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La présente invention est relative à la prépa- ratiod décompositions pharmaceutiques et plus particuliè= rement à la préparation de tablettes' de goût agréable ra- pidement désintégrables, contenant des agents phatmaceuti ques actifs.
Une tablette obtenue par le procédé suivant l'invention est une tablette de goût agréable rapidement désintégrable contenant certaines vitamines et amino-aci- des. Les agents pharmaceutiques actifs présents dans une telle tablette conviennent spécialement pour stimuler la croissance et pour stimuler l'appétit déficient chez les enfants, mais de telles tablettes peuvent aussi être uti- lisées par des adultes.
Le problème de l'appétit déficient chez les enfants et de la piètre croissance de ceux-ci est un pro- blème courant et sérieux dans le domaine pédiatrique. Non . seulement beaucoup d'enfants refusent de manger assez, mais aussi beaucoup d'enfants refusent de manger des ali- ments équilibrés au point de vue nutrition. Chez les adultes aussi, les médecins rencontrent de nombreux cas d'inappétance et d'états généraux déficients, en particu- lier parmi les personnes non valides, les convalescent,s et les individus excessivement fatigués. Dans ces cas, on prescrit fréquemment des suppléments d'alimentation composés de vitamine B12, de vitamine B6,de vitamine B1, de vitamine C et des amino-acides essentiels.
Dans les cas de croissance déficiente, le rap- port lysine-tryptophane diétéique est faible et les qua- lités nécessaires et/ou la fonction d'autres amino-acides essentiels peuvent être absentes ou fortement réduites.
En conséquence, un constituant important d'une tablette
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obtenue par le procédé suivant la présente invention est un agent essentiel de fonction corporel, à savoir un ami- no-acide. L'agent préféré à cette fin est la'L-lysine, qui augmente le rapport lysine-tryptophane et améliore ainsi le métabolisme protéinique. Ce composé est utilise sous la forme d'un sel, tel quee le chlorhydrate, la quan- tité préférée étant comprise entre environ 5 et 50 mgr, bien que des quantités plus impprtantes puissent tre em- ployées, si on le désire. D'autres amino-acides utiles sont les suivants : leucine, isoleucine, phénylalanine, thréonine, mét#ionine, arginine, histidine, valine et parfois tryptophane..
Une autre préparation obtenue par le procédé suivant l'invention est une tablette aromatisée de goût agréable et rapidement désintégrable, contenant, à dose unitaire, les vitamines essentielles et/ou minéraux néces- saires pour satisfaire aux besoins journaliers minima éprouvés par les êtres humains pour ces substances vita- les.
Bien qu'une tablette de ce type convienne par- ticulièrement pour.des enfants, elle peut étire adminis- trée tant aux enfants qu'aux adultes et les doses préfé- rées de vitamines et de produits minéraux présentes dans 'une telle tablette sont celles généralement applicables aux deux. Par ailleurs, les proportions et concentration indiquées constituent la dose journalière de chaque vita- mine ou produit minéral. Les vitamines essentielles en question sont les vitamines A, B, C et D, qui sont présen- tes dans l'alimentation ordinaire en quantités tellement variables que des déficiences en une ou plusieurs de ces vitamines se produisent souvent dans le cas de personnes consommant des aliments non équilibrés.
On sait que la vitamine A possède des fonction;
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importantes en ce qui concerne la croissance et les tissus épithéliaux de.la vue. Sa fonction, particulièrement au point de vue de la croissance, est évidemment en rela- tion étroite avec les mécanismes corporels impliqués dans l'utilisation des graisses, ainsi que des .hydrates de carbone et.des protéines. Les besoins journaliers minima (en bref IDR) en vitamine A ont été établis et se sont révélés être de 4.000 unités USP pour les adultes et de 3.000 unités USP .pour les enfants.
En conséquence, la quantité de vitamine A qui est utilisée peut être compri- se entre environ 4.000 unités USP et environ 8.000 uni- tés USP et peut même s'élever jusqu'à 50.000 unités USP, en cas de déficience grave en vitamine A. Toutefois, la quantité préférée de vitamine A est d'environ 5. 000 unités USP, soit 125 % des MDR de l'adulte. (Dans le pré, sent mémoire, les doses des diverses vitamines et matiè- res minérales contenues dans une tablette obtenue par le procédé suivant l'invention sont des doses basées sur la dose journalière de la composition, sauf indication con- traire). Une forme particulièrement utile de vitamine A est celle vendue sous la marque "Crystalets".
Ce produit est constitué de petites perles distinctes de gélatine, contenant de l'acétate de vitamine A cristallisé en diver ses proportions. Un type spécialement intéressant de perles est celui dans lequel celles-ci présentent des dis mensions particulaires comprises entre 74 et 200 microns et contiennent approximativement 500. 000 unités de vita. mine A par gramme.
La vitaminne B, dans son sens générique (par- fois désignée sous l'appellation de "complexe de vitamine B")- comprend un groupe de facteurs ou enzymes ess entiel- lement hydrosolubles présents dans la levure, le foie et le blé; on sait que ces facteurs possèdent un certain nom,
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bre de fonctions différentes en relation avec les systè- mes nerveux et circulatoire. Parmi les facteurs ou enzy- mes de vitamine B, on compte le chlorhydrate ou le mono- nitrate de thiamine, la riboflavine, la cyanocobalamine ou l'hydroxycobalamine, l'acide nicotinique (et niacina- mide ou amide d'acide nicotinique), l'acide pantothéni- que, la choline, l'acide folique et diverses vitamines désignées séparément, telles que-les vitamines I, J, L, M, U et W.
Chacune'des espèces précitées de vitamine B a également reçu d'autres noms ou désignations, tels que vitamine B1, B2, B12, etc... Il a été constaté que cha- cun des facteurs ou enzymes précités participe, en com- binaison avec d'autres enzymes plus complexes, à l'exécu- tion des fonctions corporelles vitales.
La vitamine Bl, disponible sous forme de mono- nitrate de thiamine ou de chlorhydrate de thiamine, est une espèce bien connue de vitamine B, dont'la fonction est en relation directe avec les systèmes nerveux et cir- culatoire. Son but principal dans les tablettes suivant l'invention est de stimuler l'appétit et de favoriser le métabolisme des hydrates de carbone. Les MDR (besoins journaliers minima) en vitamine B1 ont été établis et sont révélés être de 1 mgr pour les adultes et de 0,5 à 0,75 mgr pour les enfants.
La quantité de vitamine B1 présente dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention doit cependant être généralement , plus élevée, à cause du but thérapeutique visé, c'est-à- dire que cette quantité doit être d'environ 5 mgr à envi- ron 15 mgr par dose quotidienne et la quantité préférée pour les adultes est de 10 mgr.
La vitamine B2 ou riboflavine est un des fac- teurs relativement stables à la chaleur de la vitamine B.
Les MDR des adultes en riboflavine sont de 2,0 mgr et la-
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quantité de riboflavine qui peut être présente dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente in- vention est comprise entre environ 1,0 mgr et environ 3 mgr, la quantité préférée étant d'environ 2,0 mgr.
Alors que la nécessité de la niacinamide a-été établie, ses MDR ne l'ont pas été. , Toutefois, il a été constaté que la quantité préférée de niacinamide contenue dans une tablette obtenue par le procédé suivant la pré- sente invention est 'd'environ 12 mgr. Des quantités plus élevées ou moins élevées, telles que des quantités com- prises entre 5 mgr et,30 mgr environ peuvent évidemment être présentes.
Les MDR en acide pantothénique, qui constitue également une espèce de vitamine B, n'ont pas été établis.
Toutefois, de l'acide pantothénique est avantageusement incorporé dans la composition sous la forme de pantothé- nate de calcium. La quantité de pantothénate de calcium, qui peut être utilisée dans la présente invention,est comprise entre environ 1 mgr et environ 10 mgr et la quan- tité préférée est d'environ 2 mgr.
La nécessité de la vitamine B6 dans la nutri- tion humaine a été établie, mais les MDR ne l'ont pas été.
La fonction primaire de cette vitamine est d'améliorer le métabolisme'protéinique. Le chlorhydrate de pyrido- xine est une forme avantageuse de vitamine B6. qui peut être utilisée dans la mise en oeuvre de la présente in- vention. La quantité employée est comprise entre 1 mgr et environ 5 mgr, la quantité journalière préférée étant d'environ 3 mgr pour les enfants et d'environ 6 mgr pour les adultes.
La nécessité de la vitamine B12 (connugale- ment sous l'appellation de "cyanocobalamine) dans la nu- trition humaine a été établie, mais les MDR ne l'ont pas
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été. Sa fonction principale dans les tablettes suivant la présente invention est de stimuler la croissance. La quantité de vitamine B12 utilisée peut aller de 10 à 30 mgr, bien qu'une dose journalière de 20 mgr soit adéquate pour la plupart des adultes (valeurs doubles pour les adultes).
Les autres espèces de vitamine B susmentionnées ' peuvent aussi être incorporées dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention ; la nécessité de ces espèces dans l'alimentation humaine n'a pas été prouvée de manière définie. En conséquence.,. une composition suivant l'invention ne contient, de préfé, rence, que les six:espèces de vitamine B mentionnées en dernier lieu, bien que la composition puisse contenir toutes les espèces de vitamine B mentionnées plus haut, par exemple sous la forme du complexe de vitamine B.
La vitamine C ou acide ascorbique est très im- portante dans les processus de croissance, en particulier pour la croissance des os et des dents, et est un élément notable pour sa fonction dans la formation de l'hémoglo- bine et la synthèse d'acide nucléique. Les MDR en vitami- ne C pour les adultes sont de 30 mgr et pour les enfants de 20 mgr. La quantité de vitamine C; qui peut être uti-
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lisée dénâ tina tab1stte obtenue par le procédé suivant let pi-ààênté invention est è6inpridd ifibfê 8iwiü 10 mgr et environ 40 mgr par jour et la quantit préférée est d'en- viron 25 mgr pour les enfants, ces valeurs étant doubles, pour les adultes.
