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La présente invention concerne un nouveau procédé avantageux de préparation de fluoro-prégnènes de formule :
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dans laquelle R1, R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, R4 de l'hydrogène ou un groupe méthyle, X de l'hydrogène , un atome de chlore ou de fluor, et Y deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou de l'hydrogène, et un groupe hydroxy, libre ou estérifié.
Ce nouveau procédé est caractérisé par le fait qu'on traite par du trifluorure de bore des composés de formule : @
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dans laquelle R1,R2,R3, R4, X et Y ont la signification donnée ci-dessus, et qui présentent en position 3 et/ou 20 de l'hydrogène et un groupe hydroxyle libre ou estérifié, ou un groupe oxo libre ou cétalisé, qu'on transforme un groupe hydroxy libre ou estérifié ou un groupe oxo cétalisé situé en position 3, en groupe oxo libre, qu'on scinde de l'eau (déshydrate) les composés 6ss-fluoro-5[alpha]-hydro- xylés obtenus, qu'on isomèrise les composés # 4-3-oxo-6-fluorés en composés #4-3-oxo-6[alpha]-fluorés, puis qu'on,
hydrolyse à un stade réactionnel quelconque les groupes hydroxy estérifiés ou qu'on estérifie les groupes hydroxy libres,
Comparé au procédé décrit dans la demande de brevet déposée le 22 mars 1958 au nom de la Société SYNTEX S.A. et ayant pour titre : "Nouveaux composés prégnadiéniques et procédé pour leur préparation ", le procédé de la présente invention présente le grand avantage qu'on n'est plus obligé de travailler avec de l'acide fluorhydrique.
La réaction sur le trifluorure de bore peut être effectuée dans les récipients usuels, par exemple en verre ou en aciers De plus, le fait que lors de la scission de 5,6-époxydes en composés 6ss-fluoro-5[alpha]-hydroxylés, l'acide fluorhydrique peut être remplacé par du trifluorure de bore est très surprenant, car on àait que les stéroide-9,11-époxydes, lorsqu'on les traite par le trifluorure de bore, ne sont pas transformés eh fluorhydrines, mais en 11-cétones.
La réaction suivant l'invention, des substances de départ sur du trifluorure de bore, par exemple sur un éthérate du trifluorure de bore composé d'addition du trifluorure de bore avec de l'éther est avantageusement effectuée à température ordinaire, dans un solvant approprié comme l'éther, le dioxane, le benzène, le toluène ou des mélanges de tels solvantso Il se forme alors des composés 6ss-fluoro-5[alpha]-hydroxylé qui, pour être déshydratés en #4-3-oxo-6ss-fluoro-pré- gnènes, sont traités par des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple par de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou par du chlorure de thionyle ou du tri-
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bromure de phosphore dans une base organique tertiaire comme la pyridine,
la collidine ou la diméthylaniline. Si la deshydratation est effectuée avec des agents acides tels que des acides inorganiques, notamment avec de l'acide chlorhydrique dans de:1'acide acétique glacial, il se produit alors simultanément une inversion
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en position 6, et l'on obtient les 4-3-oxo-6a-fluoro-prégnènes. Dans ces conditions , les composés ±4-3-oxo-6fi-ìuorés sont isomérisés en composés A4-3-oxo- 6a-fluorés.
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Les 4-3-oxo-6a-fluoro: -prégnènes obtenus, qui comportent des groupes hydroxy estérifiéa, par exemple en position 17 et/ou 21, peuvent être hydroxylés en composés hydroxyles libres suivant des procédés connus, par exemple à l'aide d'alcoolates, d'hydroxydes, ou de carbonates de métaux alcalins.
D'une manière
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analogue, les composés 6p-fluoro-5a-hydroxylés qui se présentent éventuellement comme sous-produits et qui comportent des groupes hydroxyles estérifiés en position 3 et/ou 20, peuvent être transformés en composés 3- et/ou 20-hydroxylés.
La deshydrogénation éventuellement nécessaire des groupes 3- et/ou 20-hydroxy en groupes 3- et/ou 20-oxo a lieu d'une manière connue, par exemple par oxydation avec du tri-oxyde de chrome dans l'acide acétique glacial ou la pyridine.
Pour l'estérification de groupes hydroxy, par exemple en position 17 et/ou 21, on effectue la réaction d'une manière usuelle, avec des halogénures ou des anhydrides d'acide,avantageusement en présence de basée,, organiques tertiaires comme la pyridine, ou en présence de catalyseurs acides, par exemple d'acide p-toluène-sulfonique.
Ces esters dérivent d'acides carboxyliques,, thiocarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide n-valérianique ou
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l'acide triméthylacétïque, des acides caproiques, comme l'acide -triméthyl- propionique, des acides cenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyléniques, par exemple de l'acide undécylénique proprement dit, les acides laurique, myristique, palmitique ou des acides stéarique, oléique, des acides cyclopentyl- cyclohexyl - ou phényl-acétiques ou-propioniques, de l'acide benzoique, des phénoxy-alcane-oiques, comme l'acide phénoxy-acétique,
l'acide p-
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chloro-phénoxy-acétique, l'acide 2,Q.-dichloro-phéno,y-acétique,l aeide 4-tertiobutyl-phénoxy-acétique, l'acide 3-phénoy-propionique, l'acide 4-phénoxy-butyrique, de l'acide furane-2-carboxylique, de l'acide 5-tertio-butyl-furane-2-carboxylique, de l'acide 5-brom-furane-2-carboylique, de l'acide nicotinique, ainsi que d'acides dicarboxyliques, comme les acides oxalique -, succinique, ou glutarique, d'acides carboxyliques substitués, comme les acides p-oéto-carboxyliques, par exemple les acides aoétylacétique, propionylacétiqtte, butyrylacétique ou capri- noylacétique, d'acides aminés, etc.
