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COMPOSITION NOUVELLE DESTINEE NOTAMMENT AU TRAITEMENT DE LA
CHOLESTEROLEMIE
La présente invention a pour objet une composition nouvelle destinée notamment au traitement de la cholestéro- lémie.
Elle se rapporte plus particulièrement à un nouveau médicament constitué par un mélange de composante dont la combinaison exerce une action synergétique notamment sur la cholestérolémie et ses séquelles telle% en particulier que l'athérosclérose, l'hyperazotémie, l'obésité, par abaissement du taux du cholestérol $=juin, en réalisant une régulation du métabolisme de la fonction thyroïdienne et en éliminant, en Même temps que les effets secondaires qui résultent des traitements usuels de l'hypercholestérolémie,
les cela bi- liaires qui ce forment en raison de la dégradation du cho- lestérol,
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La présente invention a pour objet une composition
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nouvelle destinée notamment au traitement do la oboientéro- lémie, caractérisée en ce qu'elle est principalement enneti- tuée par un mélange comprenant notamment de l'aoide 305- diio4o-4-C,t-1odo-4'.bydroXYPhénoxy)-phénylaoétique ou un sel de cet acide, de la vitamine A nous l'une quelconque de ses formes, telle qu'alcool, pei,mitxte, acétate, nous forme huileuse, tous forme de poudre sèche* par exemple, et un produit cholagogue ou cholérétique quelconque,compatible avec les deux premiers constituants du mélange,
Suivant une disposition avantageuse de l'invention,
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le produit cholagogue ou oholérét1ue que contient le Mélange qui constitue la composition nouvelle, est un dérivé de l'acide vanillique ou de ses sels, tel que la dlvanillidène- cyolohexanone$ la divan1l1idène-éthylène-diamine, le vomi- llldène-malonyl-enter, le diN&nillidène-diamino-diphényle, la divératrylidène-oyolohexanone, par exemple.
Suivant une autre disposition avantageuse de l'in-
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vention, le produit cholagogue ou ahoi:rét.que que contient le mélange qui constitue la composition nouvelle, est une substance d'origine naturelle extraite de végétaux tels que
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le ourouma par exemple*
Le nouveau médicament conforme à l'invention est avantageusement préparé par mélange des constituants du mélange mentionnés ci-dessus.
Le nouveau médicament se présente soit sous forme de comprimés, soit sous forme de comprimés dragéifiés, ou de suppositoires ou encore de suspensions buvables ou de solu- tés injectables.
La nouvelle composition informe à l'invention se présente avantageusement sous la forme de dragées dont la composition unitaire est la suivante:
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Acide 2, 5-diiodo-4- (3 ' -lodo-4 ' -hydroxyphdnoxy ) -phényl-
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M<tique 500 r Vitamine A 50.000 U.19 Divanillidène-oyelohexanone 200 mg.
La combinaison du mélange qui fait l'objet de la présente invention présente, par rapport aux constituants qui la composent, l'avantage de donner lieu à un médicament dont l'action synergétique est supérieure à celle des constituants
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isolée, l'action de l'acide , 5di,.odo-4 ( ..,odo-4' - hydroxyphënoxy)-phenylaeétique ou de l'un de ces sels, exer- gant un effet régulateur sur le métabolisme de la fonction ' thyroïdienne relatif à la régulation du taux du cholestérol ;
sanguin, action cependant suivie d'une remontée secondaire du ! taux du cholestérol sanguin, remontée qui est éliminée par
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la présence dans la composition nouvelle conforme à l'inven-' tion, de la vitamine A qui, si elle ne possède pas, seule, d'action constante sur la aholestérolémie, exerce néanmoins, en synergie avec l'acide ,, 5düodo4 j' ,odo-4' .hydroxy phénoxyj-phénylacétique, une action régulatrice telle sur le métabolisme de la fonction thyroïdienne qu'elle élimine la remontée du taux du cholestérol sanguin secondaire au traite-;
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ment par le seul acide 3,5-.düoda-4.-3'iodo-4'-hydioxy phénoxy)-phénylaoétique;
en outre l'action synergétique des deux constituants qui précèdent est complétée par le troisiè- me constituant, produit cholagogue ou cholérétique qui a pour effet d'éliminer les sels biliaires produits par la
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dégradation du cholestérol, déterminée par l'action de 1'aci- de 3, 5..diiodo-+. (' -iodo-' -kydroxyph6noxy ) phdnyJ*atiquo, ou de son sels.
La supériorité du nouveau médicament conforme à l'invention sur les composants isolés qui le constituent, ressort très nettement d'une étude comparative des propriétés pharmacodynamiques de chacun des composants et du nouveau
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médicament conforme à l'invention, ainsi que des résultats
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comparatifs d'elaai. cliniques effectuée tant nvo le* oom- posant$ isolée qu'avec le nouveau médioament..
A - Propriété. pharmacodynamiques de chacun des
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constituante qui comp91ent le nouveau médicament conforme à l'invention.- 1. Aoide j,5-düodo-+-(3' .odo-u'-hydxoxyphénoxy)-phényX- acétique ou l'un de non sels, de formule
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Ce compose est un métabolite de l'hormone thyrot- 41enneJ non action semble spécifique sur le taux du eholesté" rol sanguin sur lequel Il exerce une action très nette. un poulet soumis à un régime enrîohi en cholestérols puis traité par l'acide ,, 5..di.odo-4- (3' -iodo-4' -hydroxyphérioxy ) ..piény,..
Metique ou par l'un de son sels, voit son taux de oholesté. rol sanguin s'abaisser très nettement, dette baisse étant ce* pendant suivie d'une remontée importante (of, MICHEL R1' SA.
