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Procédé de préparation de bis-pipéridino-alcanes
La présente invention est relative à la prépa- ration de bis-pipéridino-alcanes répondant à la formule Pi-alc-Pi', dans laquelle "alc" est mis pour un reste alcoylène, sépa- rant les groupes Pi et pi' par 4 à 20 atomes de carbone,et chacun des groupes Pi et Pi' représente un groupe 3- ou 4-amino-pipéridino, de leurs composés acylés, de leurs sels et composés d'ammonium quaternaires.
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Le reste alcoylène "alc" ne renferme de préférence que 6 à 14, en premier lieu de 8 à 12, en particulier 10 atomes de carbone, et peut être situé dans une chaîne droite ou dans une chaîne ramifiée. Comme chaînes alcoyléniquea, on citera par exemple :
le 1,4-butylène, le 1,5-pentylène, le 1,6-hexylène, le 1,7-heptyléne, le 1,8-octylène, le 1,9- nonylène, le 1,10-décylène, le l'll-undécylène, le 1,12- dodécylène, le 1,13-tridécylène, le 1,14-tétradécyléne, le l,15-pentadécylène, le 1,16-hexadécylène, le 1,17-heptadé- cylène, le 1,18-octadécylène le 1,19-nonadécylène, le 1,20-
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eicosylène, le 1,5-hexylène, le 3,3-diméthyl-1.5-pentylène, le 3,4-diméthyl-1,6-hexylène, le 4,4-diméthyl-1,7-heptylène, le 2,7-diméthy1-1,8-octylène, le 5-éthyl-1,9-nonylène, le 1,10-undécylène, le 5,6-diéthyl-1,10-décylène ou le 3,8- diméthyl-1,10-décylèbem
Dans les restes amino-pipéridino,
le groupe ami- nogéne se trouve principalement dans la position 4 de l'an- neau pipéridinique.
Comme groupe aminogène, on citera en particulier le groupe aminogène primaire, bien qu'on envisage aussi des groupes aminogènes secondaires et tertiaires. Un groupe aminogène secondaire est, par exemple, un groupe alcoylami- nogène comme le groupe méthylaminogène, éthylaminogène, n- propylaminogène ou isopropylaminogène, un groupe aryl- ou aralcoyl-aminogène monocyclique ou bicyclique, par exemple
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les groupes phénylaminogène. 1- ou 2-naphtylaminogne,
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benzylaminogèner 1- ou 2-phényléthylaminogéne ou le groupe naphtyl-(1) -méthylaminogène.
Un groupe aminogène tertiaire est, par exemple, un groupe dialcoylaminogène comme le groupe diméthylaminogène, le groupe méthyl-éthylaminogène, le groupe diéthylaminogène, le groupe di-n-propylaminogène ou le groupe diisopropylaminogène, un groupe N-alcoyl-N- aralcoylaminogène, comme le groupe N-méthyl-N-benzylaminogène
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ou le groupe N-méthyl-N- -phényléthylaminogène, ou un groupe N-alcoyl-N-cyclo-alcoylaminogène, comme le groupe N-méthyl-N-cyciopentylaminogène ou le groupe N-méthyl-N- cyclohexylaminogène, ou un groupe alcoylène-aminogène com- portant 4 à 8 atomes de carbone cycliques, par exemple les groupes pyrrolidino, 2-méthyl-pyrrolidino, pipéridino, 2-, 3- ou 4-méthyl-pipéridino, 3-hydroxy-pipéridino, 3-acétoxy- pipéridino, 3-hydroxyméthyl-pipéridino,
hexaméthylène- aminogéne ou heptaméthylène-aminogène, ou un groupe oxa- ou aza-alcoylène-aminogène comportant de préférence 4 atomes de carbone, par exemple les groupes morpholino, pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4-benzyl-pipérazino, 4-ss-hydroxy-
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éthyl-pipérazino ou 4- -acétoxy-éthyl-pipérazino. Par l'expression groupes aminogènes, on doit comprendre aussi des groupes N-acylaminogènes comme les groupes aminogènes qui sont liés au reste acyle d'un acide carboxylique orga- nique.
Des restes d'acides carboxyliques organiques sont,
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par exemple, ceux d'acides carboxyliques aliphatiques comme l'acide carbonique, en particulier les esters mono-alcoyliques de l'acide carbonique, comme l'ester monométhylique ou mono- éthylique de l'acide carbonique ou les esters mono-aral- coyliques de l'acide carbonique, comme l'ester mono-benzylique de l'acide carbonique, ou d'acides alcane-aryle- ou aralcane- carboxyliques pouvant encore renfermer d'autres groupes fonctionnels, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide pivalique, l'acide trifluoracétique, l'acide benzoïque, l'acide phényl- acétique ou l'acide ss- phénulpropionique.
Le groupe amino-pipéridino ne renferme avanta- geusement aucun autre substituant; il peut toutefois ren- fermer un ou plusieura substituants complémentaires dans l'une quelconque des positions disponibles. Des substituants complémentaires sont, en particulier, des groupes alcoyles comme les groupes méthyle ou éthyle, des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou des restes alcoxy comme les restes méthoxy ou éthoxy. Bien que les deux groupes amino-pipéridino Pi et pi reliés par le reste alcoylénique pulssent être différents, ils sont de préférence identiques.
Les sels des nouveaux composés sont en parti- culier des sels d'addition avec des acides utilisables en thérapeutique, soit avec des acides inorganiques, par exemple
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avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, les acides sulfuriques ou phospho- riques, soit avec des acides organiques, par exemple des acides carboxyliques, comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, maléique, hydroxy-maléique, dihydroxy-maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, cinna- mique, mandélique, salicylique, 4-amino-salicylique, 2-
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phénoxybenzo±que ou 2-acétoxybonzoique ou analogues, ou des acides sulfoniques comme l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique ou l'acide 2-hydroxy-éthane-sul- fonique.
Les sels qui sont utilisés de préférence pour des buts d'identification sont notamment ceux avec des composés organiques acides nitrés, comme l'acide picrique, l'acide picrolonique ou l'acide flavianique, ou avec des acides métallifères complexes comme l'acide phospho-tungstique, l'acide phospho-molybdénique, l'acide chloroplatinique ou l'acide de Reinecke. Dans ce cas, on peut, suivant le mode de préparation des sels et/ou suivant le nombre des groupes salifiables présents, former des sels mono- ou notamment des sels polyvalents comme des bis-sels et des tétra-sels.
Les composés d'ammonium quaternaires sont surtout obtenus en faisant réagir les nouveaux composés sur des esters réactifs. Des esters réactifs sont spécialement ceux d'alcools et d'acides forts, notamment d'acides minéraux
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comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou d'acides sulfoniques organiques forts comme l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique ou l'acide 2-hydroxy-éthane-sulfonique.
De tels esters sont, par exemple, des halogénures d'alcoyles comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle ou d'isopropyle, des alcane-sulfonates d'alcoyles,, par exemple le méthane- ou l'éthane-sulfonate de méthyle ou d'éthyle, ou des hydroxy-alcane-sulfonates d'alcoyles, par
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exoçle le -hydroXY-éthane-8ulfon8ta de méthyle. Parmi les composée d'ammonium quaternaires, on comprend également les hydroxydes d'ammonium et leurs sels, auquel cas on en- visage notamment comme sels ceux des acides décrits ci- dessus.
Dans ce cas, on peut former des composés d'ammonium mono- ou poly-quaternaires suivant le procédé choisi pour leur préparation et suivant le nombre des groupes aminogènes tertiaires qui sont présents dans la molécule.
