<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à des com- positions utilisables pour combattre des maladies in- flammatories, telles que la fièvre rhumatismale et l'ar- thrite rhumatoide. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions, dans lesquelles l'ingrédient actif contient de l'éthanolamine ou un dérivé d'éthano- lamine.
On suppose que la fièvre rhumatismale est cau- sée par des infections répétées par du Streptococcus pyogenes (Streptococci hémolytiques), qui rendent le corps sensible aux produits élaborés par cet organisme.
Ceci provoque fréquemment l'apparition de cardites et la dilatation du coeur, avec l'agrandissement qui en ré- sulte. Ordinairement, cette maladie suit son cours et, après une seconde ou une troisième attaque, elle est fré quemment fatale. A l'heure actuelle, le nombre de dé- cès par suite de la fièvre rhumatismale a été réduit dans une mesure considérable par l'emploi d ',antibiotiques com- me prophylatique pour empêcher une seconde ou une troisiè me récurrence de l'infection. Cependant, ce traitement prophylatique n'apporte pas la solution complète au pro- blème, parce qu'il existe toujours un danger d'infection et un risque de non-administration de l'antibiotique.
On a également tenté de résoudre le problème en contrôlant l'alimentation du patient. On a constaté dans le passé que, lorsqu'un patient avait subi une sen- sibilisation aux infections dues au Streptococcus pyoge- nes (Streptocci hémolytiques), une amélioration se pro- duisait, si le patient consommait de grandes quantités de jaune d'oeuf. La consommation de grande quantités de jaune d'oeuf présente un certain nombre de difficul-
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tés importantes. Ainsi, le patient doit manger au moins quatre oeufs par jour. Certaines personnes sont allergi- ques aux oeufs et souffrent d'une éruption cutanée qu'il n'est pas aisé de guérir.
La présente invention a pour objet une compo- sition destinée à combattre les maladies inflammatoires.
L'ingrédient actif contenu dans ces compositions contient de ltéthanolamine ou un dérivé dtéthanolamine et peut être .représenté comme suit :
EMI2.1
dans laquelle formule R désigne de l'hydrogène ou un groupe acyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle et R" désigne de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe acyle. Dans le cas d'une amine, le composé peut être la base libre, un sel, tel que le chlorhydrate, ou un sel dtammonium quaternaire ; ainsi, le composé en question peut être du chlorure de choline.
Les dérivés dtéthanolamine, qui peuvent être actifs dans le traitement de la fièvre rhumatismale peu- vent être des composés, telq que la N-(2-hydroxyéthyl)- acétamide, la N- (2-hydroxyéthyl)-lauramide, laN-(2-hydro xyéthyl)-palmitamide, la N- (2-hydroxyéthyl)-oléamide, laN-(2-hydroxyéthyl)-salicylamide, le chlorhydrate dfacé- tyl-éthanolamine, le chlorure de choline chloride, et la N-diméthyl éthanolamine.
Conformément à la présente invention, ltétha- nolamine ou un dérivé de l'éthanolamine peut être admi- nistré par la boie buccale ou par la voie parentérale.
'ingrédient actif peut être associé à un véhicule, qui peut être constitué par une matière solide ou par une matière liquide, telle qu'un sirop ou un liquide paren-
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téral. Les compositions peuvent se présenter sous la forme de tablettes, poudres, capsules, élixirs, sirops ou sous d'autres formes convenant particulièrement pour l'administration par la bouche. Des diluants liquides sont utilisés à l'état stérile lors de l'administration des compositions par la voie parentérale, notamment par injection. Ces diluants peuvent être constitués par un solvant stérile, tel que l'eau.
L'éthanolamine ou les dérivés d'éthanolamine peuvent aussi être mélangés à,des diluants solides ou à des excipients, tels que l'amidon de mais, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéa- rate de magnésium, les gommes et analogues. On peut uti- liser n'importe lequel des excipients employés dans la pratique pharmaceutique, à condition qu'il n'y ait pas incompatibilité avec la matière active. L'éthanolamine ou ses dérivés peuvent aussi être placés avec l'excipient voulu dans une capsule ordinaire ou autre matière résor- bable, notamment dans des capsules de gélatine, et être administrés sous cette forme.
Dans une autre forme d'exécution, l'éthanolamine ou ses dérivés peuvent être placés dans des paquets ou sachets de poudre et employés comme tels, ou bien l'éthanolamine ou le dérivé d'éthano- lamine peut être mis en suspension dans une matière dans laquelle il n'est pas soluble.
