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lzER3'ùCTIONIIBFÉNSIS AUX COMPOSES INJE4 CTABLES ET A LEUR PREPARATION ".-
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La présente invention est relative aux imictazo- lines et tétrahydropyrimidines substituées et concerne, plus particulièrement, les composés de formule :
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dans laquelle n est un nombre entier égal à 2 ou 3 et R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé- rieur, ainsi que les sels d'addition avec des acides des ma- tières en question.
Lors de la formulation pharmaceutique de solutions d'anesthésiques locaux convenant pour être injectés par voie parentérale, on a éprouvé de nombreuses difficultés. Les solutions des types esters dtaminoalcoyle tendent à perdre leur activité, lorsqu'elles sont rendues alcalines. Un préci- pité contenant l'anesthésique basique se sépare et la prépa- ration résultante est exempte d'activité anesthétique . Cet- te précipitation et cette perte d'activité varient selon la concentration de l'anesthésique.
Ainsi :
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<tb> pH <SEP> auquel <SEP> la <SEP> précipitation
<tb>
<tb> se <SEP> produit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Concentration <SEP> de <SEP> la <SEP> solution <SEP> 1 <SEP> :100
<tb>
EMI2.3
Améthocalne pH 6,1 pH 9,1
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<tb> 1:1000Procaine' <SEP> 8,4
<tb>
<tb> Nupercaine <SEP> 6,5
<tb>
Si, d'un autre côté, les solutions parentérales d'anesthésiques constitués par des esters d'aminoalcoyle sont rendues légèrement acides, afin de les maintenir en solution, , leur activité physiologique devient, par hydrolyse, plus faï- @
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ble au repos, à tel point qu'en une période relativement courte l'activité anesthésique est perdue.
Certains investi- gateurs cliniques, qui ont été incapables de produire une anesthésie intraspinale chez certains patients, ont noté que l'alcalinité du fluide cérébrospinal était très élevéédans ces cas. La perte du pouvoir anesthésique était vraisembla- blement due à la précipitation de l'anesthésique local dans un tel milieu alcalin.
La présente invention a pour objet particulier la production d'anesthésiques locaux agissant tant topiquement que subconjonctivement et solubles dans une large gamme de pH.
L'invention a encore pour objet la production d'anesthésiques locaux, qui ne perdent pas leur pouvoir anesthésique en mi- lieu alcalin ou en milieu acide L'invention a également pour objet la production d'anesthésiques locaux ayant la structure 2-(%-amino- et 4-alcoylamino-phényl)-imidazolini- que ou tétrahydropyrimidinique, ainsi que d'hydrates et de sels d'addition avec des acides desdits anesthésiques. D'au- tres objets de l'invention ressortiront de la description suivante.
On a constaté, de manière inattendue, que les com- posés suivant la présente invention, tout en gardant un grou- pe para-amino avec un noyau benzénique,sont actifs comme a- nesthésiques locaux, dans une large gamme de pH, tant alca- lins qu'acides. Cette activité s'exerce tant topiquement que subconjonctivement et est surprenante en raison de l'inactivi- té des anesthésiques locaux que constituent les esters usu- els de l'acide para-aminobenzoïque, qui sont inactifs à un pH alcalin et à un pH acide.
Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés aisément par la réaction d'un ester arylique
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ou alcoylique inférieur d'un acide para-aminobenzoïque appro- prié avec de l'éthylène ou de la triméthylène diamine. Comme esters appropriés, on peut citer, par exemple, les para-ami- no benzoates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle,,, pen- tyle, etc..., les para-aminobenzoates de phényle, tolyle, xylyle, crésyle, etc..., ainsi que les alcoyle (inférieur) - aminobenzoates, tels que les paraméthylamino-, paraéthylami- no-, parapropylamino-, parabutylamino-, parapentylamino-, parahexylamino-, etc... aminobenzoates, etc...
Cette réaction est normalement exécutée en chauffant l'éthylène diamine sen- siblement jusqu'à sa température de reflux et en ajoutant l'ester en question au liquide bouillant, puis en chauffant le mélange au reflux pendant une durée appropriée. Il est évident que d'autres températures peuvent être utilisées, la durée de réaction étant accrue ou réduite selon la tempéra- ture particulière appliquée . Des quantités équimoléculaires de réactifs sont satisfaisantes, bien qu'il soit préférable d'utiliser un excès de la diamine. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel peut être refroidi et le composé aminé désiré est séparé d'une manière convention- nelle.