On préfère employer des ses d'acide
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srébiqt83 tels que l'ascorbate de sodium ou liasèorbate ié QâÏald5il dé manière à former une tablette de gÓdt ame ligt4t La vitamine fez éz êtrè êbtenùe fiàrel1emfit à P90tiP dlhiàllés de p@iss6h ou par synthèse par irradie-*
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tion de 7-déhydrocholestérol ou d'ergostérol. Les MDR en vitamine D sont de 400 unités USP et la quantité de vitamine D qui peut être utilisée dans une tablette obte- nue par le procédé suivant la présente invention est com- prise entre environ 400 et' 1000 unités USP. La quantité préférée est d'environ 1000 unités USP.
Comme dans le cas de la vitamine A, la vitamine D est vendue sous la forme de petites perles de gélatine sous la marque "Crystalets". Un type'spécialement utile contient envi- ron 500. 000 unités/gr de vitamine A et 100. 000 unités/gr de.vitamine D en perles de dimensions comprises entre 74 et 200 microns environ.
Des vitamines autres que les vitamines A, B, C et D susmentionnées peuvent aussi être incorporées à une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention. Toutefois, il a été constaté que les défi- ciences ont le plus tendance à se produire dans le cas d'une ou plusieurs des vitamines A, B, C et D dans les cas ordinaires et, par conséquent, la nécessité d'autres vitamines est procède de considérations spéciales ou de circonstances particulières non nécessairement impliquées dans le présent mémoire.
Les matières minérales, qui risquent le plus de manquer dans l'organisme, sont l'iode (X), le manga- nèse (Mn), le cobalt (Co), le potassium (K), le molybdène (Mb), le fer (Fe), le cuivre (Cu), le zinc (Zn), le ma- gnésium (Mg), le calcium (Ca) et le phosphore (P). Nom- bre de ces matières minérales sont avantageusement em- ployées sous forme de leurs gluconates correspondants, pour améliorer le goût de la tablette obtenue par le pro- cédé suivant l'invention.
Les MDR en iode sont d'environ 0,1 mgr et le quantité d'iode; qui peut être utiliée dans la présente
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invention, est comprise entre environ 0,05 mgr et 0,2 mgr environ, la quantité préférée étant d'environ 0,05 mgr.
L'iode est avantageusement incorporé dans une tablette obtenue-par le procédé suivant l'invention sous la'forme d'un de ses sels, tels que l'ioduré de ,potassium. Envi- ron 0,066 mgr d'iodure de potassium (USP) correspondant à 0,05 mgr d'iode.
Les MDR en manganèse n'ont pas été établis de mpnière définie. La quantité de;manganèse à utiliser dans une tablette obtenue par le procédé suivant la pré- sente invention est comprise entre 0,02 mgr et 1,5 mgr . environ. La quantité préférée de manganèse est d'environ 0,028 mgr. Le manganèse est avantageusement utilisé sous la forme de ses s els, tels que le carbonate de manganè- se, le gluconate de manganèse et le sulfate de manganèse.
Environ 0,058 mgr de carbonate de manganèse correspondent à 0,028 mgr de manganèse.
Les MDR en cobalt n'ont pas encore été établie
La quantité de cobalt qui peut être utilisée dans une ta' blette obtenue par le procédé suivant la présente inven- tion est comprise entre 0,01 mgr et 0,2¯mgr environ, la quantité préférée étant d'environ 0,014 mgr. Le cobalt est le plus facilement utilisé sous la forme d'un de ses sels, tels que le carbonate cobalteux, le gluconate co- balteux ou le sulfate cobalteux. Environ 0,025 mgr de carbonate cobalteux correspondent à 0,014 mgr de cobalt.
Les MDR en potassium n'ont pas encore été établis. La quantité de potassium utilisée dans une ta- blette obtenue par le procédé suivant la présente inven- tion (en conjonction avec l'iodure de potassium) peut être comprise entre environ 0,01 mgr et environ 10 mgr.
Le potassium est également utilisé avantageusement sous la forme d'un de ses sels, tels que le gluconate de po-
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tassium ou le sulfate de potassium.
La quantité de-molybdène, qui peut être uti- lisée dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention, est comprise'entre 0,005 mgr et 0,5 mgr environ. Ordinairement, le molybdène est utilisé sous forme d'un de ses sels, tels que le molybdate de sodium.
Environ 0,025 mgr de molybdate de sodium (Na2MoO4.2H2O) équivalent à 0,01 mgr de molybdène, qui constitue la qualité préférée. Les MDR en molybdène n'ont pas encore été établis.
Les MDR en fer sont de 10 mgr pour les- adultes et de 7,5 mgr pour les enfants de 1 à 6 ans. La quantité de fer qui peut être utilisée dans¯une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention est comprise entre environ 1,0 mgr et environ 20 mgr, la quantité pré- férée étant d'environ 1,0 mgr. Le fer est incorporé sous ; la forme d'un de ses sels, tels'que, par exemple, le glu- conate ferreux ou le sulfate ferreux ou sous forme de fer réduit finement divisé.
Les MDR en cuivre n'ont pas encore été défi- nis. La quantité de cuivre qui peut être utilisée dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention est comprise entre environ 0,05 mgr et environ 2 mgr, la quantité préférée étant d'environ 0,07 mgr.. Le cuivre est aussi utilisé sous la forme d'oxyde de cuivre ou d'un de ses sels, tels aue le gluconate cuivrique ou le sulfate cuivrique. Environ 0,079 mgr d'oxyde de cui- vre rouge correspondent à 0,070 mgr de cuivre.
Les MDR en zinc n'ont pas encore été définis.
La quantité de zinc qui peut être utilisée dans une ta- blette obtenue par le procédé suivant la présente inven- tion est comprise entre environ 0,05 mgr et environ 2,0 mgr, la quantité préférée étant d'environ 0,071 mgr. Le
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zinc est utilisé sous la forme d'oxyde de zinc ou d'un de ses sels, tels que gluconate de zinc ou le sulfate de zinc. Environ 0,089 mgr d'oxyde de zinc correspondent à 0,071 mgr de zinc. les MDR en magnésium n'ont pas encore été dé- finis. La quantité de magnésium qui peut être utilisée dans une tablette obtenue par le procédé suivant la pré- sente invention est comprise entre environ 0,1 mgr et environ 10 mgr, la quantité préférée étant d'environ 0,108 mgr.
Le magnésium est également utilisé avantageu- sement sous la forme d'oxyde de magnésium ou d'un de ses sels, tels que le gluconate de magnésium ou le sulfate de magnésium. Environ 0,180 mgr d'oxyde de magnésium cor- respondent à 0,108 mgr de magnésium.
On comprendra que d'autres matières minérales essentielles, telles que le calcium et le phosphore, pevent être contenues dans une tablette obtenue par le procédé suivant l'invention, ordinairement en quantités sensiblement inférieures à leurs MDR, parce que.de nom- breux aliments contiennent ces matières minérales. Dans le cas des enfants qui consomment ordinairement des quan- tités importantes de lait et de produits lactés riches en ces matières minérales, il est possible d'omettre ou de réduire les quantités de ces matières minérales. Les MDR en chacune de ces matières minérales ont été établies et se sont révélées être de 750 mgr tant pour les enfants que pour les adultes. Dans une tablette obtenue par le procédé suivant la présente invention, on préfère en em- ployer une proportion moindre, soit 10 à 50 % des MDR dans chaque cas.
Le phosphate de calcium convient parti- culièrement pour fournir à la fois du calcium et du phos- phore. Environ 900 mgr de phosphate de calcium fournis- sent. environ 213 mgr de calcium,et 165 mgr de phosphore.
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Comme on le sait, de nombreuses vitamines et matières minérales sont incompatibles l'une avec l'autre, particulièrement en présence d'eau et de nombreuses métho- des ont été employées pour empêcher la destruction- de ces matières incompatibles. Ainsi, la vitamine B1 est aisémert détruite par les alcalis et les sels alcalins, en sorte qu'un problème se pose lorsqu'on mélange cette vitamine avec certains sels minéraux. La vitamine B1 est également incompatible avec les sels de cuivre. Au surplus, la vi- tamine B12 est détruite par les agents réducteurs. La vitamine C est inactivée par les agents oxydants et se ,dé- grade également en présence de sels de cuivre et de fer.
Quant au gluconate ferreux, il constitue un agent réduc- teur, qui inactive donc aisément les vitamines sensibles à une telle action réductrice.
La manière dont le problème posé par l'incom- patibilité entre vitamines et matières minérales est réso- lu dans la présente invention est illustrée plus loin dans l'exemple III.
Une autre préparation obtenue par le procédé suivant l'invention est une tablette de goût agréable et rapidement désintégrable, contenant certains composés antihistsminiques. L'agent pharmaceutique actif présent dans une telle tablette est destiné à traiter et à inhi- ber des états de nausées, vomissements et vertiges, ainsi que des rhumes, notamment des rhumes de foin chez les être humains, mais il peut également être utilisé pour les mêmes types d'affections chez les animaux.
Un domaine d'utilisation particulièrement im- portant des composés antihistaminiques, spécialement de ceux qui sont insoluules dans l'eau, être la lutte contre la maladie du mouvement. Les composés antihistaminiques,
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tels que le dichlorhydrate de 1-p-chlorobenzhydryl-Y-m- méthylbenzylpipérazine (également connu sous le nom de
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chlorhydrate de parachloramine et désignée dans la langa- ge populaire, sous l'appellation de chlorhydrate de mécli- zine), sont spécialement efficaces et le plus fréquemment utilisés aujourd'hui dans ce but. Des préparations con- tenant de tels composés antihistaminiques sont également utilisées pour combattre les symptômes de nausée,,et de vomissements chez les femmes enceintes.
