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Procédé de fabrication d'amino-pipéridine-2,6-diones. On a trouvé que l'amino-pipéridine-2,6-dione de formule
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dans laquelle R représente de 1-'hydrogène ouun reste aliphatique contenant 1à 5 atomes de carbone, et au moins un X représente le reste d'Un imide d'acide dicarboxylique, tandis que l'autre X représente de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, possède des qualités thérapeutiques remarquables.
Celles-ci consistent en ce qu'on attribue à ces produits une action sédative très prononcée. Suivant la dose utilisée, on peut
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provoquer chez les cobayes comme chez les hommes un sommeil ou un soulagement. Les doses nécessaires à cet effet sont du même ordre que celles des hypnotiques comme par exemple les dérivés de l'acide barbiturique. A la différence de ceux-ci, les nouvelles substances sont toutefois exceptionnellement peu toxiques de sorte qu'il n'est guère possible d'administrer une quantité qui puisse entraîner la mort du cobaye, due à l'effetdu médicament.
Par conséquent, ces produits peuvent être utilisés avantageusement pour le traitement de la dystonie végétative. En plus de cela, ces substances possèdent une certaine actionspasmolytique, c'est-à-dire antispasmodique.Ils abaissentaussi nettement le métabolisme basal. Ces substances n'ont pas d'action de paralysie périphérique comme les curarisants. Les composés sont pleinement actifs aussi bien par voie parentérale ,que par voie orale. On réalise de préférence de tels composés de la formule précitée, dans lesquels le reste imide de l'acide dicarboxylique se trouve en position 3, et est dérivé de l'acide phtalique ou de l'acide succinique.
Pour fabriquer des produits de la formule I, on utilise un composé de la formule générale suivante :
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dans laquelle au moins un X1 représente le reste d'un imide d'un acide dicarboxylique ou un substituant qui peut être transformé en un tel imide, les autres X1 représentent de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R@ un reste pouvant réagir avec un atome d'hydrogène du groupement NH tel qu'un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifi un atome de halogène ou éventuellement un groupe amino substitua
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Ce c<>;np,>1;,$ e5L L cbmjJ:!" i:1. i,,<. ).u-.'r[.nr'. <'j <.v,'<; .ju.u-'.."- gi¯t<. li; cyclisation par soj;::..un dr.
Ja ]j.ison ii-ù, ."oib 1,"> 1. 1 ;<µ<>, ;t, (lue 1 <z substituant Xi- not t c,n;:u,l,te /venl;ui;1.1.<,m<.fit Lré,ii:;J'oi?fi,,5 <.n i,;ri' reste d'imide ou décide dlc(.ll'j)OXy]j<.J1.w. f.)uiv<.mt la (lit substituant R21,,-t cycll:JuL.i.on ;t: réalise uvcc formation de 1),tr exemple e011, alcool, i #àLéJe chl,oihy4riqu< , aTruaonià¯<pac ou une m,,iT><a* La cyclisation peut cbre favorisée en utilisant des moyens faciletent la scission du compose E-R2' Comme substituants qui peuvent ultérieurement être introduits dans le reste de l'imide de l'acide dicarboxylique) entrent en considération, par exemple, les atomes de halogène et les groupes nitro.
Il est avantageux d'éviter les groupes amino car il se peut que les groupes amino provoquent des réactions secondaires indésirables.Il est en général souhaitable d'introduire le reste de l'imide de l'acide dicarboxylique avant la phase de cyclisation.
Les produits de départ de la formule II peuvent être obtenus,, suivant le procède de fabrication connu, à partir des acirles de la formule générale
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dans laquelle X1 a la même signification que dans la formule II, ou à partir de ses dérives fonctionnels tels que les anhydrides, les
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esters ou les halos,'nures acides.
Suivant une forme de réalisation préférée de la présente
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invention, on réalise en une seule: phase les produits r,':sultant de la formule II et de la phase de cyclisation et ce, 0!l chauffant à t"f1pAratL1.re 4lev'4e jusque cyclisation, nn acide ou un d =rivé fonctionnel d'un tel acide avec un corapo::;,} de la formule gé116ralt
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R-NH2 IV. dans laquelle R représente un hydrogène ou un reste alion ti@@@ con- tenant 1 à 5 atomes de carbone.