Il a été constaté que l'éthanolamine en ques- tion ou les dérivés d'êthanolamine définis plus haut possèdent des propriétés inattendues et surprenantes qui leur confèrent une grande valeur pour combattre la fiè- vre rhumatismale. L'éthanolamine est un composé connu, qui peut être préparé par des procédés connus, par exem-' ple par réaction de chlorhydrine éthylénique ou d'oxyde,- d'éthylène avec de l'ammoniac.
Le dérivé d'éthanolamine qu'est la N-(2-hydro-
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xyéthyl)-palmitamide peut être préparé par réaction dtéthanolamine avec de l'acide palmitique.
On.a constaté que les dérivés d'éthanolamine possèdent une activité élevée vis-à-vis des inflammation chez les animaux. Ainsi, dans les états ou affections inflammatoires des cobayes et des rats, l'éthanolamine et des dérivés ont une nette activité anti-inflammatoire.
Ainsi, il a été constaté qu'en administrant à des rats souffrant d'affections inflammatoires, un liquide paren- téral ne contenant que 1,00 mg/kg d'éthanolamine ou d'un dérivé d'éthanolamine, l'état inflammatoire était guéri.
Le composé est non seulement actif par injection, mais il l'est aussi par la boie buccale. La dose tolérée par la voie buccale chez le rat est de 500 mg/kg de poids du corps, en une seule prise.
L'activité anti-inflammatoire de l'éthanolami- ne et ses dérivés sur les animaux a été démontrée par deux essais différents : 1. L'essai d'anaphylaxie des articulations chez le co- baye, et 2. l'essai à la formaline des articulations chez le rat,
Dans ce second essai on a opéré : a) par administration parentérale chez le rat; b) par administration orale chez le rat.
En général,-ces essais mesurent l'activité anti-inflammatoire, mais la cause de l'inflammation et le stade de la réaction inflammatoire sont différents.
EXEMPLE 1 Essai d'anaphylaxie des articulations chez le cobaye.
Injection intrapéritonéale.
Les expériences ont été exécutées sur des co- bayes des deux sexes pesant de 250 à 350 g. Dans des
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essais individuels, le poids des animaux ne variait ce- pendant pas de plus de 50 g.
A des groupes de huit cobayes, on a administré, par la voie intrapéritonéale, de l'éthanolamine ou un dérivé d'éthanolamine en diverses quantités, comme indi- qué dans le tableau I. L'éthanolamine ou le, dérivé d'é- thanolamine a été administré en suspension dans une solu- tion aqueuse contenant les ingrédients suivants : - 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (faible vis- cosité); - 0,9 % de chlorure de sodium; - 0,4 % de dérivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan; - 0,9 % d'alcool benzylique.
Trois heures après l'injection, une solution de 0,05 ml d'anti-albumine d'oeuf a été injectée dans chaque articulation. Après cela, on a injecté dans l'ar- ticulation de gauche une solution saline à 0,5 %, tandis que dans l'articulation de droite on a injecté une solu- tion à 0,5 % d'albumine d'oeuf. La combinaison de l'an- tigène et de l'anticorps a provoqué un gonflement du membre de droite. Le degré de gonflement a été exprimé par la différence de diamètre en millimètre entre, le mem- bre de droite et le membre de gauche. Les résultats de
I ces expériences sont indiqués dans le tableau/suivant.
Dans les articulations ou membres normaux, dans lesquels on a injecté une solution saline ou une solution d'albumine d'oeuf sans sensibilisation préala- ble, il n'existe aucune différence appréciable entre le @ membre de droite et le membre de gauche.
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TABLEAU I ESSAI D'ANAPHYLAXIE DES ARTICULATIONS CHEZ LE COBAYE.
INJECTION INTREPERITONEALE
EMI6.1
<tb> Composé <SEP> Quantité <SEP> 20 <SEP> heures <SEP> % <SEP> diminution
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mcg/kg..après <SEP> après <SEP> 20 <SEP> heu-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degré <SEP> res.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> gonfle-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mm.
<tb>
EMI6.2
1n a -------- ----- ------------- - ---1 ri--- m -------!
EMI6.3
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 0,83 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'éthano-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lamine <SEP> 0,03 <SEP> 0,66 <SEP> 20+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,30 <SEP> 0,71 <SEP> 14+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,00 <SEP> 0,21 <SEP> 74
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30,00 <SEP> 0,50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.000,00 <SEP> 0,31 <SEP> 62
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N- <SEP> (2-hydroxyéthyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 0,03 <SEP> 0,60 <SEP> 27+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,30 <SEP> 0,43 <SEP> 48
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,00 <SEP> 0,53 <SEP> 36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30,00 <SEP> 0,16 <SEP> 80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 300,
00 <SEP> 0,50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.000,00 <SEP> 0,40 <SEP> 51
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Contr8le <SEP> - <SEP> 0,98 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> choline <SEP> 0,30 <SEP> 0,73 <SEP> 25+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,00 <SEP> 0,49 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30,00 <SEP> 0,49 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 300,00 <SEP> 0,37 <SEP> 58
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> Inactif
<tb>
Ces essais indiquent que, lorsqu'on administre, par voie intrapéritonéale, de l'éthanolamine et de la N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide à des cobayes, ces compo- sés ne sont pas actifs à des doses de 0,03 mcg par kilo- gramme de poids de l'animal.