Un autre procédé préféré pour préparé les composés suivant la présente invention consiste à condenser du para- aminobenzonitrile ou ses analogues alcoyl(inférieur)-aminés, tels que les para méthylamino-, paraéthylamino-, parapro- pylamino-, parabutylamino-, para-pentylamino-, etc... , benzo- nitriles avec le mono-para-toluène sulfonate d'éthylènmediamine ou de triméthylènediamine. La condensation est exécutée ai- sément en chauffant un mélange des matières de départ à 175- 200 C pendant une période appropriée, généralement d'environ 2 heures. Le rapport des réactifs employé de préférence est dE
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2 moles de diamine pour 1 mole de nitrile.
Cependant, d'au- tres rapports donnent oralement De résultats. Après chauffa- ge et refroidissement du mélange réactionnel, l'amine résul- tante peut être séparée et purifiée de manière conventionnel- le.
Des sels d'addition avec des acides, tel que le tartratc, nitrate, sulfate, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, acétate, phosphate, etc... peuvent être préparés en mettant une solution éthérée de la matière formant le sel désiré en contact avec une solution àth61?6e de l'aminé libre et en séparant le sel résultant. Jetant donné que certaines imidazolines suivant la présente invention s'hydratent aisé- ment, des conditions anhydres doivent être maintenues, si on désire obtenir la matière déshydratée.
Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation des composés suivant la présente invention,mais ne doivent pas être considérés comme en limitant le. portée.
Préparation du 4-(n-butylamino)-benzonitrile.-
Un mélange de 23,6 gr (0,2 mole) de 4-aminoben- zonitrile, 27,4 gr (0,2 mole) de bromure de n-butyle et 26,5gr (0,25 mole) de carbonate de sodium anhydre a été chauffé progressivement à 90-160 C pendant 4 1/2 heures sous reflux. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau et l'huile foncée insoluble a été extraite à l'éther. Les extraits éthé- rés ont été combinés et sèches sur du sulfate de magnésium anhydre. Le mélange a été distillé dans une colonne Vigreux de six pouces.
On a ainsi obtenu 14,6 gr (42% du rendement théorique) de 4-(n-butylamino)-benzonitrile sous forme d'une huile jaune pâle, bouillant à 167-170 C sous une pression absolue de 2 mm de mercure et fondant à 48-49 C.
Par le mode opératoire décrit ci-avant, d'autres
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alcoylarciino-benzonitriles peuvent être préparés en rempla- çant le bromure de n-butyle précité par l'halogénure d'alcoy- le approprié. Ainsi, on peut préparer, par exemple, du 4-mé-
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thylaniinoj4-éthy1atliino-, 4-propylamino-, 4-pentylamino-, 4-hexylamino-benzonitrile.
EXEMPLE 1. - Para-toluène sulfonate de 2-(4-aminophényl)-imidazoline.-
Un mélange de 17,7 gr (0,05 mole) de para-amino- benzonitrile et 37,0 gr (0,016 mole) de mono-para-toluène sul-
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fonate d 1 éthylènediamine a été chauffé à 200-210 C pendant envi- ron deux heures, jusqu'à fin de dégagement d''ammoniac. Le mélange de réaction liquide, qui a cristallisé par refroidis- sement, a été dissous dans 175 cc d'eau bouillante et décolo ré à l'aide du charbon de bois. La solution refroidie a dé- posé de grands cristaux incolores de para-toluène sulfonate dont la quantité
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de 2-(l-amino-phé:yl)imidazoline, après zso er.nent et sé- chage,s'est élévée à 42 gr (83% du rendement théorique), P. F.
(corrigé): 212-213 C.
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Analyse : Calculé pour C16H,QNI 03S : N = 12,60%
Trouvé : N = 12,54% EXEMPLE 2.-
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Konohydrate de 2-(4-aminophéllyl)imidazoline.-
42 gr de para-toluène sulfonate de 2-(4-aminophé- nyl)-imidazol ont été dissous dans 75 cc d'eau bouillante, a- près quoi on a ajouté 10 cc d'une solution à 50% d'hydroxy- de de sodium. Il s'est séparé un solide cristallin (base li- bre) sous forme de monohydrate, qui après cristallisations répétées dans de l'eau a donné des' cristaux lamellaires ton clair, fondant à environ 94-96 C.