Elles sont aussi employées dans le domaine vétérinaire. Des domaines d'utilisation moins 'courants, mais encore importants,sont ceux du traitement du syndrome de Menière', la maladie des rayonnements, l'artériosclérose cérébrale, la phobie dés fenêtres, les affections du labyrinthe de l'oreille et du vestibule de l'orielle. La dose usuelle de chlorhydrate de méclizine pour les humains adultes est de 25 à 50 mgr par jour et pour les enfants elle est de 12 à 25 mgr par jour. D'autres produits antihistaminiques insolubles dans l'eau employés dans ce domaine sont le dimenhydrina- te et le chlorhydrate de N-benzhydryl-N'-méthyl-pipéra- zine.
Une autre indication importante de certains composés antihistaminiques, en particulier de ceux qui sont solubles dans l'eau, est le traitement des froids ou rhumes, notamment des rhumes de foin. Ces composés antihistaminiques sont généralement des amines presseuses du type de la tétrahydrazoline, telles que la thonzylami- ne, le chlorhydrate de 2-(benzyl-(2-dimethylaminoéthyl)- amino) pyridine, le chlorhydrate de 2-(benzhydryloxy)-N,N- diméthyléthylamine, la prophenpyridamine et la chlorpro- phenpyridamine. La dose usuelle est de l'ordre de 10 à 200 mgr par jour en une à quatre prises.: Cette dose varie quelque peu selon l'activité du composé en cause, selon le poids de la personne à traiter et selon la nature de l'affection à combattre.
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La plupart des agents pharmaceutiques susindi- qués sont administrés sous la forme de capsules ou tablet- tes. Les élixirs ont été employés dans une certaine mesu- re, mais ils ont l'inconvénient d'être médiocrement sta- bles, si l'on emploie un milieu aqueux, et d'être d'un goût désagréable ou de produire une impression désagréa- ble si le véhicule contient une huile. Parfois ces agents pharmaceutiques sont administrés par injection, mais les inconvénients de ce'mode d'administration, spécialement pour les enfants, sont bien connus. De nombreut tablet- tes et cepsules ne sont pas absorbées facilement à cause de leur inaptitude à se désintégrer à une allure suffisam- ment rapide. Si elles se désintègrent rapidement, elles développent ordinairement un goût très désagréable.
La forme la plus courante est celle de la capsule de gélati- ne contenant les vitamines désirées en suspension dans une huile, i,.alheureusement, ce genre de capsule est géné- ralement difficile à avaler par le patient à cause de sa grandeur et si, par inadvertance, le patient la mâche dans la bouche ou la brise autrement, le goût désagréable apparaît encore. Ce problème est particulièrement gênant dans le cas d'enfants auxquels l'administration d'un mé- dicament est souvent compliquée.
La présente invention a, dès lors, pour objet la préparation de tablettes comestibles et se désintè- grant rapidement, contenant un ,gent pharmaceutique actif, qui peuvent être aisément avalées en entier, mâchées sans qu'apparaisse un Goût désagréable dissoutes dans la bouche ou dissoutes dans des liquides, tels que des préparations
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pour nourtissons ou des jus de fruits à 0dm:i,nist.rür aux nourrissons et enfants, jans que se présente l'arrière- goût graveleux des préparations habituelles contenant un agent pharmaceutique Actif.
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Dans sa généralité, le procédé suivant l'in- vention consiste à préparer une tablette de goût agréable et se désintégrant rapidement, ce procédé étant caracté- risé en ce qu'on granule un .agent pharmaceutique actif avec un agent liant pharmacologiquement acceptable, on incorpore à la matière grauwlaire un agent aromatisant -et un amidon hydrophile et comprime le mélange résultant en une tablette. Une tablette obtenue par le procédé sui- vant l'invention comprend une pluralité de granules com- primés contenant de la vitamine C, une pluralité de gra- nules comprimés contenant un mélange de vitamines B1, B6 et B12 et un amino-acide essentiel pour la nutrition, ainsi qu'un agent aromatisne et un amidon hydrophile dans les interstices entre les granules.
Une autre tablette obtenue par le procédé sui- vant l'invention comprend une pluralité de grabules com- primés contenant au moins un agent antihisaminique et, de préférence, une pluralité de grabules comprimés séparés contenant des agents édulcorants et éventuellement une charge, ainsi qu'un agent aromatisant et un amidon hydro- phile dans les interstices entre ces granules.
Une autre tablette obtenue par le procédé sui- vant l'invention comprend une pluralité de granules com- primés contenant des vitamines et/ou des produits miné- raux et un agent édulcorant, les vitamines et produits minéraux étant incorporés dans des granules différents et y étant liés par une gomme comestible soluble dans l'eau, en formant des granules se désintégrant plus lente- ment que les granules contenant un agent édulcorant) ainsi qu'un agent aromatisant dans les interstices entre ces granules.
Les tablettes suivant le présente invention se préparent en formant d'abord les granules par une tech-
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nique de granulation appropriée, de préférence par granu- lation en voie humide. Lors de la préparation de tablet- tes contenant des vitamines et des produits minéraux, des Vitamines et produits minéraux incompatibles sont d'abord séparés l'un de l'autre et ensuite les granules sont for- mes. A cette fin, les médicaments sont d'abord mélangés intimement à un agent liant pharmacologiquement accepta- ble et le mélange est humidifié à l'aide d'un solvant en une qualité suffisante pour que la masse puisse passer dans une machine de granulation.
Après formation des granules, ceux-ci peuvent être séchés simplement en appliquant un vide aux granules humides ou en soufflant de l'air chaud à travers la masse tout en agitant cette dernière. Si on le désire, l'air peut être stérilisé de toute manière convenable, notammen'' ' par filtration et/ou par stérilisation à chaud. La tempé, rature de l'air au moment où il vient en contact avec les granules doit être soigneusement réglée pour éviter une destruction ou une perte d'activité des agents thérapeuti- ques, une température d'environ 20 à 100 C et, de préfé- rênce, voisine de 50 C étant satisfaisante dans la plupari des cas.
Dans certains cas, une température plus élevée peut être appliquée, si un gaz inerte, tel que l'azote ou l'anhydride carbonique,est utilisé au lieu d'air pour le séchage. Lorsque le séchage est terminé,.les granules sor. de préférence, tamisés, pour assurer qu'elles aient la grosseur optimum pour la formation de tablettes. Il a été constaté que les granules de calibre compris entre 20 et 100 mailles (tamis américains) sont les plus avantageux pour la préparation des tablettes suivant la présente in- vention.
Après séchage et tamisage de tous les granules, ceux-ci sont mélangés entre eux dans les proportions appro.
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priées pour la formation de tablettes. Pendant cette opé ration de mélange, d'autres agents thérapeutiques ne pos- sédant pas de goût désagréable peuvent être ajoutés, en veillant à ne pas introduire une forte proportion de ma- tière finement divisée, car ceci entraverait la mise en forme de tablettes. Il peut, par exemple, être souhai- table, lors de la préparation d'une tablette contenant une matière antihistaminique, d'ajouter des matières minérales* ou d'autres vitamines déjà sous forme granulaire, telles que de la vitamine C ou des vitamines dm complexe B ou des vitamines A et D protégées par de la gélatine, qui sont disponibles sous forme de fines perles.
Lorsqu'il s'agit en particulier de préparer des formules convenant pour le traitement des nausées dues à la grossesse, il es' fréquemment souhaitable d'ajouter de la vitamine B6. Cel- le-ci peut être incorporée sous forme de granules séparée ou peut le plus avantageusement être contenue dans les granules contenant l'agent antihistaminique ou dans les granules contenant l'agent édulcorant. D'autres agents utilisables sont des colorants et les charges, excipients et diluants habituels.
Il est particulièrement important à ce stade, par exemple lorsqu'on prépare des tablettes contenant des vitamines et des amino-acides ou des tablettes conte- nant un agent antihistaminique, d'incorporer au mélange un amidon hydrophile, en particulier de l'amidon de pomme de terre, de tapioca et de riz. Ces matières agissent comme agents désihtégrants dans la tablette finie. Etant donné qu'elles sont hydrophiles, elles gonflent fortement et facilitent une désintégration rapide de la tablette par contact avec des liquides ou de la salive, à tel point que la tablette se dissocie ou se désagrège.
Selon une particularité importante de la présente invention, on in-
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corpore également, lors du mélange final, des agents aro- matisants appropriés, qui se dispersent avec l'amidon hy- drophile dans les interstices entre les granules mélangés dans la tablette finale. De cette manière, l'agent d'aro- matisation est promptement libéré lors de la désintégra- tion de la tablette, en sorte que le goût désagréable des vitamines et amino-acides est masqué rapidement et de ma- nière effective.
Lorsque le mélange on malaxage est terminé, la matière'est frappée en tablettes de la maniè- re usuelle, de préférence en ajoutant un agent lubrifiant, tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium,'de manière à former une tablette finie contenant une quanti- té prédéterminée des agents pharmaceutiques désirés par dose unitaire.
En plus de l'agent d'aromatisation prévu dans les interstices entre les granules, on préfère également incorporer des agents édulcorants et, si on le désire, des agents aromatisants supplémentaires dans les granu- les eux-mêmes. Ou bien, des agents édulcorants peuvent être incorporés sous forme de granules séparés, qui se désintègrent plus rapidement que ceux contenant les vita- mines et amino-acides. On peut utiliser avantageusement aussi bien des agents édulcorants naturels que des agents édulcorants synthétiques, tels que la saccharine et son sel sodique, ainsi que le cyclohexyl sulfamate sodique (Sucaryl). Les agents édulcorants synthétiques se sont révélés les plus efficaces pour masquer le goat désagréa- ble des agents thérapeutiques.
Les liants pharmacologi- quement acceptables pour les granules vitaminés peuvent constituer eux-mêmes des agents édulcorants, en sorte qu'ils remplissent une double fonction. Ainsi, divers sucres et alcools de sucre sont particulièrement avanta- geux, tels que le mannitol, le sorbitol, le lactose et le
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sucrose.
Une grande variété de gommes comestibles natu- relles et synthétiques conviennent également comme agents liants dans la préparation des granules susdites. - Bien que les gommes naturelles conviennent bien, on préfère employer certaines gommes synthétiques à cause de leurs propriétés et caractéristioues liantes plus uniformes.
