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La. présente invention a trait à un diluant pharmaceutique apte dissoudre un médicament destiné a être injecté parentéralement, ainsi qu'à un procédé pour la préparation de co diluant. En particulier, l'invention a trait à un diluant pharmaceutique pour le chlordiazépoxide, à une solution d'injection parentérale de ce dernier, ainsi qu'à un procédé de préparation de cette solution d'injection.
Le chlordiazépoxide (7-chloro-2-méthylamino-5-phényl- 3H-1, 4-benzodiazépine-4-oxyde) est un médicament extrême- ment utile, pouvant être utilisé, par exemple, pour apaiser la tension et l'anxiété. L'utilisation du chlordiazépoxide en solution d'injection parentérale est une méthode préférée d'application du médicament lorsque le patient n'est pas à même de prendre une médication orale, par exemple dans le cas du patient inconscient ou du psychopathe violent, ou lorsqu'une action immédiate est désirée.
Cependant, jusqu'à ce jour, les essais pour obtenir des solutions parentérales de cblordiazépoxido sont restés infructueux du fait da l'inhérente instabilité de cette substance, ainsi que de son chlorhydrate, en présence d'eau. En outre, lorsque des solutions aqueuses du chlorhydrate sont injec- tées intramuschlairement, elles provoquent fréquemment une réaction locale douloureuse. De plus, le chlorhytrate en simple solution aqueuse, bien qu'actif par voie intrapéri- tonéale et intraveineuse, n'est pas suffisamment actif par vole intramusculaire ou subcutanée.
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Or, il as Eammnant été 1; \'OU"", qu'un diluant p33.a1t3CG'Lt- tique aqueux contenant de l'acide maléique, un agent mouil- lant pa..t:'entÓ14a.l;t>n approprié ainsi qu'ira agent de stabili- sation, était capable de dissoudre le chlordiazépoxide ou son chlorhydrate pour former une solution relativement stable.
La. solubilité du chlordiazépoxide dans ce diluant est de beaucoup supérieure à celle dans une solution aqueuse exempte des ingrédients en question. En outre, la solution peut être injectés par voie intramusculaire sans irritation locale no tabla et la solution est active aussi bien par voies intra-
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musculaire ah au.bcutano,que par voies intraveineuse e . intrapéritonéal ,, D'UQ( part, l'invention a trait à un diluant; pharn'aoeutiqua pour X ut.ocelc;cpoxid:r ( 0 Ii ,IC'J1'.1 chlo r.1:d;J."iJ. t4.\.) apte à fttre injecté par "'Joie plLrentJra.1e, qui contient environ 0,25 à 2,5 de préférence environ C, 8 2,0%, d'acide maléique; environ Ci.5 à 8%. de préférence environ 1 à 8, d'agent:
Mouillant contenant deu groupas polyoxyéthyUnlqu8e, et environ 5 A if do préférence environ 10 à 2, d'agent stabilinfmt aliphatique contenant des groupes hydroxyles; le reste ôtant do l'eau- Les pourcentages indiquas ci-dessus aont basés sur le poids -total du diluant aqueux. Il est également désirable, mais pas essentiel, d'utiliser environ 0,01 à 2% d'agent de préservation.
Les Agonis mouillants utilisés sont des dérives pcly-
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77C' t'... ':i hLIFaL dont le? deux tYP3 suivants sont zizi (1) 1J:- L'il 1J:1): E:'.L':t" ," n , ..¯ ;'Oi';:3 3 ': ^ .. 1 ,..
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d environ 9750 [t nompoao, !:j1.L! 3:;
f et-, poids, de groupes polJoxyéthyléniqu3 et, prar 2ù% en ?Oid9) 'le groupes poloxypropyléniquea, dans lequel les groupes polyoxyéthyléniques sont en position terminale de la molécule (Pluronic '-s8, Wyandotte Chemicals Corp., Wyandotte, Michigan, USA.) et b) monoecters de polyùxyéthylène-8orbitane et d'acides monocarboxyl.iques aliphatiques ou oléfiniques supérieurs, par ex. le Polyaorbate 20 fcionolaurate de polyoxy4thylènesorbitane) et le Polysorbate 80 (monocléats de polyoxy- éthylane-sorhitane).
