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L'invention est relative à un procédé pour préparer des esters de la vitamine A et à certains produits ainsi obtenus,
Les esters de la vitamine A, c'est-à-dire des esters de l'alcool de vitamine A et diacides alcaloiques ou alcénoiques ayant jusqu'à environ 22 atomes de carbone dans la chaîne, sont des formes particulièrement utiles de cette vitamine. Plus spécialement leurs composés à longue chaîne
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sont très olub2e ,dans le ¯gaises ,ils ,sont Pàrtieuliêre'1Ílént '< ,,,;'> ' stables au cours de leur conservation et ils peuvent être aisément incorporés dans divers produits pharmaceutiques, des produits d'alimentation ou de la nourriture pour des animaux.
Pour ces raisons, on les préfère aux alcools de vitamine A pour servir à des usages thérapeutiques et à d'autres usages commerciaux ou industriels.
Par un procédé de préparation de vitamine A synthétique on obtient l'acétate ou, si on le préfère, un autre ester d'acide alcaloique inférieur comme produit final. Ce genre de composé a été converti en des esters voulus, diacides gras à longue chaîne, par saponification et ré-estérification, par exemple à l'aide d'un chlorure d'acide gras à longue chai- ne. Ce procédé présente, toutefois, de nombreux inconvénients. Les opérations supplémentaires, pour la saponification et l'isolement de l'alcool
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de vitamine A sont co't1teu.B<8S-fi ,provoquent une décomposition et des pertes dues à l'oxydation de la vitamine.
L'usage de chlorures d'acides gras à longue chaîne ne donne pas satisfaction car il s'agit de composés très cor- rosifs et instables qui s'hydrolysent aisément en présence d'humidité avec dégagement de chlorure d'hydrogène (HCl). Un procédé qui écarterait ces difficultés et d'autres des procédés connus aurait évidemment une valeur considérable.
Le procédé, qui fait l'objet de l'invention, satisfait à ces desiderata D'une manière générale, le procédé consiste à transestérifier des esters relativement simples de la vitamine A avec des esters aliphatiques et à plus longue chaîne de substances autres que des vitamines. La trans-estérification est obtenue en mettant en contact un ester d'un aci- de alcanoique à chaîne plus longue d'un acide alcanoiqùe ou alcénoique, en présence d'un catalyseur alcalin, de préférence dans des conditions pour ainsi dire anhydres. Des mono-esters plus complexes d'acides gras et analogues sont ainsi obtenus par un procédé qui est beaucoup plus direct et plus simple que la méthode usuelle.
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on fait réagir un ester de vitamine A d'un acide alcanotque inférieur, c'est- à-dire un ester dans lequel la chaîne de l'acide contient par exemple entre deux et six atomes de carbone, avec un ester d'acide gras à chaîne plus longue avec lequel on désire former un ester de vitamine A. Ces esters à chaîne plus longue sont généralement formés à partir d'alcools aliphatiques inférieurs (un à quatre ou cinq atomes de carbone), mono- ou poly-hydriques et d'acides alcanotques ou alcenoiques monobasiques dont la chaîne principale comporte depuis environ dix à vingt deux atomes de carbone.
La réaction a lieu à une température modérément élevée pour accélérer le procédé, dans des conditions sensiblement anhydres pour rédui- re au minimum les réactions auxiliaires indésirables, en présence d'un catalyseur alcalin de trans-estérification, plus particulièrement un composé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
L'ester de vitamine A-acide gras est obtenu comme produit désiré et l'ester correspondant de l'alcool aliphatique inférieur-acide alcanoique inférieur est obtenu comme sous-produit principal.
Par un chauffage à une température appropriée et/ou par un abaissement de la pression, le constituant qui a le plus bas point d'ébullution de la masse de réaction, c'est-à-dire l'ester formant le sous-produit de l'alcool inférieur, peut, si on le désire, être séparé par distil-
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lation d'avec le mélange, ce qui contribue également à faciliter l'achève- ment de la réaction voulue jusqu'à son point final. En particulier, l'élé- vation de la température du mélange aide à former un système complètement liquéfié qui est homogène et peut être agité plus aisément. Certains des esters purs sont solides à la température ambiante. Une zone de températu- re comprise entre environ 20 et environ 80 convient le mieux à la réac- tion.
L'enlèvement de l'ester, formant le sous-produit, présente un avantage important en ce sens qu'il permet d'obtenir la formation d'es- ters de vitamine A ayant une pureté très grande. En réalité, ces matières ont souvent une pureté tellement grande qu'elles cristallisent'aisément.
Elles ont généralement d'autres avantages résultant de leur pureté élevée, par exemple un goût peu prononcé et l'absence de produits de dégradation délétères et dessous-produits. On constate que ce procédé est extrêmement utile pour la préparation, sur une grande échelle, d'esters de vitamine A ayant une pureté très grande, c'est-à-dire supérieure à 95 % avec un mini- mum de pertes dues à une décomposition. Le produit ainsi obtenu est exempt d'impuretés comme celles formées au cours de la saponification et de l'es- térification directe selon les méthodes antérieures. Par ailleurs, le ris- que de la présence d'agents d'estérification corrosifs est complètement éliminé par le procédé faisant l'objet de l'invention.
On a découvert qu'il est très important, afin que la trans- estérification puisse se faire à des vitesses pratiques, que le mélange de réaction contienne un catalyseur alcalin, de préférence un composé d'un métal alcalin ou àlcalino-terreux. Le composé choisi peut avantageusement avoir la forme d'on alcoxyde, plus particulièrement un alcoolate aliphati- que inférieur, par exemple le méthoxyde de sodium, de lithium, de baryum ou de calcium, l'éthoxyde de potassium, l'isopropoxyde de magnésium, etc..
Toutefois, on peut utiliser également un hydroxyde d'un métal alcalin, ou un oxyde, ou un hydroxyde d'un métal alcalino-terreux. Le composé cataly- tique ne doit être utilisé qu'en faible proportion, par exemple 0,20 mole par mole du réactif vitamine A ou moins; et une proportion comprise, en substance, entre 0,01 et 0,1 mole par mole de l'ester de vitamine A est gé- néralement suff isante. Il est important qu'un bon contact existe entre le catalyseur et les réactifs, et on fait normalement intervenir une agita- tion mécanique efficace à cet effet. Le catalyseur peut être ajouté sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un solvant approprié tel qu'un alcool inférieur. Ceci facilite la répartition du catalyseur dans la masse de réaction.
Si un solvant est utilisé pour l'addition du cataly- seur, ce solvant est également enlevé pendant qu'on procède à la séparation, par distillation, de l'ester formant le sous-produit.
Des proportions, approximativement équimoléculaires, de l'ester d'acide gras à longue chaine et de l'ester de vitamine à chaîne plus courte, utilisés comme matièresinitiales, sont suffisantes pour obtenir la réaction usuelle. Un excès de l'un ou l'autre des constituants peut être présent sans qu'il en résulte un préjudice mais les effets supplémentaires obtenus n'ont que peu de valeur. L'un et/ou l'autre des réactifs peuvent être utilisés à l'état brut ou purifié suivant le produit que l'on désire obtenir. Un ester simple et très avantageux de la vitamine A est l'acé- tate de vitamine A que l'on trouve aisément dans le commerce.