Une gomme synthétique particulièrement avantageuse est
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la polyvinjlpyrrolidone (PVP), un polymère de poids molé- culaire élevé formé par la polymérisation de vinylpyrroli- done par des méthodes bien connues dans la technique. Ce produit est disponible dans le commerce sous la marque "Plasdone". Pour les besoins de la présente invention, de la polyvinylpyrrolidone ayant une valeur K comprise entre environ 26 et 36 est spécialement intéressante. La valeur A exprime le degré de polymérisation de la polyvi- nylpyrrolidone et est calculée d'après la viscosité rela- tive, c'est-à-dire le rapport de la viscosité d'une solu- tion diluée de PVP (telle qu'une solution à 1%) à la vis- cosité du solvant, tel que l'eau.
Une forme préférée de polyvinylpyrrollidone présente une valeur K de 30, ce qui correspond à un poids moléculaire moyen de 40.000.
D'autres gommes synthétiques, qui peuvent être utilisées pour les besoins en question, sont le cprboxyméthyl-cellu- lose (CMC) et ses sels, tels que la cnrboxyméthylcellulose sodique; la méthylcellulose et certains dérivés d'acides
EMI18.2
polycarboxyliques vendus nous la m'trque "Garbopol" par la B.F. Gooarich COIT11J:'ny. l'ui'ini les gommes naturelles qui peuvent être utilisée, on peut citer la pectine, l'acacia, la golose, l'4:draganthe et les algin.-'tes, tels que l'rlgiwte (10 sodium.
L':.fnt li;nt 1)firritacoloLiquenient acceptable est appliqué aux agents pharmaceutiques dans un solvant
<Desc/Clms Page number 19>
inerte, tel que l'eau ou des solvants organiques appro- priés. Il importe que le solvant n'excerce pas d'effet nuisible sur les agents thérapeutiques à y mélanger. Les alcanols inférieurs, tels que l'éthanol, le butanol et l'isopropanol, conviennent particulièrement à cette fin et les mélanges de ces solvants avec de l'eau conviennent également. Au surplus, des hydrocarbures halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone et le dichlorure d'éthylè- -ne peuvent aussi être employés avec profit.
Lorsqu'on utilise des granules séparés conte- nant un agent édulcorant, ces granules se préparent d'une manière similaire à celle décrite plus haut pour la pré- paration des granules contenant un médicament. Toutefois, dans ce cas, il a été constaté que la granulation s'opère plus facilement si on emploie un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur pour humidifier la masse de granulation.
A cet égard, une solution à 66% poids/volume d'isopro- panol dans l'eau s'est révélée spécialement appropriée.
Après la préparation des granules, ceux-ci sont séchés de la manière susindiquée, puis tamisés de façon à obtenir des granules du même ordre de grandeur que cellas conte- nant le médicament, soit de dimensions comprises entre 20 et 100 mailles environ.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, étant cependant entendu qu'elle n'y est point limitée, de nombreuses modifications et variantes d'exécu- tion étant possibles sans sortir de la portée de l'inven- tion.
EXEMPLE I
Une série de mélanges ont été préparés avec les ingrédients suivants dans les proportions pondérales spécifiées :
<Desc/Clms Page number 20>
Fraction A
EMI20.1
<tb> Ingrédients <SEP> Mgres/Tablette
<tb>
EMI20.2
Cyaiocobalamine *-. 24,OQ.Ov
EMI20.3
<tb> Mononitrete <SEP> de <SEP> thiamine <SEP> 11,000
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> pyridoxine <SEP> 3,300
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 4,000
<tb>
<tb> Monochlorhydrate <SEP> de <SEP> 1-lysine <SEP> 15,000
<tb>
<tb> Mannitol <SEP> 75,000
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> 1,000
<tb>
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> anhydre <SEP> 1,629
<tb>
* qualité de la pharmacopie américaine (U.S.P.), trituré à raison de 0,1 dans mannitol qualité réactif.
EMI20.4
<tb>
Fraction <SEP> B
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ascorbate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 31,350
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mannitol <SEP> 50,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> 0,500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fraction <SEP> C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Arôme <SEP> de <SEP> cerise <SEP> 5,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Arôme <SEP> d'anis <SEP> 1,750
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> FractionD
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 9,9979
<tb>
Chacune des fractions A et B a été bien mouil- lée avec une solution aqueuse à 66 % d'isopropanol. On a ensuite fait passer deux fois chaque fraction humidifiée à travers un tamis en acier inoxydable à 12 mailles dans un granulateur oscillant, après quoi on a procédé à un séchage à l'air à température ambiante pendant 2 heures, puis à 120 F pendant 6 heures.
Chaque fraction séchée -a ensuite été amenée à nouveau à passer à travers un tamis. en acier inoxydable dans un granulateur oscillant, le ta- mis étant cette fois à 20 mailles; le mélange A a encore été passé une fois sur un ternis à 30 mailles.
La fraction D, constituée par de l'amidon de
<Desc/Clms Page number 21>
riz, a été bien mouillée à l'aide d'une solution aqueuse à 95 % d'éthenol, séchée à l'air de la même manière que les fractions A et B et tamisée sur un tamis à 20 mailles dans le granulateur. Cette matière a ensuite été mélan- gée aux deux agents aromatisants de la fraction C jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
Ce mélange e alors été mélangé aux fractions A et B, avec du stéarate de calcium comme charge et lubri- fiant dans la proportion de 1,6 mgr par tablette. Le mé- lange final de fraction A granulée, de fraction B granulée et des fractions C et D non granulées ainsi que de lubri- fiant a alors été,frappé en tablettes contenant chacune les proportions susindiquées des divers ingrédients. Il est à noter que la proportion de vitamine B12 est desti- née à fournir 110 à 130 % de plus que la dose désirée de 20 mcgr, indiquée plus haut comme étant la dose préférée.
Il en va de même des vitamines B6 et B1, 100 à 120 % de la dose optimum de chacune d'elles étant utilisés, pour tenir compte des pertes au stockage et assurer l'exactitu de de la dose indiquée sur l'étiquette de l'emballage. Là lysine est également employée à raison de 110 % en moyenne par rapport à la dose indiquée sur l'emballage.
Les tablettes ainsi préparées avaient un goût agréable et se désintégraient rapidement, lorsqu'on les mettait en bouche ou qu'on les ajoutait à d'autres flui- des. On a constaté que ces tablettes se mâchaient aisé- ment ou s'avalaient sans m3cher, car la désintégration rapide, lors de la mise en bouche, favorisait un afflux de sucs digestifs, qui a leur tour facilitaient l'ingur- gitation des tablettes. Par agitation dans un tube à essai à 37 C, les tablettes se désintégraient en moins de 5 minutes.
<Desc/Clms Page number 22>
EXEMPLE II
Une série de mélanges ont été préparés avec les ingrédients suivants dans les proportions pondérales spécifiées : Fraction A
EMI22.1
<tb> Ingrédients <SEP> Mgr/tablette
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> méclizine <SEP> (représen-
<tb>
<tb>
<tb> tant <SEP> une <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> 2;
. <SEP> et <SEP> basé <SEP> sur
<tb>
<tb> matière <SEP> pure <SEP> à <SEP> 100%) <SEP> 25,500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fraction <SEP> B
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mannito <SEP> 160,800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> $,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 3,200
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fraction <SEP> c
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 45,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Arôme <SEP> de <SEP> framboise <SEP> 0,0015 <SEP> cc
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gel <SEP> de <SEP> silice <SEP> 10,000
<tb>
La fraction A a été bien humidifiée ou mouil- lée à l'aide d'une solution aqueuse à 66 % d'isopropanol.
On a fait passer ensuite la matière à travers des trous de 3/32è de pouce dans un granulateur humide rotatif du type Colton, après quoi/on a séché à l'air à 50 C pendant -12 heures. La matière séchée a ensuit'e été amenée sur un tamis en acier inoxydable à 20 mailles dans un granulateur me aillant, en retenant tous les granules ayant passé à tra- vers un tamis de 30 mailles sur un séparateur du type Sweco. La matière plus grosse a été re-granulàe.
La fraction B a été malaxée à fond, broyée dans une machine de pulvérisation à grande vitesse et ce-mala- xéc pendant 10 minutes. 1/4 de cette fraction a été mouil. lé avec une solution aqueuse à 66 /il d'isopropanol, de la même manière que pour la fraction A, puis passé à tra- vers un tamis à 20 mailles dans un granulateur aillant.
Les fines particules passant à travers un ternis de 100
<Desc/Clms Page number 23>
mailles sur le séparateur pat été recyclées.
Les 3/4 restants de la fraction malaxée B ont été granulés de la même manière que le premier quart et mélangés à une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 1,5% poids/volume du colorant FD&C n 4, pour obtenir 0,061 mgr de colorant par tablette finie.
La fraction C d'amidon de riz a été alors mé- langée à l'agent aromatisant, en ajoutant ce dernier par petites portions et en malaxant pendant 10 minutes après chaque addition. Ce mélange a été broyé dans une machine de pulvérisation à grande vitesse, puis mélangé au gel de silice. Les fractions A, B et C ont alors été combi- nées et mélangées pendant 5 minutes. On a alors incorpo- ré du stéarate de magnésium à raison de 2,550 mgr par ta- blette et le mélange final a été frappé en tablettes.
Les tablettes rondes de couleur rouge ainsi préparées avaient un goût agréable et se désintégraient rapidement par introduction dans la bouche ou dans d'au- tres fluides. On a constaté qu'elles étaient faciles à mcher ou à avaler sans mâcher, car la rapide désintégra- tion lors de l'introduction dans la bouche favorisait l'afflus de sucs digestifs qui à leur tour facilitait. l'ingurgitation des tablettes. Par agitation dans un tu- be à essai à 37 C, les tablettes se désintégraient en moins de 5 minutes.
