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Prooddd pour préparer des 2-arylamino-1,3-diazac3e - eloalkbneo Bubot1tu6s.
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Pour la préparation de 2-amino.3..dia.^,aoyolop.Zlsnes
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on a déj proposé dos voies différentes; on partait de 1,3-
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diazacycloalltenoa substitués appropriés dans lesquels on in- troduisait lo route basique ou on condensait do l'alooyiene diamine avec dos dérivés d'acide carbaraique. Par le brevet E.U.A. na 2.899.426 déposé le 18 février 1957, on sait que l'on obtient des 1,3-diazaeycloalkbnes quand on chauffe des sols d t isot11iUl'OniW:1, dans des solvants contenant des croupes lrûroryle polaires tels que l'eau ou des alcools supérieurs, avec des dzhylèno- ou propylnadiax3.nes à des températures c01:ln:'iae:: cntro 20 et 140 -, de préférence à 60-Sa.9.
Les conditions aodcruca tiennent compte de la possibilité de
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décomposition dos matières initiales, La dut44 " réaction est indiquée dans ce brevet co4uno étant de 15 lainutos à 24 heures. Dans aucun doo oxoraples on n'indique ttt turêb de réaction plus courte que 8 heures.
En retenant ces etfeapleo on a constaté que ces longues durées due réaction sont nécessaires pour obtenir de bons rondouontc. Conmo Mesure de la réaction procrea-
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sante, on a tenu compte dans co cas de la quantité du
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mercaptan séparé. La répétition do l'oxenpio Il du brevet susindiqud nontrait quo,aeulo,aont après 16 houros, 90 des vicipants à la réaction avnion été transfoimdu. Aprba le traitement , le rondement était voisin de 6a,ô do la théo- rie en iodhydrato d'inidasolino.
Pour l'exécution do la réaction à une échelle industrielle, le procède connu no convient donc pan*
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L'invention a donc pour but do trouver un moyen par lequel on obtient une durée de réaction notablouent
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raccourcie par rapports colle du procède oonnu, tout on obtenant do bons rcndoncnts pour le produit final désiré
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On a découvert d'une manière surprenante que l'on
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peut obtenir des 2-.arylc.zxino-1,3.,.diazacycloalrcanen substitues avec un très bon rcndcncnt quand on chauffe les participants à la réaction, carin utiliser iin solvants dou tcNpuraturos comprises entre 100 et 2009s Dans ce cas, la réaction a lieu ;c;nr.leent :c de!.: tw pc:rawrc3 conprisoa entre 100 et 2002.
A t:.'!;r do conpar&icon, la séparation du uorcaptnn, -r exen- ple pour la yuaction. de l'iodhydrate de -l-naphtyl-3-uthyl- isothiuroniua avec de l'éthylenediaaino a d,-*Jà lieu er. 15 ni- nutes jusqu'à i5; et le traîtelient connu procurait un ren-
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décent de 65.-' de la théorie en 2-(1-r.ap2tyla.:.i.üo-lr3- diazacyclopeiri;jr4.e-2*
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Lo procédé pour )rparer des 2.-arI3no-.- diazacyoloalkbnûs, aFw:
v pour fomule générale
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dans laquelle Ar ost un groupe aromatique, qui peut le cas échéant être substitua une ou plusieurs fois, R est de
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l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et ¯(Cïï-)¯# a une chaîne alcoylèno rectiligne ou ranifiée avec 2 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sols d'addition d'acide physiologiquement supportables, consiste donc chauffer un
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sol d'isothluroniuïsi, ayant pour fomule générait) t
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dans laquelle Ar a la. signification indiquée plus haut, R1 est un radical alcoyle inférieur eau- Hal du chlore, du brome
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ou do l'iode, avec une d .o,3.aay.bned.tu.la a.YD.1l" pour formule Générale :
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dans laquelle -(OI-I2'n- a la sisnification susin<:j.q,udo, sans l'intervention d'un. solvant, pendant 10 à 120 minutes 5. une température de 100-2002, de préférence da 140-1002, le produit de base ainsi obtenu étant, le cas échéant; transfor- me de la manière usuelle en ses sels d'addition d'acide.
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En général on procède en chauffant un s cl dbaothiu- ronium avec la quantité équivalente ou un 1ùccr o;:co3 d'une alcoylènedianinc pendant 10 120 ninutes, en agitant et avec reflux, . une J,;ci:1:)6rature comprise entre lOO-20C2, de
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pr&f0rC:'1Ce entre 140-100 . La durée et la tcupdrature de réaction dépendent en ZU:1t100 du sel d'ioothiuronium uti- lisé. Quand la i0:.n::N.al1 de nercaptan est torn6ot le radiante de r1cion refroidi est p'xri:1ú do la manière usuelle.
Le procédé spécifié" ci-dcsnus convient, d'une ma- nire cc-nirlc, pour la fabrication duo 2-arylraiino-l, 3-diaza- oyclo!dmol3 substitudo au radical aryle e'c/ou l'azotes De plus, on a ddcv::ver4 d'une Clt1.:niul."o inattendue, que co pro- cédé pernet 6,:;o.lo!.lC::l' d'obtenir des 2-r-lidnylamino-1,3.diaza- cycloalkènos :Ju0s'iJ;u6tJ au noyau phnylo en 2èmo et 6!}Me position qui, par les méthodes connues jusqu'ici, no pouvaient
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pas être obtenue.
On a, par exemple, fait bouillir l'iodhy..
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drate de 2 f -.f:,c "v:l'.:2Ûny1-.S.rnsthylth.uran.um avec do l'éthy- lènedianine, selon le procède décrit dans lo brevet L.U.A. no 2.SiSh42G canon cû, dans 4a :I.'II\J.o(;lQ1 )May3.iq.w.c pendant 15 heures avec reflux ann r qu'on ait pu obtenir un rendement en base d' 3.ra,dv,za..:a, Par contre, ai l'on chauffe les parw #fcicipanto a la réaction sans oolvant pondant deu:: heures environ l?OQ on obtient , aprèo le traitement, lo 2-'(2',6'-' didthylphny3.)arai::o..l3diazaoya.apentne avec un rondement do 5CYI'O' do la thdorie.
Les com,)oo6s ainsi obtenue peuvent ttro tranof ormes en leurs cola d'addition d'acide phyaiolociquonont supporta- bles. Oosns acides on peut utiliser à cet effet dos acides inorganiques, par exemple dos hydracidea halogènes, do l'acide sul:Pariqu de l'acide plocphoriquo et analogue ainsi que des
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acides organiques tels que l'acide tartrique, acétique ou analogue.
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Les 2-arylaNino-l)3-diaacyoloalnea en. question plus op';cinl""l'1:1.' les composas suba i tuc: en position 2 ot en ) position 6 par <1u chlore et/ou un radical tl<1thylo et/ou un
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radical éthyle ainsi que lers scia d'addition d'acide ont des propriétés vaaooorstric rioes et pilo6routoriques de va- leur,qui pemeiriont leur usage pour guérir des rhunes et
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dans le domaine des cosmétiques pour le traitement des' poils de la barbe pour le rasage.