Toutefois, le propionate, le butyrate de vitamine A, etc., peuvent également être trans-estéririés par le nouveau procédé. Comme réac- tifs avantageux on peut citer, parmi les esters d'acides gras à plus lon- gue chaîne, les palmitates, les laurat-es, les myristates, les stéarates, les esters d'acides gras non saturés ayant la configuration cis- ou trans- tels que les oléates, les linoléates, les élaidates, les érucates, les bras- sidates et analogues, qui sont estérifiés avec des alcools aliphatiques mo-
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nohydriques (méthanol, éthanol, propanol, butanol, etc.) et des alcools po- lyhydriques inférieurs tels que le glycol propylénique, le glycérol, le glycol butylénique, etc..
Pour la mise en oeuvre de l'invention, l'ester à longue chai- ne est généralement chauffé dans un récipient approprié et, dans le cas où les esters sont solides, on les fait d'abord fondre. L'ester d'acide alca- nofque inférieur de la vitamine A, par exemple l'acétate, qui peut égale= ment être solide à l'état purifié, est mélangé avec l'autre réactif et le composé métallique et catalytique est ajouté à l'ensemble. Le mélange est bien agité. Il est préférable de sécher les réactifs avant l'addition du catalyseur afin que les conditions anhydres avantageuses subsistent.
Une bonne agitation est nécessaire afin qu'un contact suffisant soit assuré en- tre le catalyseur et les réactifs, plus particulièrement pour la raison que certains des catalyseurs peuvent avoir une faible solubilité dans les mélan- ges de réaction. La température est augmentée graduellement. On peut sou- mettre le mélange chaud à un effet de vide afin que l'ester formé à partir de l'alcocl aliphatique inférieur et de l'acide alcanotque inférieur se sé- pare par distillation et que Inachèvement de la réaction soit accéléré.
Le sous-produit peut, être recueilli et quand on a obtenu une proportion équimoléculaire de ce sous-produit, la réaction est considérée comme étant terminée., La trans-estérification peut durer une ou plusieurs heures,ce qui dépend un peu de la température, du catalyseur et de l'appareil utili- sé. En gé@@ral, il est préférable de chauffer le mélange de réaction au- dessus denviron 20 mais sans dépasser environ 80 . Une destruction ré- duite ou nulle du composé actif a lieu à 80 et un peu au delà, mais on ob- tient au moins des rendements élevés en esters d'acides gras à longue chai- ne de la vitamine A.
Bien quon puisse utiliser un solvant organique,à point d'ébullition élevé;, tel qu'un hydrocarbure aromatique (qui doit, évi- demment, avoir un puint d'ébullition plus élevé que celui de l'ester formant le sous-produit qui doit ensuite être séparé, par distillation, du mélange de réaction), on préfère ne pas procéder ainsi car un tel traitement n'est pas essentiel pour obtenir des rendements élevés et il peut augmenter les difficultés rencontrées pour recueillir le composé.
Après que la réaction est, en substance, terminée, le produit peut étre dissous dans un solvant approprié, c'est-à-dire dans un solvant propre à dissoudre lester diacide gras à longue chaîne de la vitamine A tout en ayant un point d'ébullition suffisamment faible pour qu'il puisse, ensui- te, être séparé facilement. Des exemples de solvants utiles sont le ben- zène, l'éther de pétrole, le chloroforme, l'éther diéthylique, le bichloru- re de méthylène, etc. Le catalyseur peut ensuite être enlevé en lavant la solution dans le saluant organique avec de l'eau ou avec un acide dilué en quantité juste suffisante pour neutraliser le composé alcalin.
La solution organique peut alors être séchée et le solvant peut être enlevé afin qu'on obtienne l'ester désiré de 1 acide gras à longue chaîne de la vitamine A.
Il est évident que des matières toxiques ne peuvent pas subsister dans le mélange ou produit final obtenu par la réaction si le composé doit être uti- lisé pour l'alimentation cu la thérapeutique.
Un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'in- vention consiste à former de nouveaux mélanges d'esters d'acides gras de la vitamine A dans une huile comestible. Ces mélanges forment une nouvelle classe de composés qui sont beaucoup plus solubles dans l'huile que les mé- langes, préparés artificiellement, d'esters d'acides gras qui sont purs in- dividuellement. Ces composés sont formés directement en chauffant un ester d'acide alcanotque inférieur de la vitamine A avec au moins une proportion approximativement moléculaire d'une huile comestible et en présence d'un ca- talyseur alcalin. Les produits formés par les esters mélangés contiennent des acides gras de même nature que ceux qui se trouvent dans l'huile comestible initiale et qui sont formes par les acides saturés et non saturés (cis- et trans-) formant les esters.
Dans ce cas un ester d'acide alcanoïque in-
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ré rieur de la vitamine A est mis en contact avec une huile ou graisse co-
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mestible et anhydre d'or4.gine animale ou. végétale, telle que l'huile de mais, d'arachides s 4e coton, de graines de citrouille, de colza, de sésame ou.de menhaden, du suif on ;.. aatres graisses animales, conformément aux conditions de traitement indiquées plus haut.
Un produit particulièrement utile est obtenu quand l'acétate de la vitamine A est chauffé avec de l'huile de mais en présence d'un catalyseur approprié constitué par un composé de métal alcalin ou alcaline-terreux. L'huile de mais contient une proportion élevée d'oléate et de linoléate de glycéryle et ure partie de l'ester simple de vitamine A est convertie en oléate et linoléate, ce. qui augmente
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considérablement la solubilité dans l'huile de la vitamine. Après avoir enlevé le catalyseurs le mélange peut être utilisé comme une source très avantageuse de vitamine A @ans des préparations pharmaceutiques, des suppléments de régimes aliment-aires 3 etc.
Comme dit plus haat, il vaut mieux faire agir la chaleur
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pendant la trans-etéx,...4atiano La réaction atteint alors rapidement un équilibre dans lequel e rll1fe un mélange des divers nouveaux esters obtenus. Dans'le cas où 1.cn utilise un ester d"'un acide gras et d.9un alcool polyhydrique, une partie ?e -tlemerrt de cet ester peut être utilisée pour former la vitamine A correspondante. Ainsi, quand l'acétate de vitamine A est mis en contact avec du tripalmitate de glycéryle, ce dernier peut être
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converti en dipalmitate momacétate, en monopalmitate diacétate et/ou en triacétate de glycérol pendant la réactiono Ceci dépend des conditions opératoires,des proportions de réactifs, etc.
Pour prÉparer ces esters d'acides gras d'huile combustible de la vitamine A,il est préférable que le mélange de réaction, après avoir été chauffé pendant une heure ou deux, soit refroidi et que la matière catalytique soit enlevée par un lavage avec de 1'eau, En général, le chauffage avec agitations à environ 45 à 70 pendant au moins une heure, sert
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à trans-estérifier une p? pa i .n appréciable des réactifs. Le produit ob-' tenu a une solubilité très fortement accrue dans les huiles et les graisses,
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même si la trans-estérification n'est que partielle.