Les nouveaux composés peuvent se présenter sous la forme de mélanges de racémates, de racémates purs ou de leurs antipodes optiques. Les mélanges racémiques peuvent, d'une manière connue, être décomposés en racémates purs ou ces derniers en antipodes optiques.
Les nouveaux composés possèdent une bonne activité bactériostatique et bactéricide et peuvent par suite être utilisés pour empêcher la multiplication ou la destruction
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des bactéries chez les hommes ou les animaux, leur effet accessoire étant pratiquement négligeable. Ils peuvent aussi servir comme désinfectants. Les nouveaux composés sont spécialement actifs vis-à-vis des streptocoques comme le Streptococcus pyogenes et les staphylocoques comme le Staphylococcus aureus.
Possèdent un effet bactériostatique et bactéricide particulièrement bon les composés répondant à la formule Pi-alc-Pi, dans laquelle "alc" représente un reste alcoylénique ren- fermant de 6 à 14 atomes de carbone, et séparant les deux groupes Pi par 4 à 14 atomes de carbone, et Pi représente un reste 4-amino-pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition acides thérapeutiquement utilisables.
Parmi ces composés, sont d'un intérêt particulier ceux de la formule
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dans laquelle "alc" représente un reste alcoylénique ren- fermant de 8 à 12 atomes de carbone et séparant les deux groupes 4-amino-pipéridino par le méme nombre d'atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides alcane-carboxyliques comme l'acide acétique ou l'acide propionique, ou avec des acides
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alcane-dicarboxyliques comme l'acide malonique, ou avec des acides hydroxy-alcane-dicarboxyliques comme l'acide tartrique, ou avec des acides hydroxy-alcane-tricarboxy- liques comme l'acide citrique.
Des composés d'une activité particulièrement bonne sont le l,10-bis- (4-aminopipéridinc)- décane de formule
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et le 1910-bis-(4-amino-pipéridino)-undécane de formule
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et leurs sels, en particulier ceux des acides mono- et di- basiques indiqués ci-dessus.
Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharma- ceutiques les renfermant conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, appropriées pour une application entérale, par exemple orale, ou parentérale.
Pour la formation de ces ma- tières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, l'alcool stéarylique, le talc, des huiles végétales, des
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alcool* benzyliqùes, des gommes, le.propylène-glycol, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestërine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions, de crèmes ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres sub- stances thérapeutiquement précieuses.
Les nouveaux composés peuvent, en outre, être utilisés dans des domaines très différents en tant qu'agents de désinfection et de conservation. Ils sont, par exemple, bien appropriés pour la désinfection de la peau, d'instruments de pansements, du linge ou analogues, ainsi que pour la désinfection ou la conservation d'aliments ou de fourrages, ou dans l'industrie textile. Ils peuvent être utilisés seuls ou en mélange, si on le désire également conjointement avec d'autres substances actives ou inertes, en solution ou à l'état d'émulsion, par exemple comme onguents, ou également sous la forme de poudres sèches.
Les nouveaux composés sont obtenus en traitant par un agent de réduction des bis-pyridinium-alcanes de formule
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dans laquelle "alc" a la signification mentionnée au début, chacun des restes Py et py' représente un groupe 3- ou 4- amino-pyridinium, et "An" représente l'anion d'un acide, puis, si on le désire, en transformant, dans les composée obtenus les groupes aminogènes primaires ou secondaires en groupes'aminogènes secondaires ou tertiaires ou en groupes aminogènes acylés, ët/ou en hydrolysant les composés N-acylés obtenus, et/ou en transformant les sels obtenus en les bases libres, et/ou en transformant en leurs sels les bases libres obtenues, et/ou en transformant en leurs composés d'ammonium quaternaires les composés obtenus comportant des groupes aminogènes tertiaires,
auquel cas on peut protéger des groupes aminogène. primaires ou secondaires éventuellement présents, et/ou en décomposant en les racémates purs les mélanges racémiques obtenus, et/ou en décomposant an les antipodes optiques les racémates purs obtenus.
Dans la formule indiquée ci-dessus, "An" repré- sente notamment l'anion d'un acide inorganique fort, par exemple d'un acide minéral, notamment d'un hydracide halogéné comme l'acide bromhydrique, ou d'un acide organique fort, notamment d'un acide sulfonique, par exemple d'un acide aryl-sulfonique monocyclique comne l'acide p-toluène-sulfo- nique. On citera également les anions d'acides dibasiques, par exemple ceux de l'acide sulfurique ou de l'acide tar-
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trique, auquel cas de tels anions peuvent saturer les deux charges positives du pyridinium.
Conme agents de réduction, on se sert de préférence d'hydrures métalliques, en premier lieu de borhydrures comme les borhydrures de métaux alcalins, par exemple le borhydrure de lithium, de sodium ou de potassium, de borhydrures de métaux alcalino-terreux comme le borhydrure de calcium, de strontium ou de baryum, de trialcoxy-borhydrures de métaux alcalins, par exemple le triméthoxy-borhydrure de sodium.
On peut aussi utiliser comme agents réducteurs des hydrures de métaux alcalins et de trialcoxy-aluminium comme l'hydrure de lithium et de tripropoxy-aluminium. Si on le désire, on utilise ces réactifs conjointement avec un activant, par exemple le chlorure d'aluminium. Comme solvants, on se sert par exemple d'alcanols comme le méthanol ou l'éthanol, ou d'autres liquides compatibles avec les hydrures métalliques indiqués. On peut effectuer la réaction en refroidissant, à la température ambiante ou, si c'est nécessaire, à chaudo Si on le désire, elle est effectuée en présence d'un gaz inerte comme l'azote par exemple.
On peut en outre transformer aussi les bis- (amino-pyridinium)-alcanes en amino-pipéridino-dérivés cor- respondants à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement.
Comme catalyseurs, on utilise avantageusement ceux renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, par exemple
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de l'oxyde de platine ou du palladium sur du noir animal, Cette réduction est surtout effectuée en présence de solvants, par exempe d'acides alcane-carboxyliques comme l'acide acé- tique, ou d'alcanols, par exemple le méthanol ou l'éthanol, sous la pression normale ou sous une pression élevée, si on le désire également à température élevée. On peut également utiliser pour la réduction indiquée de l'hydrogène naissant obtenu en faisant agir un métal ou un amalgame métallique sur un composé hydrogéné, par exemple du zinc en présence d'acide acétique ou de l'amalgame d'aluminium en présence d'un éther aqueux comme le tétrahydrofuranne par exemple.
Les bis-amino-pyridinium-alcanes utilisés comme matière de départ sont connus ou peuvent, lorsqu'ils sont nouveaux, être obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, faire réagir 2 mols d'une amino-pyridine sur un mol d'un diester réactif d'un dihydroxy-alcane dans lequel les deux groupes esters sont séparés l'un de l'autre par 4 atomes de car- bone au moins, avantageusement en présence d'un solvant inerte, par exemple d'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou d'un hydrocarbure ali- phatique à point d'ébullition élevé comme l'hexane, d'une alcanone comme la 2-butanone, ou d'un alcanol comme l'iso- propanol, et à température élevée, de préférence à la tem- pérature d'ébullition du solvant.
Des esters réactifs des
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dihydroxy-alcanes sont spécialement ceux avec des acides inorganiques forts, par exemple avec des acides minéraux, notamment avec les hydracides halogénés comme l'acide brom- hydrique,, ou avec des acides sulfoniques organiques, par exemple avec des acides aryl-sulfoniques comme l'acide p- toluène-sulfonique.
