<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques possédant une activité cholérétique remarqua- ble.
On sait que la théophylline possède, 'en plus de ses propriétés antispasmodiques et vasodilatarices bien connues, une certaine activité cholérétique. Cette dernière activité est cependant bien insuffisante pour justifier 1 administra- tion de théophylline pour ses seules vertus cholérétiques.
Or, on a découvert à présent, non sans surprise, que certaine dérivés de la théophylline et de composés anale*- gués possèdent une activité cholérétique remarquable, qui dépasse très largement celle de la théophylline.
Certains de des dérivés présentent marne une activité cholérétique supérieu- re à celle d'agents cholérétiques connus*
Les composés doués de propriétés cholérétiques.
auxquels la présente invention se rapporte répondent à la for- mule générale
EMI1.1
dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou diffé- rente, désignent des radicaux alcoyle intérieurs, tels que des radicaux méthyle, X désigne un radical de fomule (CH2)n dans
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
lequel n est un nombre entier inférieur à 4'R eIV, e4 dési<- gnent des radicaux alcoyle inférieurs, aryle, alcbylarylet, hydroxyalooyio, hydroxyalcoylaryle ou forment avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérooyclique éventuellement substitue, R3 pouvant également désigner un atome d'hydrogène* auquel cas IL désigne un radical alcoyle, aryle ou a.aoy.ary5.e.
EMI2.2
Parmi ces composés qui sont utilisés sous forme de
EMI2.3
leurs sels d'addition avec des acides pharmaoologiquement acceptables, tels que chlorhydrates,* sulfates, tartrates et
EMI2.4
analogues, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs les suivants:
EMI2.5
7-(P-diéthylamïnodthyl)-S-benzyl-thdophylline ?-( -diméthylamino isopropyl ) -8-beryl-thé aphy7.line 7-(Y-dlméthylaminopropyl)-8-benzyl-théophylline 7-méthylawino-éthyl ) -8-benzylthéophylline 7-( éthylamino-éthyl)-8-ben2ylthéophyll.ne '""-"#" 7-(n-propylamino-é thyl)-8-benzyltliéôphylline Y ; ; 7-(allylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline ,' 7-(diallylaminû-éthyl)-8-benzylthéophylline .,#/;;'; 7-(butylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline ' ,','" ".#, ?-.isobutylamino-ëthyl)-8-benzylthéaphßlline 'd"A7fx,refipYM .
7-(benzylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline "";îf "wd " 'T-( phénylé thylarina é thyl ) -8-benzyl.thé ophyll.nër. ' ¯: ,¯ 7-(cyclohexyla;ninoéthyl)-8-benzy.théophylline''.'f o r.i t,üYé
EMI2.6
7-(pipéridinoéthyl)-8-benzylthéophylline
EMI2.7
7-(N-méthyl-pipérazinyl éthy3.)-8-banxylthéopX7...n N-{ p-hydroxyéthyl-pipérazinyl-éthyl ) -8-benzylthéophyi4 line '
EMI2.8
7-(morpholino-éthyl)-8-benzylthéophylline
EMI2.9
7-(pyrrolidlno-éthyl)-8-benzylthéophylline
EMI2.10
7-aminooéthyl-8-benzylthéophylline
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
'? r' r ?-(iaapro,pylamin.-6thylj-8benzyxthaahylda,e a 1¯±' H- ( diéthylaainopropyl ) aniao éthyly-8-eaey 1 , théophylline l ' T *" .
, j f 1, ( 1 1 7-(îî-mdthyl-Iî-'butyl-aiaino(5tlyrX)-8-benayl1ïJiéoplïyllIne
EMI3.2
EMI3.3
7-(II-a méthyl-p-phéayléthylamlnodthyl)-8-l3eiiaylthéo-
EMI3.4
phylline
EMI3.5
7 (1 ' -furf urvlsunlno éthyl ) -8-Tjenzylthéoptjïiine 7-(hexaméthylèneiminoéthyl)-8-benzyl théophylline' " "' ) (!
EMI3.6
7-(hexylaminoéthyl)-8-benzylthéophylline.