Par contre, ces composés
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sont actifs. à des doses comprises entre 0,30 et environ 3 mg/kg. Toutefois, la, dose de 3 mg/kg n'est pas néces- sairèment la quantité la plus élevée de matière active qui peut être administrée à l'animal.
EXEMPLE 2 Essai à la formaline chez le rat.
Injection intrapéritonéale.
Cet essai a été exécuté en utilisant huit rats pour chaque expérience. On a injecté aux rats, par la voie intrapéritonéale, de l'éthanolamine ou un dérivé d'éthanolamine en suspension dans une solution aqueuse contenant les ingrédients suivants : - 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (faible vis- cosité); - 0,9 % de chlorure de sodium; - 0,4 % de dérivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan ; - 0,9 % d'alcool benzylique.
Trois heures après cette injection, on a in- jecté dans une articulation des animaux 0,10 ml de for- maline 1 : 100, pour provoquer un gonflement. Dahs l'au, tre membre des animaux, on a injecté 0,1 ml de solution saline. La différence de diamètre entre les deux mem- bres a été mesurée en utilisant un compas à vernier. Les résultats de ces expériences sont indiqués dans le tableau II suivant. Ces résultats montrent que les deux composés étaient actifs aux concentrations testées.
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TABLEAU II ESSAI A LA FORMALINE CHEZ LE RAT - INJECTION INTRAPERITO-
NEALE.
EMI8.1
<tb>
Composé <SEP> Quantité <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> % <SEP> Diminution
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mg./ <SEP> après <SEP> totale
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> kg <SEP> traite-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degré
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> gonfle-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mm.
<tb>
EMI8.2
------------------------------------------------------¯1
EMI8.3
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 0,93
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> dtétha-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> nolamine <SEP> 1,00 <SEP> 0,63 <SEP> 32
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10,00 <SEP> 0,46 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-(2-hydroxyéthyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 0,10 <SEP> 0,44 <SEP> 46
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,00 <SEP> 0,53 <SEP> 36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10,00 <SEP> 0,33 <SEP> 60
<tb>
Une comparaison des tableaux I et II montre que l'éthanolamine ou un dérivé d'éthanolamine est effi- cace pour traiter les états inflammatoires dans deux es- pèces différentes d'animaux, à savoir les cobayes et les rats, dans le cas d'états inflammatoires provoqués par deux méthodes différentes.
EXEMPLE 3 Essai à la formaline chez le rat.
Administration par la voie buccale.
De l'éthanolamine ou un dérivé dtéthanolamine a été mis en suspension dans une solution aqueuse conte- nant les ingrédients suivants : - 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (faible vis- cosité); - .0,9 % de chlorure de sodium; - 0,4 % de dérivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan ;
<Desc/Clms Page number 9>
- 0,9 % d'alcool benzylique.
Cette solution a été administrée par voie buc- cale, en alimentation forcée, à des rats. L'éthanolami- ne lu le dérivé d'éthanolamine a été administré journel- lement pendant quatre jours. Après cela, on a injecté dans une articulation de chaque rat 0,10 ml de formaline 1 : 100, pour provoquer un gonflement. Dans l'autre mem- bre des animaux (contrôle), on a injecté 0,1 ml de solu- tion saline. L'activité de ces compositions est révélée dans le tableau III.
TABLEAU III ESSAI A LA FORMALINE OHEZLE RAT - ADMINISTRATION PAR
VOIE BUCCALE.
EMI9.1
<tb>
Composé <SEP> Quantité <SEP> Degré <SEP> % <SEP> Diminution
<tb>
<tb> mg/kg/ <SEP> moyen <SEP> de <SEP> .gonflement <SEP>
<tb>
<tb> jour <SEP> , <SEP> de <SEP> gon- <SEP>
<tb>
<tb> flement
<tb> en <SEP> mm.