La limite supérieure de concentration des agents mouillants dépend de l'agent particulier utilisés par exemple,
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avec la Polyaorbata 80 eut la PluronLc P-68, la limite eup4ri- eure est d'environ 8%, la quantité de 2 à environ 6b étant préférée;
avec le Polyaorbate 20, la limite supérieure est d'environ 4%/ Dane la pratique, 4% de Polysorbate 80 ou
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de Pluronic F.-68 sont préférée. Une caractéristique nucea- aaire de l'agent mouillant est, naturellement, qu'il nuit parentéralemant acceptable.
Les agents de stabilisation utilisée sont des composés aliphatiques contenant den groupes hydroxyles, par exemple des alcanola ayant 2 à 6 atomes de carbone, tels que 1' éthanol et, de préférence, des composés aliphatiques poly- hydroxylés, par exemple la glycérine, le propylèneglycol, le sorbitol, le lucooe etc. La quantité de stabilisant
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utilisée détiendra, en oartie, de l'agent particulier choisi.
Par exemple, .'..f'r¯:',..''1W . îsï Li:7 ii.lcJ.' de préférence- en conccn-
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trations d'environ 10%, la glycérine et le propylèneglycol peuvent être utilisés an quantités d'environ 5 à 50%, tandis que le sorbitol et le glucose peuvent être utilisés en quan- tités d'environ 5 à 20%, Dans la pratique, on préfère environ 20% do propylèneglycol. Les conditions que doit remplir le composé contenant des groupes hydroxyles sont: il doit être soluble dans l'eau dans la concentration nécessaire et doit être parentéralement acceptable.
Vu que le diluant pharmaceutique de l'invention doit être utilisé par le médecin pour préparer une solution du chlordiazépoxide pour injection parentérale immédiatement avant l'emploi, il est désirable d'incorporer un agent de préservation afin d'éviter toute contamination bactérienne.
Cet agent doit évidemment être pharmaceutiquement acceptable et la quantité employée dépendra, en partie, de l'agent choisi. Par exemple, le phénol est utilisé en quantités d'environ 0,25 à 0,5%, le créaol en quantités d'environ 0,2 à 0,5%, les p-hydroxy-benzoates de méthyle et propyle en quantités d'environ 0,2%, l'éthylmercurithiosalicylate de sodium en quantités d'environ 0,5 à 2%. La concentration préférée d'alcool benzylique est d'environ 1,5%.
D'autre part, l'invention a trait à une solution de chlordiazépoxide, ou de son chlorhydrate, dans un diluant pharmaceutique. La quantité de diluant doit être choisie de façon à ce que le rapport moléculaire acide maléiques chlordiazépoxide soit de 0,5-2 :1, de préférence 1 :1.
L'acide maléique représente une partie indispensable @
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du diluant pour le ch.lv1.'diazépox:l,-:a et il ne peut être rem- placé par aucun autre acide 8imilfijr. Das acides tels que l'scid6 nitrique, sulfurique. acétique, lactique, adipique, malique, citrique, glucuronique, plutamique, galacturonique, pyrogluta.mlque et tartrique sont. inappropriés, car, avec le ehlordiaxpoxide, ils ne Consent pas de F3ali3 ou complexes facl1erot olublea. L'acide ascorbique forme bien un sel facilement aoluble, mais il n'est pas au si utile que l'acide ma.léiq\9 du fait qu'il est moins tabla que ce dernier dana les diluants de l'invention.
Les solutions do chlordiazépoxide préparées suivant
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l'invention sont destinées à être injectéeb parentéralement dans le but d'apaiser les états aiJ6 d'agitation et dl hyperactivité; elles sont indiquées lorsqu'une action rapide est nécessaire ou lorsqu'une administration orale est impos- aiblo.