BANNE P'.-TRUCHO R.- ROCHE J.-ACTA ENDOCRINOLOGICA, 34,558- 574 (1960), ), alors que ce composé ne semble exercer aucune action sensible sur la pression artérielle, sur la motricité
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intestinale, sur la vaso-motricité rénale; son action sur la fréquence respiratoire est faible chez le chien, sensible chez certains autres animaux qui subissent un ralentisse- ment du rythme respiratoire;son action sur le métabolisme de base est très faible et fugace et son action sur la diurèse est variable selon les animaux, avec tendance à l'augmentation, 2.
Vitamine A. connue, L'axérophtol est une vitamine liposoluble très connue,
La Vitamine A est administrée non seulement au cours
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des symptômes de carence, mail aussi en vue du traitement de certains troubles métaboliques et en cas de prédisposition aux Inflations Kilt apparaît somme un régulateur de la
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tonotion thyroïdienne et neutralise les ettets de l'extrait thyroïdien sur le métabolisme basai, la oroisaanoa et le poids, Elle participe au métabolisme. Son action sur le taux du holestérol sanguin n'est pas établie.
3, Produit cholagogue ou cholérétique..
Ce dernier composant du nouveau médicament conforme à l'invention a pour rôle d'éliminer les sels biliaires pro- duits par la dégradation du cholestérol,
Suivant un mode de réalisation avantageux du nou-
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veau médicament oontorme à l'invention, es composant ohola- 90Ùe ou oholéréti4ue est avantageusement constitue par un. dérivé de l'acide vanillique tel que la divanillidène- hexanone, de formule :
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Ce produit augmente la blligénènee tout en augmen- tant la concentration de la bile en bilirubine.
Son indiot- tiont thérapeutiques sont l'insuffisance hépatique, Illn- teetîon des voies hépatob11iair.., la hépatite* chroniques, les cirrhoses, les ictères, les syndromes urémiques d'origine extra-rénale.
B. Propriété* pharmacodynamiques du nouveau
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méd1..nt conforme à l'invention.- Le nouveau médicament vise à lutter contre la cholestérolémie par la lombinai10n des constituants mention- nés plus haut, dans laquelle à- l'acide 3,5'.diioda-4-(3'- todo-41*hydroxyphénoxephénylaoêtiqueg ou l'un de ses sels, agit sur l'hypercholestéroldaïe par dégradation du eholontd- rol, dégradation déterminée par l'action de l'acide susdit
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but le Métabolisme de la fonction thyroïdienneï- la vitamine A élimine la remontée du taux de oholeatérol sanguin habi- tuellement secondaire au traitement par le seul acide >#5- d11odo.4-(,'-iodo-4'.hydroxyph.noXf)-phénylaottiQu,
ou l'un des sels de est acide, et neutralise les répercussions éven- tuelles du traitement sur le métabolisme basai)- le produit
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4holagogue ou oholérétique tel que la diVan1111dène-oyolo- hexanone a pour effet d'éliminer rapidement les sels biliai- res qui résultent de la dégradation du oholestérol, pour ré- duire au maximum les possibilités de re-aynthèse du choles- térol.
L'action synergétique de la nouvelle composition conforme à la présente invention ressort très nettement des essais cliniques qui ont été effectués tant sur des animaux d'expérience tels que poulets que sur des sujets humains.
0. Résultats comparatifs des essais cliniques effectués respectivement avec les deux princi- paux constituants qui composent le nouveau médi- cament conforme à l'invention, et avec le nouveau médicament.-
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1. Acide 3, 5-diiodo-- (3' ..iado4' -hydroxyphénor)-phény,- acétique - ou l'un de son sels.-
Des poulets soumis à un régime athérogène, et dont le cholestérol sanguin est dosé chaque semaine* sont soumis
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à un traitement par l'acide 3t5'-dilc'do-4-(3'-iodo-4''-hydroxy'< phénoy).phénylaoét1que administré par voie buccales on aaaiete a.
un abaissement modéré de la valeur de la eholesté- rolémie, suivi d'une remontée secondaire importante au cours de la 4ème semaine de poursuite du traitement. L'on arrête tout traitement par le composé ci-dessus ! l'on constate, une semaine après l'arrêt du traitement, que la valeur de la
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cholestérolémie de ces poulets augmente brutalement. 2. Traitement combiné pw l'acide ,,gdüoda--(3'.iodo.
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41-hydroxyphéÙpxy)-phényl&odtîque et la vitamine A g Des poulet* soumis à un régime athérogène, et dont le cholestérol sanguin eat'4..é chaque semaine, sont soumis à un traitement par l'acide 3, 5-di,ol0..4- (3' -ioi.o 4' hyiroxy phénoxy)-phénylaeétlque et la vitamine A, administrés par voie buccale. La valeur de la cholestérolémie est plus faible que dans le oas du traitement par l'acide 3,5- ilodo 4 .(jJ'- 10do.4'-hydroxyphénoxy)-phénylaoétique.
Si la remontée secon. daire du taux du cholestérol sanguin n'est pas totalement annulée à la 4ème semaine, elle est néanmoins nettement moins importante que dans le eau du traitement par l'acide 3,5-
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diiedo-4'- (3 ' "iodo-4 ' -hydroyphenoxy)-phënylae<tique, Lorsque l'on arrête tout traitement par la combinaison ol-dessus, l'on constate, une semaine après l'arrêt du traitement, que la valeur de la cholestérolémie de ces poulots augmente nettement,
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3.
Composition nouvelle conforme à l'invention.- a) Des poulets soumis à un régime athérogène et dont le cholestérol sanguin est dosé chaque semaine, sont soumis à un traitement par la composition conforme à la pré- sente invention., administrée par voie buccale
Dans ce eau, la valeur de la cholestérolémie des poulets traités est comparable à celle obtenue en traitant
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des\ poulets par la combinaison acide ',S-di1odo...4..C,' -10do..