Pour obtenir les commosésde formule I dans laquelle R représente de l'hydrogène, on utilise, comme pour les composes de la formule IV, de l'ammoniaque, tendis qu'on utilise des amines primaires correspondantes lorsqu'on désire obtt,nir des composés de la formule I dans laquelle R représente un r de aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone.
Au lieu des composés de la formule IV, on peut aussi en utiliser d'autres qui, dans les conditions de réaction considérées, peuvent former un composé de formule IV. Au lieu d'ammoniaque ou d'amines, on peut par exemple utiliser des composés tels que l'urée, la thiourée ou leurs produits de substitution, des dérivés de la guanidine, des dérivés de la cyanamide ou des sels d'ammonium ou des sels d'amines.
Comme produit de départ, on peut utiliser très avantageu- sement pour le procédé précité, les composés de la série de l'acide glutamique. Ici également, on peut utiliser au lieu de l'acide glutamique, des dérivés fonctionnels, tels que les anhydrides-, les halogènes-, les esters- ou les amides acides. On substitue ou on maintient les groupes amino libres contenus dans l'acide glutamique avant la réaction de cyclisation. On introduit de préférence le reste acide dicarboxylique dans le groupe amino avant la réaction de cyclisation.
On règle la température et la durée de réaction suivant les composés utilisés. On trouvera dans les exemples ci-après quelque: données qui peuvent sans plus être .adaptées à d'autres composés de départ.
Pour autant que les produits finis contiennent un groupe basique, on peut les transformer en sels d'acides organiques ou inorganiques.
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d:rX.L.tj.Cl.3J .i,s On fait fondre 27,7 g d'acide N-phts,7.yl-nlzta-rzique avec n6 g de mono-éthylamine jusqu'à fin d'élimination de l'eau.. On recristal- lise le produit de réaction dans un solvant organique tel que l'al-
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cool. La D150 (dose létale dans 50% des cas) est supérieure à 120 nif par 20 g de souris, tanc1isqne la 7c50(c3ose curative dans 50j des cas) se situe autour de 10 mg par 20 g de souris.
EXEMPLE 2.
On fait fondre 28,5 g de diéthylester de l'acide N-
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sucqinyl-zlutamique avec 70 g de propylamine jusqu'à ce que l'él3?ninavi.on de l'alcool soit terminée.Le produit obtenu est purifié comme dans l'exemple 1,.par cristallisation.
EXEMPLE 3.
On fait fondre dans un bain d'huile à 170 -1$0 , 26 g de l'anhydride de l'acide N-phtalyl-glutamique avec 12 g d'urée jusqu'à fin de réaction, ce qui nécessite environ 20 minutes. La transformation a lieu sans dégagement violent de bioxyde de carbone et d'am- moniaque. Après refroidissement, on fractionne par recristallisation dans de l'alcool à 95% et on obtient la première fraction du dérivé d'acide phtalique. Toutefois, on poursuit de préférence la purification, de façon que le mélange réactionnel soit dissous et que le produit désiré soit précipité de cette solution par de l'eau.
Le'produit précipité est lavé à l'acétone et recristallisé encore
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une fois dans l'éthylèneglyco1monoGthyléther. Le produit désiré fond à 269 -270 . Il est soluble dans l' alcool à chaud, dans la diméthyl- formamide et peu soluble dans l'acétone. De plus, il est soluble dans les bases fortes et les solutions obtenues ont une couleur jaunâtre.
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)Ln''1.LPJIi Dans un vase fermé librement, contenant 13,0 g d'anhydride de le acide N-phtalyl-gluta11J.lque fondu, on introduit du gaz d' : 1\110111;;:0 sec à environ 1800 et on règle le processus de 11.,ni.('r( , distiller l'eau formée. En même temps, il se sublime du mélange réac-
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tiOl1Ul'l <-um Little," Ir I , ua.In. On [;l',i 1.;(: 1 : 1'I),;ttl t .Lunt co ri m:. l'exemple 3. P.1!"'. 26iQ.,?'/1. .