EMI3.7
7-(isoamylaminoéthyl)-8-T3enzylthéophylllne ' 7-( isoamylaminopropyl)-8-benzyl théophylli]le ....., 7-(hexylaminopropyl)-8-benzylthéophylllne ' J, / 7-(cyclohexylaminopropyl)-8-benzyltho,pht.llrié'"' " 7-(pipévidinopropyl)-8-benzylthëophyllih6 ' ';." '"'' 7-(hexaméthylèneiminopropyl)-8-benzylthéophylline' " ' 1 t < 7-(isoamylaminobutyl)-8-benzyl théophylline '-'' '"## 7-(hexylaminobutyl)-8-bentyltliéophylline" J il) r.Jlrlt1.i1 fi ?-(cyolohexylarinobutyl)-8-benzylthophyll.ine " <., - *.
* w., ,<t..
7-(pipéridinobutyl)-8-benzylthéophylllne # ' .# l'if' 7-( hexamthylnoiminabutyl ) -8-benzylthéopiyl.a.,le , , 7-(N-p-hydroxyéthylamino-6thyl)-8-benzylthéophlline 7-(lT-iaé"tîiyl-lT-P-hydroxyéthylamino-ét]hyl)-8-benzyi-
EMI3.8
théophylline
EMI3.9
7-(2.'-thyl. :;-3-hydraxyCthylarino-.éthyl)-8-banxy.-
EMI3.10
théophylline
EMI3.11
7-(N-bls-p-hydroxy<îtliylamino-é1îl3yl ) -8-benayl*théo-f
EMI3.12
phylline
EMI3.13
7-(lî-p-hydroxypropylamino-éthyl)-8-benzyl--théophyl-
EMI3.14
line
EMI3.15
?-(2;
-a-diradthyl--hydroxy thylami2o-é tl'.) -8wbenxy.
EMI3.16
théophylline
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
7-(Nméthyl-N-c-méthyl--.phényl-'-hydroxyéthyIamino'!'' 6thyl->6-bonzylthéophyllîne ,.,,,# 7-(N'-éthyl-N-p ' -hydroxyéthyl"Y-'aminopropyl)-'8-ben2!yl- thdopliyllïno , 7-(N-'<thyl-N-p'-'hydroxyéthyl'.aminobutyl.)-8"benzyl-* thÓop4yllina 7-(K-éth.yl-N-p ' -hydroxyéthyl-p-méthyl'-Y-aminopropyl)" &-beMyltheophylline.
Los co:;poa60 de formule 1 sont connue et peuvent se préparer de la manière décrite dans les brevets belges ne 602 888 et 603 114 et dans le brevet des Etato"Unie d'Amérique n 2 887 486.
La présente invention concerne des compositions
EMI4.2
pharmaceutiques à utiliser comme taédioMnents oholéretiquee ' contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de for-
EMI4.3
aule 10 do préférence Doue forme de sel d'addition wveo un acide pharmacologiquement acceptable.
L'activité cholérétique des Composée de formule I a été mise en évidence par des essais effectués sur le rat par un procédé permettant de recueillir directement la bile hépatique à l'exclusion de toute autre sécrétion d'origine pancréatique.
Ce procédé, qui est analogue au procédé de Debray et al, J. Physiol. 54; 459-499 (1962), est le suivant!
L'animal, maintenu jusque là à un régime comprenant une provernie - commerciale et de l'eau ad libitum, est anesthésié par injec-
EMI4.4
tion întrapdritondale d'uréthane à la dose de 1,2 g/kg sous forme d'une solution à 30% dans de l'eau distillée. Il est alors attaché par les pattes, en deoubitus dorsal, sur un petit hamac surélevé de 5 à 6 cm par rapport au plan d'une
<Desc/Clms Page number 5>
table.
Par une ouverture médiane pratiquée dans la région épigastrique de la paroi abdominale, on découvre le duodénum en écartant légèrement le lobe hépatique qui le. recouvre On extériorise l'anse duodénale de façon à reconnaître le cholédoque, par transparence, dans le feuillet Dysentérique le cholédoque étant repéré, on le dégage prudemment' dans sa portion juxtahépatique sur une longueur de 2 à 5 mm et on y pratique un portuis dans lequel on introduit une très fine canule en verre prolongée par un fin tube en polyéthylène.