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Analyse : Calculé pour C,H1N3.H20 : N = 23,45% Trouvé : N = 23,71%
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EXEMPLE 3, -
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2- (4-mninoph0Ilyl) inddasolinc. - La matiùro monohydrateo do l'exemple 2 a t(' :ou-. mise à une distillation à court trajet sous une pression abso- lue de 1-2 mm on chauffant lE: bain à 200-220 C. Lo distillat
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¯C 2-(l-aminophényl)3.rnicazolinstest solidifié sous forme d'une matière hygroscopiquo, fondant à 146-148 C et pouvant être aisément convertie on mono hydrate par recristallisation dans l'eau.
Analyse : Calcul6 pour C9H11N3: N = 26,06%
Trouvé : N = 25,887% EXEMPLE 4.-
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Chlorhydrate de 2-L-4-(n-butylamino)phénygimidazoline.-
Un mélange de 5,2 gr (0,03 mole) de 4-(n-butyl)a- minobenzonitrile et de 7,0 gr (0,03 mole) de para-toluène sulfonate d'éhhylènediamine a été chauffé à 190-210'CI pen- dant 2 heures. La masse de réaction refroidie a été dissoute dans de l'acide chlorhydrique. La solution a été traitée au charbon de bois et rendue alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium.
La matière solide molle, qui s'est séparée, a été isolée et recristallisée dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole, après quoi elle a été dissoute dans un excès de chlorure d'hydrogène.éthanolique. La solution a été diluée à l'aide d'éther et refroidie, en sorte qu'on a obte- nu 2,1 gr (28% du rendement théorique) d'aiguilles tan pâle
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de chlorhydrate de 2-C4- (n-butylami1o) -phényg' -imidazoline, fondant à 229-231 C.
Analyse : Calculé pour Gl2H20 GIN 3 : N = 16,56%É Trouvé : N = 16,32%
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Par le mode op"i?;ii,;>1.i< déccit :¯-:T,rvrt, tt'uui'u.
-- 4-alcoylaminimidazoliue,s 3GL.VElit 6ir<.; j>t>,Ji>arèz 0.1. 1'(;1:',- plaçant le butylaminobcnsouitrile par un autre alcoyl (in1',:- rieur) umitxo-betmsonü:.ti:l¯e.
L:.r'fl.tJ Pm'û-toluÙnL sulfonate de ?i- ± li- ( n-bui;. lamino ) i'>hGnyÇ-3 , @ , 5 , 6- i =5 t raliyd i o py.iii ,iid i ne . - Un mFlrm;;e de: ,7 gr (0,05 mole) de 4-(n-butylafni- no ) -1>. ii i; onï t i> 1 le , de 1;,G gr (ut03 mole) de bis-para-toluène sulfonate de 1,3-diaminopropane et 2,2 gr (0,03 mole) de 1,3-
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diaminopropane set été! chauffé à 190-210 C pendant 2 heures.
Environ 300 cc d'acide chlorhydrique dilué ont été ajoutés au mélange de réaction refroidi et la matière insoluble a été séparée par filtration. Par alcalinisation à l'aide d'hydroxy- de de sodium, on a obtenu une huile, qui s'est solidifiée et a été recristallisée dans un mélange de 10 parties d'acétone et d'une partie de méthanol.
On a ainsi obtenu 3 ,1 gr de para-
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toluène sulfonate de 2-L.?-t.-(n-butylamino)phëtzy-3,4,5,-tétr.- hydropyrimidine, fondant à 161-162 C (corrigé).
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Analyse : Calculé pour G H N0 S : N = 10,42%
Trouvé : N = 10,38% EXEMPLE 6. -
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Dichlorhydrate de 2-l-(n-butylamino)plzény-3,.,5,b-tétra- lmdropyrimidine. - Une solution alcoolique de para-toluène sulfonate de w'-i.-(m-butylamino)phényl-3,.,5,b-tétrahydropyrimidine a été traitée avec un excès de chlorure d'hydrogène éthanoli- que et la solution résultante a été diluée avec de l'éther.
La mstière solide, constituée par du dichlorhydrate de 2-[4-
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(xx-b'.tyl:i.ao)haxyJ-3,t,5,ô-tétrahydropyrirtidine, qui s'est séparée fondait à 202-204 C (corrigé) en se décomposant
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Analyse : Calcule pour C 1. II 25 :1 2 Td 3 ; I = 13, L,
Trouvé : N = 13,4% EXEMPLE 7.-
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Bitartrate dillydraté de 2- ( bara-aru:ino hézz 1 ) imidazolixm. -
Ce compose a été préparé en traitant l'aminé li- bre à l'aide d'une solution alcoolique d'acide tartrique.
