The residue X can also, for example, be a hydroxyl group which can be converted into a halogen atom in a customary manner, for example by treatment with halides of sulfur or phosphorus.
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such as phosphorus oxychloride or phosphorus tribromide.
The remainder R1 is advantageously a remainder
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usual in the chemistry of sulfonamides, transformable into an aminogenic group, especially a residue transformable .. into an aminogenic group by reduction or by hydrolysis, Residues transformable into an aminogenic group by
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hydrolysis are, for example, acylaminogenic groups, especially aliphatic acylaminogenic groups such as carbalkoxy-aminogenea groups, for example the cQrbethoxy * 8aninogen group, alca, gold ..., aminogen groups such as the propionylaminogen group, le. butyrylaminogenic group or the Capraylwainogzzé group "," but especially the acetylamizzagàné group, dlbalogeno-phosphorylaminogenic groups, for example the dichlarophoaphorylar3.na group;
gene or methylidene aminogenic groups such as, for example, alkylidene groups
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EMI11.1
or benzyXJUi ji ¯ttuiInogônuB, especially the isopropylidane-aminogen group or the benz) '11de-aminogen group.
The ûcyloo suede roetes the BCY} {mnogen groups may aueei be 100 autan acyl dibao1lueo acids.
It is: 8.1n01 that we can Ógnlomcnt use the starting eubotanoefl donation of formula
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EMI11.3
in which R represents the acyl residue of a dibasic acid, especially carbonic acid, or by
EMI11.4
example also of a nleune-dicarboxylic acid, and YI # R1 'and R2' have the meanings indicated.
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A residue transformable by reduction to an amiuogenic group is, for example, an acylamino group.
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gene which can be cleaved by hydrogenolysis, for example the carbobonzoxy-aminogen group or the NO2 group, or an azo group such as an aryl-azo group, especially
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a ghny.aLCiuQ group, while in the latter case, in particular, as starting material,
a compounds of formula
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where Y1, R1 'and R2' have the indicated meanings.
The hydrolysis, aminolysis or reduction of the groups indicated is carried out in a manner known per se.
A particularly advantageous procedure consists in reacting p-acetylamino-benzene-sulfonyl chloride with a 6-amino-2-R1-pyrimidine and in hydrolyzing the condensation product.
The N1-acylation is carried out in a customary manner using acylating agents on the nitrogen atom N1. Such agents are mainly anhydrides or acid halides, for example chlorides.
The reaction is advantageously carried out in the presence 'of basic agents such as inorganic or organic bases, for example dos carbonates of alkali metals or tertiary amines such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, trimethylamine, lu triethylamine, tributylamino or 1,6-bis-dimethylamino-hexane, and in the presence of inert diluents, in particular organic solvents such as dioxane, benzene, toluene, hydrocarbons. halogenated, for example methylene chloride or
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chloroform, dimethylformamide, lower aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone,
or where appropriate in the presence of the basic agents proper, such as, for example, pyridine, or of mixtures thereof, for example a mixture of pyridine and acetone. Advantageously, work is carried out in a medium that is as anhydrous as possible. If an acid halide is used, then a metal salt of the aulfonamide can also be used, for example an alkali metal salt or better still the silver salt, so that it is superfluous, as recommended above. above, to add basic agents. However, there is nothing to prevent them from being used in addition, for example as thinners.
When N1-acylating compounds in which Z is the amino group, care should be taken to ensure that the reaction is carried out under mild conditions using approximately equimolecular amounts of the reaction partners. , in order to prevent the formation of N1, N4-bis-acyl compounds or, by migration of the acyl residue, N4-acyl compounds. Consequently, the work is advantageously carried out at low temperature, for example below 40 ° C., for example between 10 ° C. and 30 ° C., and in an anhydrous medium. When using the acid halides, it is recommended to start from the metal salts of the sulfonamide, for example the silver salt.
If the acyl residue is introduced into the nitrogen atom N1 of a compound in which Z does not represent an aminogenic group, then preferably one starts with compounds in which Z represents a transforming group.
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mable to an aminogenic group by reduction. This group is then reduced in a manner known per se, advantageously by avoiding conditions of hydrolysis and high temperatures, in order to prevent a cleavage or a transposition of the Ni-acyl residue on the nitrogen atom N4, II. It is particularly suitable to carry out the reduction with hydrogen in the presence of catalysts, for example catalysts based on noble metals, for example based on palladium on carbon *
In the compounds obtained,
it is possible, within the framework of the final substances defined at the beginning, to modify substituents in a customary manner or to replace them with hydrogen. Thus it is possible, for example) to replace halogen atoms, for example chlorine or bromine atoms, by interior alkoxy residues or by (lower) alkoxy-lower alkoxy residues, for example by reaction on lower alkanolates or on lower alkoxy) -alkanolates, for example on alkali metal compounds, or alternatively that halogen atoms can be replaced by hydrogen in a customary manner, by example by hydrogenation,
in the presence of catalysts such as nickel catalysts. *
Depending on the operating conditions and the starting substances chosen, the final substances are obtained in free form or in the form of their salts which also form part of the present invention. As salts, special mention should be made of metal salts, in particular those with alkali metals, with aloalino-earth metals or with metals.