La canule étant assujetie par une ligature, on replace les organes en position normale ot on referme la paroi abdominale au moyen d'une agrafe. A partir de ce moment, l'animal est maintenu dans une enceinte ou règne une température de 30". le cathéter en polyéthylèneest abouché à un récipient orifice très étroit (pour éviter l'évaporation) préalablement tare et situé à un niveau plus bas que l'animal afin de ne créer aucune contrepression hydrostatique susceptible de gêner le libre écoulement de la bile.
Lorsque la bile affleure à l'extrémité libre du ca- théter, le produit à examiner cet administre par voie veineuse dans une veine saphène et on déclenche un chronométrât Aussi- tôt après, l'animal reçoit par voie sous-outanée une injection . de 7 ml d'eau physiologique afin de lui assurer une hydratation convenable.
Le flacon collecteur de bile est peso de demi-heure en demi-heure pendant 4 heures. la demanderesse a effectue des essais selon le procé- dé décrit ci-dessus avec divers composes de formule I, ainsi qu'avec les composés connus, tels que la théophylline et un composé cholérétique bien connu, à savoir l'Ó-(hydroxy-
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Jj/./;1:,J)'!!t"111i11"j l-oyolohexyl)butyrate de sodium.
Parmi les compos,é,I',,, +0,1''' , mule I qui ont fait l'objet desdits essais on'peut citer la'' ':i ,1 {. f ,'(, ;I '1} 7-(-diétheu.naéthyl)-8-ber.xyl-théophyll.ne (composée), la, , 7-(pyrrolid:bioéthyl)-8-benzyl-tAéopîiylline ,(composé I(, 1;1:), ' la r ) l'" 7-ïï -éthyl-H-3-hy droxyéthylamino-éthyï ) -8-benzyl-tîiéophylline'' . , "I,J (composa III),za'.imorphalinoéthyl.)¯8-benzß'lthéohyx..fte (ÓÓmpo- eé IV) et la 7-(1r-b,s-¯hydroxyéth.l.aina-éthyl)=3-nzyl- théophylline oonposé Y). x y Dans les essais en question, on a opéré av,ea aaaaque composa à tester sur 20 rats mâles d'un poids d'environ,450,g.
La moitié des rats a reçu une dose de 20 m8/ du composa a tester en solution dans du sérum physiologique, tandis* que '"'-d
EMI6.2
l'autre moitié des rats a reçu une quantité correspondante 'de
EMI6.3
<j if sérum physiologique seul. '##*"" bzz #',##' Le tableau I suivant rend compte des.résultats abt,e. , nus. Les nombres indiqués dans ce tableau ,:::ep,rése1\tap,.i;, ;t,a., l, ","1 moyenne des poids totaux (en mg) de eeaxétion"b.l.0:3,'e"ebüéi. lis au terne des 4 heures d'Assal "# ('1;", " #.'.# .#) # '.!'r:* .,.'.'<,-'f.f....,. ,,, SÀBMAV .1 , A t - ,.,,#.' 4f/I# Jji.
EMI6.4
Composes testes ' Solde de E,.S03."'t'i(UJ bilQ1fi4 d"-.'J", Témoins t, , 271,0 \,' "''''[ ['. " "J ""'" "1 'lh)U'>i'H.1 "i u.'91F,'32'rx:..wdFdr f'r , .it. $r,.
Théophylline - 8900 'f '>',.., 't,h <1' '# a-(hydroxy-l-cyolohexyl)- *-*'t.*-"r- *, .<t.,,.,.,., butyrate de sodium 3610 tl '" '( 1 î r' 1 li '-'#- N Composa I 388 ' 1'+1" , .' ;.1', 'I tTi ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ,. Ir..rrl <r1!" Composé f II ?69''' <! . f J WVJIIpaNV f{' <1r'.h ." : UJiii f ....A4 f.,l1 Composé III 74', -. ,;1,""11 .. "*#,#'¯! )JIf. 1... t f Compose IV 587?"' !,,,'# Comgo'6 ';J< '", .j'"'<' Composé V 3145 ' 0.J i²l r If 1 q.,.1<;" JI r stv . ',<... t1J,.'J...