Aprés recristallisation dans Lui méllnge d'éthanol et d'eau, ce composé se présentait sous forme d'aiguilles blanches, fondant à 207 C en se décomposant (point de fusion corrigé).
Il est soluble à raison de 2% dans l'eau à 20 C. Sa solution aqueuse à 1% a un pH de 3,7. Le pH d'une solution à 2% peut être élevé jusqu'à 11 sans que la base précipite.
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Analyse : Calculé pour : C 13H 2N 0 N = 12,10%
Trouvé : N = 12,04% EXEMPLE 8.-
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Le phosphate de 2-(para-aminophényl)imidazoline, recristallisé dans l'eau, fqnd à 277-284 C (point de fusion corrigé): Analyse Calculé pour C9H14O4N3P N = 16,25%
Trouvé : N= 16,02%
De la manière décrite dans les exemples précé- dents, d'autres sels d'addition des amines libres suivant la présente invention peuvent être préparés, notamment les sulfate, nitrate, bromhydrate; iodhydrate, lactate, etc...
Diverses modifications peuvent être apportées aux détails donnés ci-dessus , sans s'écarter de l'esprit et de la portée de l'invention, tels qu'ils sont définis dans les revendications suivantes.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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LzER3'ùCTIONIIBFÉNSIS TO INJE4 CTABLE COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION ".-
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The present invention relates to substituted imictazolines and tetrahydropyrimidines and relates, more particularly, to the compounds of formula:
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in which n is an integer equal to 2 or 3 and R denotes hydrogen or a lower alkyl radical, as well as the addition salts with acids of the materials in question.
In the pharmaceutical formulation of local anesthetic solutions suitable for parenteral injection, many difficulties have been encountered. Solutions of the aminoalkyl ester types tend to lose their activity when made alkaline. A precipitate containing the basic anesthetic separates and the resulting preparation is free from anesthetic activity. This precipitation and loss of activity vary with the concentration of the anesthetic.
So :
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<tb> pH <SEP> at which <SEP> the <SEP> precipitation
<tb>
<tb> is <SEP> produced
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Concentration <SEP> of <SEP> the <SEP> solution <SEP> 1 <SEP>: 100
<tb>
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Amethocalne pH 6.1 pH 9.1
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<tb> 1: 1000Procaine '<SEP> 8.4
<tb>
<tb> Nupercaine <SEP> 6.5
<tb>
If, on the other hand, the parenteral solutions of anesthetics consisting of aminoalkyl esters are made slightly acidic, in order to keep them in solution, their physiological activity becomes, by hydrolysis, more faï- @
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ble at rest, so much so that in a relatively short period the anesthetic activity is lost.
Some clinical investigators, who were unable to produce intraspinal anesthesia in some patients, noted that the alkalinity of the cerebrospinal fluid was very high in these cases. The loss of anesthetic power was presumably due to the precipitation of the local anesthetic in such an alkaline medium.
A particular object of the present invention is the production of local anesthetics which act both topically and subconjunctively and which are soluble in a wide range of pH.
A further subject of the invention is the production of local anesthetics which do not lose their anesthetic power in an alkaline medium or in an acidic medium. The subject of the invention is also the production of local anesthetics having the structure 2 - (% -amino- and 4-alkyllamino-phenyl) -imidazolin- or tetrahydropyrimidine, as well as hydrates and addition salts with acids of said anesthetics. Other subjects of the invention will emerge from the following description.
It has been found, unexpectedly, that the compounds according to the present invention, while retaining a para-amino group with a benzene ring, are active as local a-esthesics, over a wide range of pH, both alca - lins that acid. This activity is exerted both topically and subconjunctively and is surprising due to the inactivity of the local anesthetics constituted by the usual esters of para-aminobenzoic acid, which are inactive at alkaline pH and at acidic pH. .
The compounds according to the present invention can be easily prepared by the reaction of an aryl ester.
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or lower alkyl of a suitable para-aminobenzoic acid with ethylene or trimethylene diamine. As suitable esters, there may be mentioned, for example, the para-amino benzoates of methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl ,,, pentyl, etc., the para-aminobenzoates of phenyl, tolyl, xylyl. , cresyl, etc ..., as well as the (lower) alkyl - aminobenzoates, such as paramethylamino-, paraethylamino-, parapropylamino-, parabutylamino-, parapentylamino-, parahexylamino-, etc ... aminobenzoates, etc. .