Les 5,6-époxydes utilisés comme substances de départ et répondant à la formule indiquée au début sont connus ou peuvent être obtenus suivant des mé-
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thodes connues à partir des A 5-composés correspondantso
Les produits du procédé se caractérisent par une activité biologique élevée dans le test glycogénique du foie et dans le test granulométrique. A 1' encontre de nombreux cortico-stéroides non fluorés en position 6[alpha], les 6a-fluoro- cortico-stéroides ne présentent pas ou ne présentent que dans une faible mesure l'effet secondaire de rétention du sodium.
Le procédé décrit embrasse également les formes d'exécution dans lesquelles on n'effectue qu'une partie des opérations du procédé ou dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
La présente invention concerne également , à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus.
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L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrès centigrades
Exemple 1
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Dans une solution de 3 g du tétracétate de la 5<ï) 6cx-époxy-prégnane- 3i-,17a,20,21-tétrol-11-one dans 150 cm3 d'éther et 150 cm3 de benzène, on ajoute goutte à goutte, en agitant , 3 cm3 d'un éthérate de trifluorure de boreo On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, le lave ensuite à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore à sec.
On obtient comme résidu le
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3,17,20,21-tétracétate brut de la 63-fluoro-prégnane-3,5cx,17tx,20,21-pentol-11-one qu'on peut utiliser sans purification pour le stade suivanto
Le tétracétate ci-dessus est mélangé avec 50 cm3 d'une solution 0,2notmale d'acide perchlorique dans du méthanol, puis on fait bouillir pendant deux heures à reflux, refroidit et dilue avec de l'eau. On sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau et l'évapore sous vide;
on obtient le 17-acétate brut
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de la 6-fluoro-prégnanem3,5cx,17a,20,21-pentol-11-oneo
On dissout ce 17-acétate dans 20 cm3 de pyridine, refroidit à 0 , ajoute 1,1 mol d'anhydride .acétique, laisse reposer pendant 18 heures à 0 , puis pendant 2 heures à 25 environ, On verse le mélange dans de l'eau, extrait le produit réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, lave la solution organique à 1' eau, à l'acide chlorhydrique dilué et à nouveau à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore à sec.
Le résidu est le 17,21-diacétate brut de la 6ss-
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fluoro-prégnane-3(3- ,5a,17a,20,21-pentol-11-one4 On dissout 3'g du 1721-diacétate brut de la 6-fluoro-prégnane- 3,5oc,17ac,20,21-pentol-11-one.dans 150 cm3 d'acétone, refroidit à 0 et ajoute goutte ¯à goutta, en agitant, à 0 , une solution d'oxydation de 1,6 g de trioxyde de chrome dans 1,4 cm3 d'acide sulfurique et 2 cm3 d'eau. Cette addition a lieu en 2 minutes; on agite encore pendant une demi-heure à 0 o Après avoir dilué avec de l'eau, on extrait le produit à l'éther et lave la solution éthérée à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec. On obtient de
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cette manière le 17,21-diacétate brut de la 6(3-fluoro-prégnane-5-lTcx,21-triol- 3,11,20-trione.
On dissout le diacétate ci-dessus dans 100 cm3 d'acide acétique glacial Dans la solution, on fait passer, pendant 2 heures, à 18 , un courant lent de gaz chlorhydrique, dilue avec de l'eau, extrait le produit à l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau, avec une solution à 5% de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec.Le résidu est le diacétate brut de la 6[alpha]- fluoro-cortisone qui peut être purifié par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane.
On dissout 3 g du dioxane brut de la 6a-fluoro-cortisone dans 30 cm3 d'une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de potassium, puis laisse reposer pendant 2 heures à 0 , sous atmosphère d'azote. On neutralise le mélange avec de l'acide acétique glacial, le dilue avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthy- le; on lave l'extrait à 1 eau, le sèche sur du sulfate de sodium et 1 évapore à sec.
En cristallisant le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient
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la 60E-fiuoro-cortisonee
La substance de départ utilisée peut être préparée comme suit :
A une solution de 5 g de 21-acétate de cortisone dans 250 cm3 d'anhy- dride acétique, on ajoute 3 g d'acide p-toluène-sulfonique et laisse la solution reposer pendant 70 heures, en l'agitant de temps en temps. On verse alors dans de l'eau.
On sépare le précipité par filtration, le lave jusqu'à réaction neutre, le sèche à l'air et le cristallise dans du méthanol; on obtient le. triacétate de
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la A 35-prégnadièn317cx,21-triol-11,20-dionea
On dissout 4'g (le-ce triacétate dans 200 cm3 de méthanol, refroidit dans un bain de glace et ajoute avec précaution, en agitant constamment, à une température inférieure à 0 , une solution de 2 g d'hydrure de bore et de sodium dans 20 cm3 d'eau. Après avoir agité pendant 2 heures à 0 , on neutralise avec de l'acide acétique, concentre sous vide jusqu'à avoir environ 30 cm3, puis ajou-
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te 200 cm3 d'eau.
Le 17-acétate de la 15-prégnène-317c,20,21-tétrol 11-one qui a précipité est filtré, séché', dissous dans 20 cm3 de'pyridine,. puis traité par 4 cm3 d'anhydride acétique. Après avoir maintenu le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on le verse dans de l'eau, filtre, cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane, et obtient de cette manière le tétracétate
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de la A 5- prégnène-3P,17ct,20,21-térol-ll-one.