4'-hydroxyphénoxy)-phénylaoétiqu + Vitamine A, mais il s'ajoute à cette baisse du taux de cholestérol sanguin, que l'on ne constate aucune remontée secondaire du taux du cho- lestérol sanguin, malgré la poursuite du traitement, Lorsque l'on arrête tout traitement par la composition nouvelle con-
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forme à l'invention, la valeur du taux du cholestérol aun.. guin n'augmente que modérément. b) Des poulets sont soumis à un régime athérogène, Lorsqu'une cholestérolémie élevée est installée, l'on traite
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ces poulets Par compotittin tdüV,i qui fait l'objet de la présente Invention et l'on oonstaté un abainiement très rapide du taux du <!thoieatol sanguin, z . .
Les Tableaux 1, 2. et 3 tti* après résument lea reiuly tats l'essaie Uniques etto'ttudis ét.xis poulets yeapeeti" vamant avec l'un des constituants de là eômpûaitioa nouvelle qui fait l'objet de la présente invention aveu deux des constituante de cette dernière et aveo là composition nouvel-
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le objet de l'invention* TABLEAU
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Cholestérol sanguin en mg bouif cent ni
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Poulets jfouleta *0U ifl-| un régifti ntshfooflfcne, Semaines régime recevant en plus ar vole etotrique s non i"!-###.wM.t.m ;at:hro-! iA0l4 $&*<&* tA&ide 39" s 0vmpaai gène jTémoins iodo-4-(3 * tdiiodo-4-(j>!-> bien 1 : .ada..4 lrr s . < objet de 1xyph4box ,1 hjwoxyphé - il inzien- ii jph înylaoétiïtuejnoxy)-phé- tien lit <hyJ:Mt.iqu<r< t s + 'V mne f1 Avant 1 13i ' 185 1 130 8 110 8 182 t , .j # , # 158 303 âl8' i3l 151 ..
4 187 3 i .317 175 120 t
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H'ASlMti ---..... ¯Ut'JH4 ni1 .iji mu t|J.U Cholestérol Banguin ert;.o Cent il 1 semaine Après 1 armez du traitement '
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, ¯ #"-'',- , iw.x L,fr. uo-,ymj 1 1 ,wWrr.wrwrrwwrWratierrwrrrr.df.wwf 73iSltiTl Poûlèta "soumië"! Un fëgime nth<srogèn '* (régime non lis tyant reçu euh plümj pia4 Voia gtttr'ique Athérogène) t"*--1**" #"''' """ .wiimimii ..,> -ii ..!, m. -#-m.,.,. ,, ##.,, ,,,,i.,. lA*ide 35*tti'. lAolda J*5-di- f Cûmposi- sdmaih !y ,aydow4t i,, x[ - !t ,.bydd,,j41y ( tien objet ! 3cyphsocy tî -4,! dro-tl,i de iph<inylaoét5iqU iphériyiftôé tiquât tion Vitamine A 1 177 bzz +0 1 >b2 242
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TABLEAU 3
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Cholestérol en ml pour oint ml de sang Chute du taux de cholestérol après traitement de poulets à Oholtérol.m1.
Installée
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.U]
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<tb> semaines <SEP> Poulets <SEP> Poulet% <SEP> recevant <SEP> un <SEP> régime
<tb>
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1 (régime non ! athérogène 1 a.théroène)1
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<tb>
<tb>
EMI9.6
6éme 162 565 1 - - t- 7ème 177 415 Recevant ensuite la oompo- saitïon.objet de l'invention
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<tb> 207
<tb>
<tb> 8ème <SEP> 167 <SEP> 375 <SEP> 150
<tb>
o) La composition nouvelle qui fait l'objet de l'invention a été soumise à une étude clinique qui a porté sur 40 malades. Elle a été administrée en dragées présentant la composition suivante :
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Acide ,5-düodo-..(3'-iodo-'-hydroxyphnaxyj. phryi. aoétique 500 ug Vitamine A 50.000 U.I.
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Divabl111dène-oyolohexanone 200 mg par dragée.
L'on trouvera oi-après les résultats d'essais cliniques effectués sur 9 malades auxquels la composition nouvelle a été administrée suivant la posologie suivante
Absorption d'une dragée avant chacun des trois repas, durant 20 jours, puis 10 jours d'arrêt, puis reprise durant 20 jours, suivie de 10 jours d'arrêt, et reprise durant 20 jours, soit trois cures de 20 jours séparées par 10 Jours de repos.
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Malade de 62 ana atteint de polyarthroaea - embonpoint à céphalées - digestion lente - troubles secondaires à une stase biliaire avec constipation
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<tb> T.A. <SEP> cholestérol <SEP> Urdu <SEP> Métabolisme <SEP> banal
<tb>
<tb>
<tb> g. <SEP> par <SEP> litre <SEP> g/litre
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Avant <SEP> 22-13 <SEP> 4,10 <SEP> 0,60 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Après <SEP> 18-11 <SEP> 2,8 <SEP> 0,40 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> pour <SEP> oent
<tb>
- Amélioration Importante des troubles fonctionnels - dispa- rition des céphalées - régularisation du transit hépato- digestif.
- Madade de 52 ans souffrant de ménopause avec troubles vaso- moteurs importants -vertiges - céphalées - Insomnies - bouffées de chaleur - nausées - cholécystite et péricholé- oystite.
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<tb>
T.A. <SEP> Cholestérol <SEP> Urée <SEP> Métabolisme <SEP> banal
<tb>
<tb> g. <SEP> par <SEP> litre <SEP> g/litre
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Avant <SEP> 14-9 <SEP> 3,70 <SEP> 0,60 <SEP> +5 <SEP> pour <SEP> oent
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Après <SEP> 13-8 <SEP> 2,8 <SEP> 0,40 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
- Disparition des troubles fonctionnel* - La malade dit 8tre "transformée".