Les excories ci-dessous servent à expliquer avec plus de détails le procédé pour l'ontontion des composée en
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question, con osomples n'ayant toutefois aucun caractère
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limitatif ni restrictif .
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EMWM .1,- Préparation du 2-(naphtylamino)-1,3-diazaoyclo-
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pentèno-(2).
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L'iodhydrate d'isothiuronium obtenu par synthèse à partir do 1E3, do a-naphtylJu-hiour6o (voir Houben-iteyl Vol.'9 page Lof3? ) et 10 ml d'iodure de méthyle dans du ntlano7. absolu (rendement = 2312 C) est chauffé avec un léer excès d'éthy- lènediamino pendant environ une heure,en agitant, à 130-1502, Le nercaptan s'6ohappe. Le mélange de réaction cristallise aprba refroidicooment et par traitement avec do l'6ther. Il est rooriatalliaé plusieurs fois dans du néthanol-dther avec intervention do noir animal, Le rendement en due 2-(naphtylamino)-l,3-dia7'.acyclopontene-(2) correspond à 65% de la théorie, Le produit de base libéré de la solution aquase de 1'iodhycrave 70C une lessive de soude diluée fond à 1502.
Pour obtenir le clilorhydrate, le produit de base est dissous dans du méthanol absolu, et son pH est rendu acide avec de l'acide ei,lo^¯;rdrirue 4YxErilis Après traiteront avec du charbon on trc.i-ce le. solution avec de l'éther sec jU5ç,u'à ce que la crristc.lii3c.ti0n se produise. Le chlorhydrate fond 22?. 223 Q , F.EFIPZL IT ; Pr ' i.^.r =c ion du 2- ( 2 G -dithylaatli.no ) 1:3..
1 dis.zacycl.opeWcb..no-(2),
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37,5g do 1io-urÓe (.P.F.ts 162-164 i obtenue de la manière connue partir do 2,6-diéthylanilino et de rhoda- nure d'aaunoniua, sont chauffés avec 29,4g de bromure d'éthyle dans 50 ml do nothanol pendant plusieurs heures avec reflux.
Le solvant est ensuite enlevé sous vide et le brotahydrate
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d'isothiuroniun, qui subsiste comme résidu, est chauffe avoo
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un léger excès d'dthylonodiaatine (120%) en agitant pondant 1 à 2 heures à 150-1702. L'éihylmorcaptan s'échappe. Après
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le refroidissement on dissout le mélange de réaction dans de
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l'eau, le résidu huileux est sépare" par filtration et lao filtrat est purifie sur du charbon ot alcalïnïo6 avec du NaCH bzz. Lo produit do base est ainsi précipite, il ost Dé- paré par filtrution avec aspiration et est lavé Doi.:;110use::1ont avec de l'eau alaede. Le rondement correspond a 50 do la théorie et le produit a un P.F.= 155-157" . La chlorhydrate a un r.F. 2092, IEJ.l1;.!.': Préparation du 2-(2'-chloro-6'-n(5tîiylanilino)- 1, 3-diazacyclolioxène-(2) .
On chauffe 42,5s do 3wohloro z ami.no to'uêne (0,3 mole) avec 45,6 do rhodanuro. d'antaonium (0,6 mole) dans 210al d'eau ot 4i. d'acide chlorhydrique à 32 pendant cinq heures à 952. La tlliouréo substituée (P.F.=170-1732) icoléo apros refroidissement est chauffée avec 365 d'iodure de méthyle dans 50 su. do nethanol pondant 1 heurofevec reflux. Le solvant est ensuite siparû sous vide, et l'iodhydrate d' iClo'h1ouron1um qui m. :3iste CO:'::.10 résidu (rendement 83g P.P.= 163"l65s3 est u- i au e f 6 avec un 1e r e::ca .e pxapyi.nc;ca :,i:.a-1 ,3 pendant environ 2 heures en 0..:;1 tant à 120-1502. Le Ncrcaptan s'échappe. Apr>--c refroidissement on provoque la cristalli- ) sa Mon du résidu ave.: de l'acétone ce on répare les cristaux !
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par filtration avec aspiration.
Après leur dissolution dans l'eau chaude e t après purification de la solution sur
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du charbon, on alcalinise celle-ci avec du lIaOH 511 et on obtient la W cip .tc,tioa du produit de base té.trcllrc1,ropyri- aldine sous la foime d'une huile qui cristallise toutefois aprea 1 à 2 heures. Après aspiration et lavage avec un peu d'eau glacée, le rendement correspond a 1012C ot le produit de base a un ï'.'. 13 2-135 2. Le chlorhydrate est obtenu 1 partir de ce produit de base cocaae à l'ordinaire et il fond, après avoir <H6 recristallisé doux fais dans le ü.Ót:'1I3.nol/éther avec intervention do noir animal à 234-238'\.
Wl,IPI,e IVe- réparation du 2-(2fG'diétlcylanil.ino)-...rathyl- 1 3-.diaracyclopo.z'v ne- ( 2 ) .
On chauffe 0,2 noie de l1 iodhyârato d'isothiuro- niura, obtenu par s: tlx4s,e 1, partir de 26--aictl:yï.a.niliae selon l'exemple II avec un Id,-or excès de pr0pylene*daane¯ (1,2) en a::;;itn:' pondant 1 à 2 heures à 13')...lÓO. Après refroid1sscr.1cnt, on traite le indlange do réaction r.roc de l'eau, on la filtre et on l'alcollniae avec du zJapI 51;,
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ce qui provoque la séparation du produit de base à l'état
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d'huile. Pour sa purification on lo dissout dans de l'acide
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chlorhydrique et on le précipite,avec intervention de charbon, à l'aide d'uno lessive de soude. Le chlorhydrate cristallin,
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obtenu à partir du produit do base corne à 1'oxd.i.uire est i fortenent hYGrocco::?iquo. EXEMPLE Vu, Préparation du 2(Z'-t.ly.-ia-ahylsni.3.no).-13. dlasacyclopontèue-(2) .
On chauffe ensenblo 7lG de :r.-tl:y1-o-to.uiCine et 80g de rhodaiuxre d 1 a."';1r.lonitt..l dans 370 r.7.. d'eau avec 80 ...1 d'acide chlorhydrique à 32? pendant environ 8 heure 3 à S52.
