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La présente invention a,pour objet un procédé de préparation de com-
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posés du 10.arixnoalcoyl-tert.airel.oxodiben2o u'i -thia- [1] -aza- [4] -cycloheptadîène-[2,6] ayant un noyau de formule: Lez-J
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ainsi que de leurs sels et de leurs composés d'ammoniums quaternaireso
Ces nouveaux composés peuvent être substitués aux noyaux benzéni- ques, par exemple par des atomes d'halogène comme le chlore ou le brome, par des groupes aminogènes ou par des groupes alcoyles ou alcoxy de bas poids moléculaire.
Le reste aminoalcoylique tertiaire dont la chaîne alcoylénique peut être droite ou ramifiée est en particulier un reste aminoalcoylique tertiaire de bas poids moléculaire. Le groupe aminogène tertiaire est, en particulier, un groupe aminogène portant deux restes alcoyliques et/ou cy- cloalcoyliques ou un reste alcoylénique éventuellement interrompu par des hétéro-atomes, par exemple par de l'oxygène.De tels restes aminoalcoyliques sont, par exemple, le diméthylamino-, le diéthylamino-, le pyrrolidino-, le
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pipéridino- ou le morpholino-éthyle,- propyle.-isopropyle, -butyle-, isobu- tyle ou - pentyle.
Les composés d'ammoniums quaternaires sont, en particulier, des
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composés alcoyi-ammoniums de bas poids moléculaire, par exemple des halogé- no-alcoylates de bas poids moléculaire.
Ces nouveaux hétérocycles substitués de façon basique possèdent un effet antihistamique et peuvent être utilisés comme médicaments.
Cn obtient ces nouveaux composés en introduisant en positio 10,
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dans des 11-Oxodibenzo-[b,-thia-[17]-aza-J-cycloheptadiénique-L2,sl qui ne portent pas de substituant en position 10, un reste aminoalcoylique
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tertiaire ou un reste ammonium-alcoyiique quaternaire et, si on le désire, en transformant les bases obtenues en leurs sels ou en leurs composés d'am- noniumsquaternairesa
L'introduction de ce reste peut être effectuée par exemple en fai- sant réagir sur des esters réactifs d'amino-alcanols, les composés non sub- stitués en position 10, par exemple sous la forme de leurs sels métalliques ou en présence d'agents de condensation, en particulier d'agents de condensa- tion pouvant former avec ces composés non substitués en position 10 des sels métalliques,
par exemple de métaux alcalins et alcalino-terreux, tels que le sodium, le lithium, le calcium, ou d'autre part leurs amidures, leurs hy- drures, leurs composés d'hydrocarbures ou leurs alcoolates, par exemple l' amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le butyl-lithium, le phényl-potassium le phényl-lithium, le butylate tertiaire de potassium ou l'amylate de ter- tiaire de potassium.
Des esters réactifs des aminoalcanols sont, en parti- culier, ceux d'acides inorganiques ou organiques forts, par exemple des hydra- cides halogénés ou ceux d'acides sulfoniques organiques comme l'acide p-to-
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luènesulfoniqueo L'introduction du reste basique peut aussi avoir lieu par étapes,
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par exemple en effectuant d'abord les réactions indiquées ci-dessus avec un ester réactif d'un alcanol portant un substituant transformable en un groupe aminogène, puis en transformant le substituant en groupe aminogène tertiaire ou en un groupe ammonium quaternaireo C'est ainsi qu'on peut, par exemple, effectuer d'abord la réaction avec un ester sulfonique d'un halogéno-alcanol et transformer ensuite l'atome d'halogène, de manière usuelle,
en un groupe aminogène tertiaire ou en un groupe ammonium quaternaire, par traitement avec des amines secondaires ou tertiaires.
La quaternisation des amines tertiaires libres obtenues a lieu, d'une manière en elle-même connue, par exemple par réaction avec des halogé- nures d'alcoyles, des sulfates de dialcoyles ou des suif ouates d'alcoyles.
Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux compo- sés de la présente invention sous la forme de leurs bases, de leurs sels ou de leurs composés d'ammoniums quaternaires. A partir des sels, on peut obtenir, d'une manière en elle-même connue, les bases aminées ou ammoniums libres.
A partir de ces dernières on peut, par réaction avec des acides ap- propriés à la formation de sels tliérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azo- tique, phosphorique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, maloni- que, succinique, malique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hyd'oxy- éthane-sulfonique, benzène- ou toluène-sulfonique, ou d'acides thérapeutique- Tient actifs.
Les substances de départ, c'est-à-dire les composés 11-oxo-dibenzo [b,f]-thia[i]-aza-[4]-cycloheptadiéniques-[2,6] non substitués en position 10, sont nouveaux, Ils sont obtenus par condensation intra-moléculaire d'aci- des 2-aminodiphénylsulfure-2'-carboxyliques non substitués sur l'azote ou de leurs dérivés fonctionnels, suivant le procédé décrit à la demande de brevet déposée par la demanderesse le 2 mars 1955 et ayant pour titre: "Procédé de préparation de nouveaux composés cycloheptadiéniques."