On peut utiliser un excès d'huile et les esters mélangés de la vitamine A. ainsi obtenus, ne doivent pas être séparé= de cet excès mais peuvent être mis directement sur le marché sous la forme d'une solution dans l'huile qui a une stabilité et une valeur excellentes. Si on le désire, on peut utiliser une quantité ' suffisante d'huile pour obtenir un produit ayant une activité normalisée, par exemple de 500.000 ou de 1.000.000 d'unités par gramme de solution.
Les produits particulièrement avantageux, formés quand on utilise une graisse ou une huile comestible pour la réaction indiquée plus haut, présentent un degré de stabilité élevé comparativement aux esters ordinaires de la vitamine A. Les matières, préparées par exemple en mettant en contact de l'acétate de vitamine A et tout au moins environ une quantité équimoléculaire d'une huile comestible en présence d'un catalyseur basique, sont nettement plus stables qu'une solution d'un seul ester pur de vitamine A dans la même huile.
Toutefcis, la stabilité relativement bonne de ces produits à base de vitamine A peut être nettement accrue en incorporant dans ces produits huileux une proportion minime de certains agents stabilisateurso
Un nombre considérable de ces agents stabilisateurs a ét essayé avec peu ou. pas de succèsmais on a découvert que des composés phé-
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noliques alcoylés ou des composés phénoliques alcoylés po3:ayétriqzaes sont d'une manière surprenante, très avantageux à cet effet. Un degré élevé et inattendu de stabilisation est obtenu par l'addition d'une quantité suffisante de ces matières,généralement inférieure à environ 3 %, aux produits obtenus selon l'invention.
La proportion d'un agent donné, qui convient le mieux à un produit spécifique, peut être déterminée par un minimum d'es-
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sais en se servant de méthodes d'évaluation bien connues. En général, la proportion la plus favorable est comprise entre environ 0,2 et 2,0 % en poids basés sur la teneur du produit en alcool de vitamine A. Toutefois certaines substances peuvent nécessiter une quantité plus ou moins grande.
Le groupement alcoyle du phénol alcoylé ou du phénol poly- hydrique alcoylé choisi comprend, de préférence, au moins trois àtomes de carbone environ, le nombre de ces atomes ne dépassant pas environ dix, et le groupement butyle tertiaire est particulièrement utile à ce sujet. Quand un dérivé de phénol polyhydrique, tel qu'un composé apparenté à du catéchol ou de l'hydroquinone, est utilisé, il peut avoir la forme d'un monoéther alcoyle inférieur.
Parmi les agents de stabilisation les plus utiles pour les produits obtenus selon l'invention, on peut citer le 3-butyl tertiaire- 4-hydroxyanisole:. le 2-butyl tertiaire-4-hydroxyanisole, le 2,6-di-butyl tertiaire-4-méthyl phénol, le 2,2'-méthylène bis-(4-méthyl-6-butyl tertiaire phénol), le butyl tertiaire méta-crésol, le 2,5-butyl ditertiaire hydroqui- none, les compcsés ayant une structure apparentée aux précédentes ainsi que les mélanges de ces divers composés. Il est, évidemment, nécessaire de se servir de stabilisateurs ayant une toxicité faible pour des préparations pharmaceutiques. Le stabilisateur peut être ajouté aux nouvelles composi- tions huile-vitamine A après l'enlèvement du catalyseur alcalin.
Il est à noter que l'on peut utiliser non seulement un seul ester d'un acide aliphatique à longue chaîne et d'un alcool aliphatique à courte chaîne, comme une des matines initiales pour le procédé en question, mais également des mélanges de ces esters tels que des mélanges de palmita- te de méthyle et d'oléate d'éthyle. Ces mélanges présentent certains avan- tages en ce sens que les mélanges d'esters d'acides aliphatiques à longue chaîne de la vitamine A sont genéralement liquides à la température ambian- te alors que les esters d'un seul acide, comme ils ont une pureté élevée, ont souvent une tendance à se cristalliser à la température ambiante.
Il est évident qu'il existe certains avantages à se servir de mélanges d'esters liquides de la vitamine A, ayant une pureté élevée, puisque des liquides peuvent être ajoutés plus facilement à des produits mélangés et peuvent être mesurés plus aisément en volume.
Les exemples, donnés ci-dessous, illustrent l'objet de l'in- vention sans qu'ils aient un caractère restrictif ni limitatif.
EXEMPLES
On mélange un tiers d'un mole (109,5 g) d'acétate de vitamine A, cristallisé et pur" avec un tiers d'une mole (90,2 g) de palmitate de mé- thyle. Le mélange est placé dans un flacon de 500 ml avec fond bombé et mu- ni d'un tube capillaire pour l'introduction d'un faible courant d'azote ga- zeux. Le flacon comporte également une buse de sortie établie au-dessus du niveau libre du liquide et reliée par un collecteur, refroidi à la glace sè- che, à une pompe à vide élevé. Le mélange est chauffé dans ce flacon à une température de 45 à 55 pour fondre la matière solide. La masse fondue est soumise à un vide élevé pendant une heure pour en séparer les traces d'étha- nol et d'eau après quoi on ajoute 4,0 g de méthylate de sodium sec.
On fait à nouveau le vide dans le flacon et le mélange est chauffé à 55 - 60 pen- dant environ deux heures. Pendant cette période, plus de 90% de la quanti- té théorique du sous-produit, formé par l'acétate de méthyle, est recueilli dans le collecteur refroidi à la glace sèche. La réaction se poursuit pen- dant une heure supplémentaire et on détermine alors le poids du résidu con- tenu dans le flacon. On constate ainsi qu'il s'est produit une diminution de poids, correspondant à 98 - 100% de la valeur théorique, à cause de la séparation par distillation de l'acétate de méthyle. Le produit résiduel est formé par du palmitate de vitamine A qui est pratiquement pur et qui contient l'alcoxyde métallique et catalytique.
Ce palmitate est débarras-
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sé du méthylate de sodium en le dissolvant dans 2 à 4 volumes de chlorure de méthylène et en.lavant la solution dans le solvant avec de l'eau. Quand on constate que les eaux de lavage sont devenues neutresle solvant est enlevé par évaporation dans le vide à 40 - 50 , Le palmitate de vitami- ne A, obtenu en finale, pèse 169 g et sa pureté est de 98 - 100 % comme on le constate par un essai par la-méthode spectrophotomêtrique U.S.P. XIV.
Son indiee de réfraction est nD = 1,550 - 1,556 et on trouve que l'équi- valent de saponification est égal à 520-530.
EXEMPLE II.
On mélange un tiers d'une mole (109,5 g) d'acétate de vita- mine A, pur et cristallisée avec un tiers d'une mole (90,2 g) de palmita- te de méthyle pur dans l'appareil décrit dans l'exemple précédent. Le mé- lange est chauffé sous vide, comme'expliqué plus haut, pour enlever les traces d'éthanol et d'eauo On dissout ensuite 0,35 g de méthoxyde de li- thium dans 10 ml d'éthancl. L'acétate de méthyle est séparé par distilla- tion du mélange de réaction à 55 - 60 pendant une période de 90 minutes.
