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"Ethero ca '..leox)')..lcQ1UqU.. et cycloalcoyliques de t-hydfoxy ândroutante, leur procédé de préparation et t<uro! appUctUoM" La présente Invention concerne dexnouveaux éthers
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et (t' ..tcox,)-cycl0.1co111que8 de 11P" hydroxy-etdroildes de la série de liandrontene ainsi qu'un procédé pour tour préparation.
Les nouveaux composés obtenue suivant la méthode' de la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante
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dans laquelle W représente un groupement alcoyle possédant de t @@ atomes de carbone, A et 0 représentent un groupement alcoyle possédant
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de 1 A 3 atomes do carbontt #.'.. conjointement avec l'atome de carbone auquel1l8 %ont attachée fut ment %:a noyau cycl01)entyUquCt ou cyclo- hexylique , et S seprétionte un de groupes suivants ,
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ainsi que le* dtfravéif d! i.
AI -4 ou Af.8"hlutur4. de comporde comportant le l'ou,\;: rl; leu dértvi 11J:hydr'oxy ou Il-ç,Ho-A4. w insaturés de* composés comportant le groupe r), leu dérivéàê Oa-flunro- l'Ill -bàydroxy -44..inwaturdoi des compordr comportant le groupe a); les dérivés ti4, à5l(10) ou A6(6L'nuturélli drr mmpoMëtt comportant le groupe b) les êjhera ..lcoyJlqu8' Intérieurs ou wrtsrrr ..1<:&001" iue. inférieurs dots cncsyxrrr!x cornai l nt le groupe rj; lea dérivé* fil. A 4. d5lgj ou A'. "".nutur.!ii et le* 6thC1I'1i alcoyliqueu intérieure ou calera alcanoyliquea inférieur corrrwpundantr des cunipovt4od contportani le groupe c); ICI dérivéu tla. 41 du AS- 6-IIUUih,j('11I du i:oirrpo ? comportant le groupe d) et Ici* dérivée 10-nor-A*-iut* uïén du catnprawhrt comportant te groupe d). hU'QHt "làhoyltJ "(lIrieur" .t .mph)y ici pour d.!,ne..
4a terni* tg mlloylt, "férieur" cat employé ici pour d<'wtg<te<' .1%
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dco radiibux d'hydrocarbure lulturé. intérieur.. contenant de 1 4 5 ittoilleti de carbone inclusivement, rie préférence tes ra.d1\'ilUX tutttityle, éthylu, propyle, li<opt'Hpy!p. griiylt- et cyclopentyie. par le terme ""'h-iuH 'lc inférieur", on design ; ici le réllidn noyiiqu? d'un acide Mh'tino'tuu cnntt'ttant du 1 â 3 atomeu de carbone, inclusivement.
LlHI nouveaux éthera (11"MlVk)Xy)-alVOyli(JUei uu (11-aIOOXY)- t)'<'!()U 1 co,)' lhlues de 11{J "hydJ'l)x)' -..t et')lUe. ou bien stêrdiden 11l1-yl- ac<<a!tjt de lllnv(.E(Ltlt% fJotHJdt'n1 (11,'Ji propriété hornioimi*1 retn<trquab!fa.
F'l particulier, Il présentent une activité and..ng(lilti'1U .!t/ClIJ an..()1iqut: plu élevée que celle deu t7'hydroxy*Mndttat eo<'rt'apond<M)tx aurtout tur,4titilitti h ont adttnniMtr'6<t par voie orm'4n.
L'activité andl' llénl'1ue et/ou artaboliclue de* nouveau), éther* (11"alco)').alcuyUquu.. et cyclomcoytiqm'x de l'invention P""I,4U du 'rablt-au suivant datio lequel surit réatirkié# les rétiultuti det ftxtutx ph<t<'m<tt!uiu({iqupt< obtenu un <dMtit<iat)'ttnt par voie oraloi pendant aept Jour tett culitputidii wii tuC/ulUm < dtti4 u11ll n'tifm vaiitriti melon la itiéthj)rle de Ih:rtJhbcl'gur (1'.'()cec.tdlnIiM ut the S<H:&utl far pxportmonti4l tJ1uloltf and Medicine H- 173.- lob3), Pour évaluer t'MHtivii<i andro 4nkju t .U1U.IJ\.U'tuo de chaque cuiiiiiosé par rapport à celle de la mlth)'Ue.tu.t4rQlte, on a dêtermtné le dt)r4e&i relaviven qui étaient sidut-#*44tres pour obtenir d x tcerotOtretncnta t<tattd<nrd 1:
I01t ju poid# de* vfaticutftt <thiMtf)t (cçimme indice de l'activité albeirt)gëniquu) $soit du pmda du luvator ni (comme indice do l'activité Hn<tbuh<tu<')fn è',HU u'ahl)1) au. hhuoltla, et -)ri a calt-ulé puur . (:h.lI1UO activité le rapport : doat'tf de la mêtiiyltuxtQutéroni)/ dom du
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compote en examen.
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TA 'i'Alfl.i<'.AIJ A Il'.
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<tb> Artiste <SEP> Activité
<tb>
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H.
Conlpu.tna Androge AfIÀhuH HIA m que nuo 1 l?a Méthyltciituiit4ru(i t fcther 19(lrrryéttmx,r)ryc:lutvntylirlut; Ut tre - lro lun j-'17/l*ol-3-oM < 2,2 2,7 9 Mhcr J 7"'( 11"rn&buJty)ucyclohu)'lhlue (le irA 5a"aJJdro..lI&lIf,!"11Ij"ol3.OIw 2,0 kttvcr 11-0 '-méthuxy)"cycJoJ)fmtyUcjue de 1r tustuettërwrre: 1,6 2.? . 1 ttec,r t7(!'ilrtix'yi-LyGiuimrrtyttcturr dwt lr tet(<'Nt<'<t)M t,:
2,7 2, :U Miher 17"'( 1."QItI...x'y) "'cyduhcx'ylhIU de 1. ttutOMtérunti 0,8 t, 2,U Kthttr 11a(".c1thuJl1).c1L1hu)'U'lJ du Ja testuat6rQne 1,1 2, 2,3(i JUin U"(lt"méUuf,1.1'''ultthYU''cHh,yUclue da 1 trwtartéruna . 0, " 1, X,t2 #Ether "'-(1 '-'thcd)',"l .....fth11).éth1UCIIA. de Iet tutoltthofllt 0,8 l, e !t1 Ether 7-(l'-tn6thuxy-l'-u éthyl) n. piupyllqm de la tutuMtro",1 0,9 1,7 Il Kthef "'-C 1'.cnthua1)acyl'1IJIJt'lIt1UqLHI da lu AI-6C1..hdro.tèn..l1p"ul..a.unet 3, fi 7, U 3,16 11 KUit-r 19( 1 rméthuxy)-c;yc:luhrixyli<pes du la At-&M'<md'<'uttt<'nM't-ut-3-t'nM 3 '1 dl Il,31 Il ICUiui* "18't&"tn'UIU.'.CJ1"h/"lJllt1UtILltl du .4. ttit(lroHt#ne-9 l, 17j -iUal 11, a 2,0 It kttrar ii(lrtnettruxy)-aycttyttatetyllttua du 1! acétua1.A4."nd.'u.tnu-l'IjJ"ul X,0 d, tt lm.", 11-0 '-fnt4tbux,Y)-t:y(:
luIHUlt1UcIU8 dl1 a/j- , "orJ'onax)' -A" "iiruta'uul6nu "111).01 2,0 2,4 111 JoUI"r 11.(1'.ÓUwc:y)":y....h1h!lltlHcJuu du A4- androatèn.,.3/J,l1,hUol 1,'1 t,V If Ëthtst 17-(il*Mnétlu)iy)- ycloho3iyll(iue du A wtedl'irlefànr-a/!, 1 ?!! cllut 1 f t, Il t:tht!r 11.(1 '-rnéthu.,y)"cyc:JuhuyHclue du 3J1- ttoxy-A-aïuijf ot<*f t-J7/i-ol 1,6 1,4 l' 'Kther 17*(l'-rin*tliox>)*tyclohoxyllt|ue du 3/i- pruptonoxY.Â""ur.dlUjt,u:.11Jj.ol 1,1 1, ;i0 'ttrcc t 9( l'-urltlwxy)-r;yclutrr;xyllqud du A 1 bcr-uadrautAtra3,i, 1?IJ-dlul 1,8 3,4 al Kther 11..( 1 t-rnét,lUx," '''lUét''yl)Mth)'UI'&t' du Jiuctcrxy 6a-rtndrustuur.1?/!-ul 1,7. 1, '4H Klher 11-( l'''mét liJ(j.":ydutwxyUqIlU du Al6rr pndruatt!na-1?/i-r,l 0,4 t. 6 4 M 'WW1" 1'/"'0 '''mtH!luxy)''{')''.:Juhu)'Uquc de J.