Dans 300 cm3 de chloroforme, on dissout 3 g du tétracétate de la L5 prégnène-3-17 x20,21-tl-11-oae, ajoute 1,5 mol d'acide monoperphtalique en solution dans de l'éther, puis laisse reposer pendant 20 heures à la température ambiante. On ajoute alors de l'eau, sépare la couche organique, la lave avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore à sec sous vide.On obtient de
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cette manière le tétracétate brut de la 5cx-6a épor-prégnane-3i-l7tx, 20, 21-tétrol- 11-one qui est purifié par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane.
Exemple 2
On refroidit à 0 , une solution de 1 g du 17,21-diacétate brut de la
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6-fluoro-prégnane-5a,'jot,21-triol-3,11,20-trione décrit dans l'exemple 1, dans 10 cm3 de pyridine, ajoute goutte à goutte ,en agitant, 1 cm3 de chlorure de thionyle, en maintenant la température à 0 . Après avoir agité pendant 2 heures à C , on verse dans de l'eau, On extrait le produit au moyen d'acétate d'éthyle, lave la solution organique avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution à 5% de- carbonate de sodium et-avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium
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et l'évapere à seo. Le résidu est le 17,21-diacétate brut de la 6fi-fluoro-aorti- sone que l'on purifie par cristallisation .dans un mélange d'acétone et d'hexane.
Le diacétate brut est dissous dans de l'acide acétique glacial et traité par du gaz chlorhydrique sec, comme décrit dans l'exemple 1, il se produit
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une inversion en position 6, avec formation du diacétate de &at fluoro-eartieone décrit dans l'exemple 1.
Exemple 3
On traite suivant les indications de l'exemple 1, 1 g du 17,21-diaeé-
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tate brut (obtenu suivant cet exemple) de la 6-fluoro-prégnane-5a1'oG,21-triol- 3,11,20-trione par 30 cm3 d'une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de. potassium; il se produit une deshydratation à l'atome de carbone 5 et une hydrolyse
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des groupes hydroxy acétylés, et il se forme de la 6fi-fluoro-aortîsone.
Exemple 4
Le traitement du diacétate de 6p-fluorocortisone qui est décrit dans l'exemple 2, suivant la méthode décrite dans l'exemple précédent, conduit à la
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6µ-fluorocor%isone qui est identique à la substance finale de l'exemple 3, Exemple 5
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Si dans l'exemple 1, on part non pas du 21-acétate de cortisone,mai s de son dérivé 90E-ahloré et de son dérivé 9a-fluorêy et met en oeuvre les procédés des exemples 1 à 4,son obtient alors les produits intermédiaires et les substances finales suivants :
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les triacétates de la 9cx-ehloxo- 3'S-prégnad5.ène-3,17oc, 21-triol-lle2O-dione et de la 9ac-fluoro- 3 5-prégnad.ène-3, l7cx 21-triol-11-20-dione les tétraoétates de la 9a chloro- 5-prégnène-3-l7oc, 20,,21-tétrol-ll-one et de la 9a-fluoroA '=prégnène-3,17a,20,21-tétrol-11-one,.les tétracétates de la 90E-ohloro-50e-60E- épox,y-prëgnane-3,.
17 ,20,,21-tétrol-11-one et de la 9cx-fluoro-5cx 6oc-époxy-prégnane, 3-17a,20,21-tétrol-II-one, ,les 3,17,20,21-tétracétates, 17-monoacétates, et 17,21-diaoétates de la 63-fluoro-9a-chloro-prgnane-3,5,17,20,21-pentol-11one et de la 6i,9cx-difluoro-prégnane-3,5a,17,20,21-pento7.-li-one, les 17,21diacétates de la 6fi-fiuono-90E-chiono-prégnane-50E,17G,21-trioi-3,11,20-tnione et de la 6,9cx-difluoro-prégnane-5cx 17x, 21-triol3,11., 20-r.one, les diacétates de la 6p-fluoro-ga,-fluoro-cortisonee de la 60E-fiuono-90E-ohiono-contisone, de la 6, 9a difluoro-cortisone et de la 6a,9cx-difluoro-cort.soneo Les substances finales sont la 6o-fluoro-9cx ehloro-cortisone, la 6c oc-difluoro-cortisone, la 6-fluorogcc-chloro-cortisone et la 6,9a-difluoro-cortisoneo
Exemple
On mélange une solution de 1 g de 6-fluoro-cortisone dans 10 cm3 de pyridine avec 0,
5 g d'anhydride acétique, puis laisse reposer pendant 4 heures à la température ambiante. On verse le;mélange dans de l'eau, chauffe une demiheure au bain-marie et refroidit On essore le précipité et le cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane; on obtient ainsi le 21-acétate de la 6-fluoro- cortisone
Lorsqu'on remplace l'anhydride acétique par: 1 anhydride ou le chlorure d'un autre acide carboxylique comportant, par exemple ,de 3 à 12 atomes de
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carbone, on obtient alors les 21-esters correspondants de la 60-fluoro-cortisone.
D'une manière analogue, on prépare les 21-esters de la 6a-et de la 6fluoro-9o-chloro-cortisone, de la 6a, et de la 6-9a difluoro-cortisonea Exemple 7 A une solution de 3 g du 3-acétate de la 5cx,6cx-épo prégnane 3 -ol- 20-one fondant à 168-169 et présentant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = + 9 (dans le chloroforme), dans 300 cm3 d'un mélange à parties égales d'éther et de benzène, on ajoute 3 cm3 d'un éthérate de trifluorure de bore, puis laisse reposer pendant 3 heures à la température ambianteo On lave ensuite la solution à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à seco On chromatographie le résidu sur del'oxyde d'aluminium neutre;
on obtient le 3-acétate
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de la 6fi-fluoro-pnégnane-3fi-50E-àiol-2o-one qui fond à 223-224 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = + 42 (dans le chloroforme)
On fait bouillir pendant 2 heures à reflux un mélange de 3,5 g du 3-acétate ci-dessus et d'une solution 0,2-normale diacide perchlorique dans le méthanol, puis traite comme indiqué dans l'exemple 1; on obtient la 6ss-fluoro-
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pnégnane-3fi,5y-àioi-20-oneo
On refroidit à 0 une solution de 3 g du diol brut dans 150 cm3 d'acé- tone et y ajoute une solution octanormale de trioxyde de chrome préparée à partir de 1,6 g de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique concentré et d'eau.