Il se produit une diminution de poids de 24,5 g ce qui correspond à une réaction à 100 %. Le résidu est dissous dans trois volumes de chlorure de méthylène, il est traité avec de l'eau saturée avec du bioxyde de carbone et il est ensuite lavé trois fois avec de l'eau. Après séchage de la so- lution dans le solvant organique sur du sulfate de sodium anhydre, le sol- vant est séparé sous vide. On obtient 170 g de palmitate de vitamine A qui, à l'essai, a une pureté de 99 %.
EXEMPLE III.
On fait réagir de l'acétate de vitamine A et du palmitate de méthyle comme expliqué dans les exemples I et II avec cette différence que l'on utilise de l'ethoxyde de magnésium pour catalyser la transestéri- fication. Le palmitate de vitamine A possède à peu près la même pureté et est obtenu avec un rendement tout aussi élevé.
EXEMPLE IV.
On mélange un tiers d'une mole d'acétate de vitamine A pur avec un tiers d'une mole (94,8 g ) de palmitate d'éthyle pur. La réaction a lieu comme expliqué plus haut en se servant d'un catalyseur constitué par 0,2 g de sodium métallique dissous dans 10 ml d'éthanol anhydre. Envi- ron deux heures sont nécessaires pour achever l'enlèvement du sous-produit formé par l'acétate d'éthyle. Après avoir traité le résidu comme dans les exemples précédents, on obtient un rendement de 170 g de palmitate de vi- tamine A qui, à l'essai, à une pureté de 99 - 100 %.
EXEMPLE V.
On fait fondre 35 g d'acétate de vitamine A pur et cristal- lisé avec 65 g d'une huile de mais de bonne qualité, que l'on trouve dans le commerce. Le mélange fondu est soumis à une température de 55-60 sous un vide élevé pour enlever les traces d'eau et d'éthanolo Au mélange on ajoute 1,0 g de méthylate de sodium sec et pendant la réaction on chauffe pendant trois heures sous un vide élevé. Comme dans les exemples précédents, le produit est dissous dans un solvant approprié et est lavé avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone et avec de l'eau pure. La matière lavée est filtrée et le solvant est séparé sous vide. Le produit obtenu de cette manière est une huile jaune contenant, à l'essai, 1.060.000 unités.USP de vitamine A par gramme.
Le composé de vitamine A ne cristallise pas hors de l'huile même après un repos d'au moins deux mois à -5 . Quand une quantité
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comparable d'acétate de vitamine A cristallisé est dissous simplement dans l'huile de mais de même qualité par chauffage sans catalyseur, - les cristaux d'acétate de vitamine A se séparent de la solution après un repos de quelques heures seulement à la même température basse.
-Le produit, obtenu par la méthode décrite dans cet exemple, convient tout particulièrement pour être incorporé dans divers produits pharmaceutiques et aliments. Il ressemble très fortement à des préparations naturelles de vitamine A sans qu'il ait l'odeur ni le goût désagréables et usuels de poisson et sans la présence d'une néo-vitamine A quelconque, ayant une activité réduite.
EXEMPLE VI.
On fait fondre 455 g d'acétate de vitamine A concentré, contenant à l'essai 2.200.000 unités USP par gramme, à 45 - 50 , avec 545 g d'une huile de coton comestible., Le mélange est place dans un flacon de deux litres et avec fond bombé, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une entrée capillaire pour un courant d'azoteo Le flacon est également muni d'une sortie établie au-dessus du niveau libre du liquide et reliée à une pompe à vide élevé par l'intermédiaire d'un collecteur refroidi à la glace sèche. Pendant qu'on agite le mélange, on ajoute 10,0 g de méthylate de sodium sec, Le mélange de réaction est maintenu à 55 sous vide pendant 3 heures pendant lesquelles on soumet le mélange à une agitation rapide. Le produit de réaction est ensuite dissous dans 3 à 4 volumes de chlorure de méthylène.
La solution est ,lavée une fois avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone et deux fois avec de l'eau seulement' Le solvant est ensuite enlevé sous vide et on obtient 970 g d'un mélange d'esters d'acide gras d'une huile comestible de la vitamine A qui contient, à l'essai, le 0200 000 unités USP de la vitamine par gramme. Ce produit est très utile pour enrichir divers aliments et produits pharmaceutiques avec de la vitamine A. Après un repos prolongé à -5 , les' esters de la vitamine A ne se séparent pas par cristallisation et on constate que le- produit huileux légèrement coloré et limpide a une stabilité élevée.
EXEMPLE VII.
Des proportions équimoléculaires d'acétate de vitamine A et de palmitate de méthyle sont mélangées et le mélange est chauffé, à 45 - 50 , dans une chambre de réaction munie d'un agitateur, d'un thermomètre et-d'un raccord relié à une pompe à vide par l'intermédiaire d'un collecteur refroidi à la glace sèche. La chambre comporte également un compte-gouttes pour l'introduction du catalyseur. Le mélange fondu est soumis, pendant 2 heures, à un vide élevé pour enlever les matières volatiles, telles que l'eau. Une solution de méthylate de sodium dans du méthanol, ayant une concentration de 25 g par 100 ml, est utilisée comme catalyseur.
L'évolution de la transestérification est suivie en observant la vitesse de la séparation;, par distillation, de l'acétate de méthyle et la perte en poids des produits de la réaction.
Le tableau ci-dessous donne les résultats obtenus.
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<tb> Durée <SEP> Poids <SEP> du <SEP> mé- <SEP> Températu- <SEP> Poids <SEP> de <SEP> l'a- <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> perte <SEP> de <SEP> poids
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<tb> 20 <SEP> 50
<tb> 45 <SEP> 55 <SEP> 347,5 <SEP> g <SEP> 94
<tb> 50 <SEP> 11,3 <SEP> 55
<tb> 75 <SEP> 55 <SEP> 355,5 <SEP> g <SEP> 96
<tb> 135 <SEP> 55 <SEP> 98
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On constate que le mélange de réaction a perdu 98 % de'son poids,
basés sur la perte qui se produit lors d'une séparation totale, par distillation, du sous-produit formé par l'acétate de méthyle. La réaction se fait donc à.un degré correspondant à 98 % de la valeur complète théorique. Le produit résiduel est dissous dans 3 volumes d'hexane, il est lavé une fois avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone et trois fois avec de l'eau pure. La solution dans l'hexane est ensuite concentrée sous vide et on obtient le palmitate de vitamine A. Le poids de ce produit montre que le rendement est de 96 %. L'essai montre qu'il correspond à 100 % au palmitate de vitamine A par la méthode d'essai USP XIV.
EXEMPLE VIII.
On fait fondre ensemble une mole (328 g) d'acétate de vitamine A pur et cristallisé et une mole (270 g) de palmitate de méthyle dans une chambre analogue à celle décrite dans l'exemple VII. A ce mélange on ajoute une solution de 4,5 g de magnésium métallique dans 100 ml d'éthanol chaud. Le mélange de réaction est chaufféà 55 et le catalyseur en question est ajouté en agitant le mélange. On fait le vide dans la chambre de réaction et on plonge le mélange de méthanol et d'acétate de méthyle dans un bain de glace sèche.