J.-ljlHlI'y .r -L.jl-. fl
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
(e tableau montre que les composta utilisée dans les , , -'' ft' 11;tr r"H compositions pharmaceutiques suivant l'invention, gz P,4ntîou- lier la 7-(morpholinoéthyl)¯8-benzyl-théophylllné7 possédant
EMI7.2
une activité cholérétique remarquable, cette activité étant
EMI7.3
étonnamment plus élevée que celle de la h6ophyllin. et pax%. fois supérieure à celle d'un agent cholérétique çouxâïit'za- (hydroxy-l-cyclohexyl)butyrate de eodlumj?. -'##-< 1/**:
-i " ## Les compositions pharmaceutiques c;o.r6',quee sui- vant l'invention peuvent se présenter sous forme de' ''prépara- ' - '1t},..,(..:t"' "Jj4r
EMI7.4
tions solides ou liquides à administrer par la voio buccale,
EMI7.5
'' ' "fJ;.t1J :HJH" ;tJ²J, sous forme de suppositoires ou sous forme de préparations l
EMI7.6
quides à administrer par la vole parentérale (intramusculaire'
EMI7.7
ou intraveineuse) * ',, "1 " ' *" "' ' q,. , 1"'.J;IJ J >tir
EMI7.8
Les exemples suivants donnée à titre illustratif et
EMI7.9
' '< ,'r, i"t 1'II h.. ; U,
EMI7.10
non limitatif décrivent quelques compositions pharmaceutiques
EMI7.11
f ;;.If'1H.jff'4l'1 "fj ' ,, ...'; suivant l'invention: ," iih ..,,,1 d.
BmLB 1.., 1""/.11!',:::"'''' "[,;,1 ,,., ,
EMI7.12
comprimés contenant .JOC) .m*...dti.ngrgdift)3)tr flpftif- "l,Iii' ,,4 m chlorhydrate de ?-(raorphollnoéthy3)-8'- #iH<-> - 'l' benzylthdophylline 300 mg ri - excipient q.e.
EMI7.13
Ces conpriMus peuvent contenir des excipients cou- rants, tels que tald, stdarate de macné* a ium,,, amidon, 'Baooharb- se, lactose, gélatine, de même que des c'ol'otaiite'p&érfssèmjîlë "' tartrazïne jaune Suneety amaranthe, drythrooîne, indAtin.
EMI7.14
noir brillant, agents aromatisants et agents de conservation commun
EMI7.15
Au lieu de comprimée on peut embrîquqe é'IU"1f. dos dragées en utilisant dos agents de dragdification ou d'enrobage communs, tels que saccharose, gomme arabiqué, aandiraquè, .
EMI7.16
eto.
EMI7.17
4 -' . 1 1:
i'.}
<Desc/Clms Page number 8>
EXEMPLE 2
EMI8.1
zu-)2.uooitoires contenant 400 d' in;:ré4ient Ji!.Oti! , ,.,.,'j., chlorhydrate de 7-(N-dtlayl-2T-.p-hyaroxyéthylaraind-. ' "*"' '** *?'i' <fi thyl ) -8- b enzyl the 0 phyIlil1e ''"'400'mg''' '#,- i" 4ovi t., #,..,, ,t,Ji( ,(,j, Nasse pour suppositoire " ' ' " #" s< '" EXEMPLE 3.
EMI8.2
aU.1JnB10n OX' < chlorhydrate de 7'-(p-'cLis't:h.yla!nin.o6'<:hyl)" ç ,f' 1. t r 4, r;u.r .. .
8banzy.-thaphyl.lir.o '1 40 100 Jlg".. solution du sorbitol ' ",", 2() 'l"') . , , f ,.t eau distilla ""," " :"0' ...",'tP1 aromate , r..¯.r \' f.! pt,t'>cO, \ t"\4Jb", O,roma. v '1"'"l{ "" f IJ;,;", 'Au lieu d'être contenu dans une suspension orale, l'ingrédient actif peut être contenu dane,un des
EMI8.3
gouttes. , #, lK , BXEMPLE¯4 'V'" .'# - #" '4f,
EMI8.4
<tb> Solution <SEP> injectable <SEP> contenant <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> d'ingrédient <SEP> actif <SEP> * <SEP>
<tb>
EMI8.5
chlorhydrate de 7-(morpholinothyl)-8" 1 1 1, , benzyl-theophylline x . 3Q0 mg '< adrum physiologique - .... Il 5 ml JiI.