- Malade de 55 ans atteint d'obésité - hypertension, stase veineuse, varices, hémorroïdes, pléthore, essouflements, céphalées, insomnie, irritabilité.
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<tb>
T.A. <SEP> Cholestérol <SEP> Urée <SEP> Métabolisme <SEP> basal
<tb>
<tb> g. <SEP> par <SEP> litre <SEP> g/litre
<tb>
<tb>
<tb> Avant <SEP> 25-13 <SEP> 4,90 <SEP> 0,70 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
<tb> Après <SEP> 29-10 <SEP> 2,80 <SEP> 0,45 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
- Amaigrissement 12 kg - troubles fonctionnels presque dispa- rus, .insomnie non améliorée - troubles du caractère très améliorés, stase veineuse améliorée.
- Malade de 58 ans atteinte d'obésité spongieuse, hyperten- . sion, coronarite, a eu un infarctus, oedème des chevilles, importants troubles de la diurèse, très obnubilée.
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<tb>
T.A. <SEP> Cholestérol <SEP> Urée <SEP> Métabolisme <SEP> basai
<tb>
<tb> g. <SEP> par <SEP> litre <SEP> g/litre
<tb>
<tb>
<tb> Avant <SEP> 24-14 <SEP> 4,30 <SEP> 0,65 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
<tb>
<tb> Après <SEP> 20-12 <SEP> 2,10 <SEP> 0,45 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
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Malade très soulagée - amaigrissement 8 kg- ECO non Modifié, diurèse passée de 700 ml à 1400 ml/24 heur...
EMI11.1
- Malade de 63 ans, anxieux, nerveux, 1ra,01ble, intoxiqué par la presse de vulgarisation médicale,
EMI11.2
TOAO Cholestérol Urée Mitabolleme basal ce par litre g/iltre Avant 12-12 ',10 Oe5O -t. 6 pour *ont
EMI11.3
<tb> Après <SEP> 15-10 <SEP> 2,20 <SEP> 0,45 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> pour <SEP> sont
<tb>
- Très amélioré.
- Malade de 61 ans sur lequel les médecins ont diagnostiqué :
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gros surmenage professionnel et diététique, ooponarite aveu gros ventricule gauche, hypertension, obésité, essouffle- ment, troubles de la diurèse
EMI11.5
<tb> T.A. <SEP> Cholestérol <SEP> urée <SEP> Métabolisme <SEP> basal
<tb>
EMI11.6
go par litre te/litre Avant 25-14 3*40 0,70 + 14 pour aont Après 20-12 2160 0,50 + 12 pour oent
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- Amélioré tonot1onnel1ement.
- Malade de 56 ans:obèse, petite insuffisance oardiaque avec légère décompensation, très surmenée, éthylisme dit-
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oratogron foie douloureux, vertiges, nausées, odphalées.
EMI11.9
T'A, Cholentdrol Urée Métabolisme banal go par litre il1tr.
Avant 19-14 3,50 0,50 + 16 pour oent Après 17-12 2"60 oe43 +12 poureent - Nettement soulagée, maie récidive du fait du surmenage et de l'éthylisme - Malade de 48 ans, atteinte d'un syndrome hépato-ovarien aveo troubles fonctionnais et organiques de la série hépa-
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tobiliaire, nettement aoe mtuée pendant la période pré- 1 menstruelle et au moment de l'ovulation, migraines.
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<tb>
T.A. <SEP> Cholestérol <SEP> Urée <SEP> MétabolisMe <SEP> banal
<tb> g. <SEP> par <SEP> litre <SEP> g/litre
<tb>
<tb> Avant <SEP> 14-9 <SEP> 3,30 <SEP> 0,45 <SEP> +7 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
<tb> Après <SEP> 13-8 <SEP> 2,20 <SEP> 0,40 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
<tb>
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- Malade transformée disparition des troubles hépato- ovariens, cessation des Migraines* - Malade de 58 ans, maigre,, consultant pour asthénie,,troublée digestifs* digestion lent . nausées, constipation rebelle, céphalées, insomnie, algies des membres inférieure,
EMI12.1
<tb> T.A. <SEP> Cholestérol <SEP> Urée <SEP> Métabolisme <SEP> basal
<tb> g.
<SEP> par <SEP> litre <SEP> g/litre
<tb>
<tb> Avant <SEP> 10-6 <SEP> 3,80 <SEP> 0,48 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> pour <SEP> sent
<tb>
<tb> Après <SEP> 13-7 <SEP> 2,60 <SEP> 0,42 <SEP> +8 <SEP> pour <SEP> tent
<tb>
<tb>
- Malade très amélioré - troublée digestifs Mandée, dispa- rition des céphalées et de l'insomnie.
Dans tous les sas étudiés, la tolérance de la composition nouvelle qui fait l'objet de la présente invention s'est toujours avérée satisfaisante* L'on. obtenu un résultat thérapeutique satisfai- nant dans 85% des cas, au cours de l'étude Clinique de la composition nouvelle qui fait l'objet de l'invention. Dans 70 % Ces cas, le suceès total du traitement a pu être véri- fié six mois après la fin du traitement;dans 15 % des cas* le succès du traitement n'a été que transitoire et a dû être consolidé par une seconde cure.
Les entais cliniques auxquels le nouveau médicament conforme à la présente invention a été soumis, ont confirmé l'action d'abaissement du taux du cholestérol sanguin parti- ' oulièrement satisfaisante, sans remontée secondaire dudit taux, et nana risques d'une re-synthèse du cholestérol$ qu'exerce cette combinaison, et la supériorité de l'action ' synergétique qu'exerce la oombinaison des composants qui constituent le nouveau médicament, sur l'action qu'exerce chacun de ces composants administré isolément.