This reaction is normally carried out by heating the ethylene diamine substantially to its reflux temperature and adding the ester in question to the boiling liquid, then heating the mixture under reflux for an appropriate time. Obviously, other temperatures can be used, the reaction time being increased or reduced depending on the particular temperature applied. Equimolecular amounts of reagents are satisfactory, although it is preferable to use an excess of the diamine. When the reaction is complete, the reaction mixture can be cooled and the desired amino compound is separated in a conventional manner.
Another preferred process for preparing the compounds according to the present invention is to condense para-aminobenzonitrile or its (lower) alkyl-amino analogs, such as para-methylamino-, paraethylamino-, parapropylamino-, parabutylamino-, para-pentylamino. -, etc ..., benzonitriles with mono-para-toluene sulfonate of ethylenediamine or trimethylenediamine. Condensation is readily accomplished by heating a mixture of the starting materials to 175-200 ° C for a suitable period, generally about 2 hours. The ratio of reagents preferably employed is dE
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2 moles of diamine per 1 mole of nitrile.
However, other reports give oral results. After heating and cooling the reaction mixture, the resulting amine can be separated and purified in a conventional manner.
Addition salts with acids, such as tartrate, nitrate, sulfate, hydrochloride, hydrobromide, iodide, acetate, phosphate, etc., can be prepared by contacting an ethereal solution of the material forming the desired salt with th61? 6e solution of the free amine and separating the resulting salt. Since some imidazolines according to the present invention hydrate readily, anhydrous conditions must be maintained if the dehydrated material is desired.
The following examples illustrate the process for preparing compounds according to the present invention, but should not be construed as limiting it. scope.
Preparation of 4- (n-butylamino) -benzonitrile.-
A mixture of 23.6 g (0.2 mole) of 4-aminobenzonitrile, 27.4 g (0.2 mole) of n-butyl bromide and 26.5 g (0.25 mole) of sodium carbonate Anhydrous was gradually heated to 90-160 C for 4 1/2 hours under reflux. The mixture was cooled, diluted with water and the insoluble dark oil was extracted with ether. The ethereal extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was distilled through a six inch Vigreux column.
14.6 g (42% of the theoretical yield) of 4- (n-butylamino) -benzonitrile were thus obtained in the form of a pale yellow oil, boiling at 167-170 C under an absolute pressure of 2 mm of mercury and melting at 48-49 C.
By the procedure described above, other
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Alkyllarciino-benzonitriles can be prepared by replacing the above n-butyl bromide with the appropriate alkyl halide. Thus, for example, 4-me-
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thylaniinoj4-ethylatliino-, 4-propylamino-, 4-pentylamino-, 4-hexylamino-benzonitrile.
EXAMPLE 1. - 2- (4-aminophenyl) -imidazoline para-toluene sulfonate.
A mixture of 17.7 gr (0.05 mole) of para-amino-benzonitrile and 37.0 gr (0.016 mole) of mono-para-toluene sul-
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Ethylenediamine fonate was heated at 200-210 ° C for about two hours, until no ammonia had evolved. The liquid reaction mixture, which crystallized on cooling, was dissolved in 175 cc of boiling water and decolourized with charcoal. The cooled solution deposited large colorless crystals of para-toluene sulfonate, the quantity of which
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of 2- (1-amino-phe: yl) imidazoline, after washing and drying, amounted to 42 g (83% of theoretical yield), P. F.
(corrected): 212-213 C.
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Analysis: Calculated for C16H, QNI 03S: N = 12.60%
Found: N = 12.54% EXAMPLE 2.-
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2- (4-Aminophéllyl) imidazoline konohydrate.-
42 grams of 2- (4-aminophenyl) -imidazol para-toluene sulfonate were dissolved in 75 cc of boiling water, whereupon 10 cc of a 50% hydroxy solution was added. of sodium. A crystalline solid (free base) separated out as the monohydrate, which after repeated crystallizations from water gave light-toned lamellar crystals, melting at about 94-96 C.
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Analysis: Calculated for C, H1N3.H20: N = 23.45% Found: N = 23.71%
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EXAMPLE 3, -
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2- (4-mninoph0Ilyl) inddasolinc. - The monohydrate material of Example 2 was put into short-path distillation under an absolute pressure of 1-2 mm and the bath was heated to 200-220 C. The distillate
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¯C 2- (1-aminophenyl) 3.rnicazolinstest solidified as a hygroscopic material, melting at 146-148 C and easily convertible to monohydrate by recrystallization from water.