Dans les nouveaux composés, on peut suivant des méthodes connues en elles-mêmes transformer des groupes aminogènes primaires ou secondaires en groupes aminogènes secondaires ou tertiaires. On peut par exemple transformer en la base de Schiff un composé comportant un groupe amino- gène primaire, à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone. la- dite base de Schiff pouvant ensuite par réduction, par exemple avec du borhydrure de sodium, être transformée en un composé comportant un groupe aminogène secondaire. Les groupes aminogènes secondaires ou tertiaires peuvent aussi être formés à partir de groupes aminogènes primaires en faisant agir sur les amino-composés de l'hydrogène activé catalytiquement, en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone.
Comme catalyseurs, on utilise de préférence à cet effet ceux renfermant un métal du huitième groupe du système pé- riodique, par exemple du palladium sur du noir animal, de l'oxyde de platine, du noir de platine ou du nickel Raney.
L'hydrogénation peut être effectuée sous la pression normale ou sous une pression élevée. Si l'aldéhyde ajouté est le
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formaldéhyde, on obtient alors des composés comportant des groupes méthylaminogènes. tandis qu'en présence d'acétone, on obtient ceux comportant des groupes isopropylaminogènes.
En outre, on peut également obtenir des composés comportant des groupes aminogènes secondaires ou tertiaires en réduisant par exemple des composés comportant des groupes aminogènes primaires ou secondaires acylés, par exemple avec des hydrures métalliques, par exemple des hydrures de métal alcalin et d'aluminium, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte, par exemple dans un éther, de préférence en présence d'un activant comme le chlorure d'aluminium. Finalement, la formation de groupes aminogènes secondaires ou tertiaires peut aussi avoir lieu, en partant de groupes aminogènes primaires ou secondaires, en faisant réagir des composés correspondants sur des esters réactifs de composés hydroxylés, par exemple ceux d'acides forts comme les hydracides halogénés.
Cette réaction est effectuée suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple d'une manière analogue à l'alcoylation dune amine primaire ou secondaire avec un halogénure d'alcoyle comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle ou d'isopropyle.
Les composés obtenus conformément à l'invention et possédant des groupes aminogènes primaires ou secondaires peuvent être transformés en dérivés acylés suivant des
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méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut faire réagir des amines correspondantes sur un dérivé réac- tif'fonctionnel d'un acide carboxylique, par exemple sur un halogénure comme le chlorure, ou sur l'anhydride d'un tel acide.
La réaction peut être effectuée en la présence ou en l'absence d'un agent de condensation, par exemple d'une base organique liquide, par exemple d'une trialcoyla- mine comme la triméthylamine ou la triéthylamine, ou spé- cialement lorsqu'on utilise un anhydride d'acide comme l'anhydride acétique, de préférence en présence d'un dérivé pyridinique, par exemple la pyridine proprement dite ou la collidine. Comme solvants, on utilise des solvants organiques inertes anhydres tels que des cétones aliphatiques, par exemple l'acétone, ou les agents de condensation basiques indiqués, comme la pyridine ou la collidine. Un réactif liquide d'acylation comme l'anhydride acétique peut égale- ment être utilisé sans solvant complémentaire.
Suivant le nombre des groupes aminogènes primaires ou secondaires présents, et suivant les conditions de la réaction, et/ou suivant les proportions molaires des réactifs utilisés, on obtient des produits mono- ou poly-acylés.
Les dérivés N-acylés peuvent, par hydrolyse avec des agents acides ou basiques, être transformés en composés non-acylés. Pour la scission hydrolytique, conviennent spécialement ceux des amino-composés N-acylés dans lesquels
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le groupe acyle dérive d'un ester mono-alcoylique de l'acide carbonique, comme l'ester monométhylique ou l'ester mono- éthylique de l'acide carbonique, ou d'un acide polyhalogéno- alcane-carboxylique comme l'acide trifluoracétique.
Certains composés comportant des groupes aminogènes N-acylés peuvent également être désacylés par hydrogénolyee, par exemple ceux dont lea restes acyles proviennent d'esters mono- benzyliques de l' acide carbonique. C' est ainsi qu'on peut désacyler des amides d'un acide O-benzylcarbonique avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur du noir animal.
Les composés renfermant des groupes N-acylamino- gènes pouvant être facilement scindés par hydrolyse ou hydrogénolyse sont des produits intermédiaires particulière- ment intéressants. C'est ainsi qu'on peut, avec des amino- composés N-acylés, effectuer des réactions qui de leur c8té modifieraient des groupes aminogènes libres primaires ou secondaires. La protection temporaire de ces groupes amino- gènes par un groupe acyle éliminable permet seulement de telles réactions.
Suivant les conditions de la réaction, on obtient les nouveaux composés sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les sels obtenus peuvent être transformés en les bases libres, par exemple avec des agents alcalins, notamment avec des agents alcalins aqueux, par exemple avec des
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hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, avec des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, ou avec de l'ammoniaque. On peut trans- former une base libre en ses sels d'addition acides théra- peutiquement utilisables, en faisant réagir la base sur l'un des acides inorganiques ou organiques qui ont été indiqués.
On peut par exemple former de tels sels en fai- sant réagir une solution de la base, par exemple dans un alcarl comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, ou dans d'autres solvants appropriés, sur un acide ou sur une solution de celui-ci, puis en isolant le sel obtenu, par exemple en ajoutant un liquide, par exemple un éther comme l'éther diéthylique qui précipite le sel. Suivant les conditions de leur formation, les sels, qu'ils soient monovalents ou polyvalents, peuvent être obtenus à l'état d'hémi-hydrates, de mono-hydrates, de sesqui-hydrates ou de poly-hydrates.
A partir des composés obtenus, on peut préparer des composés d'ammonium quaternaires, tandis qu'avant la quaternisation on transforme provisoirement en composés acylaminogènes facilement scindables des groupes qui sont à protéger, par exemple comme on l'a décrit ci-dessus. La quaternisation peut être obtenue, par exemple, en traitant la base libre par un ester réactif d'un composé hydroxylé,
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par exemple un.ester avec un acide inorganique ou organique fort.
Comme composés hydroxylés, on citera notamment des alcanols comportant de un à 7 atomes de carbone, et comme acides, notamment des acides minéraux, par exemple des hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou des acides sulfo- niques organiques, par exemple des acides alcane-sulfoniques comme l'acide méthane-, éthane- ou /0 -hydroxy-éthane- sulfonique. Les esters correspondants sont, par exemple, des halogénures d'alcoyles comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle ou d'iso- propyle, ou des alcane-sulfonates d'alcoyles comme le méthane- ou l'éthane-sulfonate de méthyle ou d'éthyle, ou
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le -hydraxy-éthane-sulfonaté.
La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant, par exemple d'un alcanol comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso- propanol, le butanol ou le pentanol, d'une alcanone comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou d'un amide d'un acide organique, par exemple le formamide ou le diméthylformamide, si c'est nécessaire à température élevée et/ou en vase clos sous pression.
Les composés d'ammonium quaternaires obtenus peuvent aussi, d'une manière connue en elle-même, être transformés en hydroxydes d'ammonium quaternaires corres- pondants, par exemple en faisant réagir les halogénures
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d'ammonium quaternaires sur de l'oxyde d'argent, les sul- fates d'ammonium quaternaires sur de l'hydroxyde de baryum, en traitant les sels d'ammonium quaternaires par un échan- geur d'anions, ou bien par électrodialyse. A partir des hydroxydes d'ammonium quaternaires obtenus, on peut pré- parer des sels avec des acides thérapeutiquement utilisables, par exemple avec les acides indiqués ci-dessus.