1)' ,( ". f!...,...1
Les doses des ingrédients actifs des' compositions cholérétiques suivant l'invention peuvent varier dans des limites étendues. Ces doses peuvent atteindre 2 à 2,5 grammes par jour et sont, de préférence, réparties en plusieurs prises échelonnées, selon l'effet cholérétique désiré.
Il est évident que l'invention n'est pas limitée . aux détails décrits plus haut et que de nombreuses modifica# tions peuvent être apportées à ces détails, sans sortir du cadre de l'invention tel qu'il est défini dans les revendica- tions suivantes:
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to pharmaceutical compositions possessing remarkable choleretic activity.
It is known that theophylline possesses, in addition to its well-known antispasmodic and vasodilataric properties, some choleretic activity. This latter activity is, however, quite insufficient to justify the administration of theophylline for its choleretic virtues alone.
Now, it has now been discovered, not without surprise, that certain derivatives of theophylline and anal compounds * - fords possess a remarkable choleretic activity which greatly exceeds that of theophylline.
Some of the derivatives show choleretic activity superior to that of known choleretic agents *
Compounds endowed with choleretic properties.
to which the present invention relates correspond to the general formula
EMI1.1
in which R1 and R2, which may be the same or different, denote interior alkyl radicals, such as methyl radicals, X denotes a radical of the formula (CH2) n in
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
which n is an integer less than 4′R eIV, e4 designates lower alkyl, aryl, alkbylarylet, hydroxyalooyio, hydroxyalkylaryl radicals or form with the adjacent nitrogen atom an optionally substituted heterooyclic ring, R3 also being able to denote a hydrogen atom * in which case IL denotes an alkyl, aryl or a.aoy.ary5.e.
EMI2.2
Among those compounds which are used in the form of
EMI2.3
their addition salts with pharmacologically acceptable acids, such as hydrochlorides, * sulphates, tartrates and
EMI2.4
analogues, the following may be mentioned by way of nonlimiting examples:
EMI2.5
7- (P-Diethylaminodthyl) -S-benzyl-thdophylline? - (-dimethylamino isopropyl) -8-beryl-the aphy7.line 7- (Y-dlmethylaminopropyl) -8-benzyl-theophylline 7-methylawino-ethyl) -8 -benzyltheophylline 7- (ethylamino-ethyl) -8-ben2yltheophyll.ne '"" - "#" 7- (n-propylamino-ethyl) -8-benzyltliéôphylline Y; ; 7- (allylamino-ethyl) -8-benzyltheophylline, '7- (diallylamino-ethyl) -8-benzyltheophylline., # / ;;'; 7- (Butylamino-ethyl) -8-benzyltheophylline ',', '"". #,? -. Isobutylamino-ethyl) -8-benzylthéaphβlline' d "A7fx, refipYM.
7- (Benzylamino-ethyl) -8-benzyltheophylline ""; T- (phenyl thylarinaethyl) -8-benzyl.thé ophyll.nër. '¯:, ¯ 7- (cyclohexyla; ninoethyl) -8-benzy.theophylline' '.' F o r.i t, üYé
EMI2.6
7- (piperidinoethyl) -8-benzyltheophylline
EMI2.7
7- (N-methyl-piperazinyl ethy3.) - 8-banxylthéopX7 ... n N- {p-hydroxyethyl-piperazinyl-ethyl) -8-benzylthéophyi4 line '
EMI2.8
7- (morpholino-ethyl) -8-benzyltheophylline
EMI2.9
7- (pyrrolidlno-ethyl) -8-benzyltheophylline
EMI2.10
7-aminooethyl-8-benzyltheophylline
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
'? r 'r? - (iaapro, pylamin.-6thylj-8benzyxthaahylda, e a 1¯ ±' H- (diethylaainopropyl) aniao ethyly-8-eaey 1, theophylline l 'T * ".