Indications.-
L'administration du nouveau médicament conforme à la présente invention est indiquée dans toutes les formes
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d'hyperoholestérolémie et d'affections qui découlent de cette dernière, telles que l'athérosclérose, l'hyperazotémie, l'obésité, en particulier,
Le nouveau médicament conforme à l'invention pré- sente de nombreux avantages par rapport aux médicaments de traitement de la cholestérolémie antérieurement connus, et notamment celui d'abaisser le taux du cholestérol sanguin dans une proportion sensible, noms remontée brusque dudit taux, consécutivement au traitement, et celui d'éviter une
EMI13.2
re-aynthène du cholestérols du fait de l'évacuation rapide des produits de dégradation du cholestérol,
REVENDICATIONS
1) Composition nouvelle destinée notamment au
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traitement de la aho7.eetdralémia, de l'athérosclérose, de l'hyperazotémie, de l'obésité, caractérisée en ce qu'elle est principalement constituée par un mélange comprenant notant- iodo-
EMI13.4
ment de 1* acide ',5-d11odo-4-("hydroXYPhénoXY)-Phény1- acétique, ou un sel de cet acide, de la vitamine A sous l'une quelconque de ses formes, telle qu'alcool, palmitate, acé- tate, sous forme huileuse$ sous forme de poudre sèche par
EMI13.5
exemple, et un produit cholagogue ou cholérétique quelcon- que, compatible avec les deux premiers constituants du mé. lange.
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NEW COMPOSITION INTENDED IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF
CHOLESTEROLEMIA
The present invention relates to a novel composition intended in particular for the treatment of cholesterolemia.
It relates more particularly to a new drug consisting of a mixture of components the combination of which exerts a synergistic action in particular on cholesterolemia and its sequelae such as in particular atherosclerosis, hyperzotemia, obesity, by lowering the rate. cholesterol $ = June, by regulating the metabolism of the thyroid function and eliminating, at the same time as the side effects which result from the usual treatments of hypercholesterolemia,
the links which form due to the degradation of cholesterol,
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The present invention relates to a composition
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novel intended in particular for the treatment of oboiterolemia, characterized in that it is mainly enneti- tated by a mixture comprising in particular 305-diio4o-4-C, t-1odo-4'.bydroXYPhenoxy) -phenylaoetic aids or a salt of this acid, vitamin A us any of its forms, such as alcohol, pei, mitxte, acetate, we form oily, all form of dry powder * for example, and a cholagogue or choleretic product any, compatible with the first two constituents of the mixture,
According to an advantageous arrangement of the invention,
EMI2.2
the cholagogue or oholérét1ue product contained in the mixture which constitutes the new composition, is a derivative of vanillic acid or of its salts, such as dlvanillidene-cyolohexanone, divanillidene-ethylene-diamine, vomi- llldene-malonyl-enter , diN & nillidene-diamino-diphenyl, diveratrylidene-oyolohexanone, for example.
According to another advantageous arrangement of the in-
EMI2.3
vention, the cholagogue or ahoi product: ret. that contains the mixture which constitutes the new composition, is a substance of natural origin extracted from plants such as
EMI2.4
the ourouma for example *
The new medicament in accordance with the invention is advantageously prepared by mixing the constituents of the mixture mentioned above.
The new drug is presented either in the form of tablets, or in the form of sugar-coated tablets, or of suppositories or else of oral suspensions or of injectable solutions.
The new shapeless composition according to the invention is advantageously in the form of dragees, the unit composition of which is as follows:
<Desc / Clms Page number 3>
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2,5-Diiodo-4- (3 '-lodo-4' -hydroxyphdnoxy) -phenyl- acid
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M <tick 500 r Vitamin A 50,000 U.19 Divanillidene-oyelohexanone 200 mg.
The combination of the mixture which is the subject of the present invention has, with respect to the constituents which compose it, the advantage of giving rise to a drug whose synergistic action is greater than that of the constituents.
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isolated, the action of the acid, 5di, .odo-4 (.., odo-4 '- hydroxyphenoxy) -phenylaeetic or one of these salts, exerting a regulatory effect on the metabolism of the function 'thyroid regulating cholesterol levels;
blood, action however followed by a secondary rise in! blood cholesterol level, which is eliminated by
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the presence in the new composition in accordance with the invention of vitamin A which, although it does not have a constant action on aholesterolemia alone, nevertheless exerts, in synergy with the acid ,, 5düodo4 j ', odo-4' .hydroxy phenoxyj-phenylacétique, a regulatory action such on the metabolism of thyroid function that it eliminates the rise in blood cholesterol level secondary to treatment;
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ment by the only 3,5-.düoda-4.-3'iodo-4'-hydioxy phenoxy) -phenylaoetic acid;
furthermore, the synergistic action of the two preceding constituents is completed by the third constituent, a cholagogue or choleretic product which has the effect of eliminating the bile salts produced by the
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degradation of cholesterol, determined by the action of 3, 5..diiodo- + acid. ('-iodo-' -kydroxyph6noxy) phdnyJ * atiquo, or its salts.
The superiority of the new medicinal product in accordance with the invention over the isolated components which constitute it, emerges very clearly from a comparative study of the pharmacodynamic properties of each of the components and of the new
<Desc / Clms Page number 4>
drug according to the invention, as well as the results
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elaai reviews. clinics performed both on * oom- posing $ isolated and with the new drug.