1 0 "no..tcluutél'CJCI.: 0,6 1, 8 3 2| t.thff t7-(<'-ntfK.)ty)-.yU p('f<tyU'}e du 3- ucttoxy5a-unrlrc dtutrr-171t-rri 0, ti i, x
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On peut remarquer de* donnée ! du Tableau 1 que >AitMvurë atéraition entrent une activité aatirt)geniq4o et errufaoliqurt plun haut que celle de la lrrbthyltwatnbtéranu cluttim manquent du groupement méthyle art 1bouittun Il , qui, comme ttoc-ut bien connu, provoque une augmentation de l'activité hormonale de tP-hydroywraiea notamment larrtpu"ilp sont admiriistréfi par vote buccal , lilaisit,miâ eumpottéw du'1abluau dbrantraW un'activité aimboliqua ptuw $levée à obso d'une Activité Wndrca d aic 1 ua très faible st at cause du rapport favorable tan deux A4,ttvitbw; lett compo * sont bien utile c:urrrtta iitorUN <Mbuttf)U)eW.
Un autre avantage des nouveaux éthers de la prtfawittt Invention au regard de la mbttcylteutaetbrarna au d'aiitres dérivé 4 effet anabolique par arr il t'alnienco du groupement mbthyle non-pnynlologlquo en paeitian <74 On sait en effet que 1rA niéthygieutooitérone peut donner lieu tt des troublea fonctiannola notamment 1 'égard du foie (voit* p. e. $)rit. M 04. J, , :t50, tese: qaatroenti'rology 3 364} t966: A.M.A. ]±±, !4M. 1850) tfoubtex qui aant unanimement attribuai au groups mbtthyle en pot(Mi"n 17.
Do plutt en 1)artleutio-r tt'x étiteru l1-(l'- lcaxy)-cyi:l ttlcoyliqueM de l'invention Mont auttai uttluw connu* produits lntrsrtnedmiree pour la preptnmttmdfX éthers t't4yrlalarriltqurt caratwpranctantrw qui ont été décrit drrttr loi dewartcie de brevet No. 491,801 di-putien Io 14 Avril 1982 par 14 demarnderewttrs, Lit procédé de trtntiforl)iation de% defivet) Il-(11-alcèoxy)wtyclo* pentyttque et cytioliexonyllilue du l'invention dano '.tu éthers 17JJ-gyclo- wtaEttliriuaw r.rinwtuta à faire fondée Id coml)oodo nuadita en présence d'une Petite quantité d'une balle organique comme par exemple quinotëtne.
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pipuridine uu fnUhhne et il dpimx- l'allier 17 7, l'Ylh)...I"lhliJltllW rfnuttttMt par solution dunw un HutvutU tu Munhtue L'UJ1VlmalJlt., la.
IU'UCt\dé lht la yt'fH'lltH HWI'nUu" l'unblult' fUlldl1uwllllo\lemcnl i faire rtfiègir un l7llhyvitoxy 'Hél'utlt'. d'lI\t lu grulll'" hydruxy <*vt'nht<;t!t"' (nt'nt préHUnt en 3 a l!ut prttigvi duura forme ci 'i'" ,l't. un l'éthor. IlVi'C un lh4ra\6 )Ili, ti 0 lifiul <t'mn* c ctunu altylwttyuu Mu t..ft lq1iilil à Ili& il vlu (at tnulu;
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dalla taquine A tt U ank lu wig(uncfntm) #.#inlt'atitui Udiiii, vit lndaenca d'un mt:yeut' rcide, t.tt 1 rrtts' ndrkvw tunaücannuta" vtrui indiquer ,et lew tifirivéu typique* de t',t!lCnCf! avec legs alt-giolu idavoir tell u4'utuiw atacoylitluu'àè vt le étibt!tb ncaluluylielut!a (su krt4tn metttngcn da evii cir!vt!r.
Contitio catWlyrcaue csrartert ttchtc un utiltuu cnbtult4u4nt uttrlt!1 d'une tttt t'I;uni4ylks tartlu4rv 44v'c un un de fort connut' im4 exurnplti lu cliluriy(4r*lu th' ou,tit! llrvfPrvuc:u.lcc latuluc"u4r riuli'tllulla da 1 rt Jiiti, IIIHIM tilt lit-ut i<u44a1 jlltlllllll un ne ietu btil Itlilîtitte griuii4lii|uu, cmimiu \mr u4rtt11p' 1'trui414 rUt4llul!nc wuifstriteruc' un ))cn<'tit' nu)tonh)n<!. hY riiuiiUm t'ht evlneluilt' y4m1 bln4erW A unv t4rminc! urcrr si vi)U)H'U viitru C t't L1"ta liitiin tut tfulvttai t',j.t))th)tt'' )t)tm''. 4'lItU111rt! Ill) tlit3ttlslillts, t'hliiinfi)i un1, r<.tklti' tkt ili4irull, llw'Yi111', t''1114'1 t1i1f1i1 11llltt, (thuttt tetitylliII44i glu iriirii lit 1-dai,tll)ti t'tt gélif, 14!'w Co urtu rt ii4lWtjtlk iiittlftntuiu1. lu t teuWon t'ttt ixrtr,n'.
' 4:r11 utt! 1'tlt4t l7-(l'*H)t u>)-uiiuyhqtM' K cyt) )att'U')Ut' Mmvh)'t tlcs4r n4tituldalt t:urwuur, Pal' xc;tteilcr par iiiiislilt- tVtruvGyre cru liai- Ilileltlfiti4tri iltlull vide du w114fitü tli: I"t1c klvrtl, ()Il talvlfe Il .Iel3Ulits lt, pmdtnt tt I'f'tièt pur, Jlilw tttUMUtMttUutttt uucW rßW4riV4a ile lrcel4utltr riItWUltl'lew,
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Si ICI dérivé 6itero'tw.l résultant contient un groupe cétonique en position 3, un peut le linum4!UI'(". au besoin, a un passage supplémentaire afin de iibnufarmcr le groupe 3 c('tontl1ut} en un groupe hydroxy, selon des méthodes sitirtiii4lets de réduction. par exemple par traitement avec t'hydturf de lithium et aluminium ou le barrrhydrure de sodium, Selon une variante, le etheid 17-(l'-alcoxy)alcoylique ou ryclaalcuyltduc des 3, 1t3-ditaydrwxy androstanex peuvent tire obtenus.
d'abord en fuuant reagtr un ester 3ulcanoyla Inférieur du 3, lTi3-dthydroxy stero'/de avec le dérivé fonctionnel de la cetone aliphatique (tu cycic-atipha- tique dans les cundittuna mentionnées et-detinuii, L'ester en position 3 peut être hydre)1440 en milieu alcalin et, dans ces eonditionn, le groupe thre en position 17 est stable, donnant ainsi J'dUit'" 17-(l :'.11:01C)')- alcpyhquf ou ')'doalco)' JhJu1 dit 3.. l 'lj'''dih)'dro1l)' eterofde.
Pour la pI'I!I)8.raUUn deu 3-alcarry-1-éthrra de l'invention on
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peut autvrr une des méthodes connue dans la littérature, c'est 4 dire en ,Hh,w,th:'U'1 d'abord un dérivé 3-hydroxyl7-c<Jto A t'aide d'un halo,4nwre alcoyltque, réduisant le groupe i7*c'*<Mntq<te à groupe 17-ihydroxy avec un réducteur ut faisant réagir en fin le dérivé ''tfJ-hydroJt)' aveo la cétone cyclique ou acyclique bouti forme de dérivé tanetlannel, Los nouveaux éthers, préparé. suivant la méthode de la présente invention peuvent Ure administres pas- voie Grole ou parentérale en atisoci4ition avec un véhicule ou excipient pharmaceutique non toxique,
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liquide ou solide, selon la vuie d'administration délirée.
Pour mieux illustrer l'invention dans aise différentes
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applk.1ttons possibles, on d:lI1\1o ci¯aprds des exemples de réalisation du procède* en faitiusit l'objet, anna aucun raractere limitatif.
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EXEMPLE t . On traite 3 g de andrrutrnr-lTI1-ül-3utru dh"AIJU" dan* un mélange de 10n ont de L'hlorofurm" et 800 ml tl'uexanti par un titeli4lg". de 5 mg d'acide p-toluèno-mulfuti.lilue et 6 Irri'tl d'..cllti,1 dilihyliquv de çyçlopcntanont! (obtenu en traitant lit cyclul>rsnturrcsnr par un mélange d'éther orthoformique et d',HhlAnl)1 tîec, rtlan Iii taiettiotlti décrit * dnx Mec. 'frav, Ckr.m.'uvr-i3rtr II 136 lU30). Olt cilitutroi fa m610llKe pendant 30 minute environ et élimine enttuttf c urtyr6dtrnWnt le bàolvatèt dans le vide. Le rétiitlu paliH6 . la chroinulograjjhie sur de l'alutninc tel recrlatal1i.6 dunn un mélange thcr-thl6nol durtne l'élli'''' I 7-(l '-éthuxy)* cycicepentyliclute dta b-xrrdruatarrv-19l3ul-3-une, lr. N'. tOI-103*Ci Cw"7ü a + 25* (dlorwnjc).