La réaction est interrompue après 2 heures et on constate que le mélange de réaction a perdu un poids de 71 g (corrigé pour le poids du catalyseur utilisé)' . On trouve que le mélange acétate de méthyle-mélange de méthanol, recueilli dans le collecteur, contient 71,5 g d'acétate de méthyle. La réaction se fait donc jusque 95 à 96 % de la valeur théorique. Le produit est dissous dans 3 volumes d'hexane et, après lavage avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone, est lavé deux fois avec de l'eau pure. L'hexane est ensuite enlevé sous vide. Le résidu, formé par le palmitate de vitamine A de couleur claire, pèse 520 g et le rendement est de 98 %.
EXEMPLE IX.
On mélange un tiers d'une mole d'acétate de vitamine A pur et cristallisé avec un tiers d'une mole de laurate de méthyle. Après enlèvement des matières volatiles, telles que l'eau, par un chauffage modéré sous vide, on ajoute une solution de méthylate de sodium dans du méthanol (3 moles %). Le mélange est agité et chauffé comme décrit dans l'exemple VIII.
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Quand la réaction est terminée, le produit est séparé et purifié comme ex- pliqué plus haut. Il correspond à 100 % au laurate de vitamine A et il a un indice de réfraction nD20 = 1,5693.
EXEMPLE X.
Un mélange de 0,75 mole d'acétate de vitamine A et de 0,75 mole de pyristate d'éthyle est traité avec une quantité réduite (environ
0,05 mole) de méthylate de sodium. Le mélange est agité et est chauffé à une température de 45 - 55 . Le sous-produit, formé par l'acétate d'éthy- le, est séparé par distillation sous vide, comme dans les exemples précé- dents. On trouve, à l'essai, que le pyristate de vitamine A a une pureté de 99,5 %. Il a un indice de réfraction nD20 = 1,5632 et il cristallise fa- cilement en étant au repos dans un réfrigérateur,
EXEMPLE XI.
Un composé vitamine A-huile de mais, préparé comme dans l'exemple V, est traité avec 1,0 % en poids d'un produit qu'on trouve dans le commerce sous le nom d'hydroxy anisole butylé. Le stabilisateur se dissout aisément et on trouve que le produit obtenu a une stabilité extraordinaire comparativement aux autres composés liquides de la vitamine A.
EXEMPLE XII.
On traite une solution, dans le chlorure de méthylène, d'un produit trans-estérifié vitamine A-huile de coton, préparée comme dans l'exemple VI, avec 0,5 % de butyle tertiaire-méta crésol, Le stabilisateur se dissout dans le mélange et le solvant est complètement enlevé sous vide.
On constate que le produit est une source exceptionnellement stable de vitamine A et qui convient, d'une manière excellente, a être incorporé dans divers produits thérapeutiques tels que des émulsions aqueuses contenant plusieurs vitamines, etc.
EXEMPLE XIII.
On mélange des proportions équimoléculaires de butyrate de vit-amine A et de laurate de propyle et on ajoute environ 0,1 mole d'hydroxyde de lithium dissous dans un petit volume de méthanol. Le mélange est chauffé à 50 sous vide pendant plusieurs heures. Le butyrate de propyle qui se sépare, par distillation, du mélange, est recueilli dans un collecteur refroidi à la glace sèche. Quand une proportion approximativement équimoléculaire a été recueillie, le mélange est refroidi, il est dissous dans un solvant et il est lavé avec de l'eau contenant du bioxyde de carbone pour enlever le catalyseur alcalin. On obtient un rendement presque quantitatif en laurate de vitamine A. Le produit est mélangé avec 0,5 % d'hydroxy anisole butylé commercial et il est ensuite séché sous vide en utilisant un courant d'azote sec.
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour préparer des esters de vitamine A, dans lequel on met en contact un ester d'acide alcanoïque inférieur avec un ester d'un acide aliphatique supérieur en présence d'un catalyseur alcalin.
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The invention relates to a process for preparing esters of vitamin A and to certain products thus obtained,
Vitamin A esters, i.e., alcohol esters of vitamin A and alkaline or alkenoic diacids having up to about 22 carbon atoms in the chain, are particularly useful forms of this vitamin. More especially their long chain compounds
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are very olub2e, in the ¯gaises, they are Pàrtieuliêre'1Ílént '<,,,;'> 'during their storage and they can be easily incorporated in various pharmaceuticals, food products or food for animals.
For these reasons, they are preferred over vitamin A alcohols for use in therapeutic and other commercial or industrial uses.
By a process for the preparation of synthetic vitamin A the acetate or, if preferred, another lower alkalic acid ester is obtained as a final product. This kind of compound has been converted to the desired esters, long chain fatty acids, by saponification and re-esterification, for example using a long chain fatty acid chloride. This process has, however, many drawbacks. Additional operations, for saponification and isolation of alcohol
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of vitamin A are cost1teu.B <8S-fi, cause decomposition and losses due to the oxidation of the vitamin.
The use of long-chain fatty acid chlorides is unsatisfactory because they are very corrosive and unstable compounds which readily hydrolyze in the presence of moisture with release of hydrogen chloride (HCl). A method which obviated these difficulties and others of the known methods would obviously be of considerable value.
The process, which is the object of the invention, satisfies these desiderata In general, the process consists in transesterifying relatively simple esters of vitamin A with aliphatic and longer chain esters of substances other than vitamins. Transesterification is achieved by contacting an ester of a longer chain alkanoic acid of an alkanic or alkenoic acid in the presence of an alkaline catalyst, preferably under substantially anhydrous conditions. More complex mono-esters of fatty acids and the like are thus obtained by a process which is much more direct and simpler than the usual method.
According to a preferred embodiment of the invention, reacting a vitamin A ester of a lower alkanotque acid, that is to say an ester in which the chain of the acid contains, for example between two and six carbon atoms, with a longer chain fatty acid ester with which it is desired to form an ester of vitamin A. These longer chain esters are usually formed from lower aliphatic alcohols (one to four or five atoms of carbon), mono- or polyhydric and alkanotic or alkenic monobasic acids, the main chain of which has from about ten to twenty two carbon atoms.
The reaction takes place at a moderately elevated temperature to speed up the process, under substantially anhydrous conditions to minimize unwanted side reactions, in the presence of an alkaline transesterification catalyst, more particularly a compound of a metal. alkaline or alkaline earth.
Vitamin A-fatty acid ester is obtained as a desired product and the corresponding ester of lower aliphatic alcohol-lower alkanoic acid is obtained as the main by-product.
By heating to an appropriate temperature and / or by lowering the pressure, the component which has the lowest boiling point of the reaction mass, i.e. the ester forming the by-product of the lower alcohol, can, if desired, be separated by distillation.
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reaction with the mixture, which also helps to facilitate completion of the desired reaction to its end point. In particular, raising the temperature of the mixture helps to form a fully liquefied system which is homogeneous and can be stirred more easily. Some of the pure esters are solid at room temperature. A temperature zone of between about 20 and about 80 is most suitable for the reaction.