A - Ownership. pharmacodynamics of each of the
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constituent which comp91ent the new medicament according to the invention. - 1. Aoid j, 5-düodo - + - (3 '.odo-u'-hydxoxyphenoxy) -phenyX-acetic or one of non-salts, of formula
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EMI4.4
This compound is a metabolite of the thyrotin hormone, which does not appear to be specific in the blood cholesterol level on which it exerts a very clear action. A chicken subjected to a cholesterol-reduced diet and then treated with acid. 5..di.odo-4- (3 '-iodo-4' -hydroxyphérioxy) ..piény, ..
Metic or by one of its salts, sees its oholestated rate. blood volume decrease very markedly, the debt being this * during followed by a significant rise (of, MICHEL R1 'SA.
BANNE P '.- TRUCHO R.- ROCHE J.-ACTA ENDOCRINOLOGICA, 34,558-574 (1960),), whereas this compound does not seem to exert any appreciable action on arterial pressure, on motor skills
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intestinal, on renal vaso-motricity; its action on the respiratory rate is weak in dogs, sensitive in certain other animals which undergo a slowing down of the respiratory rate; its action on the basic metabolism is very weak and fleeting and its action on the diuresis is variable according to the animals , with increasing tendency, 2.
Known vitamin A. Axerophtol is a well-known fat-soluble vitamin,
Vitamin A is administered not only during
<Desc / Clms Page number 5>
symptoms of deficiency, mail also for the treatment of certain metabolic disorders and in case of predisposition to Kilt Inflations appears sum a regulator of the
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thyroid tonotion and neutralizes the effects of the thyroid extract on the basal metabolism, the oroisaanoa and the weight, It participates in the metabolism. Its action on the blood holesterol level is not established.
3, Cholagogue or choleretic product.
This last component of the new medicament in accordance with the invention has the role of eliminating the bile salts produced by the degradation of cholesterol,
According to an advantageous embodiment of the new
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calf medicament oontorme the invention, the component ohola- 90Ùe or oholéréti4ue is advantageously constituted by a. derivative of vanillic acid such as divanillidene hexanone, of formula:
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This product increases blligenene while increasing the concentration of bile in bilirubin.
Its therapeutic indications are hepatic insufficiency, illumination of the hepatobic pathways, chronic hepatitis *, cirrhosis, jaundice, uremic syndromes of extra-renal origin.
B. Pharmacodynamic property * of the new
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med1..nt according to the invention.- The new medicament aims to fight against cholesterolemia by the lombinai10n of the constituents mentioned above, in which the acid 3,5'.diioda-4- (3 ' - todo-41 * hydroxyphénoxephénylaoêtiqueg or one of its salts, acts on hypercholesteroldaea by degradation of eholontd- rol, degradation determined by the action of the aforesaid acid
<Desc / Clms Page number 6>
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goal Metabolism of thyroid functionï- vitamin A eliminates the rise in blood oholaterol levels usually secondary to treatment with the only acid> # 5- d11odo.4 - (, '- iodo-4'.hydroxyph.noXf) -phenylaottiQu,
or one of the salts of is acidic, and neutralizes the possible repercussions of the treatment on the basal metabolism) - the product
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4holagogue or oholeretic such as diVan1111dene-oyolhexanone has the effect of rapidly eliminating the bile salts which result from the degradation of oholesterol, in order to reduce as much as possible the possibilities of re-synthesis of cholesterol.
The synergistic action of the new composition in accordance with the present invention emerges very clearly from the clinical trials which were carried out both on experimental animals such as chickens and on human subjects.
0. Comparative results of the clinical trials carried out respectively with the two main constituents which make up the new medicinal product in accordance with the invention, and with the new medicinal product.
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1. 3, 5-Diiodo-- (3 '..iado4' -hydroxyphenor) -pheny, - acetic acid - or a salt thereof.-
Chickens subjected to an atherogenic diet, and whose blood cholesterol is measured every week * are subjected
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to treatment with 3t5'-dilc'do-4- (3'-iodo-4 '' - hydroxy '<phenoy) .phenylaoét1que acid administered orally on aaaiete a.
a moderate lowering of the eholesterolemia value, followed by a significant secondary rise during the 4th week of continuation of treatment. Stop all treatment with the above compound! it is observed, one week after stopping treatment, that the value of
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cholesterol levels in these chickens increase sharply. 2. Combined treatment with acid, gdüoda - (3'.iodo.
<Desc / Clms Page number 7>
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41-hydroxyphéÙpxy) -phenyl & odtîque and vitamin A g Chickens * subjected to an atherogenic diet, and whose blood cholesterol is eat'4..é every week, are subjected to a treatment with 3, 5-di, ol0 acid ..4- (3 '-ioi.o 4' hyiroxy phenoxy) -phenylaeétlque and vitamin A, administered orally. The cholesterol level is lower than in the case of treatment with 3,5-ilodo 4. (JJ'-10do.4'-hydroxyphenoxy) -phenylaoetic acid.
If the ascent secon. The rate of blood cholesterol is not completely canceled at the 4th week, it is nevertheless clearly less important than in the water of the treatment with 3,5- acid.
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diiedo-4'- (3 '"iodo-4' -hydroyphenoxy) -phënylae <tick, When all treatment with the above combination is stopped, it is observed, one week after stopping treatment, that the value of the cholesterolemia of these chickens increases markedly,
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3.
New composition in accordance with the invention. A) Chickens subjected to an atherogenic diet and whose blood cholesterol is measured every week are subjected to a treatment with the composition in accordance with the present invention, administered by the oral route.
In this water, the cholesterol level of the treated chickens is comparable to that obtained by treating
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of \ chickens by the acid combination ', S-di1odo ... 4..C,' -10do ..
4'-hydroxyphenoxy) -phenylaoétiqu + Vitamin A, but it is added to this drop in blood cholesterol level, that no secondary rise in blood cholesterol level is observed, despite continued treatment. any treatment with the new composition is stopped.