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EXEMPLE
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On traite une lItuw.""u,1on. de 10 g de brr^trnJruatorrrr-19[!al!-unn dan 10 mi de dtoxrrnAc anhydre à la température ambiant ut tout en <tj)t t<tMt par tan <M<HoMgM rtr (Où lit$ dw N-tuludnu nMlfunutu du pyffdine t 1 ml d'éther rréttiyl rCrurltcpa de cycluhexunonu (obtenu en truitunt ; l'aé6tal dtntdhytiquM du cycluhexanunu par chlorure de btinzoyitt et quinoléine ueluii la méthodu décrite par WU'lund, tiurhuch, lier. 6±, 1175 1026). La fia-undruHtrrnu1?/1-0l;1unN liatime rulrtdrruaut en solution et après quelquen minutes l'acétal précipite.
Après lo repos d'une nuit on reprend le réuldu par du méthanol, filtre et r(lcrititaltsu à partir d'un mélange méthanol-chlorure de méthylène pour obtenir 9. 2 g d'un produit brut fondant à t70-t73*C qui, aprén ultérieure pur1ficatÎon.dQI,ne lléthex, 1?-(l'-mdthuxy)-uyclulrexylictuu cfu z- rrndrurtrtne-iTli-ul-8-urte, P. P. 1??-1?t1L; J7 ' 2b, t' a (dioxatà*e).
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EXEMPLE 3
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On ajoute à une solution de 100 mil de cyclopentanone, z50 ml de méthunol et 1 g d'acide p-toluene'aulfontque, peu 4 peu et SOUR agitation, 16d ml drrrrth4tarmccta de méthyle. On chauffe au reflux le
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mélange résultant pendant 45 minuter environ, puis on le refroidit et
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traite avec 'in30 mg de carbonate de potassium.
Apris filtration et rectification on recueille la fraction bouillant A 13b141'C et obtient 113 ml d'acétal ditntithylique de cyclairentanane, On traite 2 g de 5a- rcndrartane-19ü-rl-3-artcs dans 80 ml de chloroforme et 600 ml d'hexane par 6 mg d'acide p-tuluhe 8ullonhJue et 3 ml d'acétal
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diméthylique de cyclopentanone obtenu comme démit ci-dessus et opere
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comme m. na,. 1 , F.xeml)le 1, en obtenant l'éther 17-( l' "m6thoxy) .cycl0. pentylique de la 5a-andrartsna-lTlial-3-one, P. F, tTB-.178'C; a"ü " 21:5..,ttt (d!onnll'), f; X t; M P 1. f; 4 On traite une solution de 1 g de testostérone dans 10 ml de
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dioxanno anhydre* la température ambiante avec 10 mg de p-toluène
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sulfonate de pyridine et 1 ml d'éther méthyl énoiique de cydohexanone.
On l.t8t,., reposer pendant une nuit le produit cristallin précipiti,71e ni 9r ht reprend par du méthanol, /filtre et, ra;e. cristallise A partir d'un mélange methanol-chtorure de méthylène pour obtenir 1, 1 g dther 17-(1'- méthozy)-cyclohexylique de tetitontéroue, P. F. 200-207*C.
Par cristaili*atlont ultérieures clans un mélange méthanol-chlorure de méthylène Je-potnt de fuston 'élevé 4 200-211 .Ci L /1) t T8. 5' ,+, 0, 5 tctleyxanr, °-1 l1 lk P11 P t s 1a ü On chauffe un mélange de z0 ml d'acétal diméthyllque de
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cyclopcntanone et 1 g d'acide p-toluéneaulfonique dans un ballon muni 8(çolbnne Vigreax et de réfrigérant. On chalille par distillation le méthanol pendant deux heures environ et aomnet le reatdu a distillation fractionnée en obtenant UO Il d'éther méthyl t1nulique de cyelopontanone, P. E. 1,15!20'C, On traite une ouMpcnttion de 5 g de teatoaterune du nu 25 nrl d'alcool t-butylique par 50 mg de p-tntuene rulfcnrute de pyrid''1t! et 3 nil d'éther méthyl énolique obtenu comme décrit ct-dewMur.
Suivant la mode opératoire décrite duna t'exempte 4 un obtient un produit qui, a.,r1II purification daim un mélange mêtlianoi-chlorure de m6thylène,donne l'éther 17*(ll-méthMxy)c-cyc:loptMitylique de teutoatéronu, P. F, IR6-1SS-C fJ7 - # 78* (dtoxan'e.).
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EXEMPLE: 6
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On traite 250 ce d'acétal diéthylique du cyclopentanone avec . Il d'acide p-tolu!'nc sutfunique et chauffe le me lai | - dura.. un cyrrllurr muni Jl4,,,,, tttt colonne Vigreux et de réfrigérant pour éliminer 1'tthunO. Aprt'II deux heu reM on fractionne le rhridu et obtient 160 le d'éihcr tth/1 énulittue de cyciopentanons P, E, 130 135 T, Un ajoute.. une xoluttun de 3 g de tertobttrone dantt 200 ml de chlorure de méthylène et <!00 ml d'tvtl.i>r de pétrole, en prexence de 5 mg de p-totuenf rulfunnte dt' l'yrldum,6 ml de ether éthyl énoltque de cyc10pentaulUnu . On <iiwt îll 1.. mêlant pc'ndlAnt 30 minute., tU' ut rai hie t'aide de potaaue methitnulique rl .l tarrcrrc le aolvant Ou. vide.
On crlutalliae le r-brniu dann du méthanol ,'l/lllt1l''- t.3 g d'éther 1?-( l'-tilruxyj-cyclopvnlyltlm de h..tultl".'ont,..J,F.IU-164-C, /" J7rj + .. 78- ..t. 0. 5 (dtaxrn1.
D'une nsurrrhrv Mimiiaire en traitant la 1 CH...., 1ft t'rOh > avct l'acélat ditthyliqua de cyc1otlt'anune on prc4(1llre l'tcthur 1?-(l'tttuxyJ-vyclulacxysvlu
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de toutoutérone, JP, F. 137 139#C; /'"J7n ' 80..t 1 (diOxanfe).
EXEMPLE 7
On dissout 2 g de testostérone dans 600 ml d'hexane et traite la solution avec 10 ml d'acétal diméthylique d'acétone et 10 mg de p-toluène aulfonate du pyridine, Après distillation et cristallisation a. partir d'un mélange méthanol-chlorure de méthylène, on obtient l'éther 17-(1'-
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métityl-11-méthoxy)-étttylique de testostérone, P. F. 159-161 [Ó]D + 91. 5 ¯ 1 (dioxane).
D'une manière similaire on fait réagir la testostérone avec
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l'acétal diéthylique de l'acétone et obtient l'éther 17-(l'-m3thy1l'- éthoxy)-éthylique de tC8tosterone. P, F. 133-135 "C; ±" Jri 888. 6' (dioxan@e).
EXEMPLE 8
EMI11.4
On ajoute à 68, 5 $ de quinoléine et 90. 5 g d'anhydride phosphorique 82 g d'acétal dimdthylique de méthyl éthyl cétone. On chauffe graduellement le mélange sur un bain d'huile de 1l0" 1 il 180 *C et maint l un la température de distillation d la tête de la colonne à tlB90'C, On recueille le diatillat,rbtv @ le traite avec du sodium métallique pour détruire le méthanol, live a
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l'eau, rfièche sur carbonate de.potassium et rectifie. On obtient 34 g d'éther méthyl enolique de methyl-ethyl cétone. P.E. 65-.n.C.
On traite comme décrit dans l'Exemple 5, 1 g de toutontdroue dans 4 ml d'alcool t-butylique avec a ce d'éther thyl énolique et 10 mg de p-tplune eultonate de pyridine ot obtient l'éther 17(l'-méthyh^14- méthoxy)-propylique de testostérone, P. F. lU-l.46 .Ci [OIJD . # *"88'± 1 (dioxan@e).
EXEMPLE 9
On traite.tout en agitant,une suspension de 10 g de ¯1. 4
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androatadiène-170-ol-3-one dans 15 ml d'alcool butylique tertiarie avec 100 mg de p-toluene sulfonate de pyridine et 5 ml d'éther méthyl énolique de cyclehexanone. Après le repos d'une nuit on reprend le
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précipité par du méthanol et .e recril4talHae . il partir d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol pour obtenir l'éther 17-(l'-méthoxy) cyclohexylique de L1W-andruatndiène-17/3-0l-3-one, P. F. 140-142'C; àJD # + 39.I3' (dioxanej, De la même façon on obtient l'éther 17-(li*méthoxy)-cyclo* hexylique de A-a-andrartadiene-173al-3-onrt, P. F, 202-204'C; ± -7,) a + 29. 5" (dioxane) et l'éther l7-(l'-iréïhoxy)-cyclohexylique de Aa-andro têne-17/i-ol P.F. 166-168.C.
EXEMPLE 10
On traite a g de (Jans 4 ml d'alcool butylique tertiaire avec 20 mg de p-toluéne ulfonate de
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pyridina et 1 mi d'éther méthlrl ditrilique de cyclupentanones Après une nuit le précipita repris par du méthanol, filtré et recristallisé dans
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du méthanol donne l'éther 17-(l'-aeéthoxy)-cyclopentylique de 5(l"A 1. tindrotette I9(3DI-3-one, P.F. 120-131 'C; , a"7ü + 42. 5 - (diuxanne).
D'une manière similaire on obtient : l'éther 19^(l'-aréthoxy)-cyrlohexylique de SrrW,1-andrcrtènn19/i-ol-3-ane, P. F. 130-141.C CajfD # + 49 +, 1. (dioxanne).