La présente invention comprend également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu ' comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis exécuté les phases manquantes dudit procédé.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utili- sés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparation pharmaceuti- ques les renfermant, sous forme de bases ou de leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique organique ou inorganique, solide ou liquide, et appropriée pour une application entérale, parentérale ou locale.
Pour cette matière de support, on pourra employer les substances ne réagis- sant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lac- tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, des gommes, les polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou autres supports de médicaments connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter à l'état de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solu- tions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons.
Ces préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelleso
La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limi-
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tatifs que suivent. Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en dégrés cen- tigrades.
Exemple 1.
Dans 400 parties en volume de xylène, on chauffe à l'ébullition, jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse, 22,7 parties en poids de
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11-oxo-di'âenzo-Cbf-thia-L- aza-°J-ccloheptadiène26et 5 parties en poids d'amidure de sodium. Ensuite, en 2 heures, on introduit une solution de 20 parties en poids de chlorure de j3-diéthylamino-éthyle dans du xylène et chauffe encore pendant deux heures à 120 - 135 . On essore ensuite la masse réactionnelle refroidie à 80 environ et élimine le xylène par distil- lation sous vide. On dissout le résidu de l'évaporation dans de l'acide chlorhydrique, dilué, extrait la solution à l'éther et ajoute un alcali à la solution aqueuse. On dissout dans l'éther la base qui s'est séparée, sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium et l'évapore.
Par distillation, on obtient, avec un très bon rendement, sous la forme d'une huile jaune clair une fraction bouillant à 165 - 170 sous une pression de
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0 18 mm de mercure. C'est le 10-(P-diêthyl-amino-êthyl)-ll-oxo-dibenzo- ,-thia-ilj-aza-14j-cycloheptaàiène- 2,6$àe formule:
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Une solution de la base dans de l'acétate d'éthyle fournit, par ad- dition de la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydri- que, le chlorhydrate incolore fondant à 168 - 170 . Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 2-
Dans 250 parties en volume de dioxanne, on chauffe pendant 90 minu-
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tes, à l'ébullition, 22,7 parties en poids de 11-oxo-dibenzo- 'bf -thia--ClJ -aza-[4]- cyclohop'u-adiène-f2,1 et 5 parties en poids d'amidure de sodium, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'ammoniac. On ajoute ensuite en une heure, à la température de l'ébullition, une solution de 13 parties en poids de
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chlorure de p-diméthylamino-éthyle dans le dioxanne et continue à faire bouillir pendant deux heures. Lorsque la réaction a eu lieu, on détruit l'amidure de sodium en excès en ajoutant un peu d'alcool. On essore ensuite la masse réactionnelle, évapore le filtrat jusqu'à dessication et recristal- lise le résidu de l'évaporation dans de l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi
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le 10-( .dimét lamino-éthyl)-11-oxo-dibenzo-Cb f -thïa-l -aza-Cq.-cyclo- heptadiène-,2, 6 de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 139 - 140 .
Le chlorhydrate incolore, obtenu de manière usuelle, fond à 232 - 235 ; il est facilement soluble dans l'eau.
Dans la réaction ci-dessus, on peut remplacer le dioxanne par un autre solvant indifférent tel que le benzène, le toluène ou le xylène.
Exemple 3.-
Dans 250 parties en volume de dioxanne, on chauffe pendant 90 minu-
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tes, à l'ébullition, 22,7 parties en poids de 11-oxo-dibenzo-lb,tl-thia-Lï.7 -aza-[4] -cyclobeptadiène-[2eg et 5 parties en poids diamidure de sodium.
On ajoute ensuite à la température d'ébullition, en une heure, une solution de 18,7 parties en poids de chlorure de # -diéthylamino-propyle dans le dioxanne et continue à faire bouillir pendant 2 heures, On détruit ensuite l'amidure de sodium en excès à l'aide d'un peu d'alcool, essore le mélange réactionnel et évapore le filtrat jusqu'à dessication. On dissout le résidu de l'évaporation dans de l'acide chlorhydrique dilué, extrait de cette solu- tion une faible quantité de substances neutres à l'aide d'éther et précipite de la solution acide la base formée, à l'aide d'un alcali. On reprend cette base dans l'éther et élimine l'éther par distillation, après avoir séché la solution sur du carbonate de potassium.
L'huile qui reste est distillée sous
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n vide poussé, le 10- diëth lam.no-propl m 11-oxo-dibenzo-b 9 -thia- 1,-aza-C-crcloheptadiène-2' s de formule: Cb,l
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passant à 182 - 188 , sous une pression de 0,18 mm, sous la forme d'une huile jaunâtre épaisse.
Le chlorhydrate obtenu dans l'acétate d'éthyle à l'aide d'une solu- tion alcoolique d'acide chlorhydrique est une poudre cristalline incolore fondant à 148 - 150 , facilement soluble dans l'eau.
Exemple 4.