<tb>
EMI9.2
----------.¯¯--...------¯------------------------..¯¯-------
EMI9.3
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 0,88 <SEP> -
<tb>
<tb> Contrôle <SEP> + <SEP> véhicule- <SEP> 0,99 <SEP> -
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'étha-
<tb>
<tb> nolamine <SEP> 1 <SEP> 0,33 <SEP> 66
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0,23 <SEP> 76
<tb>
<tb> N- <SEP> (2-hydroxyéthyl)-
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 1 <SEP> 6,57 <SEP> 42
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0,19 <SEP> 80
<tb>
Comme on l'a signalé plus haut, les nouvelles compositions pour combattre les maladies inflammatoires peuvent se présenter sous diverses formes. Divers di- luants physiologiquement acceptables peuvent être em- ployés.
Le pourcentage d'ingrédient actif de ces nou- velles compositions peut varier. Il est nécessaire que
<Desc/Clms Page number 10>
l'ingrédient actif soit présent en une proportion telle qu'une dose appropriée soit obtenue. Il va de soi que plusieurs doses unitaires peuvent être administrées sen- siblement en même temps. Etant donné que la fièvre rhu- matismale est une affection qui atteint principalement les enfants, des quantités comprises entre environ 3 meg/ par kg de poids de l'enfant et environ 500 mg/kg con- viennent pour traiter la maladie. Lorsqu'il s'agit de traiter un adulte, des quantités d'environ 210 mcg pour un poids de 70 kilos jusqu'à environ 3 g peuvent être administrées. Ces quantités peuvent varier dans une lar- ge mesure selon l'âge et le poids du corps du patient.
Elles peuvent atteindre 35 g d'éthanolamine pour un poids du corps de 70 kilogrammes. Bien qu'il ait été constaté qu'une quantité inférieure à 0,2 mg de l'ingrédient ac- tif soit efficace, on préfère ne pas utiliser moins de 2 mg d'agent actif. Il a été constaté que la quantité d'agent actif peut être comprise entre 15 mcg et 700 mg ou même davantage.
Les formules suivantes, de même que celles qui ont déjà été données plus haut, sont uniquement illus- tratives et peuvent être modifiées dans une mesure con- sidérable, sans sortir du cadre de l'invention. L'inven, tion n'est pas limitée aux formes d'exécution spécifi- ques décrites dans le présent mémoire.
EXEMPLE 4
Une tablette contenant les ingrédients suivante est préparée de la manière décrite plus loin : Chlorhydrate d'éthanolamine.................mg 10 Lactose..................................... 73 Amidon de mais.............................. 57 Talc........................................ 9 Acide stéarique............................. 5
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Le chlorhydrate d'éthanolamine est ajouté au lactose, après quoi l'amidon de mais et les lubrifiants (talc et acide stéarique) sont ajoutés. La mise en ta- blettes s'effectue sur une machine rotative.
EXEMPLE
Une tablette contenant-les ingrédients suivants est préparée de la manière décrite ci-dessous : mg N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide........ 3 Lactose............................... 33 Amidon de mais........................ 15 Amidon de mais (sous forme d'une pâte à 10 %)............... 2,5 Acide stéarique.......................... 1 Amidon de mais séché.................. 3,5 Enrobage de sucre (approximativement). 50
La N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide est ajoutée au lactose, après quoi l'amidon de mais, les lubrifiants et l'acide stéarique sont ajoutés. Le mélange est transe formé en tablettes et chaque tablette est recouverte d'un enrobage de sucre.
EXEMPLE 6
On prépare de la manière décrite plus loin une tablette comprenant les ingrédients suivants : mg Chlorure de choline................... 5 Lactose...............................160 Talc .................................. 9 Acide stéarique....................... 5 Stéarate de magnésium................. 1
Le chlorure de choline est ajouté au lactose et les lubrifiants (talc, acide stéarique et stéarate de
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magnésium) sont ajoutés. La transformation du mélange en tablettes se fait sur une machine rotative.
EXEMPLE 7
Une capsule molle en gélatine peut être prépa- rée en broyant du chlorhydrate d'éthanolamine avec une quantité suffisante d'une huile minérale pour former une pâte, dont on remplit les capsules en gélatine molle.
Un rapport d'environ 50 : 1 du chlorhydrate d'éthanola- mine à l'huile minérale convient pour des capsules.
EXEMPLE 8
Une poudre.à administrer par la bouche conte- nant les ingrédients suivants est préparée de la manière décrite ci-après :
EMI12.1
<tb> Grammes
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'éthanolamine.......... <SEP> 0,25
<tb>
<tb> Lactose.............................. <SEP> 0,25
<tb>
EXEMPLE 9
On prépare un sirop contenant les ingrédients suivants
EMI12.2
<tb> Grammes
<tb>
<tb> N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide....... <SEP> 0,025
<tb>
<tb> Solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 65 <SEP> %..............