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earthy, like sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum.
The salts of the new compounds can, in a manner known per se, be converted into the free compounds, for example by reaction with acidic agents rather than acids themselves. Moreover, the free sulfonamides obtained which have a hydrogen atom on the nitrogen atom N1 can be transformed into their saws, by reaction on bases, in particular on bases which can be used therapeutically such!,; as alkali metal hydroxides,. alkaline earth metals or earth metals, for example on hydroxides of uodium, potassium or calcium.
These or other salts of the new compounds can also be used for the purification of the sulfonamides obtained, while the free sulfonamides are converted into salts, the said salts are separated and from these they are again put into use. freedom the free aulfonamidee. By reason of the close relationship existing between the new compounds in free form and in the form of straining their salts, it is necessary in the same direction, by free compounds, in what precedes and in what follows, possible- also the corresponding salts.
. The invention also relates to the embodiments of the process in which one starts from a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or interrupts the latter at any one of these. stages, or in which a starting substance is formed under the conditions
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of the reaction or is used in the salt state.
For the reactions according to the invention, above all, starting substances are used which provide the preferred compounds which have been mentioned above.
The starting materials are partly known or may, when they are new, be
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obtained according to methods known per se.
The 2-alkoxy (lower) -aie oyl (lower) * 4-R4-6-R? -Pyrimidines which are used as starting substances, and in which R4 represents an atom. hydrogen, a halogen atom, an alooxy residue
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lower or an interior (lower) alkoxy, and R? represents a free hydroxyl, morcapto or aminogen group, or a substituted mercapto group such as an alkyl- or bonzyl-mercapto group, or a halogen atom such that a chlorine or brew atom can be obtained, for example , by reacting alkoxy (interior) -alkene (interior) -orc amidines or their uels with diethyl malonate or diacetonitrile, then, if desired, by transforming, in the compounds obtained, the hydroxy groups. in position 4 and / or 6 in halogen atoms,
and / or by converting hydroxy groups in position 6 to the mercapto group, and / or by converting halogen atoms in position 6 into free or substituted morcapto groups or into free aminogonal groups, and, where appropriate , by transforming free mercapto groups in position
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6 in 3aut..s substituted mercapto, and / or by transforming. into free amino groups free or substituted mercapto groups, and / or by transforming atoms
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halogen in position 4 to lower alkoxy or inner (lower) alkoxy-inner alkoxy or replacing them with hydrogen.
?
The amidines mentioned above are obtained, for example, by converting the corresponding (lower) alkoxy (lower) alkane nitriles into their imido-ethers and by reacting the latter with ammonia.
The reactions indicated are carried out in a manner known per se, advantageously in the presence of diluents and where appropriate at elevated temperature, and / or in the presence of condensing agents.
The novel compounds can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations comprising the active ingredient in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, solid or liquid, which is suitable for enterais, parenteral or other application. topical. For the formation of this support material, substances which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, colloidal silicic acid, magnesium stearate, are envisaged. talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterin, or other known excipients.
Pharmaceutical preparations can. present, for example, in the form of tablets, dragees, onfents, creams, or liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain
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auxiliary substances such as agents. conservation, stabilization, stirring or emulsifying agents, salts used to vary the osmotic pressure,
or tampons. They may still contain other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to the usual methods *
The new active compounds can, however, also be used as an adjuvant to animal feed substances.
The invention therefore also relates to animal feed substances or animal feed adjuvants which contain the novel sulfonaaides of the type indicated, in admixture with the usual carrier materials.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1 A mixture is heated for 2 hours at 150
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19.3 g of 2- (njethoxyraethyl) -4 (6-dichloro-pyrifflidine, 17.2 g of p-nminobcnz6nc-aulfonamide and 13.8 g of anhydrous potassium carbonate, which makes only carbon dioxide of carbon is evolved, producing foam The reaction mixture solidifies on cooling
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1 rp om3 of water is added thereto, 6pairs the non-disaffected p-amlho-bentene-sulfonamide and neutralizes the filtrate with concentrated hydrochloric acid, which causes it to precipitate 6- (p-amino-bcn1 .one-aultonamldo) -2- (m6thoX3-, methyl) 4 .chlûropyrimidine of formula
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It is purified by boiling with water and recrystallizing from alcohol, then melting 150-151.
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The .. (raéthaxy raéthy3) 4t6-dichloro pYximtdina used as starting material is prepared as follows t
To 300 car of ethanol, 355 g of
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methoxy-ac tonitrile and will pass 00, until saturation, hydrochloric acid dried over concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is left to repoc overnight in a cooler at
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+ 500.
It is then quickly filtered off and, all eretrioi: t diamond, introduced the hydrochloride (still moistened with ether) of aethQxy-acetl # ino-ethyl ethor in
<Desc / Clms Page number 20>
500 cm3 of a 12% ammoniacal solution of ethanol. After shaking for 12 hours, the ammonium chloride which precipitated was filtered off and '' ;. concentrate the filtrate in vacuo to 50. The hydrochloride. methoxyacetamidine crystallizes and melts at 70 after recrystallization from a mixture of ethanol and. ether.