EXEMPLE 11
On traite nous agitation une suspension de 8 mg du 3-acétate
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de Aandruwti:ne-3/3, 17/J-diol dans 50 ml de dioxanne anhydre avec 6 arrl d'éther cnéthyl énoltque de cyclopentanone et 100 mg de p-toluene sulfonate de pyridlne, Après dix minutes environ l'acétal commence à
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précipiter et après le repar d'une nuit il est repris par du méthatfol, filtré et recristallisé t partir d'un mélange chlorure de méthylène- méthanol et donne l'éther 1?-(l'-mtthaxy)-cyclapentylique du 3-acétate de t!'1-androrttne-3a, 170-dioi, P. F, 93-95'C; f<yjj - 0'.
D'une manière similaire on prépare l'éther 17*(l'-métnoxy)-cyclopentyliqu du Wprapinaate de O4-androwttne-3/i, 1?/fdlol, P. F'. la3-la5'C; . , C Jq 3 9 (dioxan$e).
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On chauffe au reflux pendant deux heure une solution de
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1 g de l'éther 1?-(l'-rntthnxy)-cyclapentylique du 3-acétate de A4- androaténe''3, i'9(i-dinl dans 30 ml de méthanol avec 0, 6 * de carbonate de sodium dans-5 ml d'eau. On concentre 4 sec la solution et purifie le résidu dans du méthanol en obtenant l'éther 17-(t'-tn)Mhoxy]t-cyc]o- pentylique de L1-andrartène-3/!, 1?/3-dtal, P, F. 15151'C; L 7o x 38
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(dioxane).
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On peut obtenir le même produit que ci-dessus d l'aide d'hydrolyse alcaline de l'éther 17-(ll-méthoxy)-cyclopentyHque du 3-proptonate '4 e3/1, 1?/idtal 3-propionste de A -andro tône-3p, 17/1-diol.
EXEMPLE La On dissout 2 g de l'éther 17-(11-méthoxy)-i.-yclopentylique de teatoatérone, obtenu comme décrit dan l'Exemple 5, dans 150 ml
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d'éther et on chauffe au reflux la solution pendant une heure avec ? g
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d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 40 ml d'éther anhydre. Après
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avoir ajouté avec précaution, de l'eau on extrait le mélange par l'éther,
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on recueille lei'extraits éthéréa et les sèche sur sulfate de sodium
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anhydre.
Par éyaporation du solvant on obtient un résidu qui. cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène -méthanol, donne l'éther
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1?-(l'eult;oxy)c:yclopentylique de A'1-andrartènc-3/3, 170-diol ayant les
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même* caractéristique* tts,,rico-chimiques du produit obtenu comme décrit dans t'E temple 11 ci-derur, D'une manière aimllatre, l'ether 17-(l'méthoxy)-cyclohexylique de Ai, 4. r,ndrortadicne-17i-ol-3ane, préparé comme décrit* l'Exemple et
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Imité avec l'hydrure de lithium et d'aluminium est transformé en éther
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17-(l'-mEthüxy)-cy4luhexyliaue de Al, 4 -andro..t.dhne-3tt. l'1/i-dlol,
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EXEMPLE 13
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On traite une suspension de 10 ai du 3 -acétate de A4-andl'O.ttan." ..
3l, 170-diol dan* 60 ml de dioxanne anhydre avec 100 me de p-toluéne sulionate de pyridtne et 6 mal d'éther métuyl enotique de cyclahaxunone.
On agite la aunpenaion pendant 10 minute environ et laie reposer une nuit le précipita obtenu. On le reprend par du méthanol et rtterititalliéde dans un mélange tnét:mnol-chlurure de méthylène en obtenant l'éther 17-(l'-méthoxy)-cycluhexyli<iue du 3-acétate -le a"-andr¯xtn-3i, 17(i- diol, P. F, 103-105 OC, , cr-,/V 0', JJ't1ue manière similaire un obtient t'ether I7-(l'-méthoxy)-cyclohexyUque du 3-prupionxta de 14-androetLne- .1J, 13rdt01, P.." 106-107#C.
On chauffe au reflux pendant deux heure* une solution de 1, 6 de l'éther ci-dussus dans 60 ml de méthanol avec une solution de 0, 6 g
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de carbonate du potassium dans 5 ml d'eau. On concentre la solution
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et purifie par ou méthanol le résidu en obtenant l'éther 17-(l '-mfthoxy)- cyclohexylique de G1't-andxoatène 31i, 17p-dio1. P. F. 189-191 'C; gaz + 42. 0'' (dioxanle).
EXEMPLE H En opérant comme indiqué dans l'exemple 6 on traite une .suspension de H g du 3-ueétate de 5Q-rrnttrortane-3a, 170-dial (obtenu par réduction t l'aide de borabye-4r de sodium du dérivé 17-céto -correspondant)
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dans 25 ml d'alcool butylique tertiaire avec 3' ml d'éther méthyl enolique de cyclopentanone et 50 mg de p-tolune sulfonate de pyridine et obtient
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l'éther 17-(l'-méthoxy)-cyclopentylique du 3-acétate de 5 -androotane- 30, 1?i-diol, P. i''. 161-162. 5*C; [a]O" ... 15- (dioxane), En hydrolysant ce produit suivant la méthode décrite dans l'Exemple 13, on obtient l'éther l7-(l'-méthoxy)-cyclopentylique de 5xandrastane- 3a, 1?j3-dtul, P.
P. 133135'C; a",,/p ... 11' (diOxant!).. EXEMPLE 15
En opérant comme indiqué dana l'Exemple 7 on traite 4 g
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du 3-acétate de 5a-androatune-3a, 170-diol dissous dana BCO ml d'hexane avec 15 ml d'acétal diméthylique d'acétone et 10 mg de p-taluène sulfonate de pyridine et obtient l'éther 17-(11-tnéthyl-11-méthoxy)-êthylique du 3-acétate de 5a-androstane-3a, 17ss-diol, P. F. 162-164"C; [Ó]D
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+ 2Q 1 0 (dioxanoe).
EXEMPLE 16 Par traitement du 3-acétate de Sa-androntanc-3p, l'lll-diol avec l'éther méthyl énoüque de cyclopentanone,comme décrit dana l'Exemple 9, on obtient l'éther 1?-(l'-aaéthoxy)yclapentyltque du 3-acétate de 5a-androatane-3i, 1?/3-dial, P. F. 162-164 C, qui par hydrolyse avec carbonate de potassium aqueux, comme décrit dans l'Exemple 12, donne l'éther l'l-(l'-méthoxy)-cyclopent)'Uq"e de &0''' endrotitane-30,17,d-dial, P, F. 1B2-163C; fo - # # 68 (dioxane).
EXEMPLE 17
On chauffe une solution de 20 g de p-toluène eulfonate d'ep- androsterone dans 130 ml d'alcool cyclopentylique au bain-marie bouillant pendant 60 heures, On dilue le mélange à l'éther, lave avec une
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solution de carbonate de sodium et sèche la couche organique. On cristallise plusieurs fois le résidu dans du méthanol, filtre, lave au
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méthanol et sèche le produit brt't un obtenant l'ether 3-cyclul)etitylique de l'androstérone. On d1uout 3 g de ce produit dant GO ml .ie tétrahydro furanne et ajoute 300 mg de borohydrure de sodium dans 6 ml d'eau.
On maintient le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante et sous agitation. Après dlluition du mélange a l'eau on obtient
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l'éther 9cyclulm=ntyliyud de 5a-androtitiàne-3a, 17ji-diol. On suspend ensuite 1 g de ctt compose dans 2 ml d'alcool butylique tertiaire et traite a la température amiante avec 10 mg de p-toluene sulfonate de pyridine
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et 1 ml d'éther methylétioilqije de cycluhexanoue en obtenant l'éther 3-cyclopentyliqne 17-(l'-méthoxy)-cyclohexylique de 5a-androstane-3u, 17JJ-dio.l.
D'une manière similaire on prépara l'éther 3-ti. butylique 17-(l'-méthoxy)-cyclohexylique d'andruutaact-3/i, 17ji-dtol et l'éther 3-isopropylique l1-p'-methOXy)-cyclohexYI(ue d'androHtune-3 , 1711-diot, ,< EXEMPLE 18
En opérant comme indiqué dans l'Exemple 4 on obtient les
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produits suivant ; U4ther 17-(l'-méthoxy)-cyclohexylique de 45(10).. oertrncr-1?jlol3-unje, I'. F. 164-1558C ,a"7j v 134* (diuxuntfc;). l'éther l7-(l'-nié'.hoxy)-cyclijiiexylique de 19-nortestoaterone, P.