EXEMPLE III
Une série de mélanges ont été préparés avec les ingrédients suivants dans les proportions pondérales spécifiées :
Fraction A
EMI23.1
<tb> Ingrédients <SEP> Mgr/tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mononitrate <SEP> de <SEP> thiamine <SEP> 1,150
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Riboflavine <SEP> 2,140
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb> Niacinamide <SEP> 13,200
<tb>
<tb> Pyridoxine <SEP> HC1 <SEP> 1,100
<tb>
<tb> Pantothénate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,500 <SEP> ¯ <SEP>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> B12 <SEP> (trituré <SEP> dans <SEP> mannitol) <SEP> 4,000
<tb>
Fraction B
EMI24.2
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> manganèse <SEP> 0.05%
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,180
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> cobalt <SEP> basique <SEP> 0,
025
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> cuivre <SEP> rouge <SEP> 0,079
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0,089
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Iodure <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 0,066
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Molybdate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,025
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fer <SEP> réduit <SEP> 1,000
<tb>
Fraction C
EMI24.3
<tb> Ascorbate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 61,820
<tb>
Fraction D
EMI24.4
<tb> Mannitol <SEP> 180,000
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 5,000
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodique <SEP> 5,000
<tb>
Fraction E
EMI24.5
<tb> Vitamine <SEP> A <SEP> & <SEP> D <SEP> (Crystalets) <SEP> 12,000
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 50,000
<tb>
<tb> Dohyfral <SEP> 9,000
<tb>
<tb> Arôme <SEP> (Source <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> D2) <SEP> 10,000
<tb>
Chacune des fractions A,
B et C a été bien mouillée avec une solution à 10 % de polyvinylpyrrolidone (PVP) dans de l'alcool isopropylique. La masse a alors été malaxée à fond et amenée à passer à travers des trous de 3/32è de pouce dans un granul;iteur humide rotatif. Les granules résultants ont alors été séchés dans un dessiccateur à vide sans application de chaleur pendant 24 heures, puis tamisés sur un tamis en acier inoxydable à 14 mailles.
La fraction D a été mouillée avec une solution
<Desc/Clms Page number 25>
aqueuse à 66 @ poids/volume d'isopropanol et malaxée à fond. Les granules résultants ont ensuite été soumis à une granulation de la manière décrite plus haut et les granules ont été séchés à 50 C pendant 4 heures.- Ces granules ont ensuite été tamisés de la manière décrite plus haut et mélangés aux granules provenant des fractions ou mélanges A, B et C. Pendant cette dernière opération de malaxage, on a ajouté la fraction E, ainsi qu'environ 7,0 mgr par tablette de stéarate de magnésium destiné à servir-de lubrifiant pendant le façonnage des tablettes.
Après le malaxage, la matière a été frappée en tablettes, en utilisant un poinçon concave rond courant de 13/32è de pouce.
On a constaté que chacune des tablettes ainsi obtenues contenaient les vitamines et produits minéraux suivants dans les proportions pondérales spécifiées :
EMI25.1
<tb> Matières <SEP> Proportions
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> B-1 <SEP> 1,0 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> B-2 <SEP> 2,0 <SEP> mgr. <SEP> /tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Niacinamide <SEP> 12,0 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> B-6 <SEP> 1,0 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pantothénate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> B-12 <SEP> 2 <SEP> mcg./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> C <SEP> 50,0 <SEP> mgr.
<SEP> /tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> A <SEP> 5000 <SEP> unités/tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamine <SEP> D <SEP> 1000 <SEP> unités/tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Manganèse <SEP> 0,028 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Magnésium <SEP> 0,108 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Cobalt <SEP> 0,014 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Cuivre <SEP> 0,070 <SEP> mgr./tnblette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Zinc <SEP> 0,071 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Potassium <SEP> 0,016 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Iode <SEP> 0,050 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Molybdées <SEP> 0,010 <SEP> mgr./tablette
<tb>
EMI25.2
<tb> Fer
<tb>
EMI25.3
<tb> 1,
00 <SEP> mgr./tablette
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Les t&blettes ainsi/préparées avaient un goût agréable et se désintégraient' rapidement par introduction dans la boucha ou dans d'autres fluides. On a constaté qu'elles étaient faciles à mâcher ou à avaler sans- mâcher, car la rapide désintégration lors de l'introduction dans la bouche favorisait l'afflux de sucs digestifs qui à leur
EMI26.1
' tour iàcilitaiiil'ingurgitation des tablettes. Un essai dans un appareil de Stohl-Gershberg a révélé que les ta- blettes étaient complètement désintégrées en moins de 5 minutes.
REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer des tablettes de goût agréable et aptes à se désintégrer rapidement, caractéri- sé en ce qu'on granule des agents pharmaceutiques actifs avec un agent liant pharmacologiquement acceptable, on incorpore à la matière granulaire un agent aromatisant et un,amidon hydrophile et on comprime le mélange résultant en tablettes.
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The present invention relates to the preparation of pharmaceutical decompositions and more particularly to the preparation of readily disintegrable, palatable tablets containing active pharmaceutical agents.
A tablet obtained by the process according to the invention is a quickly disintegrating palatable tablet containing certain vitamins and amino acids. The active pharmaceutical agents present in such a tablet are especially suitable for stimulating growth and for stimulating poor appetite in children, but such tablets can also be used by adults.
The problem of poor appetite in children and their poor growth is a common and serious problem in the pediatric field. No . only many children refuse to eat enough, but also many children refuse to eat nutritionally balanced foods. Among adults, too, physicians encounter many cases of inappetance and impaired general health, particularly among the disabled, convalescents and excessively tired individuals. In these cases, dietary supplements consisting of vitamin B12, vitamin B6, vitamin B1, vitamin C and essential amino acids are frequently prescribed.
In cases of deficient growth, the dietary lysine-tryptophan ratio is low and the necessary qualities and / or function of other essential amino acids may be absent or severely reduced.
Accordingly, an important constituent of a tablet
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obtained by the process according to the present invention is an essential agent of bodily function, namely an amino acid. The preferred agent for this purpose is' L-lysine, which increases the lysine-tryptophan ratio and thus improves protein metabolism. This compound is used in the form of a salt, such as the hydrochloride, the preferred amount being between about 5 and 50 mg, although larger amounts can be used, if desired. Other useful amino acids are: leucine, isoleucine, phenylalanine, threonine, met # ionine, arginine, histidine, valine and sometimes tryptophan.
Another preparation obtained by the process according to the invention is a flavored tablet of pleasant taste and quickly disintegrable, containing, in unit dose, the essential vitamins and / or minerals necessary to meet the minimum daily requirements experienced by human beings for these vital substances.
Although a tablet of this type is particularly suitable for children, it can stretch administered to both children and adults and the preferred doses of vitamins and minerals present in such a tablet are those. generally applicable to both. Furthermore, the proportions and concentration indicated constitute the daily dose of each vitamin or mineral product. The essential vitamins in question are vitamins A, B, C and D, which are present in the ordinary diet in such varying amounts that deficiencies in one or more of these vitamins often occur in the case of people consuming them. unbalanced foods.
We know that vitamin A has functions;
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important for growth and epithelial tissues of sight. Its function, particularly from the point of view of growth, is obviously closely related to the bodily mechanisms involved in the utilization of fats, as well as carbohydrates and proteins. The minimum daily requirement (in short IDR) for vitamin A has been established and found to be 4,000 USP units for adults and 3,000 USP units for children.
As a result, the amount of vitamin A that is used can range from about 4,000 USP units to about 8,000 USP units and can even be as high as 50,000 USP units in severe vitamin A deficiency. However, the preferred amount of vitamin A is about 5,000 USP units, or 125% of adult MDR. (In the present specification, the doses of the various vitamins and minerals contained in a tablet obtained by the process according to the invention are doses based on the daily dose of the composition, unless otherwise indicated). A particularly useful form of vitamin A is that sold under the trademark "Crystalets".
This product is made up of small, distinct gelatin beads, containing crystallized vitamin A acetate in various proportions. An especially interesting type of beads is one in which they have particle sizes of between 74 and 200 microns and contain approximately 500,000 units of vita. mine A per gram.
Vitamin B, in its generic sense (sometimes referred to as the "vitamin B complex") - comprises a group of essentially water-soluble factors or enzymes present in yeast, liver and wheat; we know that these factors have a certain name,
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ber of different functions in relation to the nervous and circulatory systems. Among the factors or enzymes of vitamin B are thiamine hydrochloride or mononitrate, riboflavin, cyanocobalamin or hydroxycobalamin, nicotinic acid (and niacinamide or amide of nicotinic acid), pantothenic acid, choline, folic acid and various vitamins separately designated, such as vitamins I, J, L, M, U and W.
Each of the aforementioned species of vitamin B has also received other names or designations, such as vitamin B1, B2, B12, etc. It has been found that each of the aforementioned factors or enzymes participates, in combination. along with other more complex enzymes, to the performance of vital bodily functions.
Vitamin B1, available as thiamine mononitrate or thiamine hydrochloride, is a well-known species of vitamin B, the function of which is directly related to the nervous and circulatory systems. Its main purpose in the tablets according to the invention is to stimulate the appetite and to promote the metabolism of carbohydrates. The MDRs (minimum daily requirements) for vitamin B1 have been established and have been shown to be 1 mgr for adults and 0.5 to 0.75 mgr for children.
The amount of vitamin B1 present in a tablet obtained by the process according to the present invention must, however, be generally higher, because of the intended therapeutic aim, that is to say that this amount must be about 5 mgr to about 15 mg per daily dose and the preferred amount for adults is 10 mg.
Vitamin B2 or riboflavin is one of the relatively heat stable factors of vitamin B.
The MDR of adults for riboflavin is 2.0 mgr and the
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The amount of riboflavin which may be present in a tablet obtained by the process according to the present invention is between about 1.0 mg and about 3 mg, the preferred amount being about 2.0 mg.