Après le
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traitement décrit dans l'exemple le on obtient la 6-fluoro-prégnane-5a ol-3,20- dione qui fond à 274-278 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = + 81 (dans la pyridine). ,
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La deshydratation de la 6p-fluoro-prégnane-5a-01-3e2O-dione à l'aide d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine ou à l'aide d'hydroxyde de potassium fournit la 6µ-fiuoro-pnogpstérone qui fond à 156-158; spectre d'absortion dans l'ultra-violet : s max = 234 mu, 1 109 e= 4).'! 2..Si la deshydratation
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est effectuée à l'aide d'un mélange d'un hydracide halogéné et d'acide acétique glacial, on obtient la 6a-fluoro-progestérone présentant un pouvoir rotatoire
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spécifique 1-ral D ' + i91 ; spectre d'absorption dans l'ultra-violet :
fi = 236 bzz, loge= 4,19 Si dans l'exemple ci-dessus, on part du 3,17-d.iacétate de la 5a 6a .époy-prêgnane-3-1'a d3.ol-20-one on obtient comme substances finales le 17-acétate de la 6tx-fluoxo-17a hrd.ror-progestérones respectivement le 6p-isomère.
D'une manière analogue, on peut obtenir le 17-propionate et le 17-caproate de la 6K-fluoro-17û6-hydroxy-progestéroneo Les 5<X?6<ï-époxydes utilisés comme substances de départ peuvent être préparés suivant les indications de l'exemple 1 en partant des #5-prégnènes correspondants.
Exemple 8
Suivant les indications données dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 7, on traite par un éthérate de trifluorure de bore en solution dans de l'éther et
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du benzène, 3 g du 1721-diacétate de la 5oc,6tx-épox,p-prégnane-3,17a,21-trial-20- one qui fond à 198-200 .et présente un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = - 54 (dans le chloroforme); on obtient le 17,21-diacétate de la 6p-fluoro-prégnane-
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3,5cx,17a21-tétrol-20-one qui fond à 176-178 et présente un pouvoir rotatoire spécifique/oc7 -n =-" 57 (dans le chloroforme).
L'oxydation du diacétate ci-dessus suivant les indications de l'exemple 1 fournit le 17, 21-d.aaétate de la 6-fluoro-prégnane-5cx,17a, 21-triol-3, 20- dione fondant à 225-227 et présentant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = + 0 , composé qui, par traitement avec un mélange de gaz chlorhydrique et d'aci-
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de acétique glacial à. 18 , est déshydraté en 17,21-d.acétate de la 6ex-fluoro-A4pnégnène-170E,21-àiol-3,.20-dione; absorption dans le spectre ultra-violet T 236 m#, log # = 4,22, $[[alpha]] D + + 53 (dans le chloroforme).
L'hydrolyse de ce diacétate à l'aide d'une solution méthanolique à
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1, d'hydroxyde de potassium, à 0 , conduit à la 6cx-fluoro- 4-prêgnène-l7cx, 21-dioZ- 3,20-dione qui fond à 203-205 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = + 135 (dans le chloroforme).
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Le 17,21-diacétate de la 5a-6tx-épogy-prégnane-3-17cx, 21-triol-20-one qui est utilisé.comme substance de départ peut être obtenu en.oxydant avec de l'acide monoperphtalique le 17,21-diacétate de la 5-prégnène-3-l7oc,21-triol- 20-one...
Exemple 9
D'une manière analogue à celles des indications fournies dans l'exemple 8, on obtient , en partant du 3-formiate-17,21-diacétate de la 5[alpha],6[alpha]-époxy-
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prêgnane-3,17a21-triol-20-one qui fond à 238-240 et présente un pouvoir rotatoire spécifique fOE j D = -570 (dans le chloroforme), le 3-formiate-17, 21-diacétate de la 6-fluoro-prégnane-3-5ac,17a 21-lêtro.-20-one fondant à 199-200 et présentant un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha]] D = - 46 (dans le chloroforme).
Pour l'hydrolyse partielle, on laisse reposer pendant 7 heures à. la température ambiante., 5 g du composé ci-dessus, avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, dans 150 cm3 de dioxane et 30 cm3 d'eau. Après avoir isolé le produit
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réactionnel, on obtient le 17,21-diacétate de la 6 fluoro-prégnane-33, 5oc, l7cx, 21-tétrol-20-one décrit dans l'exemple 8 et qui, par déshydratation à l'aide d' un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, fournit le 17,21-diacétate
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de la 6S fluoro- 4-prégnène-170E,21-diol-3,20-dione. Par traitement avec une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de potassium, ce dernier diacétate peut être hydrolysé en 6-fluoro-,4-prégnène-l7oG,21-diol-320-dïone.
Suivant les indications fournies dans l'exemple 6, la 6a-fluoro- 4 prégnèn.e-17a,21-diol-3,20-dione et le z- isomère peuvent être transformés en leurs esters, notamment en leurs 21-mono-esters, comme les 21-mono-acétates.'
EXEMPLE 10.
On traite une solution de 3 g du 17,21-diacétate de 5[alpha] 6[alpha]-époxy-
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prégnâne-317c,21-triol-11,20-dione dans 300 cm3 d'un:mélange à parties égales d'éther et de benzène, avec par 3 cm3 d'un éthérate de trifluorure de bore, laisse reposer pendant 3 heures à la température ambiante, puis traite comme dans l'exem-
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ple 1; on obtient le 17,21-diacétate de la 6-fluoro-prégnane-33,5a,17a-21-tétrol- 11,20-dione.