J'. 155- 15B"C; [aJO. + 41' (dioxane): l'ether. 17-(l(-n ethoxy)-cyclopentylique de 5 -androt;tane-1711-ol, P.F. lia- i 18'C; ±V70 * + 10' (dtoxanc); l'éther 1?-(l ptéthaxy)-:;ycluhexylique de 2-hydroxy -méthylène-Sa- andruatanrr-1-ji ul-3-ane; l'éther 17-(l'-nK)thoxy)-<'yclohexylique du 3-propionate du A5(6)-androtlténe- 3ss, 17ss-diol,
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l'éther t7..(l'-m6thoxy)-cyclopentyliqut)'Je 10-nor-A -aiidroatène- 17-ol-3-one: l'Ether 17-(l'-m6thoxy)-cyclopentylique de 5o-androHtane-17<ï-ol (3<2c) i oxazole: l'éther 17-(I'-métlwxy)-cyclopentylique de l-méthyl-A -androstène-17/3 01-3-orie, 'Ether 1?-I1'niéthoxy)-cyclupentyliquo ' / 2,a mEthylterltcratran$;
l'éther i7-(t'-niéthoxy)-cyc]<.'pentyUque de la 2 0-mé-tllyltestoutérone, l'éther 17-(I-iiétiloxy)-cycl'ipentylique de lrr,( undrorrt:ne-llj3,,1? i-diol 3-onej l'éther 1?-(l'-r>3éthoxy).cyclapentylique de lal4undrogtne-1?-01-3, 11-.
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dione. EXEMPLE 10
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On chauffe 1 g d'Éther 17-(I'-.méthoxy)-cyclopentylique d'andro- stanolotie préparé comme décrit dans l'exemple 3 sur un bain d'huile à 190-200 t en loexenecs d'une goutte de 4 inoàO-Ine, On reprend le résidu avec du métlian6'l et filtre. l'or # 1 obtient utà produit
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avec méthanol filtre. Par cristallisation obtient produit
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(P. F, 98-1020CÎ-qui ne déprime pat< le point de fusion en mélange avec un échantillon type.d'tther 1?-cyclopenténylique d'andrcretanolune, préparé rrutvant une autre voie.
D'une manière witnilaire en utilisant comme produit de départ l'éther 17-(l' éthoxy)-cyclopentylique de tebtotitéroite, prépare comme décrit dans l'Exemple 6, on obtient l'éther 17-cyclupentnylic;ue de iestoutérone (P. F, 127-130 aC) qui ne déprime pas le point de fusion en rnclant;e avec un échantillon type.
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"Ethero ca '..leox)') .. lcQ1UqU .. and cycloalkyls of t-hydfoxy ândroutante, their preparation process and t <uro! AppUctUoM" The present invention relates to dexnouveaux ethers
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and (t '..tcox,) - 11P "hydroxy-etdroildes cycl0.1co111que8 of the liandrontene series as well as a method for its preparation.
The new compounds obtained according to the method of the present invention can be represented by the following structural formula
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wherein W represents an alkyl group having t @@ carbon atoms, A and 0 represent an alkyl group having
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from 1 to 3 carbon atoms. together with the carbon atom to which 18% have attached was%: a cyclOl) entyUquCt or cyclohexyl ring, and S sepretiones one of the following groups,
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as well as the * dtfravéif d! i.
AI -4 or Af.8 "hlutur4. De comporde comprising the ou, \ ;: rl; leu derivvi 11J: hydr'oxy or Il-ç, Ho-A4. W unsaturated * compounds comprising the group r), leu derivàê Oa-flunro- l'Ill -bàydroxy -44..inwaturdoi of the compounds comprising the group a); the derivatives ti4, à5l (10) or A6 (6L'nuturélli drr mmpoMëtt comprising the group b) the êjhera ..lcoyJlqu8 'Interiors or wrtsrrr ..1 <: & 001 "iue. lower dots cncsyxrrr! x cornai l nt group rj; lea derivative * fil. A 4. d5lgj or A '. "" .nutur.! ii and the * 6thC1I'1i inner alkyl or lower alkanoyl calera corrrwpundantr of the cunipovt4od contportani group c); HERE derivative tla. 41 of AS-6-IIUUih, j ('11I of i: oirrpo? Comprising group d) and Here * derivative 10-nor-A * -iut * uïén of catnprawhrt comprising group d). hU'QHt "làhoyltJ" (lIrieur ".t .mph) y here for d.!, ne ..
4a terni * tg mlloylt, "fier" cat used here for d <'wtg <te <'. 1%
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lultured hydrocarbon radiibux dco. interior .. containing 1 4 5 carbon ittyleti inclusive, preferably your tutttityl, ethyl, propyl, li <opt'Hpy! p. griiylt- and cyclopentyia. By the term "" 'lower h-iuH' lc ", is meant herein the nucleiic acid of a Mh'tino'tuu acid of 1 to 3 carbon atoms, inclusive.
LlHI new ethera (11 "MlVk) Xy) -alVOyli (JUei uu (11-aIOOXY) - t) '<'! () U 1 co,) 'lines of 11 {J" hydJ'l) x)' -. .t and ') lUe. or stêrdiden 11l1-yl- ac << a! tjt de lllnv (.E (Ltlt% fJotHJdt'n1 (11, 'Ji property hornioimi * 1 retn <trquab! fa.
In particular, they exhibit an activity and..ng (lilti'1U.! T / ClIJ an .. () 1iqut: higher than that of t7'hydroxy * Mndttat eo <'rt'apond <M) tx aurtout tur, 4titilitti h have adttnniMtr'6 <t by the orm'4n route.
The activity andl 'llénl'1ue and / or artaboliclue of * new), ether * (11 "alco)'). AlcuyUquu .. and cyclomcoytiqm'x of the invention P" "I, 4U from 'rablt-to the following datio which surit réatirkié # les retiultuti det ftxtutx ph <t <'m <tt! uiu ({iqupt <obtained a <dMtit <iat)' ttnt by oral routeoi during aept Day tett culitputidii wii tuC / ulUm <dtti4 u11ll n'tifm vaiitriti melon la itiethj) rle de Ih: rtJhbcl'gur (1 '.' () cec.tdlnIiM ut the S <H: & utl far pxportmonti4l tJ1uloltf and Medicine H- 173.- lob3), To evaluate t'MHtivii <i andro 4nkju t .U1U.IJ \ .U'tuo of each cuiiiiiosé compared to that of the mlth) 'Ue.tu.t4rQlte, we determined the dt) r4e & i relaviven which were sidut - # * 44tres to obtain dx tcerotOtretncnta t < tattd <nrd 1:
I01t ju weight # of * vfaticutftt <thiMtf) t (cimme index of albeirt activity) geniquu) $ either of the pmda of the luvator ni (as index of the activity Hn <tbuh <tu <') fn è', HU u 'ahl) 1) to. hhuoltla, and -) ri a calt-ulé puur. (: h.lI1UO activity report: doat'tf de la méttiiyltuxtQutéroni) / dom du
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compote under review.
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TA 'i'Alfl.i <'. AIJ A Il '.
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<tb> Artist <SEP> Activity
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H.
Conlpu.tna Androge AfIÀhuH HIA m que nuo 1 l? A Methyltciituiit4ru (it fcther 19 (lrrryéttmx, r) ryc: lutvntylirlut; Ut tre - lro mon j-'17 / l * ol-3-oM <2,2 2, 7 9 Mhcr J 7 "'(11" rn & buJty) ucyclohu)' lhlue (the irA 5a "aJJdro..lI & lIf,!" 11Ij "ol3.OIw 2,0 kttvcr 11-0 '-méthuxy)" cycJoJ) fmtyUcjue of 1r tustuettërwrre: 1.6 2.? . 1 ttec, r t7 (! 'Ilrtix'yi-LyGiuimrrtyttcturr dwt lr tet (<' Nt <'<t) M t ,:
2,7 2,: U Miher 17 "'(1." QItI ... x'y) "' cyduhcx'ylhIU de 1. ttutOMtérunti 0,8 t, 2, U Kthttr 11a (". C1thuJl1) .c1L1hu) 'U'lJ du Ja testuat6rQne 1,1 2, 2,3 (i JUin U "(lt" méUuf, 1.1' '' ultthYU''cHh, yUclue da 1 trwtartéruna. 0, "1, X, t2 #Ether" '- (1' -'thcd) ', "l ..... fth11) .éth1UCIIA. De Iet tutoltthofllt 0.8 l, e! T1 Ether 7- (l'-tn6thuxy-l'-u éthyl) n . piupyllqm de la tutuMtro ", 1 0.9 1.7 Il Kthef" '-C 1'.cnthua1) acyl'1IJIJt'lIt1UqLHI da lu AI-6C1..hdro.tèn..l1p "ul..a.unet 3, fi 7, U 3,16 11 KUit-r 19 (1 rméthuxy) -c; yc: luhrixyli <pes du la At- & M '<md' <'uttt <' nM't-ut-3-t ' nM 3 '1 dl Il, 31 Il ICUiui * "18't &" tn'UIU.'. CJ1 "h /" lJllt1UtILltl du .4. ttit (lroHt # ne-9 l, 17j -iUal 11, a 2,0 It kttrar ii (lrtnettruxy) -aycttyttatetyllttua du 1! acétua1.A4. "nd.'u.tnu-IjJ" ul X, 0 d , tt lm. ", 11-0 '-fnt4tbux, Y) -t: y (:
luIHUlt1UcIU8 dl1 a / j-, "orJ'onax) '-A" "iiruta'uul6nu" 111) .01 2.0 2.4 111 JoUI "r 11. (1'.ÓUwc: y)": y .. ..h1h! lltlHcJuu du A4- androatèn.,. 3 / J, l1, hUol 1, '1 t, V If Ëthtst 17- (il * Mnétlu) iy) - ycloho3iyll (iue du A wtedl'irlefànr-a /! , 1? !! cllut 1 ft, Il t: tht! R 11. (1 '-rnéthu., Y) "cyc: JuhuyHclue du 3J1- ttoxy-A-aïuijf ot <* f t-J7 / i-ol 1 , 6 1.4 '' Kther 17 * (l'-rin * tliox>) * tyclohoxyllt | ue du 3 / i-pruptonoxY. "" ur.dlUjt, u: .11Jj.ol 1.11,; i0 'ttrcc t 9 (l'-urltlwxy) -r; yclutrr; xyllqud du A 1 bcr-uadrautAtra3, i, 1? IJ-dlul 1,8 3,4 al Kther 11 .. (1 t-rnét, lUx, "'' 'lUét''yl) Mth)' UI '& t' of Jiuctcrxy 6a-rtndrustuur.1? /! - ul 1.7. 1, '4H Klher 11- (l' 'met liJ (j. ": YdutwxyUqIlU du Al6rr pndruatt! Na-1? / Ir, l 0.4 t. 6 4 M' WW1" 1 '/ "' 0 ' '' mtH! luxy) '' {')' '.: Juhu)' Uquc by J.