<SEP> 1,0
<tb>
EXEMPLE 10
Une solution pour injection parentérale conte- nant les ingrédients suivants est préparée en dissolvant 50 mg de N-(2-hyeroxyéthyl)-palmitamide dans 5 ml d'étha., nol, puis en diluant avec 45 ml d'une solution aqueuse contenant 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (fai- ble viscosité), 0,9 % de chlorure de sodium, 0,4 % de dé rivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan et 0,9 % d'alcool benzylique.
Au lieu des ingrédients actifs indiqués dans les exemples précédents, on peut utiliser de l'éthanola-
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mine ou des dérivés d'éthanolamine. Ainsi, on peut em- ployer comme ingrédients actifs l'un et/ou l'autre des composés suivants : éthanolamine, N-(2-hydroxyéthyl)- acétamide, N-(2-hydroxyéthylà-lauramide, N-(2-hydroxy- éthyl) -palmitamide, N-(2-hydroxyéthyl)-oléamide, N-(2-hy- droxyéthyl)-salicylamide et chlorure de choline.
REVENDICATIONS 1. Composition pour combattre les affections in- flammatoires, comprenant un diluant parentéral stérile et pas moins de 15 microgrammes d'un composé représenté par la formule suivante :
EMI13.1
dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un'radical acyle, Rt désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R" désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle ou d'un sel d'addition avec un acide d'un sel d'ammonium quaternaire du composé défini ci-dessus.
2.. Composition pour combattre les affections in- flammatoires, comprenant un diluant parentéral stérile et pas moins de 15 microgrammes d'éthanolamine.
3. Composition pour combattre les affections in- flammatoires, comprenant un diluant parentéral stérile et pas moins de 15 microgrammes de N-(2-hydroxyéthyl)- acétamide.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to compositions useful for combating inflammatory diseases, such as rheumatic fever and rheumatoid arthritis. More particularly, the invention relates to compositions, wherein the active ingredient contains ethanolamine or an ethanolamine derivative.
Rheumatic fever is thought to be caused by repeated infections with Streptococcus pyogenes (Streptococci hemolytics), which make the body sensitive to products made by this organism.
This frequently causes the onset of carditis and dilation of the heart, with the resulting enlargement. Usually this disease runs its course and after a second or third attack is frequently fatal. At present, the number of deaths from rheumatic fever has been reduced to a considerable extent by the use of antibiotics as prophylaxis to prevent a second or third recurrence of the infection. . However, this prophylatic treatment does not provide the complete solution to the problem, because there is always a danger of infection and a risk of non-administration of the antibiotic.
Attempts have also been made to solve the problem by controlling the patient's diet. It has been found in the past that when a patient has undergone sensitization to infections due to Streptococcus pyogenes (Streptocci hemolytics), improvement occurs if the patient consumes large amounts of egg yolk. . Consumption of large amounts of egg yolk presents a number of difficulties.
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important tees. Thus, the patient should eat at least four eggs per day. Some people are allergic to eggs and get a rash that cannot be easily healed.
The present invention relates to a composition for combating inflammatory diseases.
The active ingredient contained in these compositions contains ethanolamine or an ethanolamine derivative and may be represented as follows:
EMI2.1
in which formula R denotes hydrogen or an acyl group, R ′ denotes hydrogen or an alkyl group and R "denotes hydrogen, an alkyl group or an acyl group. In the case of an amine, the compound may be the free base, a salt, such as the hydrochloride, or a quaternary ammonium salt, thus, the compound in question may be choline chloride.
The ethanolamine derivatives, which may be active in the treatment of rheumatic fever may be compounds, such as N- (2-hydroxyethyl) - acetamide, N- (2-hydroxyethyl) -lauramide, laN- (2 -hydro xyethyl) -palmitamide, N- (2-hydroxyethyl) -oleamide, laN- (2-hydroxyethyl) -salicylamide, dfacetyl-ethanolamine hydrochloride, choline chloride, and N-dimethyl ethanolamine.
In accordance with the present invention, the ethanolamine or an ethanolamine derivative can be administered by mouth or parenterally.
The active ingredient may be associated with a vehicle, which may be a solid material or a liquid material, such as a syrup or a parent liquid.
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teral. The compositions may be in the form of tablets, powders, capsules, elixirs, syrups or in other forms which are particularly suitable for administration by the mouth. Liquid diluents are used in the sterile state during the administration of the compositions by the parenteral route, in particular by injection. These diluents can consist of a sterile solvent, such as water.
Ethanolamine or ethanolamine derivatives can also be mixed with solid diluents or excipients, such as corn starch, lactose, talc, stearic acid, magnesium stearate, gums and the like. Any of the excipients employed in pharmaceutical practice can be used, provided that there is no incompatibility with the active ingredient. Ethanolamine or its derivatives can also be placed with the desired excipient in an ordinary capsule or other absorbable material, especially in gelatin capsules, and be administered in that form.