Si l'on remplace le chlorure de P-diméthylamino-éthyle de l'exemple 2 par 18,2 parties en poids de chlorure de Y-pyrrolidino-propyle, on obtient alors, après avoir isolé le produit réactionnel de la solution de dioxanne comme on l'a indiqué à l'exemple 2, une base brute qui, recristallisée dans
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une quantité triple d'éther ixopro ligue, fournit le 10-(y-n oliàino- propyl)-11-ogo-di'6enzo-f-thia- -aza-1-ccloheptadiène267 de for-
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mule: -cH-CE, mule: ^H2mCH C'2 T <il 0 X##=- di ré1 s
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icixs la forme de cristaux incolores fondant à 76 - 78
Le chlorhydrate correspondant, cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool, fond à 197 - 198 , Il est bien soluble dans l'eau:.
D'une manière analogue, on peut, en partant de chlorure der- piéri-
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dino-propyle, obtenir le 1.0-c.pïpéridïnovpropyl. -lloxodibenzo b' - thia-/l7 azaq.cycloheptadièneyt2y de formule:
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Exemple 50 On chauffe à l'ébullition 56,7 parties en poids de 11-oxo-dibenzo-
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b9f-,hïas.azaq.J.cvcloheptadïène,6 avec 12,5 parties en poids d' umidure de sodium dans 550 parties en poids de dioxanne, jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 90 minutes,
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une solution de 38,0 parties en poids de chlorure de p-dimêthylamino-K-mé- thyl-éthyle dans du dioxanne et chauffe encore deux heures à l'ébullition.
Lorsque la réaction a eu lieu, on ajoute un peu de méthanol et essore la mas- se réactionnelle chaude. On évapore le filtrat à sec et cristallise la rési- du de l'évaporation dans 3 parties en volume d'hexane; on obtient 63 parties en poids d'un produit cristallin fondant à 106 - 110 ; lorsqu on purifie ce produit, le point de fusion monte à 110- 112.Ce produit est probablement
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.le 10Om(-diméthylamino-méthyl-éthyl)ll-oxodibenzo-,-thia-.za - [4J- cycloheptadïéne-C2, 6de formule I.
Du produit réactionnel on rut aussi retirer une autre fraction, d'un 'point de fusion plus bas. qui est probable- ment le 10-(3-diméthyl mino-a-mntt-w:yW-us;':r:.c a,fj - tEi=a.-f?j-iz,a- <4-. cyclo?ieptadiène - 2, isomsre, de formule II
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Le chlorhydrate de la base 1, préparé dans 19isopropanol, fond à 150 - 152 o Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 6.
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On chauffe à l'ébu fiition 39,3 parties en poids de 8-chloro-l1-oxo- àibenzo-(b,t/-thia<-(1j-aza- 4)-cycloheptadiène-(2,6j, 7,5 parties en poids d'amidure de sodium et 375 parties en volume de dioxanne, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'ammoniac, On ajoute ensuite, en une heure, 20,2 parties
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en poids de chlorure de fi-diméthylamino-éthyle et chauffe encore pendant 2 heures au réfrigérant à reflux.
Après avoir ajouté un peu de méthanol, on essore et évapore le filtrat jusqu'à dessicationo On dissout le résidu sec dans 4 parties en volume d'éther îsopropylique. Par refroidissement, il se
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sépare, avec un bon endement le 8-chloro-IOméf.yla.no-éthyl-11ogo- dibenzo- b,f7-thia-/l<- aza-j-ayaloheptadiène-(2,f , de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 92 - 94 .
Prépare dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool, le chlorhydrate de ce composé fond à 236 - 238 ; il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 7 -
On obtient le 8-chloro-10- (Y-diméthylamino-propyl)- 11-oxo-dibenzo-
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Cb s -thia-Jaza °mcycloheptadièneC2 6 de formule:
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sous la forme de cristaux incolores, fondant à 111 - 115 , en procédant sui- vant les indications de l'exemple 6 et en utilisant 30,0 parties en poids de
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chlorure de Y-diméthylaminopropyle à la place du chlorure de fi-diméthylamino- éthyle.
A partir de la base, on prépare le chlorhydrate en neutralisant la solution dans l'acétate d'éthyle avec la quantité calculée d'une solution al- coolique d'acide chlorhydrique. Il fond à 172 - 174 et est bien soluble dans 1 ' eau.
Exemple 8.
On prépare suivant les indications de l'exemple 6 le 8-chloro-10-
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(Y diéthylamin.o-propy101Iogo-dzbenzo-'baf-thia1azaQ.cycloheptadzène -[22,63, fondant à 51 - 53 en utilisant, à la place du chlorure de -diméthyla- mino-éthyle, 28,0 parties en poids de chlorure de1(-diéthylamino-propyleo On peut recristalliser la base dans l'hexane. Elle possède la formule suivan- +@@
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Le chlorhydrate correspondant est obtenu en neutralisant la solution de la base dans de l'isopropanol avec la quantité calculée d'une solution alcoo- ligue d'acide chlorhydrique.
11 fond à 186 - 188 .
Exemple 90-
En utilisant, à la place du composé 8-chloré de l'exemple 6, 39,3
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parties e poids de 7-ohloro-ll-oxo-dibenzo-[b,!7-thia-[1]-aza-[41-cyclohep- tadiène- 2,6 , on obtient le 7-chloro-10-(j3"diméthylamino-éthyl)-ll"oxo- dibenzo- ,fJ- thia-rl]-aza-Q.-cycloheptadiéne-2,6 de formule;
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 87 - 89 (cristallisation dans l'éther isopropylique). Le chlorhydrate, préparé dans de l'éthanol, fond à 259 - 261 en se décomposant.