1 0 "no..tcluutél'CJCI .: 0,6 1, 8 3 2 | t.thff t7 - (<'- ntfK.) Ty) -. YU p (' f <tyU '} e du 3- ucttoxy5a -unrlrc dtutrr-171t-rri 0, ti i, x
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We can notice from * data! of Table 1 that> AitMvurë aeration enter aatirt) geniq4o and errufaoliqurt activity higher than that of lrrbthyltwatnbtéranu cluttim lack the methyl group art 1bouittun II, which, like the well-known ttoc-ut, causes an increase in the hormonal activity of tP -hydroywraiea in particular larrtpu "ilp are admired by oral vote, lilaisit, miâ eumpottéw du'1abluau dbrantraW un'activity aimboliqua ptuw $ raised to obso an Activity Wndrca d aic 1 ua very weak due to the favorable ratio tan two A4, ttvitbw; lett compo * are very useful c: urrrtta iitorUN <Mbuttf) U) eW.
Another advantage of the new ethers of the prtfawittt Invention with regard to mbttcylteutaetbrarna in other derivative 4 anabolic effect by arr il t'alnienco of the non-pnynlologlquo mbthyle group in paeitian <74 We know in fact that 1rA niethygieutooitterone can give rise to t functional disturbances especially with regard to the liver (see * pe $) laughs. M 04. J,,: t50, tese: qaatroenti'rology 3 364} t966: A.M.A. ] ± ±,! 4M. 1850) tfoubtex who unanimously attributed to the groups mbtthyle en pot (Mi "n 17.
Do rather in 1) artleutio-r tt'x étiteru l1- (l'- lcaxy) -cyi: l ttlcoyliqueM of the invention Mont auttai uttluw known * lntrsrtnedmiree products for the preptnmttmdfX ether t't4yrlalarriltqurt caratwpranctantrw that have been described drw Dewartcie de patent No. 491,801 di-putien Io April 14, 1982 by 14 demarnderewttrs, Lit process of trtntiforl) iation of% defivet) Il- (11-alceoxy) wtyclo * pentyttque and cytioliexonyllilue of the invention dano '.tu ethers 17JJ- gyclo- wtaEttliriuaw r.rinwtuta to do based Id coml) oodo nuadita in the presence of a Small amount of an organic ball such as for example quinotëtne.
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pipuridine uu fnUhhne and it dpimx- the ally 17 7, the Ylh) ... I "lhliJltllW rfnuttttMt by solution dunw a HutvutU tu Munhtue L'UJ1VlmalJlt., la.
IU'UCt \ dé lht la yt'fH'lltH HWI'nUu "unblult 'fUlldl1uwllllo \ lemcnl i make a l7llhyvitoxy' Hél'utlt '. D'lI \ t lu grulll'" hydruxy <* vt'nht < ; t! t "'(nt'nt preHUnt in 3 al! ut prttigvi duura form ci' i '", l't. an ethor. IlVi'C un lh4ra \ 6) Ili, ti 0 lifiul <t' mn * c ctunu altylwttyuu Mu t..ft lq1iilil to Ili & il vlu (at tnulu;
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dalla teases A tt U ank lu wig (uncfntm) #. # inlt'atitui Udiiii, lives lndaenca of a mt: yeut 'rcide, t.tt 1 rrtts' ndrkvw tunaücannuta "vtrui indicate, and the typical lew tifirivéu * of t' , t! lCnCf! with legacy alt-giolu idavoir tell u4'utuiw atacoylitluu'àè vt the etibt! tb ncaluluylielut! a (su krt4tn metttngcn da evii cir! vt! r.
Contitio catWlyrcaue csrartert ttchtc un utiltuu cnbtult4u4nt uttrlt! 1 of a tttt t'I; uni4ylks tartlu4rv 44v'c one of strong known 'im4 exurnplti lu cliluriy (4r * lu th' or, tit! LlrvfPrvvuc "l. u4r riuli'tllulla da 1 rt Jiiti, IIIHIM tilt lit-ut i <u44a1 jlltlllllll un ne ietu btil Itlilîtitte griuii4lii | uu, cmimiu \ mr u4rtt11p '1'trui414 rUt4llul! nc wuifstriternuc')) tonh) n <!. hY riiuiiUm t'ht evlneluilt 'y4m1 bln4erW A unv t4rminc! urcrr si vi) U) H'U viitru C t't L1 "ta liitiin tut tfulvttai t', jt)) th) tt '' ) t) tm ''. 4'lItU111rt! Ill) tlit3ttlslillts, t'hliiinfi) i un1, r <.tklti 'tkt ili4irull, llw'Yi111', t''1114'1 t1i1f1i1 11llltt, (thuttt tetitylliII44i glu iriirii read 1-dai'ti ti, ttll) t , 14! 'W Co urtu rt ii4lWtjtlk iiittlftntuiu1. lu t teuWon t'ttt ixrtr, n '.
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If the resulting ICI derivative 6itero'tw.l contains a keto group at position 3, one can linum4! UI '(". If necessary, has an additional passage in order to iibnufarmcr group 3 c (' tontl1ut} to a hydroxy group, according to sitirtiii4lets reduction methods, for example by treatment with lithium aluminum hydturf or sodium barrrhydride, According to a variant, etheid 17- (1-alkoxy) alkyl or ryclaalcuyltduc des 3, 1t3-ditaydrwxy androstanex can pulls obtained.
first by leaking reagtr a 3ulcanoyla lower ester of 3, lTi3-dthydroxy stero '/ de with the functional derivative of the aliphatic ketone (you cycic-atiphatic in the mentioned cundittuna and-detinuii, The ester in position 3 can be hydra) 1440 in an alkaline medium and, in these conditions, the thre group at position 17 is stable, thus giving J'dUit '"17- (l:'. 11: 01C) ') - alcpyhquf or') 'doalco) 'JhJu1 says 3 .. l' lj '' 'dih)' dro1l) 'eterofde.
For the pI'I! I) 8.raUUn deu 3-alcarry-1-éthrra of the invention on
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can be one of the methods known in the literature, that is 4 say en, Hh, w, th: 'U'1 first a 3-hydroxyl7-c derivative <Jto A you using a halo, 4nwre alkyl , reducing the group i7 * c '* <Mntq <te to 17-ihydroxy group with a reducing agent ut causing the derivative to react at the end' 'tfJ-hydroJt)' with the cyclic or acyclic ketone bouti form of tanetlannel derivative, Los new ethers , prepare. according to the method of the present invention can be administered via the Grole or parenteral route in atisoci4ition with a non-toxic pharmaceutical vehicle or excipient,
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liquid or solid, depending on the delusional view of administration.
To better illustrate the invention in different ease
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Applk.1ttons possible, we d: lI1 \ 1o below the examples of realization of the process * in fact the object, without any limiting rarity.
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EXAMPLE t. 3 g of andrrutrnr-lTI1-ül-3utru dh "AIJU" are treated in a mixture of 10n have of Hlorofurm "and 800 ml tl'uexanti by a titeli4lg". of 5 mg of p-toluèno-mulfuti.lilue acid and 6 Irri'tl of .. cllti, 1 dilihyliquv of çyçlopcntanont! (obtained by treating bed cyclul> rsnturrcsnr with a mixture of orthoformic ether and HhlAnl) 1 tîec, rtlan Iii taiettiotlti described * dnx Mec. 'frav, Ckr.m.'uvr-i3rtr II 136 lU30). Olt cilitutroi fa m610llKe for about 30 minutes and completely remove the bàolvatet in a vacuum. The retiitlu paliH6. chroinulograjjhie on alutninc such recrlatal1i. 6 dunn a mixture of thcr-thl6nol durtne élli '' '' I 7- (l '-ethuxy) * cycicepentyliclute dta b-xrrdruatarrv-19l3ul-3-a, lr. NOT'. tOI-103 * Ci Cw "7ü a + 25 * (dlorwnjc).