'7 La thio-uréo, isolée après le rc:Croic1issc::Jcnt est clipuffee .2*il-l
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aveo 685 d'ioduro de 1 :éthyle dans 50 m1. de m6thanol pendant
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doux heures avec reflux. Le solvant est ensuite enlevé sous
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vide et l'iodhydrat" d'i3othiur"oniun (huileux), qui subsiste comme résidu, est chauffa avec un lézer excÙ2 d'etliyljncdia- mine en agitant pondant une hmire â 120-1502, Du racthy7.aer- captan s'échappe, Apru refroidissement, on reprend lo produit dans du li 20 et on alcalinise avec du IlaOR 5N, ce qui provoque la séparation da, produis de base à l'état d'huile. Pour sa purification, il eut dissous dans de l'acide chlorhydrique
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et est précipité avec intervention de charbon avec do la
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lessive de coude.
Le chlorhydrate de ce produit ont hygroaoo-
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pique.
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E-TpLE YI",w Préparation du 2 (26-d.chltrrophnylj-amirio 13-
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diazacycloalkène-(2),
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On chauffa ensemble 16g de thio-urdo (I'.'..49Q) obtenu do la 1'i1Ì,)'lioro ooru'1UO à. partir de 2,6-ct9.chloraniline (préparée ooraiao indiqué dans la Ors, Synth, III, 262-263) et de rhodanuro d'annonium, avec 16g d'iodure de méthyle dans 150 ml do ndthanol pendant 2) heures avec reflux. Le solvant est séparé sous v3.u.a et l'iodhydrate d ' isothiuronium, qui subsiste cal,,rie uidu (22g ayant un p.I.=li0j est chauffé avec un léger excès on dthylune diamine (120;ôy en r.;iW nt
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pendant environ uno heure à 130-1502). Il s'échappe du moroap-
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tan.
Le m6larice de r:action est ensuite repris dans de l'acide acétique dilué cliauc". et la solution obtenue eat aloalinisée avec du IraOIï 21T, Le produit de base ainsi précipité cat sépare
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par filtration avec aspiration, il est lavé avec do l'eau et
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est sèche. Le :;"..n<,:c;:1ont = 4pOg et le P.F.= 1302. Le chlor- hydrate a un P..7.= 3052.
#w On a, on outre, prépara les composas suivants ayant
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OOr.ID10 forraulo ;Exlx:l.o N yx... 1 - G (Cil 2)n 11. l , H .,""",., ' ......,......
- Ba,se Chlorhy- Préparé E.w;, .:!:' rH') - Base drate selon t2,n .T. en QC ?F.(:n.20 Ex.
¯ ,,,##!<!)!r" )!'<!M.
VII CF> H -C-CR2- 15G-157,5 7-121 x et Il f viii Cil3x -cz-z- .25 156.1<!0 1 et Il .-J 0: T 106 146 letll CII...<- ..crrl2-CII2- l06 146 et II.
- -CH-CIIg- o .....a . 1 #... -ci2-c2- 135-136 157-159 ;-t:"J -ClI2-CH2- 135-1,6 157-159 01 r..,r.rrn-wa . sr .aw.- ,1,..... i ....EW. ¯ Ce-3 q -CH2'.CH2 143 202-205 1 et Il C-'3 i........ i.. i....
CH,:>! hycros- XII C25"::>: R -lTd2-1Trl;- 105-:l.CG .opique l et II xiii 11 'CH2-CH2 131-H3 M4-196 1 .t II ... -""##""'*"'"'**"*" XIV <; H -(:n2-crn2- 143-145 217-220 1 et Il 01 y
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..-- --- ........:..-¯...... ;";s'e'" 'c.o"r;;y'" -;r6pD.ré II:X kir 1 R -(CH2\1.- c en {1"tI:l.o selon .....-..... -.........¯1........ -.-.....,.,....!!.ç,....I:r: . .:1.,. Jl.C..- ]J...'!..
# (3 XIV C. 1 >- H -CH2-C1l2- 143-J.45 217-220 1 ot II ci C \.1'.1) XV O;;3+'" , n "'C!2-C12" huileux 160-163 1 et II C:'t .......................... A .........................................................44 C2U!) XVI " 1t -cn -CH - 94.98 ";xoa- i.tll xvi -ai 12-CI12- 94-98 oop1quo .r..r.yr.a.a.aa..rar , v..l..aa..vr.a .rrr .avrv vJaa r 1 aa.aanrW.ini1 j25 l'VII C" 2 Il 5 Il -Vllr-w11."" 133-137 240-243 l ot Ici 1 f G. a.....¯.....:^f ¯. w.r.,.w r w.r.r.. a.r . w . a .....i....14.11 '5 hullo%tn 111 Cti-L-CÜ huiloux 94-90 f ...L.¯. eli 3 XIX CH.-C- H huile= 162-165 III E G¯ C;. rno ............. -.....-..--¯¯- r.r.r .ew .. r .. r r . v ./ ....Y -...........-........... -............................
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<S1.LITA- XXI H Ch2-CÜ2- 'zu.leu, w'Vo. iq,ue .1uileu.."t o,1quo """"""'"'5"' t^.y;z a:z- X:II -C-CIl2- X:II -,y-' CH - 1'2- 12'" huileux .j1C'"uo 4'..
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Los 2 plnnyltno-13-.c.i.azaeyeîopent;nes-(2 disubntitués en 6 ' et ayant pour fomule gGnt5rrJ.o ;
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dans laquelle .Fil et R- peuvent être éçaux ou différents ot peuvent être un radical authyle ou éthyle ou un atome chlore, ainsi que lours ncla d'addition d'acide ph,ysioloû3.qucczen supportables se distinguent par un effet deconsestif énergi- que et durable de la muqueuse du nez.
De p:ref6-oitce, on utilise les no:voa .c:c composes à l'état de l'sur chlorhydrate et sous la o2ao de Gouttes , pulvérisations ou poiaoades à introduire le nez* Par rapport à un de3 ddconcostifs connus les plut efficaces, portant le not1, g nér1C!1.to do chlor- hydrate de xylouutasoline qui est le chlorhydrate de 2-.(4-'" butyl tert,-2',.3'-diMtIlbonzyl)-.2'.iMidaKoline les com posés faisant l'objot do l'invention possèdent dos avantages iaportcuits ainoi qu'il-rcaulto dosa essais comparatifs indi- ques ol-dossous.
1) 33±±f>t ddo01LGOstit de la muqueuse du nez# Les essais ont été faits avec des ohiantl qui su- bissent une narcose produire par la morphine-chloralose- uréthane zelon les prescriptions de Ardaunet et Dinet (Presse médicale, 192. paces 1537-1639). La substance a été ad-
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ministrée par voie intraveineuse. Une noyonne do sept
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essais faits chaque fois avec trois aninaux et avec les
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infimes concentrations pour les composés, montrait que le
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2-(26-diéi'',17:?L:1,1,',j.110,.3""CGj.B,.' .LaC,tTC.O'y.B:lténo23 était il fois plus efficace et le 2-(2t 6t-dieh.:.oaTop:yé ,1.)-arsi:ao- l,3-diazacyclope;rbt;ne-(2) était 21 foin plus efficace que la xylotustazoline utilisée confie substance de cor.Y5atV-i.con.