F.'1 l:J lL¯l) En. introdul:1:mt d;.ns un amtaclavf, cOllt2n,ült rle 7¯'<.aii<; phtalyl-glutmJ1ique, du gaz allltllonlqul; et en chauffant un court montant à environ 1000, on peut isoler de la 3-a.rainophto.lyl-2,6-iox,-- pipéridine. En fractionnant et en cristallisant dans de l'alcool à 95%, le produit fond à 269-271 .
EXEMPLE 6.
On porte à ébullition pendant 4 h. dans un bain d'huile, 13 g d'anhydride diacide phtalyl-glutamique et 6 g d'urée dans 75 cm3 de xylol absolu. Il se forme un sublimé avec dégagement d'ammoniac et de bioxyde de carbone. On distille ensuite le xylol sous vide et on procède à une recristallisation fractionnée dans l'alcool à 95%. En plus d'un peu d'imide phtalique et de phtalyl- glutamine, on obtient l'imide de l'acide N3 - phtalyl- glutamine désiré. P. F. 269 -271 .
EXEMPLE 7.¯
On procède comme dans l'exemple 6, mais on utilise au lieu d'anhydride de l'acide phtalyl-glutamique, 14,0 g d'acide phtalyl- glutamique.
EXEMPLE Et'!.
On procède comme dans l'exemple 6, mais on utilise au lieu de l'urée 7,6 g de thiourée.
EXEMPLE 9.
On procède comme dans l'exemple 8, en utilisant 14 g d'aci- de phtalyl-glutamique au lieu de l'anhydride de l'acide phtalyl- glutamique.
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F?'.¯'i.IIPLE 10 ß
On chauffe à l'autoclave à 170-180 , en maintenant 10- 15 minutes cette température, 65 g d'anhydride de l'acide N-phtalyl- glutamique et 8 g d'urée. On laisse refroidir un peu et on procède comme décrit dans l'exemple 3.
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:, .. i ,:,; j 1 Ou('u;n'.'''' i;,, !'");-."...<!. ;'6 ;, <1". >:ii¯,,.;<.1 ' " .,"..
N'"!'h!'.'ily1-'!)tL.; .iaii<. l.i; u j< <'<. erl1 (Jj'U{'tfJ d':I,d"(JrlÍII'1 j,fi [PI,'. 'lî 15 ,,.iii<¯.j.i;,=iyi ?i );''.0'\ i ILI 1- OH ,,11"'1)' ul,,' '!.-. l;< ,,ip>'r.> l:,><.<¯..'> J:';> "1!i " en lé J,1c1j:nt('n:nL >, c thi. l. <:. -o t : î. ; > ,. t i< ! : , i>. !, < , ti ,< 1 r:.> i i 11. F> r., i ci> i !, . ; ; c"-:').*.'# ;iir>. ja:i<>u'ii c<; #;i:' 1.], <i?;< ;*i.L ru'ucd'.- j>iii<; ;1< <1-±jj,it.< ;i:<.rii, r1': r:E rJ<: chlorhydriauc. 8pi>5s >:;,1.i ai<1i..;;;ioei,i<#nt F.. <;ni/-1.ivn 11.50?, r,ii j''-"..f';;. l.<. milieu re.tCtiomiel dans c1\ 'la dLr'''thyJfo.I'III;'Jrlld0 't cri &i:<>1 <= r< r; c<.,tl, solution le produit: èt'sir{ conmw décrit dans .l.'ùi;r.;flvl.<: 3.
X[PLEJ2¯..
On ft4it fondre dans un bain à 2150, 13 g d' a.nh3rrli<L,le de ]' acide tI-phtal.yl-gl-u.té>miiqulB #.t 5 due carDomte'de el
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jusqu'à. ce que le produit fondu soit solidifie. Apres refroidisse-
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ment, on recris: ilise le mélange réactionnel dans un m41.ang,<# d-'alcool Hléthylique ,1'alfJool éthylique.