La quantité de solution parentérale de chlordiazépoxide pouvant être administrée à un patient variera suivant la
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diagnose, la réaction du patient, nir.c33 que son iip;Q ot non poids, Uno dose typique posa.: adultes est celle contenant environ 25 à 250 mg, par exemple environ 50 à 100 mg de chlordiazépoxide.
Exemple 1
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Un diluant appropria pour injection f'1"!.rentéral est prépara p',i'1"1)r; lee ingrédients a2i.-=..v ; M-1 HIjt1t)",lttrate I!jOr i:)0)-y")}(:Y':1':h:v-Hlt\<-¯{ÇÎ\<" "J'"b..'>¯'<: 40 m .r"i
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alcool benzylique 15 mg acide maléique 16 mg hydroxyde de sodium 5,2 mg propylèneglycol 0,20 ml eau stérile pour injection ad 1 ml
Dans cette formulation, l'hydroxyde de sodium est calculé de façon à ouater le pH à environ 2,8, potence qui se trouve dans la limite désirée, c'est-à-dire environ 2,2 à 3,5, de préférence environ 3.
2 ml de ce diluant sont alors mélangés avec 100 mg de chlorhydrate de chlordiazépoxide. La solution en**. facilement obtenue par simple agitation du chlorhydrate et du diluant, et cette solution est prête à être injectée parentéralement, par exemple intramusculairement.
Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est soluble dans le diluant ci-dessus jusqu'à une concentration de 250 mg par ml de diluant, tandis que la solubilité dans de l'eau distillée ayant le même pH (2,8, ajusté au moyen d'hydroxyde de sodium) n'est que de 50 mg/ml d'eau.
Exemple¯ 2
50 ml d'eau stérile d'injection sont mélangés, à 25 , avec 16 ml de propylèneglycol. On ajoute ensuite 1,2 g d' alcool benzylique, 3,2 g de monooléate de polyoxyéthylène- (20)-sorbitane et 1,28 g d'acide maléique, tout en agitant.
Alors, on ajoute lentement une solution à 10% d'hydroxyde
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de sodium jusqu'à l'obtention d'un pH de 3,0 0,1 (environ 4. 16 ml). Ensuite, on ajoute de l'eau stérile d'injection jusqu'à l'obtention de 00 ml de solution. La solution est alors mélangée à fond, filtrée et mise en ampoules stériles.
L'air dans les ampoules cet remplacé par de l'azote, puis les ampoules sont scellées et otérilisées à 1000 pendant 30 minutes. Les ampoules sont alors prêtes à être utilisées par le médecin pour la préparation de la solution de chlordiazépoxide (ou de son chlorhydrate). Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est la forme généralement utilisée dans le commerce.
Exemple 3
Un diluant pour application parentérale cet préparé suivant les indications de l'exemple 1, à 1' exception que la monooléato de polyoxyéthylène-(20)-sorbitane est remplacé par du Pluronic F-68.
Exemple 4
Le procédé de l'exemple 2 est répété, à l'exception que le Pluronic F-68 est utilisé en lieu et place du monooléate de polyoxyéthylène-(20)-eorbitane.
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The present invention relates to a pharmaceutical diluent capable of dissolving a medicament for parenteral injection, as well as to a process for the preparation of co-diluent. In particular, the invention relates to a pharmaceutical diluent for chlordiazepoxide, to a parenteral injection solution of the latter, as well as to a process for preparing this injection solution.
Chlordiazepoxide (7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine-4-oxide) is an extremely useful drug, which can be used, for example, to relieve tension and anxiety. . The use of chlordiazepoxide as a parenteral injection solution is a preferred method of drug application when the patient is unable to take oral medication, for example in the case of the unconscious patient or violent psychopath, or when the patient is unable to take oral medication. 'immediate action is desired.
However, to date, attempts to obtain parenteral solutions of cblordiazepoxido have been unsuccessful due to the inherent instability of this substance, as well as of its hydrochloride, in the presence of water. Further, when aqueous solutions of the hydrochloride are injected intramuscularly, they frequently cause a painful local reaction. In addition, hydrochloride in simple aqueous solution, although active intraperitoneally and intravenously, is not sufficiently active intramuscularly or subcutaneously.