While the need for niacinamide has been established, his MDRs have not been. However, it has been found that the preferred amount of niacinamide contained in a tablet obtained by the process according to the present invention is about 12 mg. Higher or lower amounts, such as amounts between 5 mg and about. 30 mg, can of course be present.
The MDRs for pantothenic acid, which is also a species of vitamin B, have not been established.
However, pantothenic acid is advantageously included in the composition in the form of calcium pantothenate. The amount of calcium pantothenate which can be used in the present invention is between about 1 mg and about 10 mg and the preferred amount is about 2 mg.
The need for vitamin B6 in human nutrition has been established, but MDRs have not.
The primary function of this vitamin is to improve protein metabolism. Pyridoxine hydrochloride is a preferred form of vitamin B6. which can be used in the practice of the present invention. The amount used is between 1 mgr and approximately 5 mgr, the preferred daily amount being approximately 3 mgr for children and approximately 6 mgr for adults.
The need for vitamin B12 (commonly known as "cyanocobalamin) in human nutrition has been established, but MDRs have not.
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summer. Its main function in the tablets according to the present invention is to stimulate growth. The amount of vitamin B12 used can range from 10 to 30 mgr, although a daily dose of 20 mgr is adequate for most adults (double values for adults).
The other aforementioned vitamin B species can also be incorporated into a tablet obtained by the process according to the present invention; the need for these species in human food has not been definitively proven. Consequently.,. a composition according to the invention preferably contains only the six species of vitamin B mentioned last, although the composition may contain all the species of vitamin B mentioned above, for example in the form of the complex vitamin B.
Vitamin C or ascorbic acid is very important in the processes of growth, especially for the growth of bones and teeth, and is a notable element for its function in the formation of hemoglobin and the synthesis of nucleic acid. The MDR in vitamin C for adults is 30 mgr and for children 20 mgr. The amount of vitamin C; which can be useful
EMI6.1
Tab1stte denatina lized obtained by the following process the invention is è6inpridd ifibfê 8iwiü 10 mgr and about 40 mgr per day and the preferred amount is about 25 mgr for children, these values being double, for adults .
We prefer to use acid bran
EMI6.2
srébiqt83 such as sodium ascorbate or liaseorbate ié QâÏald5il so as to form a tablet of gÓdt ame ligt4t Vitamin fez éz be obtained fiàrel1emfit to P90tiP dlhiàllés of p @ iss6h or by synthesis by irradiation- *
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tion of 7-dehydrocholesterol or ergosterol. The MDRs of vitamin D are 400 USP units and the amount of vitamin D which can be used in a tablet obtained by the process according to the present invention is between about 400 and 1000 USP units. The preferred amount is about 1000 USP units.
As in the case of vitamin A, vitamin D is sold in the form of small gelatin beads under the brand name "Crystalets". A particularly useful type contains about 500,000 units / g of vitamin A and 100,000 units / g of vitamin D in beads of sizes between about 74 and 200 microns.
Vitamins other than the aforementioned vitamins A, B, C and D can also be incorporated into a tablet obtained by the process according to the present invention. However, it has been found that the deficiencies tend most to occur in the case of one or more of vitamins A, B, C and D in ordinary cases and, therefore, the need for other vitamins is the result of special considerations or particular circumstances not necessarily involved in this memo.
The minerals which are most likely to be lacking in the body are iodine (X), manganese (Mn), cobalt (Co), potassium (K), molybdenum (Mb), iron (Fe), copper (Cu), zinc (Zn), magnesium (Mg), calcium (Ca) and phosphorus (P). Many of these mineral materials are advantageously used in the form of their corresponding gluconates, to improve the taste of the tablet obtained by the process according to the invention.
The MDRs in iodine are about 0.1 mg and the amount of iodine; which can be used in this
<Desc / Clms Page number 8>
invention, is between approximately 0.05 mg and approximately 0.2 mg, the preferred amount being approximately 0.05 mg.
Iodine is advantageously incorporated into a tablet obtained by the process according to the invention in the form of one of its salts, such as potassium iodide. Approximately 0.066 mg of potassium iodide (USP) corresponding to 0.05 mg of iodine.
MDRs for manganese have not been established in a defined manner. The amount of manganese to be used in a tablet obtained by the process according to the present invention is between 0.02 mg and 1.5 mg. about. The preferred amount of manganese is about 0.028 mg. Manganese is advantageously used in the form of its salts, such as manganese carbonate, manganese gluconate and manganese sulfate.
About 0.058 mgr of manganese carbonate corresponds to 0.028 mgr of manganese.
MDRs in cobalt have not yet been established
The amount of cobalt which can be used in a table obtained by the process according to the present invention is between about 0.01 mg and 0.2 mi, the preferred amount being about 0.014 mg. Cobalt is most readily used in the form of one of its salts, such as cobalt carbonate, cobalt gluconate or cobalt sulfate. About 0.025 mgr of cobalt carbonate corresponds to 0.014 mgr of cobalt.
MDRs for potassium have not yet been established. The amount of potassium used in a tablet obtained by the process according to the present invention (in conjunction with potassium iodide) can range from about 0.01 mg to about 10 mg.
Potassium is also advantageously used in the form of one of its salts, such as po- gluconate.
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tassium or potassium sulfate.
The amount of molybdenum which can be used in a tablet obtained by the process according to the present invention is between about 0.005 mg and 0.5 mg. Ordinarily, molybdenum is used in the form of one of its salts, such as sodium molybdate.
About 0.025 mg of sodium molybdate (Na2MoO4.2H2O) is equivalent to 0.01 mg of molybdenum, which is the preferred grade. Molybdenum MDRs have not yet been established.
The iron MDRs are 10 mgr for adults and 7.5 mgr for children 1 to 6 years old. The amount of iron which can be used in a tablet obtained by the process according to the present invention ranges from about 1.0 mg to about 20 mg, the preferred amount being about 1.0 mg. The iron is incorporated under; in the form of a salt thereof, such as, for example, ferrous gluconate or ferrous sulfate or as finely divided reduced iron.
Copper MDRs have not yet been defined. The amount of copper which can be used in a tablet obtained by the process according to the present invention is between about 0.05 mg and about 2 mg, the preferred amount being about 0.07 mg. Copper is also used. in the form of copper oxide or one of its salts, such as cupric gluconate or cupric sulphate. About 0.079 mg of red copper oxide corresponds to 0.070 mg of copper.
Zinc MDRs have not yet been defined.
The amount of zinc which can be used in a tablet obtained by the process according to the present invention is between about 0.05 mg and about 2.0 mg, the preferred amount being about 0.071 mg. The
<Desc / Clms Page number 10>
zinc is used in the form of zinc oxide or a salt thereof, such as zinc gluconate or zinc sulfate. About 0.089 mgr of zinc oxide corresponds to 0.071 mgr of zinc. MDRs for magnesium have not yet been defined. The amount of magnesium which can be used in a tablet obtained by the process according to the present invention is between about 0.1 mg and about 10 mg, the preferred amount being about 0.108 mg.
Magnesium is also advantageously used in the form of magnesium oxide or a salt thereof, such as magnesium gluconate or magnesium sulfate. About 0.180 mg of magnesium oxide corresponds to 0.108 mg of magnesium.
It will be understood that other essential mineral materials, such as calcium and phosphorus, may be contained in a tablet obtained by the process according to the invention, usually in amounts substantially less than their MDRs, because of many foods. contain these minerals. In the case of children who usually consume large amounts of milk and milk products rich in these minerals, it is possible to omit or reduce the amounts of these minerals. The MDRs in each of these minerals have been established and have been found to be 750 mgr for both children and adults. In a tablet obtained by the process according to the present invention, it is preferred to use a lesser proportion thereof, ie 10 to 50% of the MDRs in each case.
Calcium phosphate is particularly suitable for providing both calcium and phosphorus. About 900 mgr of calcium phosphate is supplied. approximately 213 mgr of calcium, and 165 mgr of phosphorus.
<Desc / Clms Page number 11>
As is known, many vitamins and minerals are incompatible with each other, particularly in the presence of water, and many methods have been employed to prevent destruction of these incompatible materials. Thus, vitamin B1 is easily destroyed by alkalis and alkali salts, so that a problem arises when mixing this vitamin with certain mineral salts. Vitamin B1 is also incompatible with copper salts. In addition, vitamin B12 is destroyed by reducing agents. Vitamin C is inactivated by oxidizing agents and also degrades in the presence of copper and iron salts.
As for ferrous gluconate, it constitutes a reducing agent, which therefore easily inactivates vitamins sensitive to such a reducing action.
The manner in which the problem of incompatibility between vitamins and minerals is solved in the present invention is further illustrated in Example III.
Another preparation obtained by the process according to the invention is a tablet of pleasant taste and rapidly disintegrating, containing certain antihistsminic compounds. The active pharmaceutical agent present in such a tablet is intended to treat and inhibit states of nausea, vomiting and dizziness, as well as colds, especially hay fever in humans, but it can also be used for the same types of ailments in animals.
A particularly important area of use for antihistamine compounds, especially those which are insoluble in water, is the control of movement disease. Antihistamine compounds,
EMI11.1
such as 1-p-chlorobenzhydryl-Y-m-methylbenzylpiperazine dihydrochloride (also known as
<Desc / Clms Page number 12>
parachloramine hydrochloride and popularly referred to as meclizine hydrochloride) are especially effective and most frequently used today for this purpose. Preparations containing such antihistamine compounds are also used to combat the symptoms of nausea, and vomiting in pregnant women.
They are also used in the veterinary field. Less' common, but still important, areas of use are in the treatment of Menière's syndrome, radiation disease, cerebral arteriosclerosis, window phobia, ear labyrinth and vestibule disorders. the oriel. The usual dose of meclizine hydrochloride for adult humans is 25 to 50 mg per day and for children it is 12 to 25 mg per day. Other water insoluble antihistamines employed in this field are dimenhydrinate and N-benzhydryl-N'-methyl-piperazine hydrochloride.