,fli[±g;]QiJE 1=3= On mélange bïen 26 g d'anhydride de l'acide,, N- -nhtalylglutamique et 7, 5 g ú. '.: 1110ru1'8 de méthyla line et on chauffe ensuite pendant 30 minutes à 180-185". Après refroidis se±lent, on recrista11ise le Mélange réactionnel dans de l'alcool éthylique à 95)'.1?F. 157- 1580.
51µ±±jQJfl,¯,l(.* On chauffe lentarient à 180 , 26 g d'anhydride d'acide N-phtall-glutElr,1iqUG avec 10 g de chlorhydrate d'allylm11'i.110 ('11 maintenant 10-15 }j1i,nutr.s cette température. Le produit fondu refroidi est r;<;ris-1,,&1. ; ;,s6 dans l'acétone absolu.
R R V END I C A-T 1 0 N S
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1.- Procède de fabrication 1u9.mo-pa,re.clirle¯h(..d:icrlcs De la formule gêneraie , n-f.van'f,
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste allphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, et au moins un X représente le reste d'un imide d'acide dicarboxylique, tandis que l'autre X représente de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'une combinaison de la formule générale suivante :
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dans laquelle au moins un X1 représente le reste d'un imide d'un acide dicarboxylique ou un substituant qui peut être transforme en un tel imide, les autres X, représentent de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 un reste pouvant réagir avec un atome d'hydrogène du groupement NH tel qu'un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié, un atome de halogène ou éventuellement un groupe amino substitué, est chauffée à température élevée, éventuellement sous pression élevée, jusqu'à ce que la cyclisation par scission de la liaison H-R2 soit réalisée et que le substituant X1 soit ensuite éventuellement transformé en le reste de l'imide de l'acide dicarboxylique.
2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le reste de l'imide dicarboxylique est introduit avant la cyclisation.
3.- Procédé suivant les revendications 1 et 2,
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c,n'::1I;t"l'L:;'" t'l1 ce , 11 , , ) 11 VIt:'I1{'''' :-t i t-, , .,il 1) 1"! Ir f 1 c Î, (, <.'; <Ù%J;<,1,;J<:i.- 1ty,iioiib .sons s px. Lm 5 1 1 < 1 1 ,' '1 , . 1< , ' L> , jlt:qn':1 en quu 1 ;.i <a yr; 1 1 > a 1, 1 ;Jn ;-.oib r,5Üls,5e, ui-te coin iJ 1. i i. , i s o i -<.yaub lu flJ r>iia 1. e grIlIl'll(J :
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dans laquelle au moins un X1 représente le reste d'un imide d'un acide dicarboxylique ou un substituant qui peut être transformé en un tel imide, les autres X1 représentent de l'hydrogène ou un reste aliphatique contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un dérivé fonctionnel d'une telle combinaison avec un composé de la formule générale :
R - NH2 IV. dans laquelle R représente un hydrogène, ou un reste aliphatique contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou avec un autre composé qui puisse former un composé de la formule générale R - NH2 dans les conditions réactionnelles.
4.- Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérLsé en ce que pour la formation du composé dans les conditions réactionnellos, on chauffe à température élevée de 1,'acide N-phtalyl
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ou N-succinyl-glutainique ou un dérivé fonctionnel de ces acides avec de Par r,zarirzcu.e ou uni* amine primaire contenant tin r(-iste aliphatiC'uG contenant à son tour 1 à 5 atomes de carbone ou mi. ammoniarfue ou une telle amoine.
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A process for the manufacture of amino-piperidine-2,6-diones. It has been found that amino-piperidine-2,6-dione of the formula
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wherein R represents 1-hydrogen oran aliphatic residue containing 1 to 5 carbon atoms, and at least one X represents the residue of a dicarboxylic acid imide, while the other X represents hydrogen or a residue aliphatic containing 1 to 5 carbon atoms, has remarkable therapeutic qualities.
These consist in that these products are attributed a very pronounced sedative action. Depending on the dose used, you can
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induce sleep or relief in guinea pigs as in men. The doses necessary for this purpose are of the same order as those of hypnotics such as for example barbituric acid derivatives. Unlike these, however, the new substances are exceptionally low in toxicity so that it is hardly possible to administer an amount which could lead to the death of the guinea pig due to the effect of the drug.