, j f 1, (1 1 7- (îî-mdthyl-Il-'butyl-aiaino (5tlyrX) -8-benayl1ïJieoplïylline
EMI3.2
EMI3.3
7- (II-a methyl-p-pheaylethylamlnodthyl) -8-l3eiiayltheo-
EMI3.4
phylline
EMI3.5
7 (1 '-furf urvlsunlno ethyl) -8-Tjenzylthéoptjïiine 7- (hexamethyleneiminoethyl) -8-benzyl theophylline' "" ') (!
EMI3.6
7- (hexylaminoethyl) -8-benzyltheophylline.
EMI3.7
7- (isoamylaminoethyl) -8-T3enzylthéophylllne '7- (isoamylaminopropyl) -8-benzyl theophylli] le ....., 7- (hexylaminopropyl) -8-benzylthéophylllne' J, / 7- (cyclohexylaminopropyl) -8-benzyltho , pht.llrié '"'" 7- (pipevidinopropyl) -8-benzylthëophyllih6 '';. "'"' '7- (hexamethyleneiminopropyl) -8-benzyltheophylline' "'1 t <7- (isoamylaminobutyl) -8-benzyl theophylline '-' '' "## 7- (hexylaminobutyl) -8-bentylthophylline" J il) r.Jlrlt1.i1 fi? - (cyolohexylarinobutyl) -8-benzylthophyll.ine "<., - *.
* w.,, <t ..
7- (piperidinobutyl) -8-benzylthéophylllne # '. # L'if' 7- (hexamthylnoiminabutyl) -8-benzylthéopiyl.a., Le,, 7- (Np-hydroxyethylamino-6thyl) -8-benzylthéophlline 7- (lT -iae "tliyl-lT-P-hydroxyethylamino-et] hyl) -8-benzyi-
EMI3.8
theophylline
EMI3.9
7- (2 .'-thyl.:; - 3-hydraxyCthylarino-.ethyl) -8-banxy.-
EMI3.10
theophylline
EMI3.11
7- (N-bls-p-hydroxy <îtliylamino-elîl3yl) -8-benayl * theo-f
EMI3.12
phylline
EMI3.13
7- (1,1-p-hydroxypropylamino-ethyl) -8-benzyl - theophyl-
EMI3.14
line
EMI3.15
? - (2;
-a-diradthyl - hydroxy thylami2o-é tl '.) -8wbenxy.
EMI3.16
theophylline
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
7- (N-methyl-Nc-methyl -. Phenyl -'- hydroxyethylamino '!' '6thyl-> 6-bonzylthéophyllîne,. ,,, # 7- (N'-ethyl-Np' -hydroxyethyl "Y-'aminopropyl) -'8-ben2! Yl- thdopliyllïno, 7- (N - '<thyl-N-p' - 'hydroxyethyl'.aminobutyl.) - 8 "benzyl- * thÓop4yllina 7- (K-eth.yl-Np' - hydroxyethyl-p-methyl'-Y-aminopropyl) "& -beMyltheophylline.
Los co:; poa60 of Formula 1 are known and can be prepared as described in Belgian Patents Nos. 602,888 and 603,114 and in United States Patent No. 2,887,486.
The present invention relates to compositions
EMI4.2
pharmaceuticals for use as oholeretic drugs containing, as active ingredient, at least one compound of
EMI4.3
Preferably, the addition salt form has a pharmacologically acceptable acid.
The choleretic activity of the compounds of formula I was demonstrated by tests carried out on the rat by a method making it possible to directly collect hepatic bile to the exclusion of any other secretion of pancreatic origin.
This method, which is analogous to the method of Debray et al, J. Physiol. 54; 459-499 (1962), is next!
The animal, maintained until then on a diet comprising a commercial provernie and water ad libitum, is anesthetized by injection.
EMI4.4
intrapdritondale tion of urethane at a dose of 1.2 g / kg in the form of a 30% solution in distilled water. It is then attached by the legs, in the dorsal direction, on a small hammock raised 5 to 6 cm from the plane of a
<Desc / Clms Page number 5>
table.