148 g of this amidine hydrochloride are dissolved in 300 cm3 of methanol, together with 160 g of diethyl malonate; while stirring, a solution of sodium methoxide obtained from 69 g of sodium and 700 cm3 of methanol is added dropwise at 50 over the course of one hour, followed by stirring for 12 hours at this temperature. The reaction mixture is evaporated in vacuo to dryness. The residue is dissolved in hot water and neutralized with glacial acetic acid.
On cooling it separates in the crystalline form 4,6-dihydroxy-2- (methoxy-methyD-pyrimidine. The substance decomposes at 210
In an oil bath, heated for an hour and a half at 140, 78 g of this compound with? 300 cm3 of phosphorus oxychloride and 101 g of triethylamine. By fractional dintillution, 2- (methoxy-methyl) -4,6-dichloropyrimidine, melting point 41, is obtained directly in pure form.
<Desc / Clms Page number 21>
'EXAMPLES
In 100 g of nitrobenzene, 35.3
EMI21.1
of p-acet, 71 amino-benzene-oulfoxl7l, All 'chloride, while stirring, is introduced to fi0 l 17 # 3 g of 2 (a & thax.
ethyl) - chlorō6-amlno * pyriinidine | continues to stir for 20 minutes and then passes, at high temperature, 10 g of trimethylamine in the gaseous state.
After 2 hours, the trimethylamine is removed by adding a pentanormal solution of sodium hydroxide
EMI21.2
and heating to a temperature of 100 to 105, .pui, e, saponifies. Nitrobenzene is separated and obtained from the aqueous layer by neutralization with
EMI21.3
concentrated hydrochloric acid, 6- (p-amino-benzen. suUfonamido) -2 - () Bethoxy-methyl) -4-chloropyrimidine which is identical to the product prepared in Example 1.
EXAMPLE 3
EMI21.4
In 100 OM3 of pyridine, 10 g of (methaty-th!.) - mf, 6-hyl-acaina pyrimidine and 15 g of p-acetylamino-bonzene-sulfonyl chloride are dissolved. The mixture is maintained for one hour at 90, the filter hot and the cooled filtrate is brought to a pH of 2 to with concentrated hydrochloric acid. The precipitate separated by filtration is heated for two hours at 90-95 with 250 carbons of a binormal solution of sodium hydroxide, filter the filtered solution while hot, treat with activated carbon, then while cooling with ice, adjust ' the pH to a value of 6 with acetic acid
EMI21.5
to 50 96.
6-Cp-amino-banxne-sultonamida) - (mthaxy., '' 'Ethy.j. 4.mthy.-uyrimidino of the formula
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
which has form in the crystalline state mows, after recrystallization in a mixture of ethanol and water, at a
EMI22.3
temperature of rwc, 7 'ta 2- (n! ethoxy-ethyl) -4-! -cethyl-6-'aainp "pyriaidine used as starting material can be obtained ooame follows
EMI22.4
In a solution of 85 g of p "iaethoxy" 'propionitrile, and 60 em3 of ethanol, is passed to 0, until saturation,
hydrochloric acid Spooned over concentrated sulfuric acid. We separate
EMI22.5
by draining the hydrochloride of 0-methoxy-propionimino-ethyl ether which precipitated and introduced it -
EMI22.6
still moistened with ether, in 200 cjn3 "of a 16% ammoniacal solution of ethanol, shake the mixture for
EMI22.7
12 hours and filtered off ammonium chloride which precipitated, the brine solution is concentrated to 50% vacuum.
then suspends the crystalline mass with ether and separates by filtration the hydrochloride
EMI22.8
of 3methay-prapionamid. melts at 85-86% after rearification in a mixture of ethanol and ether.
13.8 g of hydrochloride are sprayed together
EMI22.9
of p-methoxy-propionamidine and 8j2 g of diaoetonitril $, then heat for 8 hours at 120 with 50 carbons of glacial acetic acid. The precipitate obtained is separated by filtration and crystallized from water *
EMI22.10
There is thus obtained 2- (metho3ty-ethyl) -4-methyl- <6-amino-. , pyrimidine mp 254-255.
<Desc / Clms Page number 23>
EMI23.1
In a similar way to that described here **
EMI23.2
above, from p-acetylamino-benzenc-aulfonyl chloride and a- (mthoxy-thyl) -6-amino-, 2. (mdthaxy-cthya) ¯c-chloro-6-araino- yrimidino can be 2. (rndtiaxy-ithyl) -4-mthoxy-6-aaxino pyricidin 'prlmldine of 4 (mcthoacy mthyl) fi-amino-pyritnidihe of 2-chloro..4 ... (ethoxy..mÓthyl) .. G-amino-PYr1midlr18, from 2-mthaxy + - (mthoxy-nsthyl) -6-amino-pyrimidind from, -di (muthoxy-mCthyl) -6-amino-pyrimidina from .methyl - + .- (methoo, y- ethyl) -6-amlna-pyrimidine '' from 2-chloro-4- (mÓthoxY-ôthyl) -6-am1no-pyrimidine or from mthoxy-4 .. (mthoxy-thyl) .6..amino-pyrim.dindx,
EMI23.3
get
EMI23.4
6- (p-aMino-benKene-sulfonac! ido) -2- (methoxy-ethyl) * pyripidine, 6- (p-anino-benxene-.sulfonamidoj..2 .. (cthoxr.ethyl) ..