Exemple 10.-
On fait réagir suivant le mode opératoire de l'exemple 6, 39,3 par-
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ties en poids de 7-chloro-11-oxo-dibenzob,f-thïa-rlJ-aza-°]-cyclohepta- diène-[2,6], 7,5 parties en poids d'amidure de sodium et 26,4 parties en poids de chlorure de diéthylamino-éthyle dans du dioxanne. On obtient le 7-
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chloro-103-diêthylamino-éthyl-11-oxo-dibenzo-b - thia-C1J-aza-°-cyclo- heptadiène-C2,6J, de formule:
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sous la forme d'une huile épaisse bouillant à 190 - 193 sous un pression de 0,17 mm. Par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient le chlorhydrate qui est assez difficilement soluble dans l'eau et fond à 232 - 235 en se décomposant.
Le méthane-sulfonate, préparé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, fond à 95 - 98 . Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 11.
Suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient, à partir
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de 39,3 parties en poids de -chloro-11-oxodibenzo-b-thia-II-azaJ -ejoloheptadiène-[2eg de 7,5 parties èn poids d'amidure de sodium et de 23?8 parties en poids de chlorure de Y-diméthylamino-n-propyle, dans du dioxanne le 7-chloro=IO-(Y-diméthylamino-propyl)-11-oxo-dï'ôenzo- f -thia-lj-aza- jq.-cycloheptadiène- 6 de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 113 - 115 0 Le chlorhydrate correspondant, préparé dans l'acétate d'éthyle par addition de la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, est une poudre cristalline incolore fondant à 182 - 184 .
Exemple 12.-
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En utilisant du 6-chloro-11-dxo-dibenzo-bsf- thial,-aza-4- cycloheptadiêne-261 à la place du 8-chloro-11-oxo-dibenzo- bf -thia- I] -aza-.J-cycloheptadiène-2 de l'exemple 6, on obtient le chloro-10- (p-diméthylaminoéthyl )-ll-oxo-dibenzo-J¯b -tliia-!j-aza-47-cycloheptadiëne- [2,6]. de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 98 - 100 (cristallisation
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dans l'éther isopropylique)o Le chlorhydrate, préparé dans un mélange d'al- cool et d'acétate d'éthyle, est une poudre cristalline incolore qui fond à 242 en se décomposant.
-Exemple 130-
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En utilisant, à la place du 8-chloro-llmoxodibenzoCb,fj=thia-1J -aza- 4-cy loheptadiène-2s6 de l'exemple 7, du 6-chloro-ll-oxo-dibenzo- cbf -hia- 1]-aza-4,-crcloheptadiène-2 6 , on obtient le 6-chloro-10-(Y- diméthyîaminopropl-11-oxo>dïbenzo-tb,-thia 1J-aza-C°cyclohegtadiène- (2,6), de formule:
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 108 - 110 ( cristallisation dans l'éther isopropylique). Le chlorhydrate, préparé de manière usuelle, fond à 123 - 126 .
Exemple 14.
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Si l'on utilise, à la place d. 8-ch.oro-11-oxo-dibeno b thia- IJ]-aza-[4]- cycloheptadïëne-26,de l'exemple 6, 36,3 parties en poids du 3-amino-aomposé on obtient alors le 8-amino-10-(p-diméthylamino-êthyl)-ll- oxo-dibenzo-fo,fJ -thia-1J--aza-q.-cyl.coheptadiène- 2, 6] , de formule:
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sous la forme de cristaux faiblement colorés en jaune (cristallisation dans l'acétate d'éthyle), d'un,point de fusion de 183 - 186 .Le chlorhydra- te, préparé dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle, fournit des cris- taux fondant à 204 . Il est facilement soluble dans l'eau.
Exemple 15..
Si l'on fait réagir, suivant les conditions réactionnelles de l'exem-
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ple 3 29,6 parties en poids de 7,8- dichloroll-oxo-dibenzo,fthïa- 1 maaaq,-cycloheptadiëne-C2,, 5eO parties en poids d'amidure de sodium, 250 parties en volume de dioxanne et 15,7 parties en poids de chlorure de
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Y-diméthylamino-propyle on obtient le , 8-dich.loro-10- (Y-diméthylamino- propy.)..yZloxo-d.benzo b,fjthia-aza-C.-cy;ioheptadiëne2,6, de formuler fl-thia-111-aza-[4]-cybloheptadiènel2,
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sous la forme de cristaux incolores fondant à 93 - 95 ( cristallisation dans l'éther). Le chlorhydrate, préparé dans l'alcool, fond à 234 - 236 .