Another important indication of certain antihistamine compounds, especially those which are soluble in water, is the treatment of colds or colds, especially hay fever. These antihistamine compounds are generally pressing amines of the tetrahydrazoline type, such as thonzylamine, 2- (benzyl- (2-dimethylaminoethyl) - amino) pyridine hydrochloride, 2- (benzhydryloxy) -N hydrochloride, N-dimethylethylamine, prophenpyridamine and chlorprophenpyridamine. The usual dose is of the order of 10 to 200 mg per day in one to four doses: This dose varies somewhat according to the activity of the compound in question, according to the weight of the person to be treated and according to the nature of the affection to fight.
<Desc / Clms Page number 13>
Most of the above pharmaceutical agents are administered in the form of capsules or tablets. Essences have been used to some extent, but they have the disadvantage of being poorly stable, if an aqueous medium is employed, and of being of a disagreeable taste or of producing an unpleasant impression. - ble if the vehicle contains oil. Sometimes these pharmaceutical agents are administered by injection, but the disadvantages of this method of administration, especially for children, are well known. Many tablets and cepsules are not readily absorbed because of their inability to disintegrate at a sufficiently rapid rate. If they disintegrate quickly, they usually develop a very unpleasant taste.
The most common form is that of the gelatin capsule containing the desired vitamins suspended in an oil, i, unfortunately, this type of capsule is generally difficult for the patient to swallow because of its size and so , inadvertently, the patient chews it in the mouth or otherwise breezes it, the unpleasant taste still appears. This problem is particularly troublesome in the case of children for whom the administration of a drug is often complicated.
The present invention therefore relates to the preparation of edible and rapidly disintegrating tablets, containing an active pharmaceutical substance, which can be easily swallowed whole, chewed without the appearance of an unpleasant taste dissolved in the mouth or. dissolved in liquids, such as preparations
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for infants or fruit juices at 0dm: i, nist.rür to infants and children, when the gritty aftertaste of the usual preparations containing an Active pharmaceutical agent appears.
<Desc / Clms Page number 14>
In general, the process according to the invention consists in preparing a palatable and rapidly disintegrating tablet, this process being characterized in that an active pharmaceutical agent is granulated with a pharmacologically acceptable binding agent, it is then granulated. incorporates a flavoring agent and hydrophilic starch into the raw material and compresses the resulting mixture into a tablet. A tablet obtained by the process according to the invention comprises a plurality of compressed granules containing vitamin C, a plurality of compressed granules containing a mixture of vitamins B1, B6 and B12 and an essential amino acid. nutrition, as well as a flavoring agent and a hydrophilic starch in the interstices between the granules.
Another tablet obtained by the process according to the invention comprises a plurality of compressed grabules containing at least one antihisaminic agent and, preferably, a plurality of separate compressed grabules containing sweetening agents and optionally a filler, as well as a flavoring agent and a hydrophilic starch in the interstices between these granules.
Another tablet obtained by the process according to the invention comprises a plurality of compressed granules containing vitamins and / or minerals and a sweetening agent, the vitamins and mineral products being incorporated in different granules and therein. being bound by an edible, water-soluble gum, forming granules which disintegrate more slowly than granules containing a sweetening agent) as well as a flavoring agent in the interstices between these granules.
Tablets according to the present invention are prepared by first forming the granules by a technique.
<Desc / Clms Page number 15>
suitable granulation technique, preferably by wet granulation. When preparing tablets containing vitamins and minerals, incompatible vitamins and minerals are first separated from each other and then the granules are formed. To this end, the drugs are first thoroughly mixed with a pharmacologically acceptable binding agent and the mixture is moistened with a solvent of sufficient quality so that the mass can pass through a granulation machine.
After formation of the granules, these can be dried simply by applying a vacuum to the wet granules or by blowing hot air through the mass while stirring the mass. If desired, the air can be sterilized in any suitable manner, including filtration and / or heat sterilization. The temperature of the air when it comes into contact with the granules should be carefully controlled to avoid destruction or loss of activity of the therapeutic agents, a temperature of about 20 to 100 C and, preferred, close to 50 C being satisfactory in most cases.
In some cases, a higher temperature can be applied, if an inert gas, such as nitrogen or carbon dioxide, is used instead of air for drying. When the drying is complete, the granules sor. preferably sieved, to ensure that they are of the optimum size for tablet formation. It has been found that granules of size between 20 and 100 mesh (American sieves) are the most advantageous for the preparation of tablets according to the present invention.
After drying and sieving all the granules, they are mixed together in the appropriate proportions.
<Desc / Clms Page number 16>
prayed for the formation of tablets. During this mixing operation, other therapeutic agents which do not possess an unpleasant taste may be added, taking care not to introduce a high proportion of finely divided material, as this will hamper the forming of tablets. It may, for example, be desirable, when preparing a tablet containing an antihistamine material, to add minerals * or other vitamins already in granular form, such as vitamin C or vitamins. dm B complex or gelatin-protected vitamins A and D, which are available as fine pearls.
In particular when it comes to preparing formulations suitable for the treatment of nausea due to pregnancy, it is frequently desirable to add vitamin B6. This may be incorporated as separate granules or may most advantageously be contained in the granules containing the antihistamine agent or in the granules containing the sweetening agent. Other agents which can be used are colorants and the usual fillers, excipients and diluents.
It is particularly important at this stage, for example when preparing tablets containing vitamins and amino acids or tablets containing an antihistamine agent, to incorporate in the mixture a hydrophilic starch, in particular starch. potato, tapioca and rice. These materials act as desiccant agents in the finished tablet. Since they are hydrophilic, they swell strongly and facilitate rapid disintegration of the tablet upon contact with liquids or saliva, to such an extent that the tablet dissociates or falls apart.
According to an important feature of the present invention, it is necessary to
<Desc / Clms Page number 17>
Also, in the final mixing, there are suitable flavoring agents which disperse with the hydrophilic starch in the interstices between the granules mixed in the final tablet. In this way, the flavoring agent is promptly released upon disintegration of the tablet, so that the unpleasant taste of vitamins and amino acids is masked quickly and effectively.
When the mixing or kneading is complete, the material is tableted in the usual manner, preferably by adding a lubricating agent, such as stearic acid or magnesium stearate, so as to form a finished tablet. containing a predetermined amount of the desired pharmaceutical agents per unit dose.
In addition to the flavoring agent provided in the interstices between the granules, it is also preferred to incorporate sweetening agents and, if desired, additional flavoring agents in the granules themselves. Or, sweetening agents can be incorporated as separate granules, which disintegrate more quickly than those containing the vitamins and amino acids. Both natural sweetening agents and synthetic sweetening agents, such as saccharin and its sodium salt, as well as sodium cyclohexyl sulfamate (Sucaryl) can advantageously be used. Synthetic sweetening agents have been found to be the most effective in masking the unpleasant taste of therapeutic agents.
Pharmacologically acceptable binders for vitamin granules may themselves constitute sweetening agents, so that they serve a dual function. Thus, various sugars and sugar alcohols are particularly advantageous, such as mannitol, sorbitol, lactose and
<Desc / Clms Page number 18>
sucrose.
A wide variety of natural and synthetic edible gums are also suitable as binding agents in the preparation of the above granules. - Although natural gums are well suited, it is preferred to employ certain synthetic gums because of their more uniform binding properties and characteristics.
A particularly advantageous synthetic gum is
EMI18.1
polyvinylpyrrolidone (PVP), a high molecular weight polymer formed by the polymerization of vinylpyrrolidone by methods well known in the art. This product is commercially available under the trademark "Plasdone". For the purposes of the present invention, polyvinylpyrrolidone having a K value of between about 26 and 36 is especially valuable. The A value expresses the degree of polymerization of the polyvinylpyrrolidone and is calculated from the relative viscosity, i.e. the ratio of the viscosity of a dilute solution of PVP (such as a 1% solution) to the viscosity of the solvent, such as water.
A preferred form of polyvinylpyrrollidone has a K value of 30, which corresponds to an average molecular weight of 40,000.
Other synthetic gums which can be used for the purposes in question are carboxymethylcellulose (CMC) and its salts, such as sodium carboxymethylcellulose; methylcellulose and certain acid derivatives
EMI18.2
polycarboxylics sold to us as "Garbopol" by the B.F. Gooarich COIT11J: 'ny. ui'ini the natural gums which can be used include pectin, acacia, golose, 4: draganthe and algin .-'tes, such as ulgiwte (10 sodium.
The:. Fnt li; nt 1) firritacoloLiquenient acceptable is applied to pharmaceutical agents in a solvent
<Desc / Clms Page number 19>
inert, such as water or suitable organic solvents. It is important that the solvent does not exert a deleterious effect on the therapeutic agents to be mixed with it. Lower alkanols, such as ethanol, butanol and isopropanol, are particularly suitable for this purpose and mixtures of these solvents with water are also suitable. In addition, halogenated hydrocarbons, such as carbon tetrachloride and ethylene dichloride can also be employed with advantage.
When separate granules containing a sweetening agent are used, these granules are prepared in a manner similar to that described above for the preparation of granules containing drug. However, in this case, it has been found that the granulation takes place more easily if a mixture of water and a lower alkanol is used to moisten the granulation mass.
In this regard, a 66% w / v solution of isopropanol in water has been found to be especially suitable.
After the preparation of the granules, they are dried in the above-mentioned manner, then sieved so as to obtain granules of the same order of magnitude as those containing the medicament, that is to say of dimensions between approximately 20 and 100 meshes.
The invention is illustrated by the following examples, it being understood, however, that it is not limited thereto, numerous modifications and variant embodiments being possible without departing from the scope of the invention.
EXAMPLE I
A series of mixtures were prepared with the following ingredients in the specified weight proportions:
<Desc / Clms Page number 20>
Fraction A
EMI20.1
<tb> Ingredients <SEP> Mgres / Tablet
<tb>
EMI20.2
Cyaiocobalamin * -. 24, OQ.Ov
EMI20.3
<tb> Mononitrete <SEP> de <SEP> thiamine <SEP> 11,000
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> of <SEP> pyridoxine <SEP> 3.300
<tb>
<tb> Saccharin <SEP> sodium <SEP> 4,000
<tb>
<tb> <SEP> 1-lysine <SEP> monohydrochloride <SEP> 15,000
<tb>
<tb> Mannitol <SEP> 75,000
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodium <SEP> 1,000
<tb>
<tb> Citric <SEP> <SEP> anhydrous <SEP> 1.629
<tb>
* American Pharmacopoeia (U.S.P.) quality, triturated at a rate of 0.1 in reagent grade mannitol.