EMI23.5
4-chloro-pyrimidine,
EMI23.6
the 6 (p-a.mina-benWne.u: .fonamido) .- 2- (mthoc, y-thyll..
4-m, thoxy, pyrimidino 6- (p-aNino <-benKene-8Ulfonamido) -4 * - (methoxy-methyl) '"p1riidine, 3.a 6- (p-aminc-benwne.-sulfonamido) -2wchlord + -mbtha. methyD-pyrimidine, 6- (p-abino-benzen-gulfonamido) -2-melhe) xy-4- (meth'oxàr- methyl) -pyrim1dino, 6- (p-arina-.benz.ne . aul.fonaraido) -. 24di (mdthotyw methyl) -pyrimldine, la (ir-amt.no-.benz: ne..nulfonamido) 2-raethyl- - (mthaxr- thy: l) -pyrimidine,
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
la6- (p-amino <-benzene "sulfonamido) -2-ohloro'-4 - '(Beth <Mcy' '-
EMI24.2
ethyD-pyrimidine or
EMI24.3
6 - '(p-amino-benzeneaulfonamido) -2-methoxy-4 * (metho9 <y eth3rl) -pyrimidine.
EMI24.4
EXAMPLE 4
EMI24.5
In 100 car of pyridine, 8 g of 2 (mthoer.méthy.) .. 6wami.na-pYr3, midine and 17 g of. ,. p-carbethaxy-amino-benzene-.sulari.y.a chloride
EMI24.6
let the mixture sit overnight, filter,
EMI24.7
and adjust the filtrate to pH 2-3 with hydrochloric acid (1: 1). After separating the precipitate '' '#. /' 'By filtration, it is heated for one hour. '900 with zocht CM3 of a binormal solution of hydrox'do' ,, * ,, # of sodium.
Titillate carbon was added to the solution. # '#' ', # hot filter and, while cooling with ice #, precipitates filtrate at pH 5, with 50 acetic acid 6, 6- (pa! nino-b0nzeno-8ulfon <uoido) "\ '#', '' #" 2- (methoxy-raethyl) -pyrimidine of the formula '
EMI24.8
EMI24.9
which melts 23V-2380 I1J, crystallization 4ana one, .. mixture of ethanol and water. '* "' 2- (meihoxy-methyl) -6-am1no..pyr1midine". used as a mutiôro de departure can be obtained
EMI24.10
as following : . '
EMI24.11
In an autoclave, 38 # 6 g of 2- (m6thoxy..methyl) ... J +, 6 are reacted at 800 # for 10 hours. , '.' dichloï'0-pyriaidinc aur 250 om3 of an ammonium solution1'411e "
<Desc / Clms Page number 25>
at 12% ethanol. After cooling, the mixture is evaporated to dryness.
From the residue, we obtain, by
EMI25.1
recrystallization from water, 2 (methoxy aethyl) * 4.ch.aro-.amino-.pyxiraidine as a white needle, melting at 102.
While adding 3 g of a 5% palladium on activated carbon catalyst and 4.4 g of magnesium oxide as a hydrochloric acid acceptor, we
EMI25.2
hydrogen bzz g of 2- (methoxy-methyl) -4-chloro-6'-amino-pyrimidine in 250 cm3 of absolute ethanol The catalyst is separated by filtration and the solution evaporated to dryness.
The residue is taken up in water, neutralized with acetic acid and the solution extracted with chloroform. After having removed the solvent by distillation, the residue is recris * tallized in a mixture of ethyl acetate.
EMI25.3
and petroleum ether. In this way 2-CmÓthoxy-methyl) -6-amino-pyrimidine is obtained, melting at 111-112.
EXAMPLE 5
EMI25.4
To 11.7 g of 2. (methoxy.mé thyl) - 4 Cp-methoxyw éthasy) w6.-amina-pyrituidine in solution in 100 om of absolute pyridine, 14.5 g of p- chloride are added in portions. oarbthoxy-um1no-b8nzàne-sultonYl., stir the solution for 72 hours at room temperature, then check it in a mixture of ice and hydrochloric acid while maintaining a pH of 2, which makes
EMI25.5
that it precipitates 6-Cp-carbethoxy-amino-benzene-aultanumido) - .. (methoxywmothyl) -4 .. (i-methoxy-thoxy pyrimidine which melts at 105-106. The saponification takes place by boiling for a period of time. hour with 250 cm3 of normal sodium hydroxide solution.
Through
<Desc / Clms Page number 26>
EMI26.1
acidification with acetic acid gac1al, it precipitates. 6- (p-aroino-ben? ene-oulfonanïido) -2 (methoxy-ttétbyl) -4 - (P-methoxy-thoxy) - 'pyri! nidiM of the formula
EMI26.2
which melts at 87.