Through a median opening made in the epigastric region of the abdominal wall, the duodenum is discovered by slightly separating the hepatic lobe which it. The duodenal loop is exteriorized in such a way as to recognize the common bile duct, by transparency, in the Dysenteric layer, the common bile duct being identified, it is carefully removed 'in its juxtahepatic portion over a length of 2 to 5 mm and a portuis is carried out there in which is introduced a very fine glass cannula extended by a thin polyethylene tube.
The cannula being attached by a ligature, the organs are returned to their normal position ot the abdominal wall is closed by means of a clip. From this moment, the animal is kept in an enclosure where a temperature of 30 "prevails. The polyethylene catheter is plugged into a very narrow orifice container (to avoid evaporation) previously tare and located at a level lower than the animal so as not to create any hydrostatic backpressure liable to hinder the free flow of bile.
When the bile is flush with the free end of the catheter, the product to be examined is administered by the venous route into a saphenous vein and a stopwatch is started. Soon afterwards, the animal receives an injection by the subutaneous route. of 7 ml of physiological water to ensure adequate hydration.
The bile collection flask is peso from half an hour to half an hour for 4 hours. the Applicant has carried out tests according to the process described above with various compounds of formula I, as well as with known compounds, such as theophylline and a well-known choleretic compound, namely Ó- (hydroxy-
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
Jj /./; 1:, J)! T "111i11" j sodium 1-oyolohexyl) butyrate.
Among the compounds, é, I ',,, +0.1' '', mule I which were the subject of said tests, we can cite the '' ': i, 1 {. f, '(,; I' 1} 7 - (- dietheu.naethyl) -8-ber.xyl-theophyll.ne (compound), la,, 7- (pyrrolid: bioethyl) -8-benzyl-tAeopîiylline, ( compound I (, 1; 1 :), 'la r) l' "7-ï -ethyl-H-3-hy droxyethylamino-ethyl) -8-benzyl-tiieophylline ''.," I, J (composa III) , za'.imorphalinoethyl.) ¯8-benzß'lthéohyx..fte (ÓÓmpo- eé IV) and 7- (1r-b, s-¯hydroxyeth.l.aina-ethyl) = 3-nzyl- theophylline oonposed Y ). x y In the tests in question, we operated av, ea aaaaque composa to be tested on 20 male rats weighing approximately 450 g.
Half of the rats received a dose of 20 m8 / of the test compound dissolved in physiological saline, while '"' -d
EMI6.2
the other half of the rats received a corresponding amount of
EMI6.3
<j if physiological serum alone. '## * "" bzz #', ## 'The following table I gives an account of the.results abt, e. , nudes. The numbers indicated in this table, ::: ep, rese1 \ tap, .i ;,; t, a., L, "," 1 mean of the total weights (in mg) of eeaxetion "bl0: 3, 'e "ebüéi. read the dull 4 hours of Assal "# ('1;", "#.'. #. #) # '.!' r: *.,. '.' <, - 'ff ...,. ,,, SÀBMAV .1, A t -,. ,, #. ' 4f / I # Jji.
EMI6.4
Composes tested 'Balance of E, .S03. "' T'i (UJ bilQ1fi4 d" -. 'J ", Witnesses t,, 271,0 \,'" '' '' [['. "" J "" '"" 1' lh) U '> i'H.1 "i u.'91F,' 32'rx: .. wdFdr f'r, .it. $ R ,.
Theophylline - 8900 'f'> ', ..,' t, h <1 '' # a- (hydroxy-l-cyolohexyl) - * - * 't. * - "r- *,. <T. ,, .,.,., sodium butyrate 3610 tl '"' (1 î r '1 li' - '# - N Composa I 388' 1 '+ 1",.';. 1 ',' I tTi ¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯,. Ir..rrl <r1! "Compound f II? 69 '' '<!. F J WVJIIpaNV f {' <1r'.h.": UJiii f .... A4 f., 11 Compound III 74 ', -.,; 1, "" 11 .. "* #, #' ¯!) JIf. 1 ... tf Compose IV 587? "'! ,,,' # Comgo'6 '; J <'", .j '"' <'Compound V 3145' 0.J i²l r If 1 q.,. 1 <; " JI r stv. ', <... t1J,.' J ...