-16 9*1
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'loi 2.- Effet vasoconstriet'ur.- Avcc des clir/ij décapitén on a c:=a::1inÓ l'effet vaso- constricteur co :¯5ar à. celui obtenu avec de la xyloautazoline, Les substances ont .:.6 injectées dans les animiuj par voie 1n- traveineuse et la tension sanguine a été mesurée dans l'artère carotide à l'aide d'un nanonètre à mercure, Un moyenne de onze ddterninations odparéos montrait qu'avec les :nOmes concentra- tions pour lea de= substances le 2-(2',6'-diéthylph nyl)-amino- l,3-diasacyclopeatbno-(2) était 3,9 fois plus efficace que la xylométazolina.
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3.- Uffet autiliistaninique.-
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Dano le rectum isolé du cochon d'Inde et selon les prescriptions do Pu. Lan,ue (PflUgera Arch. ges. Pl1Yaiol, Vol .02' paze 123, ;LiL4) on a tosté la manière dont la substance adminis- trée influence lo opasme histaminique, Comparativement à la Due- nadryleycotte lJuJt1'anoe avait une aotion 1000 fois plus faible
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et no produisait donc aucun effet antihistaminique, 4.- Compatibilité locale .-
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a) A l'oosopliaso d'une grenouille on a mesuré le ralentisse- ment du mouvenent ciliaire oomme expression du degrd de lésion do la muqueuse (lidthode de H. Koohmann, Naunyn-Sohmiedeberge Arch. oxper. :>atl1. Pharmakol. Vol. 150, Page 23, !9)..cl).
La substance d'essai et la substance témoin ont st6 utilisées sous la forme d'ime solution à 0,:1 &, et on a calculé le ralontiasonent en ',* par rapport à une période de contre..
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le. La xylonétacolino a provoqué, par uno série de cinq
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essais, en tlOYO:1n8 un ralcn.tieaoJ.1ent du mouvement ciliaire de 54 el, alors que la (2' 6'-c?idthylphcnyl)-aurizzo-13- diazocyclopcntcne-(2) accélérait le mouvement ciliaire de 17,,'Op de sorte quo la compatibilité locale du 2.(' ? 6'--,ifthyl- " p:.nyl )-a..no-1. -di wzzoyc? onentne ( 2 ) par rapport la
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xylomtazoline est meilleure d-71 . b) Par la méthode de Seuc 1.1 Hisiura et Roinliard (J.
Pharm, Expt. Thorap. Vol 102, page 132 1951) on a mesuré l'influence sur le mouvement ciliaire à la trachée d'un cochon d'Inde.
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On a utilisa dos solutions de 0,1 à 0,05 do r,yl,omta2ol3.ne qui, a l'aide de cinq, essais, ont provoque en moyenne un ralentissGi.1ent absolu du mouvement ciliaire pendes!: une pé. riode de 50 minutes, alors que les solutions ayant la mené concentrât ion en -(2',6'dithy3.phdnyl)-aai.no.,3-d.azacycl4- pentena-(2) no provoquait aucun ralentissement du nouvemerf; oiliairo, 5. - Dosage .
Les nouveaux composés sont utilisés avec une dose de 0,1. à 0,3 %.
Ci-dessous on donne, à titre d'exemples, quelques
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formulations ,:a:.x..ooWig,uea oamprQnant, comcte substances actives, quelques-uns des composés faisant l'objet de l'in- vention.
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l. ,our ;o . n e z, 0,7.,,a, ". , 2.-( 2' 6 -àiW hylp::Lny1 ) a.iro-1 3.diazaoyola
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<tb> pentène.HCl <SEP> 0,100 <SEP> g
<tb>
<tb> phosphate <SEP> secondaire <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 3610 <SEP> g
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,250 <SEP> 6
<tb>
<tb> borate <SEP> 'de <SEP> phénylmercure <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb>
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hydroxyéthylccllulose 0,700 g eau dC:inér. .li s'e pour faire 100.000 ni Gu;tés ou;.î :o noz 0,2 bzz 2-(2' ,6' -c.i6t:1yl>hÓn:rl)-aI!1ino...l,3-diaza.. cyalopent:r.oF:
Cl - 0,200 g
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<tb> phosphate <SEP> secondaire <SEP> do <SEP> sodiua <SEP> 3,610 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,250 <SEP> g <SEP>
<tb>
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borate de :Ú6n.1"!:lcrcure 0,001 g hydroxyc'z.4lcelh.z7.ose 0,700 g
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<tb> eau <SEP> déminéralisée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 100.000 <SEP> ml
<tb>
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Gouttes.notu, le.Aca 6; 2- (2 # , 6 : -utiiylphnyï) -amino-1 3-dicaa- cyclopont*.ne*Y,01 2.(2t x 6 -am ïno-le3 -cl icoa- 0,300 g phoD1ÙD:te secondaire do sodium 3,610 g
EMI15.2
<tb> acide <SEP> ci-crique <SEP> "0,250 <SEP> g
<tb>
EMI15.3
borate de phl1'lJ:lcrcure ,- 0,001 g hydroxyé'thylocll1.1.1Qoc 0,700 g eau ddmin6raliode pour faire 100.000 mi
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1;.tM.Il..t::
1 Dt"'l3t(mQe ovivcr 1'aoido oitriquo, la phocphllte t3ocond.ro de sodium et le borate do ?h6nyl- aorcuro (Doua la -6oi-pae d'une solution à 0,1 oont dissous successivor1.orr la moitié do l'eau. d6minérn11ado dont on dispose ov la solution est filtrdo juaqu.' ôtre claire.
Dans la ::1ar'aO roa'4 nae do' .a quantité d nau on dissout l'hydroxyÓth.loolluJ.ooo 011.ac;1tant, on rÓuJl1t lon doux so-
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lutions et on filtre.
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.Eodit. l.kI:. y.i.r.:t.a.o.r¯4.1.Ç.,)..Q. J'l...ÇA..9.J.:I;. .'''::
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z 6 ' # -diô :; zpanyl )-a:aino1., -diaxa,- cyc1ocntèl1e 0,100 a
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<tb> phosphate <SEP> secondaire <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 3,610 <SEP> g
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,250 <SEP> g
<tb>
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borate de llC::1Yl"'.lOl'CurO 0,001 il eau dÓin6rlic60 pour, former 100.000 ml Produit à. -se.J3NL. ,1- -A0 ,U,2 bzz 2- ( 2 , 6 ' -didtïi;'lp:\<înyl ) -oaiuo-1, 3-diaza- cyclopcntbno 0,200 g phosphate secondaire de eodiu::1 3t G1.0 g acide citrique 0,250 a borate de '1h6n"l::1o:.'C\'trc 0 001 g eau dësindralisdo pour faire 10C.'OU .1.