EMI26.3
2- (methoxy-methyl) '- 4- (P' -! B6thoxy <-ethoxy) <- 6- 'amino-pyrimidine used as starting material is "formed by reacting 19) 3 g of 2-f mdthaxr ..bthy, 4 * chlorō6-omino-pyrimidinô on a solution of 5 g of sodium in 50 carm of glyool * monomethyl ether while heating for 24 hours at 100, then withdrawing the excess other, put the residue in suapenaioa in water, neutralized with acetic acid, separates
EMI26.4
by filtration and. rccristallioe in ethyl acetate f mdthaxy methyl) ..- (p.ndthaty..éthaxy) -6 amino pyrimidino well nech6ce It then melts at 1040.
EXAMPLE 6
EMI26.5
In 160 cm3 of a 6.5 benzine solution? of trimethylamine, 17.2 g of 2- (aethox3r * mfth, 1) 4 rdthyl 6chiara-Pyri.ridine are dissolved and left to stand for 5 days. The benzene is then removed by vacuum distillation and 100% of absolute ether is added. ,
EMI26.6
The compound of 6 trioethylammonium is removed by filtration and added in 10 minutes at a temperature of 95 to 100% to a melt of 47 g of sodium N4 acetyl sulfanilanide and 48 g of acetamide, heated for another hour and a half at 105 and eliminates
<Desc / Clms Page number 27>
acetamide by vacuum distillation.
We dissolve.
EMI27.1
then the residue dnna 100 cm of water, neutralized with glacial acetic acid and alkalinioe with sodium carbonate, left to stand in a cooler overnight, filter off excess N.-actylsulfan.lamide, adjust the filtrate to a pH 4 to 5, which means that it precipitated, after a few hours, the 6- (p-
EMI27.2
aaéCylar, ai, zxo-anx m - .; 3u tor: arida) -2-i mt t; haxytn thyl ..4- methyl-pyrimldino which, after recrystallization in water, melts A 194-1qo. With 100 cnr of a binormal solution of odium hydroxide, the acetylated compound is saponified in two hours to 6-iP-.amino-bena; new sultonamido) .. 2 ... (methyloxy-methyl) - 4-methyl-pyrimidine of the formula
EMI27.3
EMI27.4
which precipitates after neutralization with acetic acid.
-MZthoxy.thyl) .c-mcthyl-6ahlarQ :. pyrimidine used as a starting material is prepared as follows:
With 34.5 g of sodium in 200 car of methanol.
EMI27.5
62 g of the methoxy-ac6tnmidine hydrochloride which is described in Example 1 are condensed with 65% of ethyl acetate, with heating for 8 hours at 50.
The methanol is removed by distillation, the residue dissolved in water, neutralized with acetic acid and the solution then evaporated to dryness. We extract the residue
EMI27.6
with ether after having it well 84çheo We recr1otallil8.
<Desc / Clms Page number 28>
EMI28.1
in ether la. (mfth, oxymthyl., 4rmeth, Yl.-tdroxy, pyrimidine obtained. It then melts at 103.
Was heated for two hours at 140, in an oil bath, 38.5 g of this composition with 150 cm3
EMI28.2
of phosphorus oxychloride and 25 g of triethylamin.
We. removes phosphorus oxychloride by vacuum distillation, introduces the residue into ammoniacal water, ice-cold and then extracts by shaking with chloride
EMI28.3
of. methylono. 2- (methojcy "methyl) -4-methyl-6-chlora-pyriaidine, boiling at 730 soma, is obtained by distillation, a proof of 0.6 mm of mercury.
EXAMPLE 7
To a mixture of 20.0 g of sulfanilamide, 20.0 g of acetamide and 16 g of anhydrous potassium carbonate is added dropwise at 130, with stirring,
EMI28.4
bzz0 g of 2-.methyl ... +. (uiëthcxy-mthylip6-ahloxo.pyxim.d3.te. The mixture is heated for 4 hours at 1400 and then cooled, then 100 cm3 of water are added. The mixture is separated by filtration.
EMI28.5
precipitate which forms 1.1 'Ht and adds binormal hydrochloric acid to the filtrate until it has a pH of 6 to 7. After a ropo s of some time, it forms a precipitate which is separated by filtration and stirred
EMI28.6
avoc 100 cm3 of water z? 0-800. The insoluble fraction is recrystallized from alcohol.
We thus obtain 6 (ri-rminabsnre-: 7ul, Canamida) -2-m3thyl-4 .. (tathoxy methyl) -PY1.tmidin ±> do formula
<Desc / Clms Page number 29>
EMI29.1
we form the crystals melting at 187-190.
EMI29.2
The 2mtby .- + (methoxy-methy..6ohlarapyrimidine used as starting material can be prepared as follows:
To a solution of 2.2 g of sodium in 50 car of absolute alcohol, 5.0 g of hydrochloride is added
EMI29.3
acetamidine and stir for 15 minutes at room temperature. A total of 8.0 g of ethyl ²-methoxy-acetylacetate is then added and the mixture is heated for 4 hours at the boil. The solution is then evaporated in vacuo. There remains a solid residue which is made, boiled with 100 cm3 of methylene chloride.
After evaporation of the solvent, the crystalline 2-methyl-4- (methoxy-. Methyl) -6-hydroxy-pyrimidine remains which, after sublimation, melts at 173-174.