Therefore, these products can be used advantageously for the treatment of vegetative dystonia. In addition to this, these substances have a certain spasmolytic action, that is to say antispasmodic. They also significantly lower the basal metabolism. These substances do not have a peripheral paralysis action like curariants. The compounds are fully active both parenterally and orally. Such compounds of the above formula are preferably produced, in which the imide residue of the dicarboxylic acid is in position 3, and is derived from phthalic acid or from succinic acid.
To make products of formula I, a compound of the following general formula is used:
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in which at least one X1 represents the residue of an imide of a dicarboxylic acid or a substituent which can be transformed into such an imide, the other X1 represents hydrogen or an aliphatic residue containing from 1 to 5 carbon atoms , and R @ a residue capable of reacting with a hydrogen atom of the NH group such as a hydroxyl group or a hydroxyl group esterified a halogen atom or optionally a substituted amino group.
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This c <>; np,> 1;, $ e5L L cbmjJ :! "i: 1. I ,, <.) .U -. 'R [.nr'. <'J <.v,' <;. ju.u - '.. "- gīt <. li; cyclization by soj; :: .. a dr.
Ja] j.ison ii-ù,. "Oib 1,"> 1. 1; <µ <>,; t, (read 1 <z substituent Xi- not tc, n;: u, l, te / venl; ui; 1.1. <, m <.fit Lré, ii:; J'oi? fi ,, 5 <.ni,; ri 'remains of imide or decides dlc (.ll'j) OXy] j <.J1. wf) uiv <.mt la (bed substituting R21 ,, - t cycll: JuL.i.on; t: realize uvcc formation of 1), tr example e011, alcohol, i # àLéJe chl, oihy4riqu <, aTruaoni௠<pac or a m ,, iT> <a * Cyclization can be promoted using means which facilitate the cleavage of the compound E-R2 'As substituents which can subsequently be introduced into the rest of the imide of the dicarboxylic acid) enter into consideration, for example, halogen atoms and nitro groups.
It is advantageous to avoid amino groups because the amino groups may cause unwanted side reactions. It is generally desirable to introduce the rest of the imide of the dicarboxylic acid before the cyclization phase.
The starting materials of formula II can be obtained, according to the known manufacturing process, from the acids of the general formula
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in which X1 has the same meaning as in formula II, or from its functional derivatives such as anhydrides,
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acidic esters or halos.
According to a preferred embodiment of the present
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invention, is carried out in a single: phase the products r, ': resulting from formula II and the cyclization phase and this, 0! l heating at t "f1pAratL1.re 4lev'4e until cyclization, nn acid or a d = functional rivet of such an acid with a corapo ::;,} of the general formula
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R-NH2 IV. wherein R represents hydrogen or an alion residue containing 1 to 5 carbon atoms.
To obtain the compounds of formula I in which R represents hydrogen, ammonia is used, as for the compounds of formula IV, while the corresponding primary amines are used when it is desired to obtain compounds. of formula I in which R represents an aliphatic r containing 1 to 5 carbon atoms.
Instead of the compounds of formula IV, it is also possible to use others which, under the reaction conditions considered, can form a compound of formula IV. Instead of ammonia or amines, it is for example possible to use compounds such as urea, thiourea or their substitutes, guanidine derivatives, cyanamide derivatives or ammonium salts or amine salts.
As starting material, the compounds of the glutamic acid series can be used very advantageously for the above process. Here too, instead of glutamic acid, functional derivatives such as anhydrides-, halogens-, esters- or acid amides can be used. The free amino groups contained in glutamic acid are substituted or maintained before the cyclization reaction. The dicarboxylic acid residue is preferably introduced into the amino group before the cyclization reaction.
The temperature and the reaction time are adjusted according to the compounds used. Some of the following will be found in the examples below: data which can without further be adapted to other starting compounds.
As long as the finished products contain a basic group, they can be converted into salts of organic or inorganic acids.