Dans ce cas, on peut aussi transformer directement des composés d'ammonium quaternaires en d'autres sels d'ammonium qua- ternaires sans formation des hydroxydes d'ammonium quater- naires, en transformant par exemple un iodure d'ammonium quaternaire en chlorure d'ammonium quaternaire à l'aide de chlorure d'argent fraîchement préparé, ou un iodure d'ammonium quaternaire en chlorure correspondant, par exemple par traitement avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol anhydre. Les composés d'ammonium quaternaires cristallisent souvent à l'état d'hydrates, par exemple à l'état d'hémi-hydrates, de mono-hydrates, de sesqui- hydrates ou de poly-hydrates.
Si les nouveaux composés se présentent à l'état de mélanges racémiques, ceux-ci peuvent alors tre scindés en les racémates purs sur la base de leurs propriétés physico-chimiques différentes telles que la solubilité, par exemple par cristallisation ou distillation fractionnée.
Les racémates purs peuvent suivant des méthodes connues en
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elles-mêmes être décomposés en les formes dextrogyre et lé- vogyre optiquement actives. A cet effet, on dissout par exemple la base libre d'un d,#-composé racémique dans un solvant, par exemple dans un alcanol comme le méthanol ou l'éthanol, ajoute au tout uh acide optiquement actif ou une solution de celui-ci dans un alcool ou dans un autre solvant, puis sépare les diastéréo-isomères formés, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes. Comme acides op- tiquement actifs, on utilise notamment les formes dextrogyre et lévogyre de l'acide tartrique, de l'acide malique, de l'acide mandélique, de l'acide campho-sulfonique ou de l'a- cide quinique.
A partir des sels obtenus, on peut à nouveau mettre en liberté les bases optiquement actives suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les bases optiquement ac- tives peuvent ensuite être transformées en d'autres sels d'addition acides, par exemple ceux des acides thérapeuti- quement utilisables qui ont été indiqués ci-dessus, ou en d'autres dérivés. Les formes optiquement actives des nouveaux composés peuvent également être obtenues par des méthodes biochimiques.
La présente invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part de composés obtenus comme produits intermédiaires à un stade quelconque dudit procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de
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ses stades, ou dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction. Comme substances de départ, on utilise avantageusement celles à partir des- quelles sont formés les produits finals qui ont été décrits au début comme étant particulièrement intéressants.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1
A une solution de 31,1 g de dibromure de 1,10- bis-(4-amino-pyridinium)-décane dans environ 500 cm3 de méthanol, on ajoute par portions, au cours de plusieurs heures, du borhydrure de sodium en excès (environ 150 g), puis aorès achèvement de la réaction exothermique ini- tiale, on introduit le borhydrure de sodium résiduel dans le mélange réactionnel chauffé au bain de vapeur, en com- plétant à nouveau chaque fois le méthanol évaporé. On évapore ensuite le solvant, refroidit la suspension épaisse, ajoute 150 cm3 d'eau et environ 100 g de car- bonate de potassium, puis extrait à trois reprises à l'éther (au total environ 2500 cm3). On sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium, filtre et évapore.
On laisse reposer le résidu pendant plusieurs jours et finalement sépare par décantation le 1,10-bis-(4-amino- pipéridino) -décane, fluide, de formule
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Celui-ci peut être transformé en un sel de la façon suivante On traite une solution de la base dans l'éthanol par un excès de gaz chlorhydrique sec, ce qui fait qu'il se forme un précipité qu'on lave à l'éthanol après filtration et recristallise dans le même solvant.
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Le tétrachlorhydrate du 1,10-bis-(4-.amino-pipéridino)- décane ainsi obtenu fond à 285 .
On peut aussi remplacer
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l'acide chlorhydrique par un autre acide, par exemple par les acides sulfurique, phosphorique, maléique, tar- trique ou citrique, et on obtient ainsi le sulfate, le phosphate, le maléate, le tartrate ou le citrate corres-
EMI23.1
pondant du 1910-bis-(4-amino-pipéridino)-décane.
La matière de départ utilisée dans cet exemple peut, par exemple, être obtenue comme suit :
On fait bouillir pendant 5 heures, au réfrigé- rant à reflux, un mélange de 15,5 g de 4-amino-pyridine, de 25 g de 1,10-dibromo-décane et de 250 cm3 de toluène, après quoi il se forme un précipité brun cristallin. On refroidit le mélange réactionnel, sépare par filtration la matière solide,sèche et recristallise dans le méthanol.
EMI23.2
Le dibromure de ltlO-bis-(4-amino-pyridinium)-décane in- colore ainsi obtenu fond à 247 .
EXEMPLE 2
On réduit à l'aide de borhydrure de sodium comme décrit dans l'exemple 1, le dibromure de 1,4-bis-(4-amino- pyridinium)-butane fondant à 275 , obtenu à partir de 1,4-dibromo-butane et de 4-amino-pyridine, puis trans- forme en chlorhydrate la base obtenue. On obtient ainsi le tétrachlorhydrate du 1,4-bis-(4-amino-pipéridino)- butane de formule
EMI23.3
d'un point de fusion de 305
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EXEMPLE 3
Si l'on traite, d'une manière analogue à la mé- thode indiquée dans l'exemple 1, en présence d'éthanol, par du borhydrure de sodium, le dibromure de 1,6-bis-(4-
EMI24.1
amino-pyrid1nium)-hexane fondant à 305 , obtenu en faisant réagir du 1,6-dibromo-hexane sur de la 4-amino-pyridine,
EMI24.2
on obtient alors le 1,6-bis-(4-amino-pip°ridino)
-hexane de formule
EMI24.3
dont le tétrachlorhydrate fond à 204 .
EXEMPLE 4
Si l'on réduit, conne décrit dans l'exemple 1, le dibromure du 1,8-bis-(4-amino-pyridinium)-octane d'un point de fusion de 302 , obtenu à partir de 1,8-dibromo- octane et de 4-amino-pyridlne, en solution méthanolique, avec du borhydrure de sodium, on obtient alors le 1,8- bis-(4-amino-pipéridino)-octane de formule
EMI24.4
dont le tétrachlorhydrate fond à 306 .
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EXEMPLE 5 @
Si l'on réduit le dibromure du 1,9-bis-(4-amino- pyridinium)-nonane d'un point de fusion de 2220 (obtenu en faisant réagir du 1,9-dibromo-nonane sur de la 4-amino- pyridine) par du borhydrure de sodium en présence de mé- thanol, on obtient alors le 1,9-bis-(4-amino-pipéridino)- nonane de formule
EMI25.1
dont le tétrachlorhydrate fond à 321 .
EXEMPLE 6
En réduisant une solution méthanolique de di-
EMI25.2
bromure de 1,12-bis-(eàmîno-pyridinium)-dodécane, d'un point de fusion de 210 avec du borhydrure de sodium, on obtient, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exem- ple 1, le 1,12-bis-(4-amino-pipéridino)-dodécane huileux de formule
EMI25.3
La matière de départ peut être obtenue en fai- sant réagir du 1,1?-dibromo-dodécane sur de la 4-amino- pyridine en solution toluénique.
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EXEMPLE?