Exemple 16.-
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En utilisant 39,2 parties en poids de 2-chloro-ll-oxo-dibenzo= Lb f thia jlJ aza CQ.,crcloheptadiène2 è, la place du composé 8-chloré de l'exemple 6, on obtient le 2-chloro-lO-(p-diméth;lamino-éthyl)-11-oxo- di'benzo-/'b# thiatlJazamQ.-cycloheptadiènem2i6 de formule:
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sous la forme d'une huile presque incolore bouillant à 180 - 190 sous une pression de 0,2 mm.
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle est une poudre cristal- line incolore fondant à 230 .
Exemple 17.-
Dans 200 parties en volume d'acétate d'éthyle, on chauffe à reflux
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pendant 1 heure, 19,0 parties en poids de 8chloroml0-(Ymdiéthylamino-propl -11-oxo-dibenzo-fib,- thia-rl,-aza-° -creloheptadiène 2 6 et 9,0 parties en poids d'iodure d'éthyle. Des cristaux commencent aussitôt à se séparer.
Lorsque la réaction est terminée,on essore les cristaux. Ils sont constitués
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par l'iodure du -ahloro-10-(Y-triéthylaminonio-propyl)-ll-oxo-clibenzo-[b,g -thia- 1, aza-cycloheptadi ène-2 6 de formule:
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Ce composé fond à 212 - 214 et est soluble dans l'eau.
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The present invention relates to a process for the preparation of compound
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posed of 10.arixnoalcoyl-tert.airel.oxodiben2o u'i -thia- [1] -aza- [4] -cycloheptadien- [2,6] having a nucleus of the formula: Lez-J
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as well as their salts and quaternary ammonium compounds
These new compounds can be substituted at the benzene rings, for example by halogen atoms such as chlorine or bromine, by aminogenic groups or by low molecular weight alkyl or alkoxy groups.
The tertiary aminoalkyl residue, the alkylenic chain of which may be straight or branched, is in particular a tertiary aminoalkyl residue of low molecular weight. The tertiary aminogenic group is, in particular, an aminogenic group carrying two alkyl and / or cycloalkyl residues or an alkylenic residue optionally interrupted by hetero atoms, for example by oxygen. Such aminoalkyl residues are, for example , dimethylamino-, diethylamino-, pyrrolidino-,
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piperidino- or morpholino-ethyl, -propyl.-isopropyl, -butyl-, isobutyl or - pentyl.
Quaternary ammonium compounds are, in particular,
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low molecular weight alkyl ammonium compounds, for example low molecular weight halogenoalkylates.
These new, basicly substituted heterocycles have an antihistamic effect and can be used as drugs.
Cn obtains these new compounds by introducing in positio 10,
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in 11-Oxodibenzo- [b, -thia- [17] -aza-J-cycloheptadienic-L2, sl which do not bear a substituent in position 10, an aminoalkyl residue
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tertiary or a quaternary ammonium-alkyl residue and, if desired, by converting the bases obtained into their salts or into their ammonium-quaternary compoundsa
The introduction of this residue can be carried out, for example, by reacting, with reactive esters of amino-alkanols, the compounds not substituted in position 10, for example in the form of their metal salts or in the presence of. condensing agents, in particular condensing agents which can form metal salts with these compounds which are unsubstituted in position 10,
for example of alkali and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, calcium, or on the other hand their amides, their hydrides, their hydrocarbon compounds or their alcoholates, for example sodium amide , sodium hydride, butyllithium, phenyl-potassium, phenyllithium, tertiary potassium butoxide or tertiary potassium amoxide.
Reactive esters of aminoalkanols are, in particular, those of strong inorganic or organic acids, for example halogenated hydrochlorides or those of organic sulfonic acids such as p-to- acid.
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luenesulfonic The introduction of the basic residue can also take place in stages,
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for example by first carrying out the reactions indicated above with a reactive ester of an alkanol carrying a substituent convertible into an aminogenic group, then by transforming the substituent into a tertiary aminogenic group or into a quaternary ammonium group o This is how 'one can, for example, first carry out the reaction with a sulfonic ester of a halo-alkanol and then convert the halogen atom in the usual manner,
to a tertiary aminogenic group or to a quaternary ammonium group, by treatment with secondary or tertiary amines.
The quaternization of the free tertiary amines obtained takes place in a manner known per se, for example by reaction with alkyl halides, dialkyl sulphates or alkyl tallow wadding.
Depending on the procedure used, the new compounds of the present invention are obtained in the form of their bases, their salts or their quaternary ammonium compounds. From the salts, it is possible to obtain, in a manner known per se, the amino bases or free ammoniums.
From the latter it is possible, by reaction with acids suitable for the formation of thermally useful salts, to obtain salts, for example those of halogenated hydracids, sulfuric, nitrogen, phosphoric, thiocyanic, acetic, propionic acids. , oxalic, malonic, succinic, malic, methanesulphonic, ethanesulphonic, hyd'oxyethanesulphonic, benzene- or toluenesulphonic, or therapeutic acids. Holds active.
The starting substances, that is to say the compounds 11-oxo-dibenzo [b, f] -thia [i] -aza- [4] -cycloheptadienic- [2,6] unsubstituted in position 10, are new, They are obtained by intra-molecular condensation of unsubstituted 2-aminodiphenylsulfide-2'-carboxylic acids on nitrogen or of their functional derivatives, according to the process described in the patent application filed by the applicant on 2 March 1955 and entitled: "Process for the preparation of new cycloheptadienic compounds."