Dans 100 cm3 d'acétone, on dissout 2 g du 17,21-ï.diacétate de la 6)3fluoro-prégnane-3,5a,17a,21-tétrol-11,20-dic.e, refroidit à 0 et, tout en agi- tant à une température inférieure à 0 , on ajoute goutte à goutte une solution octanormale de trioxyde de chrome, préparée à partir de 1,2 g de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique concentré et d'eau. On agite le mélange pendant 5 minutes à 0 , ajoute de l'eau épuise à l'éther et lave la solution éthérée à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec. En cristallisant le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient le 17,21-diacétate
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de la 6S-fluoro-prégnane-5tx,17a,21-tricl-3,11,20-trione.
On dissout 1,8 g du 17,21-diacétate ci-dessus dans 80 cm3 d'acide acétique glacial et fait passer pendant 2 heures à 18 un courant lent de gaz chlorhydrique. On verse la solution dans de l'eau, sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau, le sèche et le cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane ; on obtient ainsi le 17,21-diacétate de la 6a-fluoro-cortisone.
On met 1 g de ce diacétate en suspension dans 10 cm3 de méthanol absolu, refroidit à 0 et ajoute une solution méthanolique de méthylate de sodium (140 mg de sodium dans 10 cm3 de méthanol). L'addition a lieu goutte à goutte, à 0 , en agitant, sous atmosphère d'azote. Au bout d'une heure, on verse le mélange dans 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium refroidie à la glace et renfermant 0,5 cm3 d'acide acétique glacial. On sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau et le recristallise dans de l'acétone; on obtient ainsi la 6a-fluoro-cortisone.
La substance de départ peut être obtenue comme suit :
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A une solution de 7,5 g du diacétate de 16a, 17'X-époxy- A -prêgnène-3,21-diol-11,20-dione dans 150 cm3 de dichlorure de méthylène ,on ajoute gout- te à goutte, en agitant, en 10 minutes, 5,1 cm3 d'une solution à 30% de gaz bromhydrique sec dans de l'acide acétique glacial. Après avoir ajouté de l'eau, on sépare la couche.organique, la lave à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec sous vide à une température inférieure à 35 . On
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obtient de cette manière le 21-acétate de la 16fi-bromo- 5-prégnène-3j3,l7cc,21- triol-11,20-dione. L'échantillon pour l'analyse est obtenu par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane.
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On ajoute 7,5 g du 21-acétate brut de la 16p-bromo- A 5¯prégnène- 3,17a,21-triol-11,20-dione dans une suspension de 15 g de nickel Raney dans 300 cm3 de méthanol, fait bouillir le mélange pendant 2 heures à reflux, en agitant refroidit, filtre sous atmosphère d'azote et lave le résidu avec du méthanol.
Après avoir réuni les filtrats, on les évapore à sec et cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane ; obtient le 21-acétate de la #5-prégnène-
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-3,17cx21-triol-11,20-dione.
Tout en agitant, on chauffe pendant 2 heures, à 70 , une suspension de 6 g du composé ci-dessus dans 150 cm3 d'acide formique à 85%, puis refroidit.
On sépare ensuite par filtration le précipité cristallin de 3-formiate-21-acétate
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de h5-prégnène-3,.174, 21-triol-lI, 20-dïone .
On agite pendant 9 heures, à la température ambiante, un mélange de 5 g du composé ci-dessus, de 120 cm3 d'anhydride acétique et de 1,7 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis verse dans de l'eau glacée. Pour l'hydrolyse de 1' anhydride acétique en excès, on agite le mélange et sépare ensuite le précipité cristallin par filtration, le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane; on obtient le 3-formiate-17,21-diacétate de la
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Q,-prégnène-3, 17 ,21-triol-11,20-àione.
Une solution de 5 g du triester ci-dessus dans.150 cm3 de dioxane est mélangée avec 40 cm3 d'eau renfermant 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis agitée pendant 8 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans de l'eau, laisse reposer pendant une nuit en glacière, filtre, lave à l'eau, sèche et cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane; on obtient le 17,21-diacé-
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tate de la 5-prégène-317a,21-triol-11,20-dione.
On traite par 1,8 mol d'acide monoperphtalique dans de l'éther une solution de 4 g du 17,21-diacétates de la j,5-prégnéne-3,17a,21-triol-11,20- dione dans 80 cm3 de chloroforme, laisse le mélange reposer pendant 20 heures à la température ambiante et verse dans de l'eau. On sépare la couche organique, la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à 1' eau, la sèche sur dit sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec sous vide. En cristallisant le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient le
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17,21-diacétate de la 5a,6cx-épogy-prégnâne-3,17c,21-triol-11,20-dione.
Exemple Il.
Suivant les indications données dans l'exemple 1, on fait réagir une
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solution de 3 g de 3,20-bis-éthylène-àioxy-50E,60E-époxy-prégnàne sur un éthérate de trifluorure de bore, puis on isole le produit réactionnel, on obtient ainsi le 6fl-fluoro-3,20-bis-éthylènedioxy-prégnane-]OE-ol.
A une solution de ce bis-cétal dans 150 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'eau, on ajoute 400 mg d'acide p-toluène-sulfonique et laisse reposer pendant 6 heures à la température ambiante, verse ensuite dans de l'eau, sépare par filtration,
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puis, après avoir séché la 6p-fluoro-prégnane-5OE-01-3,20- dione obtenue, on la recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane.