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EXAMPLE
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We treat a lItuw. "" U, 1on. of 10 g of brr ^ trnJruatorrrr-19 [! al! -unn in 10 mi of anhydrous dtoxrrnAc at room temperature ut while <tj) tt <tMt by tan <M <HoMgM rtr (Where reads $ dw N-tuludnu nMlfunutu 1 ml of cycluhexunonu rrettiyl rCrurltcpa ether (obtained in truitunt; the dtntdhytiquM aetal of cycluhexanunu by btinzoyitt chloride and quinoline ueluii the method described by WU'lund, tiurhuch, 1175 1026). fia-undruHtrrnu1? / 1-0l; 1unN liatime rulrtdrruaut in solution and after a few minutes the acetal precipitates.
After standing lo overnight, the réuldu is taken up in methanol, filtered and r (lcrititaltsu from a methanol-methylene chloride mixture to obtain 9.2 g of a crude product melting at t70-t73 ° C which , later aprén pur1ficatÎon.dQI, ne lléthex, 1? - (l'-mdthuxy) -uyclulrexylictuu cfu z- rrndrurtrtne-iTli-ul-8-urte, PP 1 ?? - 1? t1L; J7 '2b, t' a (dioxatà * e).
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EXAMPLE 3
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To a solution of 100 ml of cyclopentanone, 50 ml of methunol and 1 g of p-toluene'aulfontque acid are added, bit 4 bit and with stirring, 16 d ml of methyl drrrrth4tarmccta. The
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resulting mixture for about 45 minutes, then cooled and
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treated with 30 mg of potassium carbonate.
After filtration and rectification, the fraction boiling at 13b141 ° C. is collected and 113 ml of ditntithyl acetal of cyclairentanane are obtained. 2 g of 5arcndrartane-19ü-rl-3-arcs are treated in 80 ml of chloroform and 600 ml of hexane per 6 mg of p-tuluhe 8ullonhJue acid and 3 ml of acetal
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cyclopentanone dimethyl obtained as above and operates
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like mr. n / A,. 1, F.xeml) on 1, obtaining the 17- (methoxy) .cyclO. Pentyl ether of 5α-andrartsna-lTlial-3-one, P. F, tTB-.178 ° C; a "ü" 21: 5 .., ttt (d! onnll '), f; X t; MP 1. f; 4 A solution of 1 g of testosterone in 10 ml of
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anhydrous dioxanno * at room temperature with 10 mg p-toluene
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pyridine sulfonate and 1 ml of cydohexanone methyl enolether.
The precipitated crystalline product is left to stand overnight, it is taken up in methanol, / filtered and ra; e. crystallizes from a methanol-methylene chloride mixture to obtain 1.1 g of tetitontéroue 17- (1'-methozy) -cyclohexyl dther, mp 200-207 ° C.
By crystalline * atlont later clans a mixture of methanol-methylene chloride I-potnt of fuston 'high 4,200-211 .Ci L / 1) t T8. 5 ', +, 0, 5 tctleyxanr, ° -1 l1 lk P11 P t s 1a ü A mixture of z0 ml of dimethyl acetal is heated
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cyclopcntanone and 1 g of p-tolueneaulfonic acid in a flask fitted with 8 (Colbnne Vigreax and condenser. The methanol is distilled off for about two hours and then the fractional distillation is carried out, obtaining UO II of cyelopontanone methyl t1nulic ether. , PE 1.15! 20 ° C, We treat an addition of 5 g of teatoaterune of nu 25 nrl of t-butyl alcohol with 50 mg of p-tntuene rulfcnrute of pyrid''1t! And 3 nil of methyl ether. enolic obtained as described ct-dewMur.
According to the procedure described in this example, you obtain a product which, a., R1II purification of a mixture of melianol-methylene chloride, gives 17 * (ll-methMxy) c-cyc ether: teutoateronu optMityl, P . F, IR6-1SS-C fJ7 - # 78 * (detoxane.).
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EXAMPLE: 6
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250 cc of cyclopentanone diethyl acetal is treated with. It p-tolu acid! 'Nc sutfunic and heats the me lai | - dura .. a cyrrllurr equipped Jl4 ,,,,, tttt Vigreux column and refrigerant to remove 1'tthunO. After two hours, the rhridu is fractionated and 160 le of eihcr tth / 1 enulittue of cyciopentanons P, E, 130 135 T, Un add .. a xoluttun of 3 g of tertobtrone in 200 ml of methylene chloride and <! 00 ml of petroleum tvtl.i> r, in the presence of 5 mg of yrldum p-totuenf rulfunnte, 6 ml of cyc10pentaulUnu ethyl ether. We <iiwt îll 1 .. mixing pc'ndlAnt 30 minutes., You ut rai hie you using potaaue methitnulique rl .l tarrcrrc the aolvant Or. empty.
We crlutalliae the r-brniu in methanol, 'l / lllt1l' '- t.3 g of ether 1? - (l'-tilruxyj-cyclopvnlyltlm from h..tultl ".' Have, .. J, F. IU-164-C, / "J7rj + .. 78- ..t. 0. 5 (dtaxrn1.
From a nsurrrhrv Mimiiaire by treating the 1 CH ...., 1ft t'rOh> avct the ditthyliqua acelate of cyc1otlt'anune on prc4 (1llre l'tcthur 1? - (l'tttuxyJ-vyclulacxysvlu
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of toutoutone, JP, F. 137,139 # C; / '"J7n' 80..t 1 (diOxanfe).
EXAMPLE 7
2 g of testosterone are dissolved in 600 ml of hexane and the solution is treated with 10 ml of acetone dimethyl acetal and 10 mg of pyridine p-toluene sulfonate. After distillation and crystallization a. from a methanol-methylene chloride mixture, the ether 17- (1'-
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metityl-11-methoxy) -etttyl testosterone, P. F. 159-161 [Ó] D + 91. 5 ¯ 1 (dioxane).
In a similar way, testosterone is reacted with
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acetone diethyl acetal and tC8tosterone 17- (1'-m3thyl'-ethoxy) -ethyl ether obtained. P, F. 133-135 "C; ±" Jri 888. 6 '(dioxane).
EXAMPLE 8
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To 68.5% of quinoline and 90.5 g of phosphorus pentoxide are added 82 g of methyl ethyl ketone dimethyl acetal. The mixture is gradually heated on a 110-180 ° C oil bath and the distillation temperature of the column head is maintained at t1B90 ° C. The diatillate is collected, treated with sodium. metal to destroy methanol, live a
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water, rfièche on potassium carbonate and rectifies. 34 g of methyl ester of methyl-ethyl ketone are obtained. P.E. 65-.n.C.
Is treated as described in Example 5, 1 g of toutontdroue in 4 ml of t-butyl alcohol with this thyl enolic ether and 10 mg of pyridine p-tplune eultonate ot the ether 17 is obtained (the -methyh (14-methoxy) -propyl testosterone, PF lU-1.46 .Ci [OIJD. # * "88 '± 1 (dioxan @ e).
EXAMPLE 9
A suspension of 10 g of ¯1 is treated while stirring. 4
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androatadiene-170-ol-3-one in 15 ml of tertiary butyl alcohol with 100 mg of pyridine p-toluene sulfonate and 5 ml of cycle hexanone methyl enol ether. After a night's rest we resume
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precipitated with methanol and .e recril4talHae. starting with a methylene chloride-methanol mixture to obtain L1W-andruatndiene-17 / 3-0l-3-one 17- (1-methoxy) cyclohexyl ether, mp 140-142 ° C; àJD # + 39.I3 '(dioxanej, In the same way we obtain the 17- (li * methoxy) -cyclo * hexyl ether of Aa-andrartadiene-173al-3-onrt, P. F, 202-204'C ; ± -7) a + 29.5 "(dioxane) and Aa-andro-tene-17 / i-ol 17- (1-irehoxy) -cyclohexyl ether PF 166-168.C.
EXAMPLE 10
A g of (Jans 4 ml of tertiary butyl alcohol is treated with 20 mg of p-toluene ulfonate of
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pyridina and 1 ml of methlrl ditrilic ether of cyclupentanones After one night the precipitate taken up in methanol, filtered and recrystallized from
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methanol gives 5 (1 "A 1.tindrotette I9 (3DI-3-one, PF 120-131 ° C;, a" 7ü + 42. 5 - (1-aeethoxy) -cyclopentyl ether diuxanne).
In a similar manner one obtains: 19 ^ (1'-arethoxy) -cyrlohexyl ether of SrrW, 1-andrcrtènn19 / i-ol-3-ane, PF 130-141.C CajfD # + 49 +, 1. (dioxane).
EXAMPLE 11
We are treated with agitation a suspension of 8 mg of 3-acetate
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of Aandruwti: ne-3/3, 17 / J-diol in 50 ml of anhydrous dioxane with 6 arrl of cyclopentanone ethyl enolether and 100 mg of pyridine p-toluene sulfonate, After about ten minutes the acetal begins to
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precipitate and after reparing overnight it is taken up in methatfol, filtered and recrystallized from a methylene chloride-methanol mixture and gives the 1? - (l'-mtthaxy) -cyclapentyl ether of 3-acetate t! '1-androrttne-3a, 170-dioi, P. F, 93-95 ° C; f <yjj - 0 '.