Si l'on réduit, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, du dibromure de 1,8-bis-(4-
EMI26.1
anino-2-dthyl-pyridinium)-octane, d'un point de fusion de 308 (obtenu en faisant bouillir une solution tolué- nique de 1,8-dibromo-octane et de 4-amino-2-méthyl- pyridine), avec du borhydrure de sodium, on obtient alors
EMI26.2
sous forme huileuse le 1,8-bis-(4-amino-2-méthyi-pipéri- .
dino)-octane de formule
EMI26.3
EXEMPLE 8 Si l'on réduit une solution méthanolique de
EMI26.4
dibromure de 1,10-bis..(3-amino-pyridinium)-décane(obtenu en faisant réagir de la 3-amino-pyridine sur du 1,10- dibromo-décane dans le toluène) avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine, on obtient alors le
EMI26.5
1,10-bis-(3-amino-pipéridino)-décane de formule
EMI26.6
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EXEMPLE 9 Si l'on réduit, comme décrit dans l'exemple 1,
EMI27.1
le dibromure de 1,,9-bie-(4-amino-2-méthyl-pyridinium)- nonane, d'un point de fusion de 277 , avec du borhydrure de sodium, on obtient alors le 1,9-bis-(4-amino-2-méthyl- pipéridino)
-nonane de formule
EMI27.2
La matière de départ utilisée dans cet exemple peut être obtenue en faisant bouillir au réfrigérant à reflux une solution toluénique de 1,9-dibromo-nonane et de 4-amino-2-méthy1-pyridine,
EXEMPLE 10
Si l'on réduit une solution méthanolique de di-
EMI27.3
brcsure de 1,1O-bis-(4-amino-pyrîdînium)-undécane, d'un point de fusion de 200 (obtenu en faisant réagir du 1,10- dibromo-undécane sur de la 4-amino-pyridine dans du to- luène bouillant) avec du borhydrure de sodium, comme on l'a décrit dans l'exemple 1, on obtient alors le 1,10-
EMI27.4
bis-(4-amino-pipéridino)-undécane de formule
EMI27.5
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dont le tétrachlorhydrate fond à 297 .
EXEMPLE 11
Si l'on réduit une solution éthanolique de 1,10- bis-(4-amino-pipéridino)-décane avec de l'hydrogène en présence de palladium sur du noir animal et d'un excès d'une solution aqueuse de formaldéhyde, on obtient alors
EMI28.1
sous forme huileuse le 1,I0-bis-(4-diméthylamino-pipéridino)- décane de formule
EMI28.2
EXEMPLE 12
Si l'on traite le l,10-bis-(4-amino-1-pipéridino) décane par de l'anhydride trifluoracétique en présence de pyridine, on obtient alors le 1,10-bis-(4-trifluoracétyl- amino-pipéridino)-décane de formule
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Celui-ci peut être transformé, par réaction sur de l'iodure de méthyle, en le dimétho-iodure du 1,10-bis-[4-(N-tri-
EMI28.4
fluoracétylamino)-pip6rldini-décane.
Si l'on hydrolyse le composé obtenu avec de l'hydroxyde de sodium, on obtient alors le dimétho-iodure du 1,10-bis-(4-amino-pipéridinium)- décane de formule
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EMI29.1
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Process for the preparation of bis-piperidino-alkanes
The present invention relates to the preparation of bis-piperidino-alkanes corresponding to the formula Pi-alc-Pi ', in which "alc" stands for an alkylene residue, separating the groups Pi and pi' by 4. having 20 carbon atoms, and each of the groups Pi and Pi 'represents a 3- or 4-amino-piperidino group, their acyl compounds, their salts and quaternary ammonium compounds.
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The "alk" alkylene residue preferably contains only 6 to 14, first of all 8 to 12, in particular 10 carbon atoms, and can be situated in a straight chain or in a branched chain. As alkylenic chains, we can cite for example:
1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, 1,7-heptylene, 1,8-octylene, 1,9-nonylene, 1,10-decylene, 11-undecylene, 1,12-dodecylene, 1,13-tridecylene, 1,14-tetradecylene, 1,15-pentadecylene, 1,16-hexadecylene, 1,17-heptadecylene, 1,18-octadecylene 1,19-nonadecylene, 1,20-
EMI2.1
eicosylene, 1,5-hexylene, 3,3-dimethyl-1.5-pentylene, 3,4-dimethyl-1,6-hexylene, 4,4-dimethyl-1,7-heptylene, 2,7 -dimethyl-1,8-octylene, 5-ethyl-1,9-nonylene, 1,10-undecylene, 5,6-diethyl-1,10-decylene or 3,8-dimethyl-1,10 -decylebem
In the amino-piperidino residues,
the amino group is mainly found in position 4 of the piperidin ring.
As the aminogenic group, particular mention will be made of the primary aminogenic group, although secondary and tertiary aminogenic groups are also contemplated. A secondary aminogenic group is, for example, an alkylaminogenic group such as methylaminogen, ethylaminogen, n-propylaminogen or isopropylaminogen, a monocyclic or bicyclic aryl- or aralkyl-aminogen group, for example
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phenylaminogen groups. 1- or 2-naphthylaminogne,
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benzylaminogen 1- or 2-phenylethylaminogen or the naphthyl- (1) -methylaminogen group.
A tertiary aminogenic group is, for example, a dialkylaminogen group such as dimethylaminogen group, methyl-ethylaminogen group, diethylaminogen group, di-n-propylaminogen group or diisopropylaminogen group, N-alkyl-N-aralkylaminogen group, such as the N-methyl-N-benzylaminogen group
EMI3.2
or the N-methyl-N- -phenylethylaminogen group, or an N-alkyl-N-cyclo-alkylaminogen group, such as the N-methyl-N-cyciopentylaminogen group or the N-methyl-N-cyclohexylaminogen group, or an alkylene group -aminogen having 4 to 8 ring carbon atoms, for example pyrrolidino, 2-methyl-pyrrolidino, piperidino, 2-, 3- or 4-methyl-piperidino, 3-hydroxy-piperidino, 3-acetoxy-piperidino groups , 3-hydroxymethyl-piperidino,
hexamethylene-aminogen or heptamethylene-aminogen, or an oxa- or aza-alkylene-aminogen group preferably having 4 carbon atoms, for example the groups morpholino, piperazino, 4-methyl-piperazino, 4-benzyl-piperazino, 4-ss -hydroxy-
EMI3.3
ethyl-piperazino or 4- -acetoxy-ethyl-piperazino. By the expression aminogenic groups is also meant N-acylaminogenic groups such as amino groups which are linked to the acyl residue of an organic carboxylic acid.
Organic carboxylic acid residues are,
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for example, those of aliphatic carboxylic acids such as carbonic acid, in particular mono-alkyl esters of carbonic acid, such as monomethyl or mono-ethyl ester of carbonic acid or mono-aralkyl esters carbonic acid, such as the mono-benzyl ester of carbonic acid, or alkane-aryl- or aralkane-carboxylic acids which may still contain other functional groups, such as formic acid, acetic acid , propionic acid, butyric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, phenylacetic acid or ss-phenulpropionic acid.
The amino-piperidino group advantageously contains no other substituents; it may, however, contain one or more additional substituents in any of the available positions. Complementary substituents are, in particular, alkyl groups such as methyl or ethyl groups, halogen atoms, for example fluorine, chlorine or bromine atoms, or alkoxy radicals such as methoxy or ethoxy radicals. Although the two amino-piperidino groups P1 and p1 linked by the alkylene residue may be different, they are preferably the same.