On dissout 1 g du dérivé 6ss-fluoré dans 50 cm3 d'acide acétique glacial, puis fait passer,dans la solution , pendant 4 heures, un courant de gaz chlorhydrique sec. En isolant le produit réactionnel comme il est indiqué dans
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les exemples précédents, on obtient la 6tx-flzoro-progestéron.e qui, après recris- tallisation dans un Mélange d'acétone et d'hexane, fond à 146-148 et présente un
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pouvoir rotatmre spécifique ,ra,7,= . 191 ( dans le chloroforme).
Le 17-acétate de la 6ft-fluoro-11a-hydroxy-progestérone préparé d'une manière analogue en partant du 17-acétate de la 3-éthylèneàioxy-50e-60E-époxy-prégnane-l7tx-ol-20-one fond, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, à 249-251 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [[alpha] ]D = + 55 (dans le chloroforme).
Suivant les indications données dans les exemples précédents, on peut
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transformer les composés 50E,60E-époxy indiqués sous I en dérivés 6a- et 6p-fluorés mentionnés sous II ; comme produits intermédiaires, on obtient les composés 6ss- fluoro-5a-hydroxylés correspondants :
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<tb>
<tb> @
<tb> 17-caproate <SEP> de <SEP> la <SEP> 3-éthylène- <SEP> 17-caproate <SEP> de <SEP> la <SEP> 6[alpha]- <SEP> et <SEP> de
<tb>
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dioy-5cx, 6-époxy prégnane- la 6P-fluoro-17a-hydroxy-l7cx-ol-20-one; progestérone; 21-acétate de la 3-éthylène- 21-acétate de la substance S dior-5ot, 6cx ëpoyr-prëgnane- (Reichstein) 6cx- et 6-fluorée;
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<tb>
<tb> 21-ol-20-one;
<tb> 17-propionate <SEP> du <SEP> 3,20-bis- <SEP> 17-propionate <SEP> de <SEP> la <SEP> 60:- <SEP> et
<tb>
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éthylènedioBy-5a,6cx-êpo de la 63-fluoro- 6 -prégnèn,
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<tb>
<tb> prégnane-21-ol; <SEP> 21-01-3,20-dione;
<tb> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> la <SEP> 3- <SEP> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> la <SEP> substance <SEP> S
<tb>
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éthylènedioxy-50e,60e-époxy- (Reichstein) 6a- et 60-fluorée;
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<tb>
<tb> prégnane-21-ol-20-one; <SEP> @
<tb> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> la <SEP> 3- <SEP> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> la <SEP> 6a- <SEP> et <SEP> de <SEP> la
<tb>
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éthylènedioxy-5a, 6a-époxy- 6S-fluoro-cortisone;
prégnane-17a,21-diol-ll,20-
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<tb>
<tb> dione;
<tb> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> la <SEP> 9[alpha]- <SEP> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> la <SEP> 6[alpha]- <SEP> et <SEP> de <SEP> la
<tb>
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chloro-3-éthylènedioxy- 63-fluoro-9a-chloro- cortisone; 5ac, 6oc-épor-prêgnâne-l7ac, 21-diol-11,20-dione; 17,21-diacétate de la 9tx- 17,-21-diacétate de la 6oc- et de la fluoro-3-éthylènediog,p- 6-fluoro-9a-fluoro-cortisone.
5a, 6ce-époxy-prégnane- 17a,21-diol-11,20-dione.
A la place des 17,21-diacétates ci-dessus, on peut partir de 17,21diesters d'acides de poids moléculaire plus élevé, par exemple du 17-acétate-¯ 21-propionate; on obtient alors comme substances finales les 17,21-diesters correspondants.
L'hydrolyse des 17-mono- et des 17,21-di-esters en composés 17-hy- droxylés et 17,21-dihydroxylés libres est effectuée suivant les indications fournies dans les exemples précédents. De cette manière, on obtient, en partant des esters décrits ci-dessus, les composés libres ci-après: la 6[alpha]- et la 6ss
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fluoro-17o:-hydroxy-progestérone, la substance S (Reichstein) 6a-et 6-fluorée, la 6ac- et la 6S-fluorocortisone, la 6cx- et la 6-fluoro-9a-chloro-cortisone, la 6c- et la 6p-fluoro-9oc- fluoro-cortisone, la 6oc- et la 6-fluoro- 4-prégnène- 21-ol- 3,20-dione.
Les composés libres obtenus peuvent être transformés en leurs esters; notamment en 21-esters, en opérant suivant les indications données dans les exem- ples précédentso
Exemple 12.
Comme décrit dans l'exemple 1, on fait réagir, sur un éthérate de
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trifluorure de bore, 3 g de 3920-bis-étllylène-dio3cY%--5ae 6cx-épvxy prégnane-17aol; on obtient le 6fi-fluoro-3,20-bis-éthylènedioxy-prégnane-50E,170E-diol qui, traité suivant l'exemple 1 par un mélange de gaz chlorhydrique et d'acide acétique glacial, est transformé en 6oc-fluoro-17x-hyâro,y- progestérone.
Si l'on traite le bis-cétal-diol ci-dessus par de l'acide p-toluènesulfonique dans de l'acétone, on obtient la 6fl-fluoro-prégnane-50e,170E-diol-3,20- dione qui, à l'aide d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, ou à l'aide d'une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de potassium, est déshydratée
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en la 6-fluoro-17a-hydroyprogestérone. Le dérivé 6-fluoré obtenu peut être isomérisé à l'aide d'un mélange de gaz chlor-
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hydrique et d'acide acétique glacial en la 6cr-fluoro-17a-hYdroxy.-Progestérone.
Exemple 13.