EMI20.4
<tb>
Fraction <SEP> B
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ascorbate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 31,350
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mannitol <SEP> 50,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodium <SEP> 0.500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fraction <SEP> C
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Aroma <SEP> of <SEP> cherry <SEP> 5,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Anise <SEP> flavor <SEP> 1,750
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> FractionD
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> rice <SEP> 9.9979
<tb>
Each of fractions A and B was wetted well with a 66% aqueous solution of isopropanol. Each wetted fraction was then passed twice through a 12 mesh stainless steel sieve in an oscillating granulator, after which it was air-dried at room temperature for 2 hours, then at 120 F for 6. hours.
Each dried fraction was then passed again through a sieve. stainless steel in an oscillating granulator, this time the screen being 20 mesh; mixture A was passed once again over a 30 mesh tarnish.
Fraction D, consisting of starch
<Desc / Clms Page number 21>
rice, was well wetted with 95% aqueous ethenol solution, air dried in the same manner as fractions A and B and sieved through a 20 mesh sieve in the granulator. This material was then mixed with the two flavoring agents of fraction C until a homogeneous mixture was obtained.
This mixture was then mixed with fractions A and B, with calcium stearate as filler and lubricant in the proportion of 1.6 mg per tablet. The final mixture of granulated fraction A, granulated fraction B and ungranulated fractions C and D as well as lubricant was then formed into tablets each containing the above proportions of the various ingredients. It should be noted that the proportion of vitamin B12 is intended to provide 110 to 130% more than the desired dose of 20 mcgr, indicated above as being the preferred dose.
The same is true of vitamins B6 and B1, 100 to 120% of the optimum dose of each of them being used, to take account of storage losses and ensure the exactitude of the dose indicated on the label of the l 'packaging. Lysine is also employed at an average rate of 110% of the dose indicated on the package.
The tablets thus prepared had a pleasant taste and disintegrated quickly when placed in the mouth or added to other fluids. It has been found that these tablets can be chewed easily or swallowed without tripping, because the rapid disintegration, during the placement in the mouth, promotes an influx of digestive juices, which in turn facilitates the ingestion of the tablets. By shaking in a test tube at 37 ° C, the tablets disintegrated in less than 5 minutes.
<Desc / Clms Page number 22>
EXAMPLE II
A series of mixtures were prepared with the following ingredients in the specified proportions by weight: Fraction A
EMI22.1
<tb> Ingredients <SEP> Mgr / tablet
<tb>
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> of <SEP> Meclizine <SEP> (represented
<tb>
<tb>
<tb> as <SEP> an average <SEP> <SEP> of <SEP> 2;
. <SEP> and <SEP> based on <SEP>
<tb>
<tb> material <SEP> pure <SEP> to <SEP> 100%) <SEP> 25,500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fraction <SEP> B
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mannito <SEP> 160,800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodium <SEP> $, 000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Saccharin <SEP> sodium <SEP> 3,200
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fraction <SEP> c
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> rice <SEP> 45,000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Raspberry <SEP> <SEP> aroma <SEP> 0.0015 <SEP> cc
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gel <SEP> of <SEP> silica <SEP> 10,000
<tb>
Fraction A was well moistened or wetted with 66% aqueous isopropanol solution.
The material was then passed through 3/32 inch holes in a Colton type rotary wet granulator, after which it was air dried at 50 ° C for -12 hours. The dried material was then passed through a 20 mesh stainless steel sieve in an accompanying granulator, retaining any granules which had passed through a 30 mesh sieve on a Sweco type separator. The larger material has been re-granulated.
Fraction B was thoroughly kneaded, milled in a high speed pulverizer, and mixed for 10 minutes. 1/4 of this fraction was wet. It is coated with a 66 µl aqueous solution of isopropanol, in the same manner as fraction A, then passed through a 20 mesh sieve into a flanking granulator.
Fine particles passing through a tarnish of 100
<Desc / Clms Page number 23>
stitches on the separator were recycled.
The remaining 3/4 of the kneaded fraction B were granulated in the same manner as the first quarter and mixed with a sufficient quantity of a 1.5% w / v aqueous solution of FD&C dye no.4, to obtain 0.061 mg. of dye per finished tablet.
Rice starch fraction C was then mixed with the flavoring agent, adding the latter in small portions and kneading for 10 minutes after each addition. This mixture was ground in a high speed spray machine, then mixed with silica gel. Fractions A, B and C were then combined and mixed for 5 minutes. Magnesium stearate was then incorporated at the rate of 2.550 mg per tablet and the final mixture was tabletoped.
The round red tablets thus prepared had a pleasant taste and disintegrated rapidly upon introduction into the mouth or other fluids. They were found to be easy to chew or swallow without chewing, since the rapid disintegration upon introduction into the mouth encouraged the influx of digestive juices which in turn facilitated. swallowing tablets. Upon agitation in a 37 ° C test tube, the tablets disintegrated in less than 5 minutes.
EXAMPLE III
A series of mixtures were prepared with the following ingredients in the specified weight proportions:
Fraction A
EMI23.1
<tb> Ingredients <SEP> Mgr / tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Mononitrate <SEP> of <SEP> thiamine <SEP> 1,150
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Riboflavin <SEP> 2,140
<tb>
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb> Niacinamide <SEP> 13,200
<tb>
<tb> Pyridoxine <SEP> HC1 <SEP> 1,100
<tb>
<tb> <SEP> calcium <SEP> pantothenate <SEP> 2,500 <SEP> ¯ <SEP>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B12 <SEP> (triturated <SEP> in <SEP> mannitol) <SEP> 4,000
<tb>
Fraction B
EMI24.2
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> manganese <SEP> 0.05%
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> <SEP> <SEP> 0.180
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> cobalt <SEP> basic <SEP> 0,
025
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Oxide <SEP> of <SEP> copper <SEP> red <SEP> 0.079
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Zinc <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 0.089
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> potassium iodide <SEP> <SEP> 0.066
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Molybdate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.025
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Iron <SEP> reduced <SEP> 1,000
<tb>
Fraction C
EMI24.3
<tb> Sodium <SEP> Ascorbate <SEP> <SEP> 61,820
<tb>
Fraction D
EMI24.4
<tb> Mannitol <SEP> 180,000
<tb>
<tb> Saccharin <SEP> sodium <SEP> 5,000
<tb>
<tb> Sucaryl <SEP> sodium <SEP> 5,000
<tb>
Fraction E
EMI24.5
<tb> Vitamin <SEP> A <SEP> & <SEP> D <SEP> (Crystalets) <SEP> 12,000
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> rice <SEP> 50,000
<tb>
<tb> Dohyfral <SEP> 9,000
<tb>
<tb> Aroma <SEP> (Source <SEP> of <SEP> vitamin <SEP> D2) <SEP> 10,000
<tb>
Each of the A fractions,
B and C was well wetted with a 10% solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) in isopropyl alcohol. The mass was then thoroughly kneaded and passed through 3/32 inch holes in a rotary wet pelletizer. The resulting granules were then dried in a vacuum desiccator without the application of heat for 24 hours, then sieved through a 14 mesh stainless steel screen.
Fraction D was wetted with a solution
<Desc / Clms Page number 25>
66 @ w / v isopropanol aqueous and thoroughly kneaded. The resulting granules were then subjected to granulation as described above and the granules were dried at 50 ° C for 4 hours. These granules were then sieved as described above and mixed with the granules from the fractions or mixtures A, B and C. During this last mixing operation, fraction E was added, as well as about 7.0 mg per tablet of magnesium stearate intended to serve as a lubricant during the shaping of the tablets.
After kneading, the material was formed into tablets, using a running 13/32 inch round concave punch.
It was found that each of the tablets thus obtained contained the following vitamins and minerals in the specified proportions by weight:
EMI25.1
<tb> Materials <SEP> Proportions
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B-1 <SEP> 1.0 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B-2 <SEP> 2,0 <SEP> mgr. <SEP> / tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Niacinamide <SEP> 12.0 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B-6 <SEP> 1.0 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> calcium <SEP> pantothenate <SEP> 2.0 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B-12 <SEP> 2 <SEP> mcg./tablette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> C <SEP> 50.0 <SEP> mgr.
<SEP> / tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> A <SEP> 5000 <SEP> units / tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> D <SEP> 1000 <SEP> units / tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Manganese <SEP> 0.028 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> 0.108 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Cobalt <SEP> 0.014 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Copper <SEP> 0.070 <SEP> mgr./tnblette
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Zinc <SEP> 0.071 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Potassium <SEP> 0.016 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Iodine <SEP> 0.050 <SEP> mgr./tablet
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Molybdenum <SEP> 0.010 <SEP> mgr./tablet
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EMI25.2
<tb> Iron
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EMI25.3
<tb> 1,
00 <SEP> mgr./tablette
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<Desc / Clms Page number 26>
The chard thus / prepared had a pleasant taste and disintegrated rapidly upon introduction into the mouth or other fluids. They have been found to be easy to chew or swallow without chewing, because the rapid disintegration upon introduction into the mouth encouraged the influx of digestive juices which at their
EMI26.1
'turn iàcilitaii'inurgitation of the tablets. A test in a Stohl-Gershberg apparatus revealed that the tablets were completely disintegrated in less than 5 minutes.
Claims 1. A process for preparing tablets of pleasant taste and capable of rapidly disintegrating, characterized in that active pharmaceutical agents are granulated with a pharmacologically acceptable binding agent, a flavoring agent and a flavoring agent are incorporated into the granular material. hydrophilic starch and the resulting mixture is compressed into tablets.