Analysis: Calculation6 for C9H11N3: N = 26.06%
Found: N = 25.887% EXAMPLE 4.-
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2-L-4- (n-Butylamino) phenygimidazoline hydrochloride.
A mixture of 5.2 gr (0.03 mole) of 4- (n-butyl) aminobenzonitrile and 7.0 gr (0.03 mole) of ethylenediamine para-toluenesulphonate was heated to 190- 210'CI for 2 hours. The cooled reaction mass was dissolved in hydrochloric acid. The solution was treated with charcoal and made alkaline with sodium hydroxide.
The soft solid, which separated, was isolated and recrystallized from a mixture of isopropanol and petroleum ether, after which it was dissolved in an excess of ethanolic hydrogen chloride. The solution was diluted with ether and cooled so that 2.1 g (28% of theoretical yield) of light tan needles were obtained.
EMI7.4
2-C4- (n-butylami1o) -phenyg '-imidazoline hydrochloride, melting point 229-231C.
Analysis: Calculated for Gl2H20 GIN 3: N = 16.56% E Found: N = 16.32%
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By the mode op "i?; Ii,;> 1.i <describes: ¯-: T, rvrt, tt'uui'u.
- 4-alcoylaminimidazoliue, s 3GL.VElit 6ir <.; j> t>, Ji> arez 0.1. 1 '(; 1:', - placing the butylaminobcnsouitrile by another alkyl (in1 ',: - laughing) umitxo-betmsonü: .ti: l¯e.
L: .r'fl.tJ Pm'û-toluÙnL sulfonate de? I- ± li- (n-bui ;. lamino) i '> hGnyÇ-3, @, 5, 6- i = 5 t raliyd io py. iii, iid i ne. - A mFlrm ;; e of:, 7 gr (0.05 mol) of 4- (n-butylafnino) -1>. ii i; onï t i> 1 le, de 1;, G gr (ut03 mole) of 1,3-diaminopropane bis-para-toluene sulfonate and 2.2 gr (0.03 mole) of 1,3-
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diaminopropane set summer! heated to 190-210 C for 2 hours.
About 300 cc of dilute hydrochloric acid was added to the cooled reaction mixture and the insoluble material was filtered off. By alkalization with sodium hydroxide, an oil was obtained, which solidified and was recrystallized from a mixture of 10 parts of acetone and one part of methanol.
There was thus obtained 3.1 g of para-
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2-L.?-t.-(n-butylamino)phëtzy-3,4,5,-tétr.- hydropyrimidine toluene sulfonate, mp 161-162 C (corrected).
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Analysis: Calculated for G H N0 S: N = 10.42%
Found: N = 10.38% EXAMPLE 6. -
EMI8.5
2-1- (n-Butylamino) plzeny-3,., 5, b-tetra-lmdropyrimidine dihydrochloride. - An alcoholic solution of w'-i .- (m-butylamino) phenyl-3,., 5, b-tetrahydropyrimidine para-toluenesulphonate was treated with an excess of ethanolic hydrogen chloride and the resulting solution was diluted with ether.
The solid material, consisting of 2- [4-
EMI8.6
(xx-b'.tyl: i.ao) haxyJ-3, t, 5, ô-tetrahydropyrirtidine, which separated melted at 202-204 C (corrected) on decomposing
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Analysis: Calculated for C 1. II 25: 1 2 Td 3; I = 13, L,
Found: N = 13.4% EXAMPLE 7.-
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2- (bara-aru: ino hezz 1) bitartrate dillydrate imidazolixm. -
This compound was prepared by treating the free amine with an alcoholic solution of tartaric acid.
After recrystallization from a mixture of ethanol and water, this compound appeared in the form of white needles, melting at 207 ° C. while decomposing (corrected melting point).
It is soluble at 2% in water at 20 C. Its 1% aqueous solution has a pH of 3.7. The pH of a 2% solution can be raised to 11 without the base precipitating.
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Analysis: Calculated for: C 13H 2N 0 N = 12.10%
Found: N = 12.04% EXAMPLE 8.-
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2- (para-aminophenyl) imidazoline phosphate, recrystallized from water, fqnd at 277-284 C (corrected melting point): Analysis Calculated for C9H14O4N3P N = 16.25%
Found: N = 16.02%
As described in the preceding examples, other addition salts of the free amines according to the present invention can be prepared, in particular the sulphate, nitrate, hydrobromide; iodhydrate, lactate, etc ...
Various modifications can be made to the details given above, without departing from the spirit and scope of the invention, as defined in the following claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.