On agite pendant 12 heures à la température ambiante, un mélange de
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2 g de 6a-fluoro-17hdro progestérone de 10 cm3 d'anhydride acétique et de 200 mg d'acide p-toluéne-sulfonique, puis verse le tout dans de l'eau; après avoir isolé le produit réactionnel, on obtient le diacétate du 6-fluoro- A ,5 prégnadiène-317oc-diôl-20-0l qui, hydrolysé pendant une heure à 5-10 à l'aide d'une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de potassium, fournit le 17-acétate de la 6a-fluoro-17a-hydroxy-progestérone.
D'une manière analogue, on peut transformer la 6oc- et la 6p-fluoro- 17a b.rdrog,p-progestérone en d'autres esters, comme les 17-formiates, les 17-pro- pionates et les 17-caproates.
Exemple 14.
Suivant les indications données dans l'exemple 1, on traite par un
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éthérate de trifluorure de bore, 3 g du 3-acétate du 20-éthylènedio 5a, 6cx- époxy-prégnane-31c-diol; après avoir isolé le produit réactionnel, on obtient le 3-acétate du 6fluoro-20-éthylènediozy-prégnane-35cx17c triol.
A une solution de 1 g de l'acétate ci-dessus dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 500 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium, fait bouillir pendant une heure à reflux, refroidit et décompose l'hydrure en excès en ajoutant de l'acétate d'éthyle. Une fois séchée, la solution dans l'acétate d'éthyle aban-
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donne par évaporation sous vide le 6-fluoro-20- éthylènedioxy-prégnâ,ne-3,5cx, 17[alpha]-triol.
A une solution du triol brut ci-dessus dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute à 0 une solution de 800 mg de trioxyde de chrome dans un mélange de 3 cm3 de pyridine et d'un em3 d'eau, puis laisse le mélange reposer pendant une nuit à la température ambiante. On le dilue alors avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre à travers de la célite, lave le filtrat avec une solution saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium,et l'évapore à sec. En cristallisant le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la
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6p-fluoro#20éthylènedioxy-prégnane-5K,17<x-diol-3-one qui, par traitement avec un mélange de gaz chlorhydrique et d'acide acétique glacial, est transformée en 6ac-fluoro-17a hydro progestérone.
La 6p-flucro-20-éthylènedioxy-prégnane-3p,5a,17#-triol décrit ci- dessus fournit, lors de la scission du cétal avec un mélange d'acide p-toluènesulfonique et d'acétone, la 20-cétone correspondante qui, par-oxydation avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine ou de l'acide acétique glacial, est oxydée
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en la 6fl-fluoro-prégnane-50E,170E-di.ol-3,20-àione. La transformation de ce composé, en 6a fluoro-17a hdragy-protérone a lieu suivant les indications fournies dans les exemples précédents.
Exemple 15.
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On traite une solution de 3 g du 16,17-diacétate de la 3-éthylènedioxy- 5oc,6a-épor-prégnan,e-16a,17oc-diol-20-one dans une mélange de 150 cm3 d'éther et de 150 cm3 de benzène, par 3 cm3 d'un éthérate de trifluorure de bore, laisse le mélange reposer pendant 3 heures à la température ambiante et le dilue ensuite avec de l'eau, sépare la solution organique, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. Après avoir chromatographié le résidu sur de l'oxyde neutre d'aluminium
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on obtient le 16,17-diacétate de la 6-fluoro-3-éthylène-diogy-prégnane-cx?16a- 17a-triol-20-one.
Dans une solution de 2 g du cétal ci-dessus dans 150 cm3 d'acétone et 3 cm3 d'eau, on ajoute 400 mg d'acide p-toluène-sulfonique et laisse le mélange reposer pendant 6 heures à la température ambiante, dilue avec de l'eau, sépare le précipité par essorage, le sèche et le cristallise dans de l'acétone ; on obtien-
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le 16,17-diacétate de la 6-fluoro-prégnane-5a,16a,17oc-triol-3,20-dione.
Une solution de 2 g da diacétate ci-dessus dans 100 cm3 d'acide acétique glacial est mélangée avec 2 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique; on maintient ce mélange pendant une heure à la température ambiante, le dilue avec de l'eau, essore, sèche et cristallise dans un mélange d'acétone et
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d'hexane; on obtient le 16,17-diacétate de la 4-6-fluoroprégnène-16a,17a= diol-3,20-dione.
Le diacétate obtenu peut être déshydrogéné en position 1 comme suit:
On fait bouillir pendant 72 heures un mélange de 2 g du diacétate, de 100 cm3 de butanol tertiaire absolu, de 0,8 g de dioxyde de sélénium et de 0,5 cm3 de pyridine en atmosphère d'azote, refroidit, filtre à travers de la célite et évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétone, décolore avec du charbon actif et évapore. La chromatographie du résidu sur de l'oxyde d'aluminium neutre fournit le 16,17-diacétate de la 6 1,4-6ss-fluroro-
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prégnadiène-16a,17a-diol-3,20-dîone.
La substance de départ peut être préparée par exemple comme suit: On agite pendant 24 heures à la température ambiante un mélange con-
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tenant 5 g de 4-prégnéne-16a,17a-diol-3,20-dione, 500 cm3 de benzène, 50 cm3 d'anhydride acétique et 2 g d'acide p-toluène-sulfonique, dilue avec de l'eau, lave la solution organique avec de l'eau, avec une solution à 5% de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore le solvant. La cristallisation du résidu dans de l'acétone fournit le 16,17-diacétate
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de la l, °-prégnène¯-l6a,l7a-diol-3,20-dïone.
On fait bouillir pendant 12 heures un mélange contenant 5 g du diacétate ci-dessus, 300 cm3 de benzène, 35 cm3 d'éthylène-glycol et 250 mg d'acide p-toluène-sulfonique, en éliminant continuellement l'eau formée. On ajoute alors au mélange refroidi 50 cm3 d'une solution à 50% de carbonate de sodium et 500 cm3 d'eau, lave la couche benzénique à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. Le résidu est constitué par le 16,17-diacétate brut de la #5-3-
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.¯éthrqènediogy-prégnène-l6a,l7tx-diol-20-one. On peut lenurùfier par cristallisa- tion dans un mélange d'acétone et d'hexane.