ProckiJ; "clv'51."i:JC1' t:f.>.n.D le nez 0 "1. .- 2- ( 2 ', ,6 1 -di6t:tl:>:6:.:.yl )-a.::lino...1, 3-diaza- cycli.opentne 0,300 g phosphate seco:c.::iowdo oodittîi 3,610 g acides citrique 0, 250 9 borate de :?::6n:':':.1Ol'oure 1 . 0,001 g eau d ;:.i.lr:Ùi!:; 0 pour ferucr ,CC3GÛ0 ml
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.:tq:1:0.'!.-: La a'.1.::star.co:.ctive. l'acide oi'\;riuo, 10 phosphate secor.doi.re ot 1g borate de phdnyinercuro (uous la forr-e dtu.::o :oluio.1 à 0,1 ±#) sont dissous succôocivcnseat 1 d.a l:oau :.e:;,.w. 2rM.icCo et la solution est fillruo juaflu'à
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8tre claire.
III,, pamàe ..2o.'-\l'¯q .,.;....Q.,.1¯ 2-(2!,6''<LihylPnyl)-o"--dia- 100 cyclopentène 0?100 Vt\eel1ne jaune pour former 100,000 a !o.1!lc1e..1'.P .1Jl.}l'!¯0..,.2. ..:: 2-(2',6'-didtlTylayl)-amino-l,3-dlaza- 200 cyclopentène 0,200 vaseline jauna pcrur former 100O000 g !'.Q:'mé+..29."F..J..ne,. ()j 3 2-(2',6'-dië-tlTylpayl)-amino,3-diasa- ayclopontbne 1.'00 vaseline ja.\U1e 111"' former 100,000 S.
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<Desc / Clms Page number 2>
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Prooddd to prepare 2-arylamino-1,3-diazac3e-eloalkbneo Bubotltu6s.
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For the preparation of 2-amino.3..dia. ^, Aoyolop.Zlsnes
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different paths have already been proposed; we started from 1.3-
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Suitable substituted diazacycloallenoids in which the basic route is introduced or aloyiene diamine is condensed with carbaric acid derivatives. By the E.U.A. na 2,899,426 filed on February 18, 1957, it is known that 1,3-diazaeycloalkbnes are obtained when soils of isot11iUl'OniW: 1 are heated in solvents containing polar luroryl croups such as water or higher alcohols, with dzethyleno- or propylnadiax3.nes at temperatures c01: ln: iae :: cntro 20 and 140 -, preferably at 60-Sa.9.
The aodcruca conditions take into account the possibility of
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Decomposition of the starting materials. The reaction is shown in this common patent being from 15 to 24 hours. In no oxoraples is any reaction shorter than 8 hours reported.
By retaining these etfeapleo it was found that these long reaction times are necessary to obtain good results. Conmo Measurement of the procreation reaction
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health, in this case the quantity of
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separate mercaptan. The repetition of the oxenpio II of the above-mentioned patent did not show that, after 16 hours, 90 of the participants in the reaction had been transformed. After the treatment, the roundness was close to 6a, ô do the iodhydrato theory of inidasolino.
For carrying out the reaction on an industrial scale, the known procedure is therefore suitable.
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The object of the invention is therefore to find a means by which a notable reaction time is obtained.
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shortened in relation to glue of the known process, all obtaining good results for the desired end product
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We discovered in a surprising way that we
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can obtain 2-.arylc.zxino-1,3.,. diazacycloalrcanen substituted with a very good rcndcncnt when heating the participants in the reaction, carin use iin dou tcNpuraturos solvents between 100 and 2009s In this case, the reaction has place; c; nr.leent: c de!.: tw pc: rawrc3 conprisoa between 100 and 2002.
At t:. '!; r do conpar & icon, the separation of the uorcaptnn, -r exent for the yuaction. -l-naphthyl-3-uthyl-isothiuroniua dihydrate with ethylenediaaino d, - * Jà st. 15 minutes to 15; and the known clientele provided a
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decent 65.- 'of the theory in 2- (1-r.ap2tyla.:. i.üo-lr3- diazacyclopeiri; jr4.e-2 *
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The process for) repairing 2.-arI3no -.- diazacyoloalkbnûs, aFw:
v for general formula
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in which Ar has an aromatic group, which may optionally be substituted one or more times, R is
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hydrogen or a lower alkyl radical and ¯ (Cï-) ¯ # has a straight or ranified alkylen chain with 2 to 3 carbon atoms, as well as their physiologically tolerable acid addition sols, therefore consists in heating a
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isothluroniuïsi soil, having for formula generated) t
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in which Ar has the. meaning indicated above, R1 is a lower alkyl water- Hal radical of chlorine, bromine
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or do iodine, with a d .o, 3.aay.bned.tu.la a.YD.1l "for General formula:
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in which - (OI-I2'n- has susin sisnification <: jq, udo, without the intervention of a solvent, for 10 to 120 minutes 5. a temperature of 100-2002, preferably of 140-1002 , the base product thus obtained being, where appropriate, converted in the usual manner into its acid addition salts.
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In general, the procedure is carried out by heating a dbaothiuronium scl with the equivalent quantity or a 1ùccr o;: co3 of an alkylenedianinc for 10 120 minutes, with stirring and with reflux. a J,; ci: 1:) 6rature between 100-20C2, of
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pr & f0rC: '1Ce between 140-100. The reaction time and temperature depend on ZU: 1t100 of the ioothiuronium salt used. When the i0: .n :: N.al1 of nercaptan is rotated the cooled r1cion radiant is applied in the usual manner.
The process specified above is suitable, cc-nirlc, for the manufacture of 2-arylraiino-1,3-diaza-oyclo! Dmol3 substitudo for the aryl radical and / or the nitrogen. , we ddcv :: ver4 from an unexpected Clt1.:niul."o, which co-proceeded pernet 6,:; o.lo! .lC :: l 'to obtain 2-r-lidnylamino-1 , 3.diaza- cycloalkènos: Ju0s'iJ; u6tJ at the phnylo nucleus in 2nd and 6th!} My position which, by the methods known so far, could not
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not be obtained.
For example, iodhy was boiled.
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drate of 2 f -.f :, c "v: l '.: 2Ûny1-.S.rnsthylth.uran.um with do ethy- lenedianine, according to the procedure described in the patent LUA No. 2.SiSh42G canon cû, in 4a: I.'II \ Jo (; lQ1) May3.iq.wc for 15 hours with reflux ann r that it was possible to obtain a base yield of 3.ra, dv, za ..: a, Par on the other hand, if we heat the parw #fcicipanto to the reaction without oolvant laying about deu :: hours l? OQ we obtain, after the treatment, lo 2 - '(2', 6'- 'didthylphny3.) arai :: o..l3diazaoya.apentne with a round of 5CYI'O 'do in theory.
The compounds thus obtained can be transformed into their cola of addition of phyaiolociquonont bearable acid. For this purpose, acids can be used for this purpose inorganic acids, for example halogenated hydracidea, sulfuric acid, plocphoric acid and the like as well as
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organic acids such as tartaric acid, acetic or the like.