In another embodiment, the ethanolamine or its derivatives can be placed in packets or sachets of powder and used as such, or the ethanolamine or the ethanolamine derivative can be suspended in a material. in which it is not soluble.
It has been found that the ethanolamine in question or the ethanolamine derivatives defined above possess unexpected and surprising properties which make them of great value in combating rheumatic fever. Ethanolamine is a known compound which can be prepared by known methods, for example by reacting ethylenic chlorohydrin or ethylene oxide with ammonia.
The ethanolamine derivative N- (2-hydro-
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xyethyl) -palmitamide can be prepared by reacting ethanolamine with palmitic acid.
Ethanolamine derivatives have been found to have high activity against inflammation in animals. Thus, in inflammatory conditions or affections of guinea pigs and rats, ethanolamine and derivatives have a marked anti-inflammatory activity.
Thus, it was found that by administering to rats suffering from inflammatory diseases, a parent liquid containing only 1.00 mg / kg of ethanolamine or an ethanolamine derivative, the inflammatory state was healed.
The compound is not only active by injection, but it is also active by mouth. The dose tolerated by the oral route in rats is 500 mg / kg of body weight in a single dose.
The anti-inflammatory activity of ethanolamine and its derivatives on animals has been demonstrated by two different tests: 1. The joint anaphylaxis test in co-bays, and 2. The test in joint formalin in rats,
In this second test, the operation was carried out: a) by parenteral administration in the rat; b) by oral administration in rats.
In general, these tests measure anti-inflammatory activity, but the cause of the inflammation and the stage of the inflammatory reaction are different.
EXAMPLE 1 Test for anaphylaxis of the joints in the guinea pig.
Intraperitoneal injection.
The experiments were carried out on coals of both sexes weighing 250 to 350 g. In
<Desc / Clms Page number 5>
individual tests, however, the weight of the animals did not vary by more than 50 g.
Groups of eight guinea pigs were administered, intraperitoneally, ethanolamine or an ethanolamine derivative in various amounts, as shown in Table I. Ethanolamine or the derivative of ethanolamine. thanolamine was administered as a suspension in an aqueous solution containing the following ingredients: - 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (low viscosity); - 0.9% sodium chloride; - 0.4% of polyoxyalkylene derivative of sorbitan monooleate; - 0.9% benzyl alcohol.
Three hours after the injection, a solution of 0.05 ml of anti-egg albumin was injected into each joint. After that, 0.5% saline solution was injected into the left joint, while the right joint was injected with 0.5% egg albumin solution. The combination of the antigen and the antibody caused swelling in the right limb. The degree of swelling was expressed as the difference in diameter in millimeters between the right limb and the left limb. The results of
I these experiments are shown in the following table.
In normal joints or limbs, which have been injected with saline or egg albumin solution without prior sensitization, there is no appreciable difference between the right limb and the left limb.
<Desc / Clms Page number 6>
TABLE I TEST OF ANAPHYLAXIS OF THE ARTICULATIONS IN THE COBAYE.
INTREPERITONEAL INJECTION
EMI6.1
<tb> Compound <SEP> Quantity <SEP> 20 <SEP> hours <SEP>% <SEP> decrease
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> in <SEP> mcg / kg..after <SEP> after <SEP> 20 <SEP> er-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degree <SEP> res.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> average <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> inflate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mm.
<tb>
EMI6.2
1n a -------- ----- ------------- - --- 1 ri --- m -------!
EMI6.3
<tb> Control <SEP> - <SEP> 0.83 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ethanol hydrochloride <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> laminate <SEP> 0.03 <SEP> 0.66 <SEP> 20+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0.30 <SEP> 0.71 <SEP> 14+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.00 <SEP> 0.21 <SEP> 74
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30.00 <SEP> 0.50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.000.00 <SEP> 0.31 <SEP> 62
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N- <SEP> (2-hydroxyethyl) -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 0.03 <SEP> 0.60 <SEP> 27+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0.30 <SEP> 0.43 <SEP> 48
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.00 <SEP> 0.53 <SEP> 36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30.00 <SEP> 0.16 <SEP> 80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 300,
00 <SEP> 0.50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.000.00 <SEP> 0.40 <SEP> 51
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Control <SEP> - <SEP> 0.98 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Choline <SEP> <SEP> <SEP> 0.30 <SEP> 0.73 <SEP> 25+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.00 <SEP> 0.49 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30.00 <SEP> 0.49 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 300.00 <SEP> 0.37 <SEP> 58
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> Inactive
<tb>
These tests indicate that, when ethanolamine and N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide are administered intraperitoneally to guinea pigs, these compounds are not active at doses of 0.03 mcg. per kilogram of animal weight.