The salts of the new compounds are in particular addition salts with acids which can be used in therapy, or with inorganic acids, for example.
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with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids, for example carboxylic acids, such as formic, acetic, propionic, glycolic, lactic, pyruvic acids, malonic, succinic, maleic, hydroxy-maleic, dihydroxy-maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, mandelic, salicylic, 4-amino-salicylic, 2-
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phenoxybenzoic or 2-acetoxybonzoic or the like, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or 2-hydroxy-ethanesulfonic acid.
The salts which are preferably used for identification purposes are in particular those with organic nitro acid compounds, such as picric acid, picrolonic acid or flavianic acid, or with complex metalliferous acids such as phospho acid. -tungstic, phospho-molybdenum acid, chloroplatinic acid or Reinecke's acid. In this case, it is possible, depending on the method of preparation of the salts and / or depending on the number of salt-forming groups present, to form mono- or in particular polyvalent salts such as bis-salts and tetra-salts.
Quaternary ammonium compounds are mainly obtained by reacting the new compounds with reactive esters. Reactive esters are especially those of alcohols and strong acids, especially mineral acids
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such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, or strong organic sulphonic acids such as methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid or 2-hydroxyethanesulphonic acid.
Such esters are, for example, alkyl halides such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl chloride, bromide or iodide, alkyl alkanesulfonates, for example methyl or ethyl methane or ethanesulphonate, or alkyl hydroxy alkanesulphonates, for example
EMI6.1
exiles methyl -hydroXY-ethane-8ulfon8ta. Among the quaternary ammonium compounds, there are also understood ammonium hydroxides and their salts, in which case the salts of the acids described above are especially considered.
In this case, it is possible to form mono- or poly-quaternary ammonium compounds according to the process chosen for their preparation and according to the number of tertiary aminogenic groups which are present in the molecule.
The new compounds can be in the form of mixtures of racemates, pure racemates or their optical antipodes. Racemic mixtures can, in a known manner, be broken down into pure racemates or the latter into optical antipodes.
The new compounds have good bacteriostatic and bactericidal activity and can therefore be used to prevent multiplication or destruction.
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bacteria in humans or animals, their side effect being practically negligible. They can also be used as disinfectants. The new compounds are especially active against streptococci such as Streptococcus pyogenes and staphylococci such as Staphylococcus aureus.
Compounds corresponding to the formula Pi-alc-Pi, in which "alc" represents an alkylenic residue containing 6 to 14 carbon atoms, and separating the two Pi groups by 4 to 14 have a particularly good bacteriostatic and bactericidal effect. carbon atoms, and Pi represents a 4-amino-piperidino residue, as well as their therapeutically usable acid addition salts.
Among these compounds, of particular interest are those of the formula
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wherein "alc" represents an alkylene residue containing 8 to 12 carbon atoms and separating the two 4-amino-piperidino groups by the same number of carbon atoms, and their addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with alkane-carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid, or with acids
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alkane-dicarboxylic acids such as malonic acid, or with hydroxy-alkane-dicarboxylic acids such as tartaric acid, or with hydroxy-alkane-tricarboxylic acids such as citric acid.
Compounds of particularly good activity are 1,10-bis- (4-aminopiperidinc) - decane of the formula
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EMI8.2
and 1910-bis- (4-amino-piperidino) -undecane of formula
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and their salts, in particular those of the mono- and di-basic acids indicated above.
The novel compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations comprising them together with pharmaceutical carrier materials, organic or inorganic, solid or liquid, suitable for enteral, for example oral, or parenteral application.
For the formation of these carrier materials, substances which do not react with the new compounds, such as water, gelatin, lactose, starch, stearic acid, magnesium stearate, stearyl alcohol, talc, vegetable oils,
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benzyl alcohol *, gums, propylene glycol, polyalkylene glycols, petroleum jelly, cholesterin or other known excipients. The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, capsules or in liquid form in the form of solutions, suspensions, creams or emulsions.
Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts serving to vary the osmotic pressure or buffers. They may also contain still other therapeutically valuable substances.
The new compounds can furthermore be used in very different fields as disinfectants and preservatives. They are, for example, very suitable for the disinfection of the skin, instruments of dressings, of the linen or the like, as well as for the disinfection or the preservation of food or fodder, or in the textile industry. They can be used alone or as a mixture, if it is also desired together with other active or inert substances, in solution or in emulsion form, for example as ointments, or also in the form of dry powders.
The new compounds are obtained by treating with a bis-pyridinium-alkane reducing agent of formula
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wherein "alc" has the meaning mentioned at the beginning, each of the residues Py and py 'represents a 3- or 4-amino-pyridinium group, and "An" represents the anion of an acid, then, if desired , by transforming, in the compounds obtained, the primary or secondary aminogenic groups into secondary or tertiary aminogenic groups or into acylated amino groups, and / or by hydrolyzing the N-acylated compounds obtained, and / or by transforming the salts obtained into the bases free, and / or by transforming the free bases obtained into their salts, and / or by transforming the compounds obtained containing tertiary aminogenic groups into their quaternary ammonium compounds,
in which case aminogenic groups can be protected. primary or secondary optionally present, and / or by breaking down the racemic mixtures obtained into pure racemates, and / or by breaking down the pure racemates obtained in the optical antipodes.
In the formula indicated above, "An" represents in particular the anion of a strong inorganic acid, for example of a mineral acid, in particular of a halogenated hydracid such as hydrobromic acid, or of an acid. strong organic, especially a sulfonic acid, for example a monocyclic aryl-sulfonic acid such as p-toluene-sulfonic acid. Mention will also be made of the anions of dibasic acids, for example those of sulfuric acid or of tar-
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terric, in which case such anions can saturate the two positive charges of pyridinium.
As reducing agents, metal hydrides are preferably used, primarily borohydrides such as alkali metal borohydrides, for example lithium, sodium or potassium borohydride, alkaline earth metal borohydrides such as borohydride of calcium, of strontium or of barium, of alkali metal trialkoxy borohydrides, for example sodium trimethoxy borohydride.
It is also possible to use, as reducing agents, hydrides of alkali metals and of trialkoxyaluminum, such as lithium hydride and of tripropoxyaluminum. If desired, these reagents are used in conjunction with an activator, for example aluminum chloride. As solvents, for example, alkanols such as methanol or ethanol, or other liquids compatible with the metal hydrides indicated, are used. The reaction can be carried out by cooling, to room temperature or, if necessary, to hot. If desired, it is carried out in the presence of an inert gas such as nitrogen for example.
In addition, the bis- (amino-pyridinium) -alkanes can also be converted into the corresponding amino-piperidino-derivatives with the aid of catalytically activated hydrogen.
As catalysts, advantageously used are those containing a metal of the eighth group of the periodic system, for example
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platinum oxide or palladium on animal black, This reduction is especially carried out in the presence of solvents, for example alkane-carboxylic acids such as acetic acid, or alkanols, for example methanol or ethanol, under normal pressure or under elevated pressure, if desired also at elevated temperature. It is also possible to use for the indicated reduction of nascent hydrogen obtained by causing a metal or a metal amalgam to act on a hydrogenated compound, for example zinc in the presence of acetic acid or aluminum amalgam in the presence of an aqueous ether such as tetrahydrofuran for example.