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The 2-arylaNino-l) 3-diaacyoloalnea en. question plus op '; cinl "" l'1: 1.' the suba i tuc compounds: in position 2 ot in) position 6 by <1u chlorine and / or a tl <1thylo radical and / or a
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ethyl radical as well as the acid addition scia have vaaooorstric rioes and piloeroutoric properties of value, which pemeiriont their use to cure rhunes and
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in the field of cosmetics for the treatment of beard hair for shaving.
The excories below serve to explain in more detail the process for ontontion of compounds in
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question, con osomples having no character
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limiting nor restrictive.
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EMWM .1, - Preparation of 2- (naphthylamino) -1,3-diazaoyclo-
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penteno- (2).
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Isothiuronium hydrochloride obtained by synthesis from do 1E3, do a-naphthylJu-hiour6o (see Houben-iteyl Vol.'9 page Lof3?) And 10 ml of methyl iodide in ntlano7. absolute (yield = 2312 C) is heated with a slight excess of ethylenediamino for about an hour, with stirring, at 130-1502. The nercaptan escapes. The reaction mixture crystallizes after cooling and treatment with ether. It is rooriatalliated several times in nethanol-dther with the intervention of animal black, The yield of due 2- (naphthylamino) -l, 3-dia7'.acyclopontene- (2) corresponds to 65% of the theory, The basic product released from the aquase solution of the iodhycrave 70C, a dilute sodium hydroxide solution melts at 1502.
To obtain the hydrochloride, the base product is dissolved in absolute methanol, and its pH is made acidic with ei, lo ^ ¯; rdritue 4YxErilis Afterwards treat with charcoal on trc.i-ce le. solution with dry ether until crristc.lii3c.ti0n occurs. The hydrochloride melts 22 ?. 223 Q, F. EFIPZL IT; Pr 'i. ^. R = ion of 2- (2 G -dithylaatli.no) 1: 3 ..
1 dis.zacycl.opeWcb..no- (2),
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37.5 g of 1io-urOe (.PFts 162-164 i obtained in the known manner from 2,6-diethylanilino and aaunoniua rhodanide, are heated with 29.4 g of ethyl bromide in 50 ml. do nothanol for several hours with reflux.
The solvent is then removed under vacuum and the brotahydrate
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of isothiuroniun, which remains as a residue, is heated before
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a slight excess of thylonodiaatin (120%) with stirring, laying 1 to 2 hours at 150-1702. Eiethylmorcaptan escapes. After
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on cooling, the reaction mixture is dissolved in
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water, the oily residue is separated by filtration and the filtrate is purified on charcoal or alkaline with NaCH 2Z. The base product is thus precipitated, it is filtered off with suction and is washed Doi .: ; 110use :: 1ont with alaid water. The roundness corresponds to 50 of the theory and the product has a PF = 155-157 ". The hydrochloride has an r.F. 2092, IEJ.l1;.!. ': Preparation of 2- (2'-chloro-6'-n (5tilylanilino) - 1, 3-diazacyclolioxene- (2).
We heat 42.5s of 3wohloro z ami.no to'uêne (0.3 mole) with 45.6 of rhodanuro. of antaonium (0.6 mol) in 210al of water ot 4i. hydrochloric acid at 32 for five hours at 952. The substituted tlliouréo (m.p. = 170-1732) icoleo after cooling is heated with 365 of methyl iodide in 50 su. do nethanol weighing 1 hour with reflux. The solvent is then removed in vacuo, and the iClo'h1ouron1um hydrochloride which m. : 3ist CO: '::. 10 residue (yield 83g PP = 163 "165s3 is u- i at ef 6 with a 1st re :: ca .e pxapyi.nc; ca:, i: .a-1, 3 during approximately 2 hours in 0 ...:; 1 as much at 120-1502. Ncrcaptan escapes. After cooling, the residue crystallizes with acetone and repairs the crystals. !
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by filtration with suction.
After their dissolution in hot water and after purification of the solution on
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carbon, this is basified with lIaOH 511 and the W cip .tc, tioa of the basic product té.trcllrc1, ropyrialdine is obtained in the form of an oil which crystallizes however after 1 to 2 hours. After aspiration and washing with a little ice-water, the yield corresponds to 1012C ot the base product has a ï '. 13 2-135 2. The hydrochloride is obtained from this cocaae base product in the ordinary and it melts, after having <soft recrystallized H6 made in ü.Ót: '1I3.nol / ether with the intervention of animal black at 234-238 '\.
Wl, IPI, e IVe- repair of 2- (2fG'diethylcylanil.ino) -... rathyl- 1 3-.diaracyclopo.z'v ne- (2).
0.2% of the iodhyarato of isothiuroniura, obtained by s: tlx4s, e 1, from 26 - aictl: yï.a.niliae according to Example II, is heated with an Id, -or excess of pr0pylene * daanē (1,2) in a :: ;; itn: 'laying 1 to 2 hours at 13') ... lÓO. After cooling to 1 cent, the r.roc reaction mixture is treated with water, filtered and alkalized with zJapI 51;
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which causes the separation of the basic product in the
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of oil. For its purification it is dissolved in acid
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hydrochloric acid and precipitated, with the intervention of charcoal, using a sodium hydroxide solution. Crystalline hydrochloride,
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obtained from the oxd.i.uire horn base product is i fortenent hYGrocco ::? iquo. EXAMPLE Vu, Preparation of 2 (Z'-t.ly.-ia-ahylsni.3.no) .- 13. dlasacyclopontèue- (2).
We heat together 7lG of: r.-tl: y1-o-to.uiCine and 80g of rhodaiuxre d 1 a. "'; 1r.lonitt..l in 370 r.7 .. of water with 80 ... 1 hydrochloric acid at 32% for about 8 hours 3 at S52.
'7 Thio-ureo, isolated after rc: Croic1issc :: Jcnt is clipuffee. 2 * il-l
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aveo 685 of 1: ethyl ioduro in 50 ml. of methanol during
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gentle hours with reflux. The solvent is then removed under
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vacuum and the "i3othiur" oniun (oily) hydrochloride, which remains as a residue, is heated with an excess etliyljncdiamine lezer while stirring with a hmire at 120-1502, Racthy7.aer-captan escapes After cooling, the product is taken up in Li 20 and basified with IlaOR 5N, which causes the separation of the base products in the oil state. For his purification, he had dissolved in hydrochloric acid
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and is precipitated with intervention of coal with do the
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elbow laundry.
The hydrochloride of this product have hygroaoo-
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spades.
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E-TpLE YI ", w Preparation of 2 (26-d.chltrrophnylj-amirio 13-
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diazacycloalkene- (2),
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16g of thiourdo (I '.' .. 49Q) obtained from 1'i1Ì,) 'lioro oru'1UO were heated together. from 2,6-ct9.chloraniline (prepared ooraiao indicated in Ors, Synth, III, 262-263) and from rhodanuro annonium, with 16g of methyl iodide in 150 ml of ethanol for 2) hours with reflux . The solvent is separated under v3.u.a and the isothiuronium hydrochloride, which remains cal ,, rie uidu (22g having a p.I. = li0j is heated with a slight excess of ethylene diamine (120; ôy in r.; IW nt
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for about one hour at 130-1502). He escapes from the moroap-
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tan.