10.0 g of hydroxy-pyrimidine 'coats are introduced into 100 cm3 of phosphorus oxychloride. After addition
EMI29.4
5.0 g of dimethylanilino, stirred for 4 hours at room temperature and then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 100 cm3 of methylene chloride and the solution is poured into a cold 3% solution of hydroxide. ammonium. After shaking well, the organic phase is separated, dried over sodium sulphate and the solvent is removed by distillation. By distilling the residue, 2-methyl-4- (methoxy-
<Desc / Clms Page number 30>
EMI30.1
m <! thyJL) <. 6-chior <pyrI) î'iaine which boils at 9fJloo -oub:; /,, 'a pressure of 11 Mn of mercury in 10.
CM3 deacdt-one and i3 from PYrlül, te.,. we put in euisperittlon 5 * 4 g ue 6- (p> ûmlno b # nzbn 8ul.fon * miclo) .2. (m # ttioxy-mdthyl) -4-mdthoxympyrimldlne * We added. enaulte got4tte-h-goiitte during z10 minute * 2.3 t! '. of anhy <it'id '! mcdtiquoj, pglt #, losing 5 hours do more and laiûao still rest for 2 days, which makes,>, that it precipitates a white product After addition of 2ô cm3 of a 'Holution of nrcxmntscue 2 * 3% in r4t 'ro, alAl; nant with ice, we oeaoro quickly and the pn obtains the I1 aatyl ... (p..aino..bnxneaulro $ mido'j - .. (rathoxx. ', rnfchyl) "- 4-methoxy î) yrimidine of rormula
EMI30.2
EMI30.3
which, zpr2s, rr.itt, llisatlcn in de, ethonal, melts at $ i7B¯i7. -. '#' '# ";
ta 6 * (p - &! nino-bcnz'np-8ulfonMtldo) "g- (m <tho '' '\ t. methyl) -4 * methoxy-pyrln4.dino used as starting material ..., starting, little Ûtru prepared as follows ,,. ## - '. ## In autoclave * dissolve in 150 otn3 of' # / mthxna., 11, '2 g of 2. (mthaxymhyl) .. 4.ohlarawG. Tnito, ,, '. pyrit41n ", pui, adds to the whole 3,0,8 of Methyte d; z, aacliu, 'au by shaking it, the mixture is maintained. '/ ,! . for 10 hours at 120 and then evaporated to eeo
<Desc / Clms Page number 31>
EMI31.1
aproa cooling. Mthoxymcthylfnmirit31 tndthoxy-pyrlmidine t'oria h 95 940, a solution of 6, 'jg of É m; thoxy1 (t61.3y1w ,, rnthsxycj.avminc7hyrimicftr: c ditnsi 75 cm' 'of pyridlne # is added, seen shaking, to the course of timed bzz, 13 g of per.; tylr3mttTCS-tr <c; rtrtc, .aulfonyl chloride. After ofSHtion <1 <- In reaction, one for one hour '900.
On 1, J @ itc ccui t, e 75 () om 3 of water and, while re r O 1 d 1 e L il nt the lact, adjust the fold to a value of about 'CI and% adding of concentrated hydrochloric acid, the precipitate formed is boiled for 2 hcu: 'cs {tv'c f, 0ü cm i 3a binormalo solution of hydro-
EMI31.2
sodium xide, separates the alkaline solution by
EMI31.3
filtration and neutralize the still hot filtrate with 1 ml concentrated hydrochloric acid. Ln (ptmin4 .. bpnzbnc'-nulfonamldo) -2 - () * ithoxy-n) thyl) 4-m 5thoxy- pyrimidino which would have formed * ne utr) are then in crystalline form Al) t, bLi recriijttillization in de alcohol, it melts h 1 d..l + 0.
KXKMPLE 9.
Datie 200 cm 'of pyrldliie, gold. diosout 18.3 g of 2wmêLtaoxyrr; thyl) -étt.nxy - amino..pYrimidl3e, add in portions 29 g of p-oarbethoxyx amino benxne-sult'onyl chloride, stir the mixture for 48
EMI31.4
hours at room temperature, then pour into
EMI31.5
ice water and adjust the fold to about 2 per adri-
EMI31.6
tion of concentrated hydrochloric acid. We separate. the
<Desc / Clms Page number 32>
precipitates by spinning, boils for one hour with 500 carbs of a normal hydroxide solution
EMI32.1
sodium,, treats the hot solution with activated carbon $ filter and, while cooling with ice,
EMI32.2
PH gate to a value of 5 # 5 to 6 with acetic acid.
It precipitates under crystalline volume 6- (p- x, no-benxneweult'onamido2 (m6thaxy-metll) .4-etb, lsr, pyrimidine of formula
EMI32.3
who mows. 144-145.