The present invention also comprises the variants of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process, then the missing phases of said process are carried out.
The novel compounds of the present invention can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them, in the form of bases or their salts, in admixture with a solid organic or inorganic pharmaceutical carrier material. or liquid, and suitable for enteral, parenteral or local application.
Substances which do not react with the new compounds can be used for this carrier material, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils. , benzyl alcohol, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterin or other known drug carriers. These pharmaceutical preparations can, for example, be presented in the form of tablets, dragees, ointments, creams or in liquid form, in the form of solutions, suspensions or emulsions. If desired, they can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts used to vary the osmotic pressure or buffers.
These preparations are obtained according to the usual methods
The present invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by implementing the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples.
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tatives that follow. In these examples, there is between each part by weight and each part by volume, the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
In 400 parts by volume of xylene, is heated to the boil, until the evolution of ammonia ceases, 22.7 parts by weight of
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11-oxo-di'âenzo-Cbf-thia-L-aza- ° J-cloheptadiene26 and 5 parts by weight of sodium amide. Then, over 2 hours, a solution of 20 parts by weight of β-diethylamino-ethyl chloride in xylene is introduced and further heated for two hours at 120-135. The reaction mass cooled to about 80 is then filtered off with suction and the xylene is removed by distillation under vacuum. The residue of evaporation is dissolved in hydrochloric acid, diluted, the solution is extracted with ether and an alkali is added to the aqueous solution. The base which has separated is dissolved in ether, the ethereal solution is dried over potassium carbonate and evaporated.
By distillation, in the form of a light yellow oil, a fraction boiling at 165-170 under a pressure of
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0 18 mm of mercury. It is 10- (P-diethyl-amino-ethyl) -11-oxo-dibenzo-, -thia-ilj-aza-14j-cycloheptaien- 2.6 with the formula:
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A solution of the base in ethyl acetate affords, on addition of the calculated amount of an alcoholic hydrochloric acid solution, the colorless hydrochloride, mp 168-170. It is easily soluble in water.
Example 2-
In 250 parts by volume of dioxane, the mixture is heated for 90 minutes.
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tes, at the boiling point, 22.7 parts by weight of 11-oxo-dibenzo- 'bf -thia - ClJ -aza- [4] - cyclohop'u-adiene-f2,1 and 5 parts by weight of sodium amide, until no more ammonia is given off. Then added over one hour, at boiling temperature, a solution of 13 parts by weight of
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p-dimethylamino-ethyl chloride in dioxane and continue to boil for two hours. When the reaction has taken place, the excess sodium amide is destroyed by adding a little alcohol. The reaction mass is then filtered off, the filtrate evaporated to drying and the residue from the evaporation recrystallizes from ethyl acetate.
We thus obtain
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10- (.dimét lamino-ethyl) -11-oxo-dibenzo-Cb f -thïa-1 -aza-Cq.-cyclo-heptadiene-, 2, 6 of the formula:
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in the form of colorless crystals melting at 139 - 140.
The colorless hydrochloride, obtained in the usual manner, melts at 232-235; it is easily soluble in water.
In the above reaction, the dioxane can be replaced by another indifferent solvent such as benzene, toluene or xylene.
Example 3.-
In 250 parts by volume of dioxane, the mixture is heated for 90 minutes.
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tes, at the boiling point, 22.7 parts by weight of 11-oxo-dibenzo-lb, tl-thia-Li.7 -aza- [4] -cyclobeptadiene- [2eg and 5 parts by weight sodium diamide.
A solution of 18.7 parts by weight of # -diethylamino-propyl chloride in dioxane is then added at the boiling point over one hour, and the boiling is continued for 2 hours. The amide is then destroyed. excess sodium with the aid of a little alcohol, filter the reaction mixture and evaporate the filtrate until it is dry. The residue of evaporation is dissolved in dilute hydrochloric acid, a small quantity of neutral substances is extracted from this solution with the aid of ether and the base formed is precipitated from the acid solution with the aid of ether. 'an alkali. This base is taken up in ether and the ether is removed by distillation, after having dried the solution over potassium carbonate.
The remaining oil is distilled under
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n high vacuum, 10- diëth lam.no-propl m 11-oxo-dibenzo-b 9 -thia- 1, -aza-C-crcloheptadiene-2 's of formula: Cb, l
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rising to 182 - 188, under a pressure of 0.18 mm, as a thick yellowish oil.
The hydrochloride obtained in ethyl acetate using an alcoholic hydrochloric acid solution is a colorless crystalline powder, melting at 148-150, easily soluble in water.
Example 4.
If the P-dimethylamino-ethyl chloride of Example 2 is replaced by 18.2 parts by weight of Y-pyrrolidino-propyl chloride, then, after having isolated the reaction product from the dioxane solution as as indicated in Example 2, a crude base which, recrystallized from
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a triple quantity of ixopro ligue ether, provides the 10- (y-n oliàino-propyl) -11-ogo-di'6enzo-f-thia- -aza-1-ccloheptadiene267 of for-
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mule: -cH-CE, mule: ^ H2mCH C'2 T <il 0 X ## = - di ré1 s
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icixs the shape of colorless crystals melting at 76 - 78
The corresponding hydrochloride crystallizes from a mixture of ethyl acetate and alcohol, melts at 197-198. It is well soluble in water.