In a similar manner, the 17 * (1'-metnoxy) -cyclopentyl ether of O4-androwttne-3 / i, 1? / Fdlol, P. F 'Wprapinaate is prepared. la3-la5'C; . , C Jq 3 9 (dioxan $ e).
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A solution of
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1 g of 1? - (l'-rntthnxy) -cyclapentyl ether of A4- androatene 3-acetate '' 3, i'9 (i-dinl in 30 ml of methanol with 0.6% of sodium carbonate in-5 ml of water The solution is concentrated for 4 sec and the residue is purified in methanol, obtaining 17- (t'-tn) Mhoxy] t-cyc] o-pentyl ether of L1-andrartene-3 / !, 1? / 3-dtal, P, F. 15151'C; L 7o x 38
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(dioxane).
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The same product as above can be obtained by alkaline hydrolysis of 17- (ll-methoxy) -cyclopentyHque ether of 3-proptonate '4 e3 / 1, 1? / Idtal 3-propionste of A -andro tone-3p, 17/1-diol.
EXAMPLE La 2 g of teatoaterone 17- (11-methoxy) -i-yclopentyl ether, obtained as described in Example 5, are dissolved in 150 ml.
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ether and the solution is refluxed for one hour with? g
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of lithium aluminum hydride in 40 ml of anhydrous ether. After
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having added carefully, water, the mixture is extracted with ether,
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the ethereal extracts are collected and dried over sodium sulfate
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anhydrous.
Evaporation of the solvent gives a residue which. crystallized from a mixture of methylene chloride -methanol, gives the ether
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1? - (eult; oxy) c: yclopentyl of A'1-andrartènc-3/3, 170-diol having the
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same * characteristic * tts ,, rico-chemical of the product obtained as described in the E temple 11 below, In a similar way, the 17- (methoxy) -cyclohexyl ether of Ai, 4. r, ndrortadicne-17i-ol-3ane, prepared as described * Example and
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Imitated with lithium aluminum hydride is transformed into ether
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17- (l'-methüxy) -cy4luhexyliaue of Al, 4 -andro..t.dhne-3tt. 1 / i-dlol,
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EXAMPLE 13
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A 10 µl suspension of A4-andl'O.ttan 3-acetate is processed. "..
3l, 170-diol dan * 60 ml of anhydrous dioxane with 100 ml of p-toluene pyridine sulionate and 6 ml of enotic methyl ether of cyclahaxunone.
The aunpenaion is stirred for about 10 minutes and left to stand overnight to precipitate it. It is taken up in methanol and rtterititalliéde in a tnét: mnol-methylene chloride mixture, obtaining 17- (l'-methoxy) -cycluhexyli ether <iue 3-acetate -le a "-andr¯xtn-3i, 17 (i- diol, P. F, 103-105 OC,, cr -, / V 0 ', JJ't1ue a similar way a I7- (l'-methoxy) -cyclohexyUque ether obtained from 3-prupionxta of 14 -androetLne- .1J, 13rdt01, P .. "106-107 # C.
A solution of 1.6 of the above ether in 60 ml of methanol with a solution of 0.6 g is heated at reflux for two hours *.
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of potassium carbonate in 5 ml of water. We concentrate the solution
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and purifies the residue with or methanol, obtaining G1't-andxoatene 31i, 17p-dio1 17- (1 '-mthoxy) -cyclohexyl ether. Mp. 189-191 ° C; gas + 42. 0 '' (dioxane).
EXAMPLE H By operating as indicated in Example 6, a suspension of H g of 5Q-rrnttrortane-3a, 170-dial 3-ueetate is treated (obtained by reduction using sodium borabye-4r of derivative 17 -keto -corresponding)
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in 25 ml of tertiary butyl alcohol with 3 ml of cyclopentanone methyl enol ether and 50 mg of pyridine p-tolunulfonate and obtains
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5 -androotane-30,1-i-diol 3-acetate 17- (1-methoxy) -cyclopentyl ether, P. i ''. 161-162. 5 * C; [a] O "... 15- (dioxane). By hydrolyzing this product according to the method described in Example 13, the 17- (1-methoxy) -cyclopentyl ether of 5xandrastane-3a, 1 is obtained. j3-dtul, P.
P. 133135 ° C; a ",, / p ... 11 '(diOxant!) .. EXAMPLE 15
By operating as indicated in Example 7, 4 g are treated
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5a-androatune-3a 3-acetate, 170-diol dissolved in BCO ml of hexane with 15 ml of acetone dimethyl acetal and 10 mg of pyridine p-taluene sulphonate and obtains 17- (11 -tnethyl-11-methoxy) -ethyl 5a-androstane-3a 3-acetate, 17ss-diol, PF 162-164 "C; [Ó] D
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+ 2Q 1 0 (dioxanoe).
EXAMPLE 16 By treatment of Sα-androntanc-3p 3-acetate, III-diol with methyl enoüc ether of cyclopentanone, as described in Example 9, 1? - (1-aaethoxy ) clapentyltque of 5a-androatane-3i, 1? / 3-dial 3-acetate, PF 162-164 C, which on hydrolysis with aqueous potassium carbonate, as described in Example 12, gives the ether 1 - (l'-methoxy) -cyclopent) 'Uq "e of & 0' '' endrotitane-30,17, d-dial, P, F. 1B2-163C; fo - # # 68 (dioxane).
EXAMPLE 17
A solution of 20 g of ep- androsterone p-toluene eulfonate in 130 ml of cyclopentyl alcohol is heated in a boiling water bath for 60 hours, the mixture is diluted with ether, washed with a
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sodium carbonate solution and dry the organic layer. The residue is crystallized several times from methanol, filtered and washed with
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methanol and dries the brt't un product obtaining the 3-cyclul) etityl ether of androsterone. 3 g of this product are added to 1 ml tetrahydrofuran and 300 mg of sodium borohydride in 6 ml of water are added.
The resulting mixture is kept overnight at room temperature with stirring. After dlluition of the mixture with water we obtain
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9cyclulm ether = 5a-androtitiane-3a, 17ji-diol ntyliyud. 1 g of ctt compound is then suspended in 2 ml of tertiary butyl alcohol and treated at asbestos temperature with 10 mg of pyridine p-toluene sulfonate.
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and 1 ml of methylethyl ether of cycluhexane, obtaining the 3-cyclopentyl ether 17- (l'-methoxy) -cyclohexylique de 5a-androstane-3u, 17JJ-dio.l.
In a similar manner, the 3-ti ether was prepared. butyl 17- (1-methoxy) -cyclohexyl of andruutaact-3 / i, 17ji-dtol and 3-isopropyl ether l1-p'-methOXy) -cyclohexYI (eu of androHtune-3, 1711-diot, , <EXAMPLE 18
By operating as indicated in Example 4, the
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next products; 45 (10) 17- (1-methoxy) -cyclohexyl U4ther 1? Jlol3-unje, I '. F. 164-1558C, a "7j v 134 * (diuxuntfc;). 19-nortestoaterone 17- (1'-ni'.hoxy) -cyclijiiexyl ether, P.
I '. 155-15B "C; [a104 + 41 '(dioxane): 5 -androt 17- (1 (-n ethoxy) -cyclopentyl ether; tan-1711-ol, PF 1118 ° C; ± V70 * + 10 '(dtoxanc); ether 1? - (l ptéthaxy) - :; 2-hydroxy -methylene-Sa- andruatanrr-1-ji ul-3-ane; ether 17- ( 1'-nK) thoxy) - <'yclohexyl 3-propionate of A5 (6) -androtlene-3ss, 17ss-diol,
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t7. (1-methoxy) -cyclopentyl) ether 10-nor-A-alidroatene-17-ol-3-one: 5o-androHtane 17- (methoxy) -cyclopentyl ether -17 <ï-ol (3 <2c) i oxazole: 1-methyl-A -androstene-17- (I'-methylwxy) -cyclopentyl ether 17/3 01-3-orie, 'Ether 1? - Niethoxy) -cyclupentyliquo '/ 2, a methylterltcratran $;
i7- (t'-niethoxy) -cyc] <. 2 0-me-tllyltestoutone ether, 17- (I-iietiloxy) -cycl'ipentyl ether from lrr, (undrorrt: ne-llj3 ,, 1 -i-diol 3-onej 1? - (1'-r> 3ethoxy) cyclapentyl ether of al4undrogtne-1? -01-3,11-.
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dione. EXAMPLE 10
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1 g of androstanolotia 17- (I '-. Methoxy) -cyclopentyl ether prepared as described in Example 3 is heated on an oil bath at 190-200 t in loexenecs of a drop of 4. The residue is taken up with metlian6'l and filtered. gold # 1 gets its product
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with methanol filter. By crystallization obtains product
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(P. F, 98-1020CI - which does not depress melting point when mixed with a typical sample of andcretanolune 1? -Cyclopentenyl tther, prepared by another route.
In a conventional manner, using as starting material 17- (ethoxy) -cyclopentyl ether of tebtotiteroite, prepared as described in Example 6, 17-cyclupentnyl ether is obtained; estoutone (P. F, 127-130 aC) which does not depress the melting point by rnclant; e with a typical sample.