The removal of the ester, forming the by-product, has an important advantage in that it enables the formation of vitamin A esters of very high purity to be obtained. In reality, these materials often have such a high purity that they crystallize easily.
They generally have other advantages resulting from their high purity, for example a weak taste and the absence of deleterious degradation products and by-products. It is found that this process is extremely useful for the preparation, on a large scale, of vitamin A esters having a very high purity, that is to say greater than 95% with a minimum of losses due to exposure. decomposition. The product thus obtained is free from impurities such as those formed during saponification and direct esterification according to previous methods. Furthermore, the risk of the presence of corrosive esterifying agents is completely eliminated by the process forming the subject of the invention.
It has been found that it is very important, in order for the transesterification to take place at practical rates, that the reaction mixture contain an alkali catalyst, preferably an alkali or alkaline earth metal compound. The compound chosen can advantageously have the form of an alkoxide, more particularly a lower aliphatic alcoholate, for example sodium, lithium, barium or calcium methoxide, potassium ethoxide, magnesium isopropoxide, etc ..
However, it is also possible to use a hydroxide of an alkali metal, or an oxide, or a hydroxide of an alkaline earth metal. The catalyst compound should only be used in a small proportion, for example 0.20 mole per mole of the vitamin A reagent or less; and a proportion of substantially between 0.01 and 0.1 mole per mole of the vitamin A ester is generally sufficient. It is important that good contact exists between the catalyst and the reactants, and effective mechanical agitation is normally used for this purpose. The catalyst can be added in the form of a solution or a suspension in a suitable solvent such as lower alcohol. This facilitates the distribution of the catalyst in the reaction mass.
If a solvent is used for the addition of the catalyst, this solvent is also removed while the ester forming the by-product is distilled off.
Approximately equimolecular proportions of the long chain fatty acid ester and the shorter chain vitamin ester, used as starting materials, are sufficient to achieve the usual reaction. An excess of one or the other of the constituents may be present without resulting in harm, but the additional effects obtained are of little value. One and / or the other of the reagents can be used in the crude or purified state according to the product which it is desired to obtain. A simple and very advantageous ester of vitamin A is vitamin A acetate which is readily available in commerce.
However, propionate, vitamin A butyrate, etc., can also be transesterified by the new process. As advantageous reagents there may be mentioned, among the esters of fatty acids with a longer chain, palmitates, laurates, myristates, stearates and esters of unsaturated fatty acids having the cis-configuration. or trans- such as oleates, linoleates, elaidates, erucates, brasidates and the like, which are esterified with aliphatic alcohols.
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nohydric (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) and lower polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerol, butylene glycol, etc.
For practicing the invention, the long chain ester is generally heated in a suitable vessel and, in case the esters are solid, they are first melted. The lower alkanofic acid ester of vitamin A, for example acetate, which may also be solid in the purified state, is mixed with the other reagent and the metal and catalytic compound are added to the mixture. all. The mixture is well stirred. It is preferable to dry the reactants before adding the catalyst so that the advantageous anhydrous conditions remain.
Good agitation is necessary in order to ensure sufficient contact between the catalyst and the reactants, more particularly for the reason that some of the catalysts may have low solubility in reaction mixtures. The temperature is gradually increased. The hot mixture can be subjected to a vacuum effect so that the ester formed from the lower aliphatic alkocl and the lower alkanotic acid distillates and the completion of the reaction is accelerated.
The by-product can be collected and when an equimolecular proportion of this by-product has been obtained the reaction is considered to be complete., The trans-esterification can take one or more hours, which depends a little on the temperature. , the catalyst and the apparatus used. In general, it is preferred to heat the reaction mixture to above about 20 but not to exceed about 80. Little or no destruction of the active compound occurs at 80 and a little above, but at least high yields of the long-chain fatty acid esters of vitamin A.
Although an organic solvent, having a high boiling point, such as an aromatic hydrocarbon (which must, of course, have a higher boiling point than that of the ester forming the by-product which must then be separated, by distillation, from the reaction mixture), it is preferred not to do so because such treatment is not essential to obtain high yields and it may increase the difficulties encountered in collecting the compound.
After the reaction is substantially complete, the product can be dissolved in a suitable solvent, i.e. in a solvent capable of dissolving the long-chain di-fatty acid ester of vitamin A while having a d-point. boiling low enough so that it can then be easily separated. Examples of useful solvents are benzene, petroleum ether, chloroform, diethyl ether, methylene bichloride, and the like. The catalyst can then be removed by washing the organic saluting solution with water or with a dilute acid just sufficient to neutralize the alkali compound.
The organic solution can then be dried and the solvent can be removed to obtain the desired ester of the long chain fatty acid of vitamin A.
It is evident that toxic materials cannot remain in the mixture or final product obtained by the reaction if the compound is to be used for food or therapy.
A particularly advantageous embodiment of the invention consists in forming new mixtures of fatty acid esters of vitamin A in an edible oil. These mixtures form a new class of compounds which are much more soluble in oil than the artificially prepared mixtures of fatty acid esters which are individually pure. These compounds are formed directly by heating a lower alkanotic acid ester of vitamin A with at least an approximately molecular proportion of an edible oil and in the presence of an alkaline catalyst. The products formed by the mixed esters contain fatty acids of the same nature as those found in the initial edible oil and which are formed by the saturated and unsaturated (cis- and trans-) acids forming the esters.
In this case an alkanoic acid ester in-
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quantity of vitamin A is brought into contact with an oil or fat
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mestible and anhydrous of animal or animal or. vegetable oil, such as corn oil, peanuts, cottonseed, pumpkin, rapeseed, sesame or menhaden oil, tallow; .. other animal fats, in accordance with the processing conditions indicated above .
A particularly useful product is obtained when the acetate of vitamin A is heated with corn oil in the presence of a suitable catalyst consisting of an alkali or alkaline earth metal compound. Corn oil contains a high proportion of glyceryl oleate and linoleate, and part of the simple ester of vitamin A is converted into oleate and linoleate. that increases
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the oil solubility of the vitamin considerably. After removing the catalyst the mixture can be used as a very beneficial source of vitamin A in pharmaceutical preparations, dietary supplements 3 etc.
As said more haat, it is better to make the heat act
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during the trans-etéx, ... 4atiano The reaction then quickly reaches an equilibrium in which a mixture of the various new esters obtained is obtained. In the case where 1.cn uses an ester of a fatty acid and a polyhydric alcohol, a part of this ester can be used to form the corresponding vitamin A. Thus, when the acetate of vitamin A is brought into contact with glyceryl tripalmitate, the latter can be
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converted into momacetate dipalmitate, diacetate monopalmitate and / or glycerol triacetate during the reaction This depends on the operating conditions, the proportions of reagents, etc.
To prepare these fatty acid esters of fuel oil of vitamin A, it is preferable that the reaction mixture, after being heated for an hour or two, is cooled and the catalytic material is removed by washing with water. In general, heating with stirring at about 45 to 70 for at least an hour is used.
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to transesterify a p? pa i .n appreciable reagents. The product obtained has a very greatly increased solubility in oils and fats,
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even if the trans-esterification is only partial.