The bis-amino-pyridinium-alkanes used as starting material are known or can, when they are new, be obtained according to methods known per se. Thus it is possible, for example, to react 2 mols of an amino-pyridine with one mol of a reactive diester of a dihydroxy-alkane in which the two ester groups are separated from one another. other with at least 4 carbon atoms, advantageously in the presence of an inert solvent, for example of an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, or of an aliphatic hydrocarbon with a boiling point high such as hexane, an alkanone such as 2-butanone, or an alkanol such as isopropanol, and at high temperature, preferably at the boiling temperature of the solvent.
Reactive esters of
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Dihydroxy alkanes are especially those with strong inorganic acids, for example with mineral acids, especially with halogenated hydracids such as hydrobromic acid, or with organic sulfonic acids, for example with aryl-sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
In the new compounds, it is possible, according to methods known per se, to convert primary or secondary aminogenic groups into secondary or tertiary aminogenic groups. For example, it is possible to convert a compound comprising a primary amino group into the Schiff base using an aldehyde or a ketone. said Schiff's base then being able, by reduction, for example with sodium borohydride, to be converted into a compound comprising a secondary aminogenic group. Secondary or tertiary aminogenic groups can also be formed from primary aminogenic groups by causing catalytically activated hydrogen amino compounds to act in the presence of an aldehyde or ketone.
Catalysts used for this purpose are preferably those containing a metal of the eighth group of the periodic system, for example palladium on animal black, platinum oxide, platinum black or Raney nickel.
The hydrogenation can be carried out under normal pressure or under elevated pressure. If the added aldehyde is
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formaldehyde, compounds are then obtained containing methylaminogenic groups. while in the presence of acetone, those having isopropylaminogenic groups are obtained.
In addition, it is also possible to obtain compounds comprising secondary or tertiary aminogenic groups by reducing, for example, compounds comprising primary or secondary acylated aminogenic groups, for example with metal hydrides, for example hydrides of alkali metal and aluminum, such as lithium aluminum hydride, in an inert solvent, for example in an ether, preferably in the presence of an activator such as aluminum chloride. Finally, the formation of secondary or tertiary aminogenic groups can also take place, starting from primary or secondary aminogenic groups, by reacting corresponding compounds with reactive esters of hydroxyl compounds, for example those of strong acids such as halogenated hydracids.
This reaction is carried out according to methods known per se, for example in a manner analogous to the alkylation of a primary or secondary amine with an alkyl halide such as methyl chloride, bromide or iodide, of ethyl, n-propyl or isopropyl.
The compounds obtained in accordance with the invention and possessing primary or secondary aminogenic groups can be converted into acylated derivatives according to
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methods known in themselves. Thus, corresponding amines can be reacted with a reactive derivative of a carboxylic acid, for example with a halide such as chloride, or with the anhydride of such an acid.
The reaction can be carried out in the presence or absence of a condensing agent, for example a liquid organic base, for example a trialkylamine such as trimethylamine or triethylamine, or especially when an acid anhydride such as acetic anhydride is used, preferably in the presence of a pyridine derivative, for example pyridine proper or collidine. As solvents, inert anhydrous organic solvents are used, such as aliphatic ketones, for example acetone, or the basic condensing agents indicated, such as pyridine or collidine. A liquid acylation reagent such as acetic anhydride can also be used without additional solvent.
Depending on the number of primary or secondary aminogenic groups present, and depending on the reaction conditions, and / or depending on the molar proportions of the reagents used, mono- or poly-acylated products are obtained.
The N-acylated derivatives can, by hydrolysis with acidic or basic agents, be converted into non-acylated compounds. Especially suitable for hydrolytic cleavage are those of the N-acylated amino compounds in which
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the acyl group is derived from a mono-alkyl ester of carbonic acid, such as monomethyl ester or mono-ethyl ester of carbonic acid, or from a polyhaloalkane-carboxylic acid such as trifluoroacetic acid .
Certain compounds having N-acylated amino groups can also be deacylated by hydrogenolysis, for example those in which the acyl residues originate from mono-benzyl esters of carbonic acid. Thus, amides of an O-benzylcarbonic acid can be deacylated with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on animal black.
Of particular interest are compounds containing N-acylamino groups which can be easily cleaved by hydrolysis or hydrogenolysis. It is thus possible, with N-acylated amino compounds, to carry out reactions which in turn would modify free primary or secondary amino groups. Temporary protection of these amino groups with a removable acyl group only allows such reactions.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. The salts obtained can be converted into the free bases, for example with alkaline agents, in particular with aqueous alkaline agents, for example with
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alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, with alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or with ammonia. A free base can be converted into its therapeutically usable acid addition salts by reacting the base with one of the inorganic or organic acids which have been given.
Such salts can, for example, be formed by reacting a solution of the base, for example in an alkcarl such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or in other suitable solvents, on an acid or on a solution thereof, then isolating the salt obtained, for example by adding a liquid, for example an ether such as diethyl ether which precipitates the salt. Depending on the conditions of their formation, the salts, whether monovalent or polyvalent, can be obtained in the form of hemi-hydrates, mono-hydrates, sesqui-hydrates or poly-hydrates.
From the compounds obtained, it is possible to prepare quaternary ammonium compounds, while before the quaternization groups which are to be protected are temporarily converted into acylaminogenic compounds which are easily clearable, for example as described above. Quaternization can be obtained, for example, by treating the free base with a reactive ester of a hydroxyl compound,
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for example an ester with a strong inorganic or organic acid.
As hydroxylated compounds, mention will be made in particular of alkanols comprising from one to 7 carbon atoms, and as acids, in particular mineral acids, for example halogenated hydracids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or iodic acid, or organic sulfonic acids, for example alkanesulfonic acids such as methane-, ethane- or / O-hydroxy-ethanesulfonic acid. The corresponding esters are, for example, alkyl halides such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl chloride, bromide or iodide, or alkyl alkanesulphonates such as methyl or ethyl methane- or ethanesulfonate, or
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-hydraxy-ethane-sulfonate.
The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, for example of an alkanol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or pentanol, of an alkanone such as acetone or methyl ethyl ketone, or an amide of an organic acid, for example formamide or dimethylformamide, if necessary at elevated temperature and / or in a closed vessel under pressure.
The quaternary ammonium compounds obtained can also, in a manner known per se, be converted into the corresponding quaternary ammonium hydroxides, for example by reacting the halides.
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quaternary ammonium sulphates on silver oxide, quaternary ammonium sulphates on barium hydroxide, by treating the quaternary ammonium salts with an anion exchanger, or by electrodialysis . From the quaternary ammonium hydroxides obtained, salts can be prepared with therapeutically usable acids, for example with the acids indicated above.
In this case, it is also possible to convert quaternary ammonium compounds directly into other quaternary ammonium salts without the formation of quaternary ammonium hydroxides, for example by converting a quaternary ammonium iodide into dichloride. quaternary ammonium using freshly prepared silver chloride, or a quaternary ammonium iodide to the corresponding chloride, for example by treatment with hydrochloric acid in anhydrous methanol. Quaternary ammonium compounds often crystallize in the form of hydrates, for example in the form of hemihydrates, monohydrates, sesquihydrates or polyhydrates.
If the new compounds are in the form of racemic mixtures, they can then be split into pure racemates on the basis of their different physicochemical properties such as solubility, for example by crystallization or fractional distillation.
Pure racemates can according to methods known in
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themselves be decomposed into the optically active dextrorotatory and levorotatory forms. For this purpose, for example, the free base of a racemic compound is dissolved in a solvent, for example in an alkanol such as methanol or ethanol, added to the whole optically active acid or a solution thereof. ci in an alcohol or in another solvent, then separates the diastereoisomers formed, for example on the basis of their different solubilities. As optically active acids, the dextrorotatory and levorotatory forms of tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphosulphonic acid or quinic acid are used in particular.