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Now, he had been 1; "OR", that an aqueous diluent p33.a1t3CG'Lt- tic containing maleic acid, an appropriate wetting agent: 'entÓ14a.l; t> n as well as a wetting agent. stabilization, was able to dissolve chlordiazepoxide or its hydrochloride to form a relatively stable solution.
The solubility of chlordiazepoxide in this diluent is much greater than that in an aqueous solution free of the ingredients in question. In addition, the solution can be injected intramuscularly without local irritation no tabla and the solution is active both intra-
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muscle ah au.bcutano, than intravenously e. intraperitoneal ,, D'UQ (hand, the invention relates to a diluent; pharn'aoeutiqua for X ut.ocelc; cpoxid: r (0 Ii, IC'J1'.1 chlo r.1: d; J. " iJ. t4. \.) suitable for injection by "'Joie plLrentJra.1e, which contains about 0.25 to 2.5, preferably about C, 2.0%, maleic acid; about C1.5 to 8%. Preferably about 1 to 8, agent:
A wetting agent containing two polyoxyethylunlqu8e groups, and about 5%, preferably about 10 to 2, of aliphatic stabilizing agent containing hydroxyl groups; the remainder removing water. The percentages given above were based on the total weight of the aqueous diluent. It is also desirable, but not essential, to use about 0.01 to 2% preservative.
The wetting Agonis used are pcly- drifts
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77C 't' ... ': i hLIFaL whose? two following tYP3 are zizi (1) 1J: - Il 1J: 1): E: '. L': t "," n, ..¯; 'Oi';: 3 3 ': ^ .. 1, ..
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d around 9750 [t nompoao,!: j1.L! 3 :;
f and-, weight, of polJoxyethylenic groups and, prar 2ù% in? Oid9) 'poloxypropylene groups, in which the polyoxyethylenic groups are terminated in the molecule (Pluronic' -s8, Wyandotte Chemicals Corp., Wyandotte, Michigan, USA.) And b) monoecters of polyoxyethylene-8orbitan and higher aliphatic or olefinic monocarboxylic acids, e.g. Polyaorbate 20 (polyoxyethylenesorbitan ionolaurate) and Polysorbate 80 (polyoxyethylene sorhitane monocleates).
The upper limit of concentration of wetting agents depends on the particular agent used e.g.
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with Polyaorbata 80 and PluronLc P-68 the eup4rieur limit is about 8%, with 2 to about 6b being preferred;
with Polyaorbate 20 the upper limit is around 4% / In practice, 4% Polysorbate 80 or
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of Pluronic F.-68 are preferred. A nutritional characteristic of the wetting agent is, of course, that it is parenterally acceptable.
The stabilizers used are aliphatic compounds containing hydroxyl groups, for example alkanolas having 2 to 6 carbon atoms, such as ethanol and, preferably, polyhydroxylated aliphatic compounds, for example glycerin, propylene glycol. , sorbitol, lucooe etc. The amount of stabilizer
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used will hold, in part, the particular agent chosen.
For example,. '.. f'r¯:', .. '' 1W. îsï Li: 7 ii.lcJ. ' preferably- in conccn-
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In amounts of about 10%, glycerin and propylene glycol can be used in amounts of about 5 to 50%, while sorbitol and glucose can be used in amounts of about 5 to 20%. about 20% propylene glycol is preferred. The conditions that the compound containing hydroxyl groups must fulfill are: it must be soluble in water in the necessary concentration and must be parenterally acceptable.
Since the pharmaceutical diluent of the invention is to be used by the physician to prepare a solution of the chlordiazepoxide for parenteral injection immediately before use, it is desirable to incorporate a preservative in order to avoid bacterial contamination.