An excess of oil can be used and the mixed esters of vitamin A. thus obtained do not have to be separated from this excess but can be placed directly on the market as a solution in oil which has excellent stability and value. If desired, a sufficient quantity of oil can be used to obtain a product having a standardized activity, for example 500,000 or 1,000,000 units per gram of solution.
Particularly advantageous products, formed when an edible fat or oil is used for the reaction indicated above, exhibit a high degree of stability compared to ordinary esters of vitamin A. The materials, for example prepared by contacting. Vitamin A acetate, and at least about an equimolecular amount of an edible oil in the presence of a basic catalyst, are significantly more stable than a solution of a single pure ester of vitamin A in the same oil.
However, the relatively good stability of these vitamin A products can be significantly increased by including in these oily products a minimal proportion of certain stabilizing agents.
A considerable number of these stabilizing agents have been tried with little or no. no success, but it was discovered that phe-
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Alkylated nolics or alkylated phenolic compounds po3: ayétriqzaes are surprisingly very advantageous for this purpose. A high and unexpected degree of stabilization is obtained by adding a sufficient amount of these materials, generally less than about 3%, to the products obtained according to the invention.
The proportion of a given agent, which is most suitable for a specific product, can be determined by a minimum of es-
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know by using well-known assessment methods. In general, the most favorable proportion is between about 0.2 and 2.0% by weight based on the vitamin A alcohol content of the product. However, some substances may require a greater or lesser amount.
The alkyl group of the selected alkylated phenol or alkylated polyhydric phenol preferably comprises at least about three carbon atoms, the number of such atoms not exceeding about ten, and the tertiary butyl group is particularly useful in this connection. When a polyhydric phenol derivative, such as a catechol or hydroquinone related compound, is used, it may be in the form of a lower alkyl monoether.
Among the most useful stabilizing agents for the products obtained according to the invention, mention may be made of 3-tertiary butyl-4-hydroxyanisole :. 2-tertiary butyl-4-hydroxyanisole, 2,6-di-tertiary butyl-4-methyl phenol, 2,2'-methylene bis- (4-methyl-6-tertiary butyl phenol), tertiary butyl meta -resol, 2,5-butyl ditertiary hydroquinone, the compounds having a structure related to the preceding ones as well as the mixtures of these various compounds. It is, of course, necessary to use stabilizers having low toxicity for pharmaceutical preparations. The stabilizer can be added to new oil-vitamin A compositions after removal of the alkaline catalyst.
It should be noted that not only a single ester of a long chain aliphatic acid and a short chain aliphatic alcohol can be used as one of the initial materials for the process in question, but also mixtures of these. esters such as mixtures of methyl palmitae and ethyl oleate. These mixtures have certain advantages in that the mixtures of long chain aliphatic acid esters of vitamin A are generally liquid at room temperature whereas single acid esters, as they have high purity, often have a tendency to crystallize at room temperature.
It is evident that there are certain advantages in using mixtures of liquid vitamin A esters having high purity, since liquids can be added more easily to mixed products and can be measured more easily by volume.
The examples, given below, illustrate the subject of the invention without being restrictive or limiting.
EXAMPLES
One third of a mole (109.5 g) of pure crystalline vitamin A acetate is mixed with one third of a mole (90.2 g) of methyl palmitate. The mixture is placed in a 500 ml flask with a rounded bottom and a capillary tube for the introduction of a weak stream of nitrogen gas. The flask also has an outlet nozzle established above the free level of the liquid and connected by a manifold, cooled with dry ice, to a high vacuum pump. The mixture is heated in this flask to a temperature of 45 to 55 to melt the solid. The melt is subjected to a high vacuum. for one hour to separate the traces of ethanol and water therefrom, after which 4.0 g of dry sodium methoxide is added.
The flask is again evacuated and the mixture is heated to 55-60 for about two hours. During this period, over 90% of the theoretical amount of the by-product, formed by methyl acetate, is collected in the collector cooled with dry ice. The reaction is continued for an additional hour and the weight of the residue in the flask is then determined. It is thus noted that there has been a reduction in weight, corresponding to 98-100% of the theoretical value, due to the separation by distillation of the methyl acetate. The residual product is vitamin A palmitate which is practically pure and which contains the metal and catalytic alkoxide.
This palmitate is cleared
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se sodium methoxide by dissolving it in 2-4 volumes of methylene chloride and washing out the solvent solution with water. When it is observed that the washing waters have become neutral, the solvent is removed by evaporation in a vacuum at 40 - 50, The vitamin A palmitate, obtained in the final, weighs 169 g and its purity is 98 - 100% as is This can be seen by a test by the USP spectrophotometric method XIV.
Its refractive index is nD = 1.550 - 1.556 and the saponification equivalent is found to be 520-530.
EXAMPLE II.
One third of a mole (109.5 g) of pure and crystallized vitamin A acetate is mixed with one third of a mole (90.2 g) of pure methyl palmitae in the apparatus. described in the previous example. The mixture is heated in vacuo, as explained above, to remove traces of ethanol and water. 0.35 g of lithium methoxide is then dissolved in 10 ml of ethanol. The methyl acetate is removed by distillation from the reaction mixture at 55-60 over a period of 90 minutes.
There is a decrease in weight of 24.5 g which corresponds to a 100% reaction. The residue is dissolved in three volumes of methylene chloride, it is treated with water saturated with carbon dioxide and it is then washed three times with water. After drying the organic solvent solution over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. 170 g of vitamin A palmitate are obtained which, in the test, has a purity of 99%.
EXAMPLE III.
Vitamin A acetate and methyl palmitate are reacted as explained in Examples I and II with the difference that magnesium ethoxide is used to catalyze transesterification. Vitamin A palmitate has approximately the same purity and is obtained in an equally high yield.
EXAMPLE IV.
One third of a mole of pure vitamin A acetate is mixed with one third of a mole (94.8 g) of pure ethyl palmitate. The reaction takes place as explained above using a catalyst consisting of 0.2 g of metallic sodium dissolved in 10 ml of anhydrous ethanol. About two hours are required to complete the removal of the ethyl acetate by-product. After having treated the residue as in the preceding examples, a yield of 170 g of vitamin A palmitate is obtained which, in the test, has a purity of 99-100%.
EXAMPLE V.
35 g of pure, crystallized vitamin A acetate is melted with 65 g of a good quality commercial corn oil. The molten mixture is subjected to a temperature of 55-60 under high vacuum to remove traces of water and ethanol To the mixture is added 1.0 g of dry sodium methoxide and during the reaction is heated for three hours under high vacuum. As in the previous examples, the product is dissolved in a suitable solvent and is washed with water containing carbon dioxide and with pure water. The washed material is filtered and the solvent is removed in vacuo. The product obtained in this way is a yellow oil containing, in the test, 1,060,000 USP units of vitamin A per gram.
The vitamin A compound does not crystallize out of the oil even after standing at least two months at -5. When a quantity
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comparable crystallized vitamin A acetate is dissolved simply in corn oil of the same quality by heating without a catalyst, - the crystals of vitamin A acetate separate from solution after standing for only a few hours at the same temperature low.
-The product, obtained by the method described in this example, is particularly suitable for being incorporated into various pharmaceutical products and foods. It closely resembles natural preparations of vitamin A without having the unpleasant and usual fishy odor or taste and without the presence of any neo-vitamin A having reduced activity.