On the other hand, these compounds
<Desc / Clms Page number 7>
are active. at doses of between 0.30 and about 3 mg / kg. However, the 3 mg / kg dose is not necessarily the highest amount of active material which can be administered to the animal.
EXAMPLE 2 Formalin test in rats.
Intraperitoneal injection.
This test was performed using eight rats for each experiment. The rats were injected intraperitoneally with ethanolamine or an ethanolamine derivative suspended in an aqueous solution containing the following ingredients: - 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (low viscosity); - 0.9% sodium chloride; - 0.4% of polyoxyalkylene derivative of sorbitan monooleate; - 0.9% benzyl alcohol.
Three hours after this injection, one joint of the animals was injected with 0.10 ml of 1: 100 formalin to cause swelling. In the other part of the animals, 0.1 ml of saline solution was injected. The difference in diameter between the two limbs was measured using a vernier compass. The results of these experiments are shown in Table II below. These results show that the two compounds were active at the concentrations tested.
<Desc / Clms Page number 8>
TABLE II FORMALIN TEST IN RATS - INTRAPERITO- INJECTION
NEALE.
EMI8.1
<tb>
Compound <SEP> Quantity <SEP> 3 <SEP> hours <SEP>% <SEP> Decrease
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> in <SEP> mg./ <SEP> after total <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> kg <SEP> treats-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degree
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> average <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> inflate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mm.
<tb>
EMI8.2
-------------------------------------------------- ---- ¯1
EMI8.3
<tb> Control <SEP> - <SEP> 0.93
<tb>
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> dtetha-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> nolamine <SEP> 1.00 <SEP> 0.63 <SEP> 32
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10.00 <SEP> 0.46 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N- (2-hydroxyethyl) -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 0.10 <SEP> 0.44 <SEP> 46
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1.00 <SEP> 0.53 <SEP> 36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10.00 <SEP> 0.33 <SEP> 60
<tb>
A comparison of Tables I and II shows that ethanolamine or an ethanolamine derivative is effective in treating inflammatory conditions in two different species of animals, namely, guinea pigs and rats, in the case of. inflammatory conditions caused by two different methods.
EXAMPLE 3 Formalin test in rats.
Oral administration.
Ethanolamine or an ethanolamine derivative was suspended in an aqueous solution containing the following ingredients: - 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (low viscosity); - .0.9% sodium chloride; - 0.4% of polyoxyalkylene derivative of sorbitan monooleate;
<Desc / Clms Page number 9>
- 0.9% benzyl alcohol.
This solution was administered orally, in forced feeding, to rats. The ethanolamine or the ethanolamine derivative was administered daily for four days. After that, 0.10 ml of 1: 100 formalin was injected into one joint of each rat to cause swelling. In the other member of the animals (control), 0.1 ml of saline solution was injected. The activity of these compositions is revealed in Table III.
TABLE III FORMALIN OHEZLE RAT TEST - ADMINISTRATION BY
ORAL ROUTE.
EMI9.1
<tb>
Compound <SEP> Quantity <SEP> Degree <SEP>% <SEP> Decrease
<tb>
<tb> mg / kg / <SEP> average <SEP> of <SEP>. swelling <SEP>
<tb>
<tb> day <SEP>, <SEP> of <SEP> gon- <SEP>
<tb>
<tb> flement
<tb> in <SEP> mm.
<tb>
EMI9.2
----------. ¯¯ --...------ ¯ ------------------------. .¯¯ -------
EMI9.3
<tb> Control <SEP> - <SEP> 0.88 <SEP> -
<tb>
<tb> Control <SEP> + <SEP> vehicle- <SEP> 0.99 <SEP> -
<tb>
<tb> Ethal hydrochloride <SEP>
<tb>
<tb> nolamine <SEP> 1 <SEP> 0.33 <SEP> 66
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0.23 <SEP> 76
<tb>
<tb> N- <SEP> (2-hydroxyethyl) -
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 1 <SEP> 6.57 <SEP> 42
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0.19 <SEP> 80
<tb>
As noted above, the new compositions for combating inflammatory diseases can come in various forms. A variety of physiologically acceptable diluents can be employed.
The percentage of active ingredient in these new compositions can vary. It is necessary that
<Desc / Clms Page number 10>
the active ingredient is present in such an amount that a suitable dose is obtained. It goes without saying that several unit doses can be administered substantially at the same time. Since rheumatic fever is a condition which mainly affects children, amounts between about 3 meg / per kg of the child's weight and about 500 mg / kg are suitable for treating the disease. When it comes to treating an adult, amounts from about 210 mcg for a weight of 70 kilograms up to about 3 g can be administered. These amounts can vary widely depending on the age and body weight of the patient.