From the salts obtained, the optically active bases can again be released according to methods known per se. The optically active bases can then be converted to other acid addition salts, for example those of the therapeutically useful acids which have been indicated above, or to other derivatives. The optically active forms of the new compounds can also be obtained by biochemical methods.
The present invention also relates to the embodiments of the process according to which one starts with compounds obtained as intermediate products at any stage of said process and carries out the phases still missing from said process, or interrupts the latter at any one of
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its stages, or in which the starting substances are formed under the reaction conditions. As starting materials there are advantageously used those from which are formed the end products which were described at the outset as being of particular interest.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1
To a solution of 31.1 g of 1,10- bis- (4-amino-pyridinium) -decane dibromide in about 500 cm3 of methanol is added in portions, over several hours, excess sodium borhydride. (about 150 g), then on completion of the initial exothermic reaction, the residual sodium borohydride is introduced into the reaction mixture heated on a steam bath, again supplementing the evaporated methanol each time. The solvent is then evaporated off, the slurry is cooled, 150 cm3 of water and about 100 g of potassium carbonate are added, then extracted three times with ether (in total about 2500 cm3). The ethereal solution is dried over potassium carbonate, filtered and evaporated.
The residue is left to stand for several days and finally the 1,10-bis- (4-amino-piperidino) -decane, fluid, of the formula is separated by decantation.
EMI22.1
This can be transformed into a salt as follows A solution of the base in ethanol is treated with an excess of dry hydrochloric gas, which causes a precipitate to form which is washed with ethanol after filtration and recrystallized in the same solvent.
EMI22.2
The 1,10-bis- (4-.amino-piperidino) - decane tetrachlorhydrate thus obtained melts at 285.
We can also replace
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hydrochloric acid by another acid, for example by sulfuric, phosphoric, maleic, tartric or citric acids, and the corresponding sulfate, phosphate, maleate, tartrate or citrate are thus obtained.
EMI23.1
spawning 1910-bis- (4-amino-piperidino) -decane.
The starting material used in this example can, for example, be obtained as follows:
A mixture of 15.5 g of 4-amino-pyridine, 25 g of 1,10-dibromo-decane and 250 cm3 of toluene is boiled for 5 hours under refluxing refrigerant, after which it is dissolved. forms a crystalline brown precipitate. The reaction mixture is cooled, the solid material is separated by filtration, dried and recrystallized from methanol.
EMI23.2
The colorless lt10-bis- (4-amino-pyridinium) -decane dibromide thus obtained melts at 247.
EXAMPLE 2
The 1,4-bis- (4-amino-pyridinium) -butane dibromide, melting at 275, obtained from 1,4-dibromo-, is reduced using sodium borohydride as described in Example 1. butane and 4-amino-pyridine, then converts the resulting base to the hydrochloride. There is thus obtained the tetrachlorhydrate of 1,4-bis- (4-amino-piperidino) - butane of formula
EMI23.3
with a melting point of 305
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EXAMPLE 3
If one treats, in a manner analogous to the method indicated in Example 1, in the presence of ethanol, with sodium borohydride, the 1,6-bis- (4-
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amino-pyrid1nium) -hexane m.p. 305, obtained by reacting 1,6-dibromo-hexane with 4-amino-pyridine,
EMI24.2
we then obtain 1,6-bis- (4-amino-pip ° ridino)
-hexane of formula
EMI24.3
whose tetrachlorhydrate melts at 204.
EXAMPLE 4
If one reduces, as described in Example 1, the dibromide of 1,8-bis- (4-amino-pyridinium) -octane with a melting point of 302, obtained from 1,8-dibromo - octane and 4-amino-pyridlne, in methanolic solution, with sodium borhydride, one then obtains 1,8- bis- (4-amino-piperidino) -octane of formula
EMI24.4
whose tetrachlorhydrate melts at 306.
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EXAMPLE 5 @
If one reduces the dibromide of 1,9-bis- (4-amino-pyridinium) -nonane with a melting point of 2220 (obtained by reacting 1,9-dibromo-nonane with 4-amino - pyridine) with sodium borohydride in the presence of methanol, one then obtains 1,9-bis- (4-amino-piperidino) - nonane of formula
EMI25.1
whose tetrachlorhydrate melts at 321.
EXAMPLE 6
By reducing a methanolic solution of di-
EMI25.2
1,12-bis- (eminopyridinium) -dodecane bromide, with a melting point of 210 with sodium borohydride, is obtained, in a manner analogous to that described in Example 1, the 1,12-bis- (4-amino-piperidino) -dodecane oily of formula
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The starting material can be obtained by reacting 1,1? -Dibromododecane with 4-aminopyridine in toluene solution.
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EXAMPLE?
If one reduces, in a manner analogous to that described in Example 1, 1,8-bis- (4-
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anino-2-dthyl-pyridinium) -octane, with a melting point of 308 (obtained by boiling a toluene solution of 1,8-dibromo-octane and 4-amino-2-methyl-pyridine), with sodium borohydride, we then obtain
EMI26.2
in oily form 1,8-bis- (4-amino-2-methyl-pipéri-.
dino) -octane of the formula
EMI26.3
EXAMPLE 8 If a methanolic solution of
EMI26.4
1,10-bis .. (3-amino-pyridinium) -decane dibromide (obtained by reacting 3-amino-pyridine with 1,10-dibromo-decane in toluene) with hydrogen in the presence of a platinum catalyst, we then obtain the
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1,10-bis- (3-amino-piperidino) -decane of the formula
EMI26.6
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EXAMPLE 9 If we reduce, as described in Example 1,
EMI27.1
1,9-bie- (4-amino-2-methyl-pyridinium) - nonane dibromide, with a melting point of 277, with sodium borohydride, we then obtain 1,9-bis- ( 4-amino-2-methyl-piperidino)
-nonane of formula
EMI27.2
The starting material used in this example can be obtained by boiling in a reflux condenser a toluene solution of 1,9-dibromo-nonane and 4-amino-2-methyl-pyridine,
EXAMPLE 10
If a methanolic solution of di-
EMI27.3
brcside of 1,1O-bis- (4-amino-pyridinium) -undecane, melting point 200 (obtained by reacting 1,10-dibromo-undecane with 4-amino-pyridine in to - boiling luene) with sodium borohydride, as described in Example 1, one then obtains 1,10-
EMI27.4
bis- (4-amino-piperidino) -undecane of the formula
EMI27.5
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whose tetrachlorhydrate melts at 297.
EXAMPLE 11
If an ethanolic solution of 1,10- bis- (4-amino-piperidino) -decane is reduced with hydrogen in the presence of palladium on animal charcoal and an excess of an aqueous solution of formaldehyde, we get then
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in oily form 1, I0-bis- (4-dimethylamino-piperidino) - decane of formula
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EXAMPLE 12
If the 1,10-bis- (4-amino-1-piperidino) decane is treated with trifluoroacetic anhydride in the presence of pyridine, then 1,10-bis- (4-trifluoroacetyl-amino- piperidino) -decane of the formula
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This can be converted, by reaction with methyl iodide, into the dimetho-iodide of 1,10-bis- [4- (N-tri-
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fluoracetylamino) -pip6rldini-decane.
If the compound obtained is hydrolyzed with sodium hydroxide, then the 1,10-bis- (4-amino-piperidinium) - decane dimetho-iodide of the formula is obtained
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