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According to the invention, the value of the cholesterol level in aun .. guin increases only moderately. b) Chickens are put on an atherogenic diet, When high cholesterol is established, we treat
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These chickens By compotittin tdüV, i which is the subject of the present invention and oonstat a very rapid reduction of the blood <! thoieatol, z. .
Tables 1, 2. and 3 tti * after summarize the reiuly tats the test Uniques etto'ttudis ét.xis chickens yeapeeti "vamant with one of the constituents of the new eômpûaitioa which is the subject of the present invention. constituents of the latter and with the new composition
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the object of the invention * TABLE
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Blood cholesterol in mg bouif hundred ni
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Jfouleta chickens * 0U ifl- | a regifti ntshfooflfcne, Weeks regimen receiving in addition ar vole etotrique s non i "! - ###. wM.tm; at: hro-! iA0l4 $ & * <& * tA & ide 39" s 0vmpaai gene jWitnesses iodine-4- ( 3 * tdiiodo-4- (j>! -> good 1: .ada..4 lrr s. <Object of 1xyph4box, 1 hjwoxyphé - il inzien- ii jph înylaoétiïtuejnoxy) -phétien lit <hyJ: Mt.iqu < r <ts + 'V mne f1 Before 1 13i' 185 1 130 8 110 8 182 t, .j #, # 158 303 âl8 'i3l 151 ..
4 187 3 i. 317 175 120 t
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H'ASlMti ---..... ¯Ut'JH4 ni1 .iji mu t | J.U Cholesterol Banguin ert; .o One hundred il 1 week After 1 arm of treatment '
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, ¯ # "- '', -, iw.x L, fr. Uo-, ymj 1 1, wWrr.wrwrrwwrWratierrwrrrr.df.wwf 73iSltiTl Poûlèta" soumië "! Un fëgime nth <srogèn '* (unrelated diet received uh plümj pia4 Voia gtttr'ique Atherogen) t "* - 1 **" # "'' '" "" .wiimimii ..,> -ii ..!, m. - # - m.,.,., , ##. ,, ,,,, i.,. lA * ide 35 * tti '. lAolda J * 5-di- f Cûmposi- sdmaih! y, aydow4t i ,, x [-! t, .bydd ,, j41y (your object! 3cyphsocy tî -4 ,! dro-tl, i de iph <inylaoét5iqU ipheriyiftôé tiquât tion Vitamin A 1 177 bzz +0 1> b2 242
<Desc / Clms Page number 9>
TABLE 3
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Cholesterol in ml per ml of blood Fall in cholesterol level after treatment of chickens with Oholterol.m1.
Installed
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.U]
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<tb> weeks <SEP> Chickens <SEP> Chicken% <SEP> receiving <SEP> a <SEP> diet
<tb>
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1 (non! Atherogenic 1 a.theroene diet) 1
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<tb>
<tb>
EMI9.6
6th 162 565 1 - - t- 7th 177 415 Subsequently receiving the oompo- suion. Object of the invention
EMI9.7
<tb> 207
<tb>
<tb> 8th <SEP> 167 <SEP> 375 <SEP> 150
<tb>
o) The new composition which is the subject of the invention was subjected to a clinical study which involved 40 patients. It was administered in dragees having the following composition:
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Acid, 5-düodo - .. (3'-iodo -'- hydroxyphnaxyj. Phryi. Aoetic 500 ug Vitamin A 50,000 I.U.
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Divabl111dene-oyolohexanone 200 mg per dragee.
Below are the results of clinical trials carried out on 9 patients to whom the new composition was administered according to the following dosage
Absorption of a dragee before each of the three meals, for 20 days, then 10 days off, then resumed for 20 days, followed by 10 days off, and resumed for 20 days, i.e. three courses of 20 days separated by 10 days of rest.
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Patient aged 62 with polyarthroaea - overweight with headache - slow digestion - disorders secondary to biliary stasis with constipation
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<tb> T.A. <SEP> cholesterol <SEP> Urdu <SEP> Metabolism <SEP> banal
<tb>
<tb>
<tb> g. <SEP> per <SEP> liter <SEP> g / liter
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Before <SEP> 22-13 <SEP> 4.10 <SEP> 0.60 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> After <SEP> 18-11 <SEP> 2.8 <SEP> 0.40 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> for <SEP> oent
<tb>
- Significant improvement in functional disorders - disappearance of headaches - regulation of hepato-digestive transit.
- 52-year-old woman suffering from menopause with significant vasomotor disorders - vertigo - headache - Insomnia - hot flashes - nausea - cholecystitis and perichole-oystitis.
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<tb>
T.A. <SEP> Cholesterol <SEP> Urea <SEP> Metabolism <SEP> banal
<tb>
<tb> g. <SEP> per <SEP> liter <SEP> g / liter
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Before <SEP> 14-9 <SEP> 3.70 <SEP> 0.60 <SEP> +5 <SEP> for <SEP> oent
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> After <SEP> 13-8 <SEP> 2.8 <SEP> 0.40 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
- Disappearance of functional disorders * - The patient says she is "transformed".
- 55-year-old patient with obesity - hypertension, venous stasis, varicose veins, hemorrhoids, plethora, shortness of breath, headache, insomnia, irritability.
EMI10.3
<tb>
T.A. <SEP> Cholesterol <SEP> Urea <SEP> Basal <SEP> metabolism
<tb>
<tb> g. <SEP> per <SEP> liter <SEP> g / liter
<tb>
<tb>
<tb> Before <SEP> 25-13 <SEP> 4.90 <SEP> 0.70 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
<tb> After <SEP> 29-10 <SEP> 2.80 <SEP> 0.45 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
- Weight loss 12 kg - functional disturbances almost gone, unimproved insomnia - greatly improved character disturbances, improved venous stasis.