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d: rX.L.tj.Cl.3J .i, s 27.7 g of N-phts, 7.yl-nlzta-rzic acid are melted with n6 g of mono-ethylamine until the end of elimination water. The reaction product is recrystallized from an organic solvent such as al-
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cool. The D150 (lethal dose in 50% of cases) is greater than 120 nif per 20 g of mouse, whereas the 7c50 (curative dose in 50% of cases) is around 10 mg per 20 g of mouse.
EXAMPLE 2.
28.5 g of N- acid diethyl ester are melted
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sucqinyl-zlutamic with 70 g of propylamine until the elimination of alcohol is complete. The product obtained is purified as in Example 1, by crystallization.
EXAMPLE 3.
Is melted in an oil bath at 170-1 $ 0.26 g of N-phthalyl-glutamic acid anhydride with 12 g of urea until the reaction is complete, which requires about 20 minutes. The transformation takes place without the violent release of carbon dioxide and ammonia. After cooling, it is fractionated by recrystallization from 95% alcohol and the first fraction of the phthalic acid derivative is obtained. However, the purification is preferably continued, so that the reaction mixture is dissolved and the desired product is precipitated from this solution with water.
The precipitated product is washed with acetone and further recrystallized.
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once in ethyleneglyco1monoGthylether. The desired product melts at 269-270. It is soluble in hot alcohol, in dimethylformamide and sparingly soluble in acetone. In addition, it is soluble in strong bases and the solutions obtained have a yellowish color.
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) Ln''1.LPJIi In a freely closed vessel, containing 13.0 g of molten N-phthalyl-gluta11J.lque acid anhydride, gas of: 1 \ 110111 ;;: 0 sec to approximately 1800 and we regulate the process of 11., ni. ('R (, distill the water formed. At the same time, it sublimates from the reaction mixture.
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tiOl1Ul'l <-um Little, "Ir I, ua.In. On [; l ', i 1.; (: 1: 1'I) ,; ttl t .Lunt co ri m :. example 3. P.1! "'. 26iQ.,? '/ 1. .
F.'1 l: J lL¯l) In. introduced: 1: mt d; .ns un amtaclavf, cOllt2n, ült rle 7¯ '<. aii <; phthalyl-glutmJ1ique, allltllonlqul gas; and by heating a short amount to about 1000, 3-a.rainophto.lyl-2,6-iox, -piperidine can be isolated. On fractionation and crystallization from 95% alcohol the product melts at 269-271.
EXAMPLE 6.
It is brought to the boil for 4 h. in an oil bath, 13 g of phthalylglutamic acid anhydride and 6 g of urea in 75 cm3 of absolute xylol. A sublimate is formed with the release of ammonia and carbon dioxide. The xylol is then distilled off under vacuum and a fractional recrystallization is carried out from 95% alcohol. In addition to a little phthalic imide and phthalylglutamine, the desired N3-phthalylglutamine acid imide is obtained. P. F. 269 -271.
EXAMPLE 7.¯
The procedure is as in Example 6, but instead of phthalyl-glutamic acid anhydride, 14.0 g of phthalyl-glutamic acid is used.
EXAMPLE And '!.
The procedure is as in Example 6, but instead of urea 7.6 g of thiourea are used.
EXAMPLE 9.
The procedure is as in Example 8, using 14 g of phthalyl-glutamic acid instead of phthalyl-glutamic acid anhydride.
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F? '. ¯'i.IIPLE 10 ß
65 g of N-phthalylglutamic acid anhydride and 8 g of urea are heated in the autoclave at 170-180, maintaining this temperature for 10-15 minutes. Allowed to cool a little and the procedure is as described in Example 3.
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:, .. i,:,; j 1 Or ('u; n'. '' '' i; ,,! '"); -." ... <!. ; '6;, <1 ".>: Iī ,,.; <. 1'"., "..