EXAMPLE VI.
455 g of concentrated vitamin A acetate, test containing 2,200,000 USP units per gram, are melted at 45-50 with 545 g of edible cottonseed oil. The mixture is placed in a flask. of two liters and with a rounded bottom, provided with a stirrer, a thermometer and a capillary inlet for a stream of nitrogen o The flask is also provided with an outlet established above the free level of the liquid and connected to a high vacuum pump via a dry ice cooled manifold. While the mixture is being stirred, 10.0 g of dry sodium methoxide is added. The reaction mixture is kept at 55 under vacuum for 3 hours during which time the mixture is subjected to rapid stirring. The reaction product is then dissolved in 3 to 4 volumes of methylene chloride.
The solution is washed once with water containing carbon dioxide and twice with water only. The solvent is then removed in vacuo and 970 g of a mixture of fatty acid esters are obtained. of an edible vitamin A oil which contains, in the test, 0 200 000 USP units of the vitamin per gram. This product is very useful for fortifying various foods and pharmaceutical products with vitamin A. After a prolonged rest at -5, the esters of vitamin A do not separate by crystallization and the oily product is found to be slightly colored and clear has high stability.
EXAMPLE VII.
Equimolecular proportions of vitamin A acetate and methyl palmitate are mixed and the mixture is heated, to 45 - 50, in a reaction chamber fitted with a stirrer, a thermometer and a fitting connected to a vacuum pump via a manifold cooled with dry ice. The chamber also has a dropper for introducing the catalyst. The molten mixture is subjected, for 2 hours, to a high vacuum to remove volatiles, such as water. A solution of sodium methoxide in methanol, having a concentration of 25 g per 100 ml, is used as a catalyst.
The progress of the transesterification is followed by observing the speed of the separation, by distillation, of the methyl acetate and the loss in weight of the products of the reaction.
The table below gives the results obtained.
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------------------- ¯ ...- ... --------- .------------
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<tb> Duration <SEP> Weight <SEP> of <SEP> m- <SEP> Temperature <SEP> Weight <SEP> of <SEP> a- <SEP>% <SEP> of <SEP> the < SEP> weight loss <SEP>
<tb> (in <SEP> thylate <SEP> of <SEP> re <SEP> (in <SEP> C) <SEP> cetate <SEP> of <SEP> m- <SEP> calculated <SEP> of <SEP > mix <SEP> of
<tb> min.) <SEP> Na <SEP> used <SEP> thyle <SEP> collection- <SEP> reaction.
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<tb> 0 <SEP> la, 0 <SEP> g <SEP> 46
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<tb> 20 <SEP> 50
<tb> 45 <SEP> 55 <SEP> 347.5 <SEP> g <SEP> 94
<tb> 50 <SEP> 11.3 <SEP> 55
<tb> 75 <SEP> 55 <SEP> 355.5 <SEP> g <SEP> 96
<tb> 135 <SEP> 55 <SEP> 98
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It is found that the reaction mixture has lost 98% of its weight,
based on the loss which occurs upon complete separation, by distillation, of the by-product formed by methyl acetate. The reaction therefore takes place to a degree corresponding to 98% of the theoretical complete value. The residual product is dissolved in 3 volumes of hexane, it is washed once with water containing carbon dioxide and three times with pure water. The hexane solution is then concentrated in vacuo and the vitamin A palmitate is obtained. The weight of this product shows that the yield is 96%. The test shows that it corresponds 100% to vitamin A palmitate by the USP XIV test method.
EXAMPLE VIII.
One mole (328 g) of pure and crystallized vitamin A acetate and one mole (270 g) of methyl palmitate are melted together in a chamber similar to that described in Example VII. To this mixture is added a solution of 4.5 g of metallic magnesium in 100 ml of hot ethanol. The reaction mixture is heated to 55 and the catalyst in question is added while stirring the mixture. The reaction chamber is evacuated and the mixture of methanol and methyl acetate is immersed in a bath of dry ice.
The reaction is stopped after 2 hours and the reaction mixture is found to have lost a weight of 71 g (corrected for the weight of the catalyst used). The methyl acetate-methanol mixture, collected in the collector, was found to contain 71.5 g of methyl acetate. The reaction therefore takes place up to 95 to 96% of the theoretical value. The product is dissolved in 3 volumes of hexane and, after washing with water containing carbon dioxide, is washed twice with pure water. The hexane is then removed under vacuum. The residue, formed by the light-colored vitamin A palmitate, weighs 520 g and the yield is 98%.
EXAMPLE IX.
One third of a mole of pure and crystallized vitamin A acetate is mixed with one third of a mole of methyl laurate. After removal of volatiles, such as water, by moderate heating in vacuo, a solution of sodium methoxide in methanol (3 mole%) is added. The mixture is stirred and heated as described in Example VIII.
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When the reaction is complete, the product is separated and purified as explained above. It corresponds to 100% vitamin A laurate and it has a refractive index nD20 = 1.5693.
EXAMPLE X.
A mixture of 0.75 mole of vitamin A acetate and 0.75 mole of ethyl pyristate is treated with a reduced amount (approximately
0.05 mol) of sodium methoxide. The mixture is stirred and is heated to a temperature of 45 - 55. The by-product, formed by ethyl acetate, is separated by vacuum distillation, as in the previous examples. It is found, in the test, that the pyristate of vitamin A has a purity of 99.5%. It has a refractive index nD20 = 1.5632 and it crystallizes easily when standing in a refrigerator,
EXAMPLE XI.
A vitamin A-corn oil compound, prepared as in Example V, is treated with 1.0% by weight of a product which is commercially available as butylated hydroxy anisole. The stabilizer dissolves easily and the product obtained is found to have extraordinary stability compared to other liquid compounds of vitamin A.
EXAMPLE XII.
A solution, in methylene chloride, of a trans-esterified product vitamin A-cottonseed oil, prepared as in Example VI, is treated with 0.5% tertiary butyl-metacresol. The stabilizer is dissolved in the mixture and the solvent is completely removed in vacuo.
The product is found to be an exceptionally stable source of vitamin A and which is excellently suited to be incorporated into various therapeutic products such as aqueous emulsions containing several vitamins, etc.
EXAMPLE XIII.
Equimolecular proportions of vitamin A butyrate and propyl laurate are mixed and about 0.1 moles of lithium hydroxide dissolved in a small volume of methanol are added. The mixture is heated at 50 under vacuum for several hours. The propyl butyrate which separates from the mixture by distillation is collected in a collector cooled with dry ice. When an approximately equimolecular proportion has been collected, the mixture is cooled, it is dissolved in a solvent, and it is washed with water containing carbon dioxide to remove the alkaline catalyst. An almost quantitative yield of vitamin A laurate is obtained. The product is mixed with 0.5% commercial butylated hydroxy anisole and is then dried in vacuo using a stream of dry nitrogen.
CLAIMS.
1. A process for preparing esters of vitamin A, wherein an ester of lower alkanoic acid is contacted with an ester of a higher aliphatic acid in the presence of an alkaline catalyst.