Une solution refroidie de 5 g du cétal ci-dessus dans 100 cm3 de chloroforme est mélangée avec une solution dans de l'éther renfermant 1,2 mol- équivalent d'acide monoperphtalique ; après l'avoir abandonnée pendant 16 heures à 0-5 dans l'obscurité, on la verse dans de l'eau. On sépare le solvant organique, le lave à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. En procé-. dant à une purification par chromatographie, on obtient le 16,17-diacétate de la
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3-éthylènedioxy-50e,60E-époxy-prégnane-160e,170e-diol-20-oneo Exemple 16.
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 15, on parvient,
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en partant du 16,17,21-triacétate de la 3-éthylèneàioxy-50E,60E-époxy-prégnanel6oc,17tx-2d;-triol-20-one, au 16,17,21-triacétate de la 6-fluoro-prégnane-5a16oc, 17a,2cL-ttrol-320-dione qui, par traitement avec de l'acide chlorhydrique, est transformé en 16,17,21-triacétate de la °-6S-fluoro-prégnëne-16a,17a,21-triol- 3,20-dione. En déshydrogénant ce produit avec du dioxyde de sélénium, on obtient le 16,17,21-triacétate de la 1 -6(3fluoro-prégnadiéne16c, l7cx 21-triol-3, 20- dione.
La substance de départ peut être préparée d'une manière analogue à
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celle décrite à 1.exemPle 15, en partant de la ,°-prégnène-16a,17as21-trioi-3,20- dione.
Exemple 17
Dans 75 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout 1,5 g du 16,17-diacé-
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tate de 6fl-fiuono-préenane-50E,160E,170e-%rioi-3,20-dione obtenu suivant l'exemple 15, puis fait passer pendant 2 heures à 15 un courant de gaz chlorhydrique sec.
On verse alors la masse réactionnelle dans de l'eau, essore, lave, sèche et cristallise le produit obtenu dans un mélange d'acétone et d'hexane; on obtient
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le 16,17-diacétate de la -6a-fluoro-prégnène-16a,17a-diol-3,20-dione. En déshydrogénant ce composé à l'aide de dioxyde de sélénium, on obtient le 16,17diacétate de la 1,4¯6a-fluoro-prégnadiène-16a,17a-diol-3,20-dione.
D'une manière analogue à celle indiquée dans les exemples précédents, on peut transformer le 16,17,21-triacé?ate de la 6 fluoro-prégnane-5a,16a,17a- 21-tétrol-3,20-dione décrit dans l'exemple 16, en les 16,17,21-triacétates de la 4 6a fluoro-prégnène-16as17a,21-triol-3,20-dione et de la Ale4- 6tx-fluoroprégnadiène-l6a17a,21-triol-320-dione.
D'une manière analogue, on peut transformer le 16,17-diacétate de la 6-fluoro-3-éthylènediogy-prégnane-5a,16a, 17a-triol-3,20-dione et le 16,17,21triacétate de la 6p-fluo:ro-3-éthylèneâioxj-prégnane-50C,16a,17OE,21-tétrol-3,20- dione, à l'aide de gaz chlorhydrique sec, par scission du cétal et élimination
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d'eau, en les '-6a-fluoro-3-cétones correspondantes. Au lieu du diacétate et du triacétate ci-dessus, on peut aussi partir de diesters ou de triesters supérieurs, par exemple des esters dérivant d'acides comportant de 3 à 12 atomes de carbone
Exemple 18.
A une solution de 6 g du 17,21-diacétate de la 2a-méthyl-3-éthylène-
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diog,p-5a,6a époxy-prégnane17a,2Z-diol-20-one dans 600 cm3 d'une mélange à par- ties égales d'éther et de benzène, on ajoute 6 cm3 d'un éthérate de trifluorure de bore, puis laisse le mélange reposer pendant 3 heures à la température ambiante.Après avoir lavé la solution organique, l'avoir séchée sur du sulfate de sodium et l'avoir évaporée, on obtient le 17,21-diacétate de 6ss-fluoro-2[alpha]-méthyl-
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3-éthylénedioxy-prégnane-50E,170E,21-triol-20-one qu'on purifie par chromatographie.
En traitant le diacétate ci-dessus par du gaz chlorhydrique suivant les indications des exemples précédents, on obtient le 17,21-diacétate de la
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A4-6OE-fluoro-2a-méthyl-prégnène-17OE,21-dïol-3,20-dione qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane et qui, hydrolysé suivant les indications des exemples précédents à l'aide d'une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de po-
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tassium, peut être transformé en ,4-6a fluoro-2a-méthyl-pég.nène-17a, 21;-diol- 3,20-dione.
En déshydrogénant le diacétate ci-dessus, à l'aide de dioxyde de sé-
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lénium, on obtient le 17,21-diacétate de la 14-6a-fluoro-2a-méthyl-prégna- ; àiène-170E,21-diol-3,20-dione qui peut être hydrolysé pour donner le 17,21-diol libre.
Les 17,21-diols obtenus peuvent être transformés en leurs 21-monoesters, tels que les acétates, les cyclopentylpropionates et les triméthyl-acétates, suivant des procédés connus.
La substance de départ utilisée ci-dessus peut être obtenue suivant les indications données dans les exemples précédents, en partant de la #4-2[alpha]-
EMI12.9
méthyl-prégnène-17a,21-diol-3,20-dione, par acétylation en position 17,21, céta- lisation en 3 et époxydation en position 5a,6a.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.