In a similar way, it is possible, starting from chloride der- piéri-
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dino-propyl, obtain 1.0-c.peridinovpropyl. -lloxodibenzo b '- thia- / l7 azaq.cycloheptadièneyt2y of formula:
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Example 50 56.7 parts by weight of 11-oxo-dibenzo- are heated to the boil.
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b9f-, hïas.azaq.J.cvcloheptadien, 6 with 12.5 parts by weight of sodium umidide in 550 parts by weight of dioxane, until the evolution of ammonia ceases. Then added dropwise, over 90 minutes,
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a solution of 38.0 parts by weight of p-dimethylamino-K-methyl-ethyl chloride in dioxane and boil a further two hours.
When the reaction has taken place, a little methanol is added and the hot reaction mass is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue from the evaporation crystallizes in 3 parts by volume of hexane; 63 parts by weight of a crystalline product melting at 106-110 are obtained; when purifying this product, the melting point rises to 110-112. This product is probably
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.10Om (-dimethylamino-methyl-ethyl) ll-oxodibenzo -, - thia-.za - [4J-cycloheptadien-C2, 6of formula I.
Another fraction, of a lower melting point, is also removed from the reaction product. which is probably 10- (3-dimethyl mino-a-mntt-w: yW-us; ': r: .ca, fj - tEi = a.-f? j-iz, a- <4-. cyclo? ieptadiene - 2, isomers, of formula II
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Base 1 hydrochloride, prepared in isopropanol, melts at 150 - 152 o It is easily soluble in water.
Example 6.
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39.3 parts by weight of 8-chloro-11-oxo-aibenzo- (b, t / -thia <- (1j-aza- 4) -cycloheptadiene- (2.6j, 7, 5 parts by weight of sodium amide and 375 parts by volume of dioxane, until no more ammonia is released, 20.2 parts are then added over one hour
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by weight of fi-dimethylamino-ethyl chloride and further heat for 2 hours in a reflux condenser.
After adding a little methanol, the filtrate is filtered off and evaporated to dryness. The dry residue is dissolved in 4 parts by volume of isopropyl ether. By cooling, it is
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separates, with good coating, 8-chloro-IOméf.yla.no-ethyl-11ogo- dibenzo- b, f7-thia- / l <- aza-j-ayaloheptadiene- (2, f, of formula:
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in the form of colorless crystals melting at 92 - 94.
Prepared in a mixture of ethyl acetate and alcohol, the hydrochloride of this compound melts at 236-238; it is easily soluble in water.
Example 7 -
This gives 8-chloro-10- (Y-dimethylamino-propyl) - 11-oxo-dibenzo-
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Cb s -thia-Jaza ° mcycloheptadieneC2 6 of formula:
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in the form of colorless crystals, melting at 111 - 115, proceeding as described in Example 6 and using 30.0 parts by weight of
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Y-dimethylaminopropyl chloride in place of β-dimethylamino-ethyl chloride.
From the base, the hydrochloride is prepared by neutralizing the ethyl acetate solution with the calculated amount of an alcoholic hydrochloric acid solution. It melts at 172-174 and is well soluble in water.
Example 8.
8-chloro-10- is prepared according to the indications of Example 6
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(Y diethylamin.o-propy101Iogo-dzbenzo-'baf-thia1azaQ.cycloheptadzene - [22.63, melting at 51 - 53 using, in place of -dimethylamino-ethyl chloride, 28.0 parts by weight of 1 (-diethylamino-propyleo chloride) The base can be recrystallized from hexane and has the following formula- + @@
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The corresponding hydrochloride is obtained by neutralizing the solution of the base in isopropanol with the calculated amount of an alcoholic hydrochloric acid solution.
11 melts at 186 - 188.
Example 90-
Using, in place of the 8-chlorinated compound of Example 6, 39.3
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parts by weight of 7-ohloro-11-oxo-dibenzo- [b,! 7-thia- [1] -aza- [41-cycloheptadiene-2,6, 7-chloro-10- (j3 "dimethylamino-ethyl) -11" oxo-dibenzo-, fJ-thia-r1] -aza-Q-cycloheptadiene-2,6 of the formula;
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in the form of colorless crystals melting at 87 - 89 (crystallization from isopropyl ether). The hydrochloride, prepared in ethanol, melts at 259 - 261 on decomposition.
Example 10.-
Reacted according to the procedure of Example 6, 39.3 per-
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parts by weight of 7-chloro-11-oxo-dibenzob, f-thia-rlJ-aza- °] -cycloheptadiene- [2,6], 7.5 parts by weight of sodium amide and 26.4 parts by weight of diethylaminoethyl chloride in dioxane. We get the 7-
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chloro-103-diethylamino-ethyl-11-oxo-dibenzo-b - thia-C1J-aza- ° -cycloheptadiene-C2,6J, of formula:
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in the form of a thick oil boiling at 190-193 under a pressure of 0.17 mm. By treatment with dilute hydrochloric acid, the hydrochloride is obtained which is rather sparingly soluble in water and melts at 232-235 on decomposition.