The mixture of r: action is then taken up in dilute acetic acid clia ". And the solution obtained is aloalinated with IraOIl 21T. The base product thus precipitated is separated.
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by filtration with suction, it is washed with water and
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is dry. The:; ".. n <,: c;: 1ont = 4pOg and the M.P. = 1302. The hydrochloride has a P..7. = 3052.
#w We have, in addition, prepared the following compositions having
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OOr.ID10 forraulo; Exlx: l.o N yx ... 1 - G (Cil 2) n 11. l, H., "" ",., '......, ......
- Ba, se Chlorhy- Prepared E.w ;,.:!: 'RH') - Drate base according to t2, n .T. in QC? F. (: n.20 Ex.
¯ ,,, ##! <!)! R ")! '<! Mr.
VII CF> H -C-CR2- 15G-157.5 7-121 x and Il f viii Cil3x -cz-z- .25 156.1 <! 0 1 and Il.-J 0: T 106 146 letll CII ... <- ..crrl2-CII2-106 146 and II.
- -CH-CIIg- o ..... a. 1 # ... -ci2-c2- 135-136 157-159; -t: "J -ClI2-CH2- 135-1.6 157-159 01 r .., r.rrn-wa. Sr .aw. -, 1, ..... i .... EW. ¯ Ce-3 q -CH2'.CH2 143 202-205 1 and Il C-'3 i ........ i .. i ....
CH,:>! hycros- XII C25 "::>: R -lTd2-1Trl; - 105-: l.CG .opique l and II xiii 11 'CH2-CH2 131-H3 M4-196 1 .t II ... -" "# # "" '* "'" '** "*" XIV <; H - (: n2-crn2- 143-145 217-220 1 and Il 01 y
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..-- --- ........: ..- ¯ ......; "; s'e '"' co "r ;; y '" -; r6pD.ré II: X kir 1 R - (CH2 \ 1.- c in {1 "tI: lo according to .....-..... -......... ¯1 ....... . -.-.....,., .... !!. ç, .... I: r:..: 1.,. Jl.C ..-] J ... '!. .
# (3 XIV C. 1> - H -CH2-C1l2- 143-J.45 217-220 1 ot II ci C \ .1'.1) XV O ;; 3+ '", n"' C! 2 -C12 "oily 160-163 1 and II C: 't .......................... A ......... ................................................ 44 C2U !) XVI "1t -cn -CH - 94.98"; xoa- i.tll xvi -ai 12-CI12- 94-98 oop1quo .r..r.yr.aaaa..rar, v..l..aa ..vr.a .rrr .avrv vJaa r 1 aa.aanrW.ini1 j25 l'VII C "2 Il 5 Il -Vllr-w11." "133-137 240-243 l ot Here 1 f G. a .. ... ¯ .....: ^ f ¯. w.r.,. w r w.r.r .. a.r. w. a ..... i .... 14.11 '5 hullo% tn 111 Cti-L-CÜ huiloux 94-90 f ... L.¯. eli 3 XIX CH.-C- H oil = 162-165 III E G¯ C ;. rno ............. -.....-..-- ¯¯- r.r.r .ew .. r .. r r. v ./ .... Y -...........-........... -................. ...........
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<S1.LITA- XXI H Ch2-CÜ2- 'zu.leu, w'Vo. iq, ue .1uileu .. "to, 1quo" "" "" "'"' 5 "'t ^ .y; za: z- X: II -C-CIl2- X: II -, y-' CH - 1'2- 12 '"oily .j1C'" uo 4 '..
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Los 2 plnnnyltno-13-.c.i.azaeyeîopent; nes- (2 disubstituted in 6 'and having the formula gGnt5rrJ.o;
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in which .Fil and R- may be equal or different ot may be an ethyl or ethyl radical or a chlorine atom, as well as the bearable addition of ph, ysioloû3.qucczen acid are distinguished by an energetic decontamination effect and lasting of the lining of the nose.
From p: ref6-oitce, we use the no: voa .c: c compounds in the state of the hydrochloride and under the o2ao of Drops, sprays or poiaoades to introduce the nose * Compared to a de3 ddconcostifs known the rather effective, carrying the not1, g ner1C! 1.to do xylouutasoline hydrochloride which is the hydrochloride of 2 -. (4- '"tert-butyl, -2',. 3'-diMtIlbonzyl) -. 2 '. iMidaKoline the compounds forming the subject of the invention possess its advantages iaportcuits such as that it-rcaulto dosa comparative tests indicated ol-Dossous.
1) 33 ± ± f> t ddo01LGOstit of the mucous membrane of the nose # The tests were made with ohiantl which undergo a narcosis produced by morphine-chloralose-urethane according to the prescriptions of Ardaunet and Dinet (Medical press, 192. paces 1537-1639). The substance was ad-
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administered intravenously. A drowning of seven
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tests carried out each time with three aninal and with
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minute concentrations for the compounds, showed that the
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2- (26-diéi '', 17:? L: 1,1, ', j.110, .3 "" CGj.B ,.' .LaC, tTC.O'y.B: lténo23 was it times more effective and the 2- (2t 6t-dieh.:.oaTop:yé, 1.) - arsi: ao- l, 3-diazacyclope; rbt; ne- (2) was 21 hay more effective than the xylotustazoline used confides substance of cor.Y5atV-i.con.
-16 9 * 1
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'Law 2.- Vasoconstrictor effect.- Avcc des clir / ij beheaded we have c: = a :: 1inÓ the vasoconstrictor effect co: ¯5ar à. that obtained with xyloautazoline, The substances were.:. 6 injected into the animiuj by the intravenous route and the blood pressure was measured in the carotid artery using a mercury nanometer, An average of eleven ddterninations odparéos showed that with the: nOmes concentrations for lea de = substances the 2- (2 ', 6'-diethylph nyl) -amino- l, 3-diasacyclopeatbno- (2) was 3.9 times more effective than xylometazolina.
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3.- Autiliistanin effect.-
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In the rectum isolated from the guinea pig and according to the prescriptions of Pu. Lan, ue (PflUgera Arch. Ges. Pl1Yaiol, Vol .02 'paze 123,; LiL4) we tested the way in which the administered substance influences histamine opasm, compared to the Due nadryleycotte lJuJt1'anea had 1000 aotion times weaker
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and therefore did not produce any antihistamine effect, 4.- Local compatibility .-
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a) At the osopliaso of a frog the slowing down of the ciliary movement was measured as an expression of the degree of lesion of the mucosa (method of H. Koohmann, Naunyn-Sohmiedeberge Arch. oxper.:> atl1. Pharmakol. Vol. . 150, Page 23,! 9) .. c).