EMI32.4
The 2- (etho3cy-ffleth3rl) -4 ethoxy-e ftaino- pyrialdiae used as a starting material is prepared as follows
Has sodium ethoxide solution obtained
EMI32.5
from 4.6 g of sodium in 100% 3 ethanol, 17.7 g of 2- (nethoxy-aethyl) - 4 chloro 6-tain-pyrimidine are added and the mixture is stirred for 10 hours at 600. Oven completely separate the eel of nodiumi pass carbon dioxide and add 50 cm3
EMI32.6
4ther absolute, separate the sol by filtration and evaporate the filtrate 'to dryness. The 2- (métboX1.m'th11) ,. 'tho-6.am1no pyrimidine of formula
EMI32.7
EMI32.8
hit at 996 apr6. recr1stallisat1on 4ana the carbon t'tr.ob1o.
<Desc / Clms Page number 33>
EXAMPLE 10
EMI33.1
To a solution of 19 $ 7 S of 2 - (. 'Tbo²7..4tbJl) JI 4-i80prQPoX7-6-am! No-P1rimid1n8 in 250 * 5 of p, absolute r1diQI, we add in portions 29 th of ôhlorutfe of p-carb6thoxy-amino-bonsene-sultonyl and stirred for 12 hours. Room temperature. The solution is then poured into a mixture of ice and hydrochloric acid.
EMI33.2
funny # of dead that the pH remains around 2. The precipitate is filtered off and saponified for one hour at 90 ° C with 500 carbons of normal sodium hydroxide solution.
By adding acetic acid, we obtain
EMI33.3
6 - '(p-amino-benzene-'8ul <onaaido) -2 *' (Nethoxy-aethyl) - 4-isopropoxy-pyrimidîne of the formula
EMI33.4
EMI33.5
which melts at 166 ° after recrystallization from 1 .. 'thanol.
The 2 - (! Nethoxy-mothyl) -4-iBopropoxy * '6-amino-pyrimidine used as the starting material is formed by reacting for 24 hours * 170) 1 of 2- (Zdthoxy- in a solution
EMI33.6
sodium inopropylate obtained from 4.6 g of sodium and 200 car doloopropacol at 606. The compound of formula
<Desc / Clms Page number 34>
EMI34.1
EMI34.2
melts at 64 * after reeristalllsatlon in benzene * EXAMPLE 11 DaM a solution of 1803e of 2 * (ethexy, w4thyl) '- 4- <tethoxy *' 6- <mino-pyri <idiM in & 90 on> of absolute pyridine on add per serving $ 29 <! p-c rbethoxy-amino-i9en ** nt-ittlfOBgrl chloride, continue to stir for 24 hours at room temperature # then vorae the solution in a mixture of ice and hydrochloric acid,
in such a way that the pH drops to around 2 and the temperature below 10. The precipitate separated by filtration is heated for one hour at 90 ° C. with 500 carbons of normal sodium hydroxide solution, finally with the addition of activated carbon.
After filtration,.
EMI34.3
it is acidified with crystallizable acetic acid r '. ; while cooling with ice, so that it
EMI34.4
precipitates 6- (p-amino-benzenesulfonamido) -2- (ethyl) * 4-methoxy-pyrimidine of the formula
EMI34.5
which melts at 154.
<Desc / Clms Page number 35>
EMI35.1
2w (ëthaxywméthrl .réthox..faamin-lxipid, only used as a starting material can be prepared as follows:
EMI35.2
Hydrochloric acid, dried over concentrated sulfuric acid, is passed to saturation in a solution of lu g of ethar,., Cbtani trile and 69 g of ethanol.
After having separated by
EMI35.3
dewatering the hydrochloride of ethoxy-acetiailnoethyl ether is introduced into 600 cm3 of a 12% ammoniacal solution of ethanol, shakes the mixture for 12 hours $ separates by filtration the ammonium chloride which has precipitated and concentrate the filtrate to 50. The crystalline mass is then suspended with ether and separated by suction.
EMI35.4
95 of this 6thoX1-aaetataidiae hydrochloride is introduced into a sodium methoxide solution obtained from 4.5 g of sodium and 800 car of methanol. 110 g of diethyl malonate are added dropwise at room temperature and heated for 16 hours at 60. The mixture is evaporated to dryness and taken up in water. By neutralizing with
EMI35.5
of glacial acetic acid it precipitates 2- (etho: ty-methyl) .4,6-dihydroxy-pyrimidine which melts at 2199 on decomposition.
68 g of this compound are chlorinated with 300 cm3
EMI35.6
of phosphorus oxychloride and 110 because of triethylamin Zn fractionating, we obtain 2- (ethoxy-methyl) -4.6 dichloro-pyrimidine boiling at 49 soue a pressure of 0.03 mm of mercury.
54.9 g of this compound are heated for 10
<Desc / Clms Page number 36>
EMI36.1
collision $ in autoclave at 700 with 200,033 approximately 41 imouîa * liquid. After changing the unaoniac, the residue is reoriifcaiiite in water. The 2 <'(ethoxy-eetayl) -4 <' 6MeM'-6-amino-pyriaidiae shears at 117'-118% 44.8 g of this pyriaidin are heated for 24 hours at 50 'with a solution of aadi Nthyltte. , u. obtained at pMt of Il 8 de ecdiua dam 900 0 & 3 de mbtao., We follow neutrality! with MQtMt acid, evaporated to dryness # ce suspended in water and recriatalline the residue in carbon tetrachloride.