- 58-year-old patient with spongy obesity, hyperten-. Zion, coronary heart disease, had a heart attack, edema of the ankles, severe diuresis disturbance, very cloudy.
EMI10.4
<tb>
T.A. <SEP> Cholesterol <SEP> Urea <SEP> Basal <SEP> metabolism
<tb>
<tb> g. <SEP> per <SEP> liter <SEP> g / liter
<tb>
<tb>
<tb> Before <SEP> 24-14 <SEP> 4.30 <SEP> 0.65 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
<tb>
<tb> After <SEP> 20-12 <SEP> 2.10 <SEP> 0.45 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
<Desc / Clms Page number 11>
Patient very relieved - weight loss 8 kg - unmodified ECO, diuresis increased from 700 ml to 1400 ml / 24 hours ...
EMI11.1
- 63-year-old patient, anxious, nervous, 1ra, 01ble, intoxicated by the popular medical press,
EMI11.2
TOAO Cholesterol Urea Mitabolleme basal ce per liter g / ilter Before 12-12 ', 10 Oe5O -t. 6 for * have
EMI11.3
<tb> After <SEP> 15-10 <SEP> 2.20 <SEP> 0.45 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> for <SEP> are
<tb>
- Much improved.
- 61-year-old patient on whom the doctors diagnosed:
EMI11.4
severe occupational and dietary overwork, ooponitis, blind large left ventricle, hypertension, obesity, shortness of breath, diuresis disturbances
EMI11.5
<tb> T.A. <SEP> Cholesterol <SEP> urea <SEP> Basal <SEP> metabolism
<tb>
EMI11.6
go per liter te / liter Before 25-14 3 * 40 0.70 + 14 for aont After 20-12 2160 0.50 + 12 for oent
EMI11.7
- Improved tonot1on1ement.
- Patient aged 56: obese, small heart failure with slight decompensation, very overworked, said alcoholism
EMI11.8
oratogron painful liver, dizziness, nausea, sore throat.
EMI11.9
T'A, Cholentdrol Urea Banal metabolism go per liter il1tr.
Before 19-14 3.50 0.50 + 16 per oent After 17-12 2 "60 oe43 +12 pereent - Significantly relieved, but relapsing due to overwork and alcoholism - Sick of 48 years old, suffering from hepato-ovarian syndrome with functional and organic disorders of the hepa-
EMI11.10
tobiliary, markedly dead in the premenstrual period and at the time of ovulation, migraine.
EMI11.11
<tb>
T.A. <SEP> Cholesterol <SEP> Urea <SEP> MetabolisMe <SEP> banal
<tb> g. <SEP> per <SEP> liter <SEP> g / liter
<tb>
<tb> Before <SEP> 14-9 <SEP> 3.30 <SEP> 0.45 <SEP> +7 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
<tb> After <SEP> 13-8 <SEP> 2.20 <SEP> 0.40 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> for <SEP> cent
<tb>
<tb>
<Desc / Clms Page number 12>
- Patient transformed disappearance of hepato-ovarian disorders, cessation of Migraines * - Sick of 58 years, thin, consultant for asthenia, digestive disorders * slow digestion. nausea, intractable constipation, headache, insomnia, pain in the lower limbs,
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<tb> T.A. <SEP> Cholesterol <SEP> Urea <SEP> Basal <SEP> metabolism
<tb> g.
<SEP> per <SEP> liter <SEP> g / liter
<tb>
<tb> Before <SEP> 10-6 <SEP> 3.80 <SEP> 0.48 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> for <SEP> sent
<tb>
<tb> After <SEP> 13-7 <SEP> 2.60 <SEP> 0.42 <SEP> +8 <SEP> for <SEP> tent
<tb>
<tb>
- Patient greatly improved - disturbed digestive system Mandée, disappearance of headaches and insomnia.
In all the airlocks studied, the tolerance of the new composition which is the subject of the present invention has always been found to be satisfactory. obtained a satisfactory therapeutic result in 85% of cases, during the clinical study of the new composition which is the subject of the invention. In 70% of these cases, the total success of the treatment could be verified six months after the end of the treatment; in 15% of the cases * the success of the treatment was only transitory and had to be consolidated by a second cure .
The clinical trials to which the new medicament in accordance with the present invention has been subjected have confirmed the action of lowering the blood cholesterol level which is particularly satisfactory, without a secondary rise in said level, and no risks of a re-synthesis. the cholesterol exerted by this combination, and the superiority of the synergistic action exerted by the combination of the components which constitute the new drug, over the action exerted by each of these components when administered in isolation.
Indications.-
The administration of the new medicament according to the present invention is indicated in all forms
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
hyperholesterolemia and conditions resulting from the latter, such as atherosclerosis, hyperzotemia, obesity, in particular,
The new drug in accordance with the invention has many advantages over previously known drugs for treating cholesterolemia, and in particular that of lowering the blood cholesterol level in a significant proportion, names sudden rise in said level, following the treatment, and that of avoiding
EMI13.2
re-synthesis of cholesterols due to the rapid removal of cholesterol degradation products,
CLAIMS
1) New composition intended in particular for
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treatment of aho7.eetdralemia, atherosclerosis, hyperzotemia, obesity, characterized in that it is mainly constituted by a mixture comprising noting- iodo-
EMI13.4
ment of ', 5-d11odo-4 - ("hydroXYPhenoXY) -Phenyl-acetic acid, or a salt thereof, of vitamin A in any of its forms, such as alcohol, palmitate, acetic acid. - tate, in oily form $ in the form of dry powder by
EMI13.5
example, and any cholagogue or choleretic product compatible with the first two constituents of the moi. swaddle.