The test substance and the control substance were used as a 0,: 1 & solution, and the ralontiasonent in ', * was calculated against a counter period.
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the. The xylonetacolino caused, by a series of five
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trials, in tlOYO: 1n8 a slowdown in ciliary movement of 54 el, while (2 '6'-c? idthylphcnyl) -aurizzo-13- diazocyclopcntcne- (2) accelerated ciliary movement by 17 ,, 'Op so that the local compatibility of 2. ('? 6 '-, ifthyl- "p: .nyl) -a..no-1. -Di wzzoyc? Onentne (2) with respect to
<Desc / Clms Page number 14>
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xylomtazoline is better d-71. b) By the method of Seuc 1.1 Hisiura and Roinliard (J.
Pharm, Expt. Thorap. Vol 102, page 132 1951) the influence on ciliary movement in the trachea of a guinea pig was measured.
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We used solutions of 0.1 to 0.05 do r, yl, omta2ol3.ne which, with the aid of five trials, on average caused an absolute slowing down of ciliary movement during the period. period of 50 minutes, while the solutions having led to the concentration in - (2 ', 6'dithy3.phdnyl) -aai.no., 3-d.azacycl4- pentena- (2) did not cause any slowing down of the new merf; oiliairo, 5. - Dosage.
The new compounds are used with a dose of 0.1. at 0.3%.
Below we give, by way of example, some
EMI14.3
formulations,: a: .x..ooWig, uea oamprQnant, comcte active substances, some of the compounds which are the subject of the invention.
EMI14.4
l. , our; o. n e z, 0.7. ,, a, "., 2 .- (2 '6 -àiW hylp :: Lny1) a.iro-1 3.diazaoyola
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<tb> pentene.HCl <SEP> 0.100 <SEP> g
<tb>
<tb> phosphate <SEP> secondary <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 3610 <SEP> g
<tb>
<tb> <SEP> citric acid <SEP> 0.250 <SEP> 6
<tb>
<tb> borate <SEP> 'of <SEP> phenylmercury <SEP> 0.001 <SEP> g
<tb>
EMI14.6
hydroxyethylcellulose 0.700 g water dC: iner. .li s'e to make 100,000 ni Gu; tés or; .î: o noz 0.2 bzz 2- (2 ', 6' -c.i6t: 1yl> hÓn: rl) -aI! 1ino ... l , 3-diaza .. cyalopent: r.oF:
Cl - 0.200 g
EMI14.7
<tb> phosphate <SEP> secondary <SEP> do <SEP> sodiua <SEP> 3,610 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb> <SEP> citric acid <SEP> 0.250 <SEP> g <SEP>
<tb>
EMI14.8
borate of: Ú6n.1 "!: lcrcure 0.001 g hydroxyc'z.4lcelh.z7.ose 0.700 g
EMI14.9
<tb> demineralized <SEP> water <SEP> for <SEP> to make <SEP> 100,000 <SEP> ml
<tb>
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
Drops.notu, the.Aca 6; 2- (2 #, 6: -utiiylphnyï) -amino-1 3-dicaa- cyclopont * .ne * Y, 01 2. (2t x 6 -am ïno-le3 -cl icoa- 0.300 g phoD1ÙD: secondary sodium do 3,610 g
EMI15.2
<tb> acid <SEP> ci-cric <SEP> "0.250 <SEP> g
<tb>
EMI15.3
phillium borate: lcrcure, - 0.001 g hydroxyethylocll 1.1.1 Qoc 0.700 g demineralized water to make 100,000 mi
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1; .tM.Il..t ::
1 Dt "'l3t (mQe ovivcr 1'aoido oitriquo, sodium phocphllte t3ocond.ro and borate do? H6nyl- aorcuro (Doua la -6oi-pae of a solution of 0.1 o have dissolved successively half of the demineralized water available in the solution is filtered to keep it clear.
In the :: 1ar'aO roa'4 nae do '.a quantity of nau we dissolve the hydroxyÓth.loolluJ.ooo 011.ac; 1t, we rÓuJl1t lon soft so-
EMI15.5
lutions and filtered.
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.Eodit. l.kI :. y.i.r.:t.a.o.r¯4.1.Ç.,)..Q. J'l ... THAT..9.J.: I ;. . '' '::
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z 6 '# -diô:; zpanyl) -a: aino1., -diaxa, - cyc1ocntèl1e 0.100 a
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<tb> phosphate <SEP> secondary <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 3,610 <SEP> g
<tb>
<tb> <SEP> citric acid <SEP> 0.250 <SEP> g
<tb>
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11C :: 1Yl borate. lOl'CurO 0.001 ilin6rlic60 water to form 100,000 ml. Product at. -se.J3NL., 1- -A0, U, 2 bzz 2- (2, 6 '-didtii;' lp: \ <înyl) -oaiuo-1, 3-diaza- cyclopcntbno 0.200 g secondary phosphate of eodiu :: 1 3t G1.0 g citric acid 0.250 a borate of '1h6n "l :: 1o:.' C \ 'trc 0 001 g of desindralisdo water to make 10 C. 'OR. 1.
ProckiJ; "clv'51." i: JC1 't: f.>. nD nose 0 "1. .- 2- (2',, 6 1 -di6t: tl:>: 6:.:. yl) -a . :: lino ... 1, 3-diaza- cycli.opentne 0.300 g phosphate seco: c. :: iowdo oodittîi 3.610 g citric acids 0.250 9 borate of:? :: 6n: ':' :. 1Ol ' oure 1. 0.001 g water d;:. i.lr:Ùi!:; 0 for ferucr, CC3G00 ml
EMI15.10
.: tq: 1: 0. '! .-: La a'.1. :: star.co:.ctive. acid oi '\; riuo, 10 phosphate secor.doi.re ot 1g borate of phdnyinercuro (uous the forr-e dtu.::o: oluio.1 to 0.1 ± #) are dissolved succôocivcnseat 1 da l: oau: .e:;,. w. 2rM.icCo and the solution is fillruo juaflu'à
<Desc / Clms Page number 16>
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8 be clear.
III ,, pamàe ..2o .'- \ l'¯q.,.; .... Q.,. 1¯ 2- (2!, 6 '' <LihylPnyl) -o "- dia- 100 cyclopentene 0? 100 Yellow Vt \ eel1ne to form 100,000 a! O.1! Lc1e..1'.P .1Jl.} L '! ¯0 ..,. 2. .. :: 2- (2', 6 ' -didtlTylayl) -amino-1,3-dlaza-200 cyclopentene 0.200 vaseline jauna pcrur form 100,000 g! '. Q:' me + .. 29. "F..J..ne ,. () j 3 2- (2 ', 6'-dië-tlTylpayl) -amino, 3-diasa- ayclopontbne 1.00 petroleum jelly. \ U1e 111 "' form 100,000 S.