N '"!' H! '.' Ily1 - '!) TL .; .iaii <. Li; uj <<' <. Erl1 (Jj'U {'tfJ d': I, d" (JrlÍII'1 j , fi [PI, '.' lî 15 ,,. iii <¯.ji;, = iyi? i); ''. 0 '\ i ILI 1- OH ,, 11 "' 1) 'ul ,,' ' ! .-. l; <,, ip> 'r.> l:,> <. <¯ ..'> J: ';> "1! i" at le J, 1c1j: nt (' n: nL> , c thi. l. <:. -ot: î.;>,. ti <!:, i>.!, <, ti, <1 r:.> ii 11. F> r., i ci> i !,.;; c "-: '). *.' #; iir>. ja: i <> u'ii c <; #; i: '1.], <i?; <; * i.L ru'ucd' .- j> iii <; ; 1 <<1- ± jj, it. <; I: <. Rii, r1 ': r: E rJ <: hydrochloride. 8pi> 5s>:;, 1.i ai <1i .. ;;; ioei, i <#nt F .. <; ni / -1.ivn 11.50 ?, r, ii j '' - ".. f ' ;;. l. <. re.tCtiomiel medium in c1 \ 'la dLr' '' thyJfo.I'III; 'Jrlld0' t cri & i: <> 1 <= r <r; c <., tl, solution le product: èt'sir {conmw described in .l.'ùi; r.; flvl. <: 3.
X [PLEJ2¯ ..
We melt in a bath at 2150, 13 g of a.nh3rrli <L, the of] 'tI-phthal.yl-gl-u.té> miiqulB # .t 5 due to the carDomte'de el
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until. that the molten product is solidified. After cooling
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The reaction mixture is recreated: ilise in a mixture of methyl alcohol, ethyl alcohol.
, fli [± g;] QiJE 1 = 3 = 26 g of, N- -nhtalylglutamic acid anhydride and 7.5 g of are mixed. The reaction mixture was recrystallized from 95% ethyl alcohol and then heated for 30 minutes at 180-185 ". After cooling to slow, the reaction mixture was recrystallized from 95% ethyl alcohol. 1580.
51µ ± ± jQJfl, ¯, l (. * The lentariate is heated to 180.26 g of N-phtall-glutElr acid anhydride, 1iqUG with 10 g of allyl hydrochloride11'i.110 ('11 now 10- 15} j1i, nutri.s this temperature The cooled melt is r; <; ris-1 ,, &1.;, S6 in absolute acetone.
R R V END I C A-T 1 0 N S
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1.- Manufacturing process 1u9.mo-pa, re.clirlēh (.. d: icrlcs From the general formula, n-f.van'f,
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wherein R represents hydrogen or an allphatic residue containing 1 to 5 carbon atoms, and at least one X represents the residue of a dicarboxylic acid imide, while the other X represents hydrogen or a aliphatic residue containing 1 to 5 carbon atoms, characterized in that a combination of the following general formula:
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in which at least one X1 represents the residue of an imide of a dicarboxylic acid or a substituent which can be converted into such an imide, the other X represents hydrogen or an aliphatic residue containing from 1 to 5 atoms of carbon, and R2 a residue capable of reacting with a hydrogen atom of the NH group such as a hydroxyl group or an esterified hydroxyl group, a halogen atom or optionally a substituted amino group, is heated at elevated temperature, optionally under elevated pressure , until the cyclization by scission of the H-R2 bond is achieved and the substituent X1 is then optionally converted to the rest of the imide of the dicarboxylic acid.
2. - Method according to claim 1, characterized in that the remainder of the dicarboxylic imide is introduced before the cyclization.
3.- Process according to claims 1 and 2,
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in which at least one X1 represents the residue of an imide of a dicarboxylic acid or a substituent which can be transformed into such an imide, the other X1 represents hydrogen or an aliphatic residue containing from 1 to 5 carbon atoms , or a functional derivative of such a combination with a compound of the general formula:
R - NH2 IV. wherein R represents hydrogen, or an aliphatic residue containing 1 to 5 carbon atoms, or with another compound which can form a compound of the general formula R - NH2 under the reaction conditions.
4.- A method according to claims 1 and 3, characterized in that for the formation of the compound under reaction conditions, is heated to elevated temperature of 1, 'N-phthalyl acid
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or N-succinyl-glutainic or a functional derivative of these acids with Par r, zarirzcu.e or uni * primary amine containing tin r (-iste aliphatiC'uG in turn containing 1 to 5 carbon atoms or mi. ammoniarfue or such an amoine.