Methanesulphonate, prepared in a mixture of ethyl acetate and ether, melts at 95-98. It is easily soluble in water.
Example 11.
Following the procedure of Example 6, we obtain, from
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of 39.3 parts by weight of -chloro-11-oxodibenzo-b-thia-II-azaJ -ejoloheptadiene- [2eg of 7.5 parts by weight of sodium amide and 23-8 parts by weight of sodium chloride Y-dimethylamino-n-propyl, in dioxane 7-chloro = 10- (Y-dimethylamino-propyl) -11-oxo-dï'ôenzo- f -thia-lj-aza-jq.-cycloheptadiene-6 of the formula :
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in the form of colorless crystals melting at 113 - 115 0 The corresponding hydrochloride, prepared in ethyl acetate by adding the calculated quantity of an alcoholic solution of hydrochloric acid, is a colorless crystalline powder melting at 182 - 184 .
Example 12.-
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Using 6-chloro-11-dxo-dibenzo-bsf-thial, -aza-4-cycloheptadien-261 in place of 8-chloro-11-oxo-dibenzo- bf -thia-I] -aza-.J -cycloheptadiene-2 of Example 6, chloro-10- (p-dimethylaminoethyl) -11-oxo-dibenzo-J¯b -tliia-! j-aza-47-cycloheptadien- [2,6] is obtained. of formula:
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in the form of colorless crystals melting at 98 - 100 (crystallization
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in isopropyl ether) o Hydrochloride, prepared in a mixture of alcohol and ethyl acetate, is a colorless crystalline powder which melts at 242 on decomposition.
-Example 130-
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Using, instead of 8-chloro-llmoxodibenzoCb, fj = thia-1J -aza- 4-cy loheptadiene-2s6 from Example 7, 6-chloro-ll-oxo-dibenzo- cbf -hia-1] -aza-4, -crcloheptadiene-2 6, 6-chloro-10- (Y-dimethylaminopropl-11-oxo> dibenzo-tb, -thia 1J-aza-C ° cyclohegtadiene- (2,6), from formula:
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in the form of colorless crystals melting at 108 - 110 (crystallization from isopropyl ether). The hydrochloride, prepared in the usual manner, melts at 123-126.
Example 14.
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If one uses, instead of d. 8-ch.oro-11-oxo-dibeno b thia- IJ] -aza- [4] - cycloheptadien-26, from Example 6, 36.3 parts by weight of the 3-amino-compound one obtains then the 8 -amino-10- (p-dimethylamino-ethyl) -ll- oxo-dibenzo-fo, fJ -thia-1J - aza-q.-cyl.coheptadiene- 2, 6], of the formula:
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in the form of faint yellow colored crystals (crystallization from ethyl acetate), with a melting point of 183-186. The hydrochloride, prepared in a mixture of alcohol and acetate. ethyl, provides crystals melting at 204. It is easily soluble in water.
Example 15 ..
If one reacts, according to the reaction conditions of the example
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ple 3 29.6 parts by weight of 7,8-dichloroll-oxo-dibenzo, fthïa- 1 maaaq, -cycloheptadien-C2 ,, 5eO parts by weight of sodium amide, 250 parts by volume of dioxane and 15.7 parts by weight of chloride
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Y-dimethylamino-propyl is obtained, 8-dich.loro-10- (Y-dimethylamino-propy.) .. yZloxo-d.benzo b, fjthia-aza-C.-cy; ioheptadien2,6, to formulate fl -thia-111-aza- [4] -cybloheptadiènel2,
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in the form of colorless crystals melting at 93-95 (crystallization from ether). The hydrochloride, prepared in alcohol, melts at 234 - 236.
Example 16.-
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Using 39.2 parts by weight of 2-chloro-11-oxo-dibenzo = Lb f thia jlJ aza CQ., Crcloheptadiene2 è, instead of the 8-chlorinated compound of Example 6, 2-chloro- 10- (p-dimeth; lamino-ethyl) -11-oxo- di'benzo - / 'b # thiatlJazamQ.-cycloheptadienem2i6 of the formula:
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in the form of an almost colorless oil boiling at 180 - 190 under a pressure of 0.2 mm.
The hydrochloride, prepared in the usual manner, is a colorless crystalline powder, melting at 230.
Example 17.-
In 200 parts by volume of ethyl acetate, heated to reflux
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for 1 hour, 19.0 parts by weight of 8chloroml0- (Ymdiethylamino-propl -11-oxo-dibenzo-fib, - thia-rl, -aza- ° -creloheptadiene 2 6 and 9.0 parts by weight of iodide d Ethyl Crystals immediately begin to separate.
When the reaction is complete, the crystals are filtered off. They are made up
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with -ahloro-10- (Y-triethylaminonio-propyl) -ll-oxo-clibenzo- [b, g -thia- 1, aza-cycloheptadien-2 6 iodide of formula:
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This compound melts at 212-214 and is soluble in water.