This agent must of course be pharmaceutically acceptable and the amount employed will depend, in part, on the agent chosen. For example, phenol is used in amounts of about 0.25 to 0.5%, creaol in amounts of about 0.2 to 0.5%, methyl and propyl p-hydroxy-benzoates in amounts of. about 0.2%, sodium ethylmercurithiosalicylate in amounts of about 0.5 to 2%. The preferred concentration of benzyl alcohol is about 1.5%.
On the other hand, the invention relates to a solution of chlordiazepoxide, or of its hydrochloride, in a pharmaceutical diluent. The amount of diluent should be chosen so that the molecular ratio of maleic acid chlordiazepoxide is 0.5-2: 1, preferably 1: 1.
Maleic acid is an essential part @
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diluent for ch.lv1.'diazepox: l, -: a and it cannot be replaced by any other 8imilfijr acid. Acids such as nitric, sulfuric scid6. acetic, lactic, adipic, malic, citric, glucuronic, plutamic, galacturonic, pyrogluta.mlque and tartaric are. inappropriate, because, together with ehlordiaxpoxide, they do not consent to F3ali3 or facl1erot olublea complexes. Ascorbic acid does form an easily soluble salt, but it is not as useful as ma.leic acid because it is less reliable than the latter in the diluents of the invention.
Chlordiazepoxide solutions prepared according to
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the invention are intended to be injected parenterally for the purpose of alleviating states of agitation and hyperactivity; they are indicated when rapid action is required or when oral administration is not possible.
The amount of parenteral chlordiazepoxide solution that can be administered to a patient will vary depending on the
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diagnosis, patient reaction, nir.c33 as its iip; Q ot no weight, Uno typical dose posa .: adults is one containing about 25 to 250 mg, for example about 50 to 100 mg of chlordiazepoxide.
Example 1
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A suitable diluent for intravenous injection is prepared p ', i'1 "1) r; the ingredients a2i .- = .. v; M-1 HIjt1t) ", lttrate I! JOr i:) 0) -y")} (: Y ': 1': h: v-Hlt \ <- ¯ {ÇÎ \ <"" J '"b .. '> ¯' <: 40 m .r "i
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benzyl alcohol 15 mg maleic acid 16 mg sodium hydroxide 5.2 mg propylene glycol 0.20 ml sterile water for injection ad 1 ml
In this formulation, sodium hydroxide is calculated so as to quench the pH to about 2.8, which is within the desired limit, i.e. about 2.2 to 3.5, preferably. about 3.
2 ml of this diluent are then mixed with 100 mg of chlordiazepoxide hydrochloride. The solution in **. easily obtained by simply stirring the hydrochloride and the diluent, and this solution is ready to be injected parenterally, for example intramuscularly.
Chlordiazepoxide hydrochloride is soluble in the above diluent to a concentration of 250 mg per ml of diluent, while the solubility in distilled water having the same pH (2.8, adjusted with hydroxide sodium) is only 50 mg / ml of water.
Example 2
50 ml of sterile injection water are mixed, at 25, with 16 ml of propylene glycol. 1.2 g of benzyl alcohol, 3.2 g of polyoxyethylene- (20) -sorbitan monooleate and 1.28 g of maleic acid are then added, while stirring.
Then slowly add a 10% hydroxide solution
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sodium until a pH of 3.0 0.1 is obtained (approximately 4.16 ml). Then sterile injection water is added until 00 ml of solution is obtained. The solution is then mixed thoroughly, filtered and placed in sterile ampoules.
The air in the ampoules is replaced with nitrogen, then the ampoules are sealed and oterilized at 1000 for 30 minutes. The ampoules are then ready to be used by the doctor for the preparation of the chlordiazepoxide solution (or its hydrochloride). Chlordiazepoxide hydrochloride is the form generally used in commerce.
Example 3
A diluent for parenteral application prepared according to the indications of Example 1, except that the polyoxyethylene- (20) -sorbitan monooleate is replaced by Pluronic F-68.
Example 4
The process of Example 2 is repeated, except that Pluronic F-68 is used instead of polyoxyethylene- (20) -eorbitan monooleate.