We thus obtain 2- (fthoxyaetlax.) .., .. methoxy '* 6 "Mtino-'pyria! Idine melting z 10.',,,
EMI36.2
EXAMPLE 12
EMI36.3
To a solution of 13 # 9 g of 2¯ (methoxymett) lyl) -6-ttinino-pyrimidine in 100 enr of pyridine is added in portions, to 50 ', 24 g of / p-nitrobenzene-oulfonyl chloride . After stirring for 48 hours, the precipitate is separated by filtration, the filtrate on the back side on ice and the pE is adjusted to
EMI36.4
a value of 2 to 3 with concentrated hydrochloric acid. It is hydrogenated with nickel
EMI36.5
Ranoy in an alkaline mixture of ethanol and water * Or
EMI36.6
separates the catalyst by filtration and concentrates
EMI36.7
the filtrate so that it precipitates the 6 .. (p..a, aaânnd benzno-6Ulfonaioido) -2- (methoxy-aet: hyl) * pyriaidine.
This mows at 237-2380 after crystallization from a mixture of ethanol and water.
<Desc / Clms Page number 37>
EXAMPLE 13
EMI37.1
To a molten test of 17.2 1 d..utaD1..1A., 14 g of anhydrous potassium carbonate and 7 # 5 9 dfacetamid, and 1001 c of 2.4- are added at $ 115 per portion. dl- (metfaoxy-methyl) -6-chloro-pyrimidine. When the gaiiux release is "} 8ift ', one eeatiam of ifitep for a further shock, 1") 1'1.114 dates 100 ef of water and treats the solution to 90 with activated carbon The pH of the filtered solution is adjusted to a value of 8
EMI37.2
to about 8.2, causing excess sultanilamide to precipitate on cooling. It is separated by filtration.
By neutralizing the solution, it precipitates
EMI37.3
6- (p-araino-oenaene-aulf onaaido) -2, 4¯dī (ajethoxymethyl) -pyrimidine of the formula
EMI37.4
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which melts at 125-126 after reoriotallation in a mixture of ethanol and water.
2,4..d1 .. (mâthoy-métb, r,) .. bah3rap'xim.d.a used as starting material can be prepared as follows
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13 g of methoxyac'tam141n are added to a solution of 5.9% of potassium in 100% of absolute ethanol. in 100 om3 of absolute ethanol and 20 g of 0-cito-y-methox, ethyl y-butyrate, then refluxed for 4 hours. The solvent is removed by distillation, the residue is taken up in water, neutralized
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and extracting the solution with methylene chloride. The solution is dried, and it. remainder, after removal of the
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Methylene chloride by distillation, 2 # 4-di- (it4thoxy.
etbyl) 6 hydroxy-pyri idine which melts at 98 * 990 after recrystallization in dan. ethyl acetate.
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15 B of this compound is chlorinated with Iloula phosphorus chloride by adding tr1'th71a1ne, the phosphorus oxychloride is removed by distillation, the residue on ice, neutralized with ammonia and extracted with methylene chloride. * We
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splits the .olutlo86ch'o. 2,4-d1 - (. 'TboX7- .6th11) -6-chloro-P1rimid1 boils at 17-78, "all at 0.15 mm Hg."
EXAMPLE 14
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mmmmmmmmmm 4 A metoulgo of 1800 e of suitatiluide 1 do 18.0 g of acetamide and 15 g of anhydrous potassium carbonate, one adds dropwise to 1000 while stirring, 9.0 g of 4- (m6tboX1-meth11) -6-chloro-PTria11n't After 4 hours, cool and add 100 car of water. The precipitate which has formed is separated by filtration and binormal hydrochloric acid is added to the filtrate until a pH value of 6 to 7 is obtained. After some time a mixture is formed. precipitate
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which is crystallized in alcohol.
We obtain 6- (p-am1no-benz ne-cultoDam1do) -I + - (m'thoX1-c'th11) - pyrimidine of formula
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At a melting point the strength of crystals <207-209 * 'The 4- (methoxy-mothyl) -6-chl6ro-py!' ieidiM used as starting material can be prepared as follows
To a solution of 4.7 g of sodium in 200 cm3 of alcohol, 10.4 g of forat * midin acetate and 16.4 g of ethyl -methoxy-acetylaoetate are added.
Stirred for 10 hours at 50, the precipitate formed is filtered off and the filtrate evaporated to dryness.
The residue is dissolved in water and the solution neutralized by adding binormal hydrochloric acid. Evaporated to aec. A residue remains which is boiled with methylene chloride. The extract is dried and evaporated. Little is added to the residue
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acetone, whereupon the 4 <.hydroxy "() & ethoxy <'Bethyl) pyrimidine precipitates out to form crystals melting at 155.
8 g of the above compound are stirred for 10 hours at room temperature with 50 µg of phosphorus oxychloride, after adding 3 g of triethylamine. Then evaporated in vacuo, the residue dissolved in methylene chloride and poured onto 3% ammonia. The methylene chloride solution is evaporated off. By distillation, 4-chloro-
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6. f mdtharmethl-pyrisnidine which boils 90-93 * under a pressure of 12 mm of mercury.