They can reach 35 g of ethanolamine for a body weight of 70 kilograms. Although it has been found that less than 0.2 mg of the active ingredient is effective, it is preferred not to use less than 2 mg of the active agent. It has been found that the amount of active agent can be between 15 mcg and 700 mg or even more.
The following formulas, as well as those which have already been given above, are only illustrative and can be modified to a considerable extent without departing from the scope of the invention. The invention is not limited to the specific embodiments described in this specification.
EXAMPLE 4
A tablet containing the following ingredients is prepared as described below: Ethanolamine hydrochloride ................. 10 mg Lactose ........... .......................... 73 Corn starch .................... .......... 57 Talc ...................................... .. 9 Stearic acid ............................. 5
<Desc / Clms Page number 11>
Ethanolamine hydrochloride is added to the lactose, after which the corn starch and lubricants (talc and stearic acid) are added. The table setting is carried out on a rotary machine.
EXAMPLE
A tablet containing the following ingredients is prepared as described below: mg N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide ........ 3 Lactose ............. .................. 33 Corn starch ........................ 15 Corn starch (as a 10% paste) ............... 2.5 Stearic acid ................... ....... 1 Dried corn starch .................. 3.5 Sugar coating (approximately). 50
The N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide is added to the lactose, after which the corn starch, lubricants and stearic acid are added. The mixture is trance formed into tablets and each tablet is covered with a sugar coating.
EXAMPLE 6
A tablet comprising the following ingredients is prepared in the manner described below: mg Choline chloride ................... 5 Lactose .......... ..................... 160 Talc ........................... ....... 9 Stearic acid ....................... 5 Magnesium stearate ............. .... 1
Choline chloride is added to lactose and lubricants (talc, stearic acid and stearate
<Desc / Clms Page number 12>
magnesium) are added. The transformation of the mixture into tablets is done on a rotary machine.
EXAMPLE 7
A soft gelatin capsule can be prepared by grinding ethanolamine hydrochloride with a sufficient amount of mineral oil to form a paste, which is filled into the soft gelatin capsules.
An approximately 50: 1 ratio of ethanolamine hydrochloride to mineral oil is suitable for capsules.
EXAMPLE 8
A powder for oral administration containing the following ingredients is prepared as described below:
EMI12.1
<tb> Grams
<tb>
<tb> Ethanolamine hydrochloride <SEP> .......... <SEP> 0.25
<tb>
<tb> Lactose .............................. <SEP> 0.25
<tb>
EXAMPLE 9
Prepare a syrup containing the following ingredients
EMI12.2
<tb> Grams
<tb>
<tb> N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide ....... <SEP> 0.025
<tb>
<tb> Aqueous <SEP> solution <SEP> to <SEP> 65 <SEP>% ..............
<SEP> 1.0
<tb>
EXAMPLE 10
A solution for parenteral injection containing the following ingredients is prepared by dissolving 50 mg of N- (2-hyeroxyethyl) -palmitamide in 5 ml of etha., Nol, then diluting with 45 ml of an aqueous solution containing 0 , 5% sodium carboxymethyl cellulose (low viscosity), 0.9% sodium chloride, 0.4% polyoxyalkylene derivative of sorbitan monooleate and 0.9% benzyl alcohol.
Instead of the active ingredients given in the previous examples, ethanol-
<Desc / Clms Page number 13>
mine or ethanolamine derivatives. Thus, one and / or other of the following compounds can be used as active ingredients: ethanolamine, N- (2-hydroxyethyl) - acetamide, N- (2-hydroxyethyla-lauramide, N- (2-hydroxy) - ethyl) -palmitamide, N- (2-hydroxyethyl) -oleamide, N- (2-hydroxyethyl) -salicylamide and choline chloride.
Claims 1. A composition for combating inflammatory conditions comprising a sterile parenteral diluent and not less than 15 micrograms of a compound represented by the following formula:
EMI13.1
in which R denotes hydrogen or an acyl radical, Rt denotes hydrogen or an alkyl radical and R "denotes hydrogen, an alkyl radical or an acyl radical or of an addition salt with an acid of a quaternary ammonium salt of the compound defined above.
2. A composition for combating inflammatory diseases comprising a sterile parenteral diluent and not less than 15 micrograms of ethanolamine.
3. A composition for combating inflammatory conditions comprising a sterile parenteral diluent and not less than 15 micrograms of N- (2-hydroxyethyl) - acetamide.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.