J.-ljlHlI'y .r -L.jl-. fl
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
(The table shows that the compost used in the,, - '' ft '11; tr r "H pharmaceutical compositions according to the invention, gz P, 4ntîoulier 7- (morpholinoethyl) ¯8-benzyl-theophylllné7 having
EMI7.2
remarkable choleretic activity, this activity being
EMI7.3
surprisingly higher than that of h6ophyllin. and pax%. times greater than that of a choleretic agent called eodlumj ™ (hydroxy-1-cyclohexyl) butyrate. - '## - <1 / **:
-i "## The pharmaceutical compositions c; o.r6 ', quee according to the invention can be provided in the form of' '' prepara- '-' 1t}, .., (..: t" '" Jj4r
EMI7.4
solid or liquid tions to be administered by the oral route,
EMI7.5
'' '"fJ; .t1J: HJH"; tJ²J, in the form of suppositories or in the form of preparations l
EMI7.6
which is to be administered by the parenteral route (intramuscular
EMI7.7
or intravenous) * ',, "1"' * "" '' q ,. , 1 "'. J; IJ J> shot
EMI7.8
The following examples given by way of illustration and
EMI7.9
'' <, 'r, i "t 1'II h ..; U,
EMI7.10
non-limiting describe some pharmaceutical compositions
EMI7.11
f ;;. If'1H.jff'4l'1 "fj ',, ...'; according to the invention:," iih .. ,,, 1 d.
BmLB 1 .., 1 "" /. 11! ', ::: "' '' '" [,;, 1 ,,.,,
EMI7.12
tablets containing .JOC) .m * ... dti.ngrgdift) 3) tr flpftif- "l, Iii ',, 4 m hydrochloride of? - (raorphollnoethy3) -8'- #iH <-> -' benzylthdophylline 300 mg ri - excipient qe
EMI7.13
These preparations may contain common excipients, such as tald, macne * aium stdarate, starch, Baooharbse, lactose, gelatin, as well as yellow tartrazine Suneety. amaranth, drythrooin, indAtin.
EMI7.14
glossy black, flavoring agents and common preservatives
EMI7.15
Instead of being compressed, the dragees can be mixed together using common dredging or coating agents, such as sucrose, gum arabic, aandiraque, etc.
EMI7.16
eto.
EMI7.17
4 - '. 1 1:
i '.}
<Desc / Clms Page number 8>
EXAMPLE 2
EMI8.1
zu-) 2.uooitoires containing 400 d 'in;: re4ient Ji! .Oti! ,,.,., 'j., 7- (N-dtlayl-2T-.p-hyaroxyethylaraind-.' "*" '' ** *? 'i' <fi thyl) -8- b enzyl the 0 phyIlil1e '' "'400'mg' '' '#, - i" 4ovi t., #, .. ,,, t, Ji (, (, j, Trap for suppository "' '" # "s <' "EXAMPLE 3.
EMI8.2
aU.1JnB10n OX '<7' hydrochloride - (p-'cLis't: h.yla! nin.o6 '<: hyl) "ç, f' 1. t r 4, r; u.r ...
8banzy.-thaphyl.lir.o '1 40 100 Jlg ".. sorbitol solution", ", 2 ()' l" '). ,, f, .t distilled water "", "": "0 '...",' tP1 aromatic, r..¯.r \ 'f.! pt, t '> cO, \ t "\ 4Jb", O, roma. v '1 "'" l {"" f IJ;,; ", 'Instead of being contained in an oral suspension, the active ingredient may be contained in one of the
EMI8.3
drops. , #, lK, BXAMPLE¯4 'V' ". '# - #"' 4f,
EMI8.4
<tb> Injectable <SEP> solution <SEP> containing <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> of active ingredient <SEP> <SEP> * <SEP>
<tb>
EMI8.5
7- (morpholinothyl) hydrochloride -8 "11,, benzyl-theophylline x. 30 mg '<physiological adrum - .... 11 5 ml JiI.
1) ', (". F! ..., ... 1
The doses of the active ingredients of the choleretic compositions according to the invention can vary within wide limits. These doses can reach 2 to 2.5 grams per day and are preferably divided into several divided doses, according to the desired choleretic effect.
It is obvious that the invention is not limited. to the details described above and that numerous modifications can be made to these details, without departing from the scope of the invention as defined in the following claims: