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"Procédé pour la préparation de composés actifs pour la thérapeu- tique"
La présente invention concerne un procédé pour l'obtention de préparations pour le traitement d'affections du système ner- veux central, notamment pour le traitement de maladies chroni- ques progressives de ce système, par exemple la maladie de Parkinsnn(paralysis agitans) ou paralysie agitante, ces prépara- tions comprenant, à titre d'ingrédients essentiels thérapeuti- quement actifs, un mélange des trois alcaloïdes, à savoir, hyoscyamine, atropine et la scopolamine.
La maladie de Parkison (paralysis agitans) ou paralysie agitante est considérée comme un des cas les plus angoissants que puisse rencontrer un médecino Les symptômes pitoyables,
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comprenant, entre autres, la rigidité musculaire, l'affaiblisse- ment, la lenteur des mouvements, la salivation et le bavage, et des tremblements spontanés et rhytmiques qui de plus en plus privent l'infortunée victime de ses moyens, joints à l'ineffi- cacité des méthodes et médications connues à ce jour, en font une des maladies les plus désespérées de l'homme.
Dans un effort pour trouver quelque moyen de vaincre cette situation de plus en plus grave, on a essayé individuellement chacun des alcaloïdes, à savoir l'atropine, l'hyoscyamine, la scopolamine ou l'hyoscine, le sulfate d'amphétamine, la stramo- nine, ainsi que d'autres, sans qu'il y ait eu indication que leur emploi ait donné des résultats encourageants.
La déception causée par l'emploi séparé des alcaloïdes individuels ressort des doses dans lesquelles ils ont été essayés, comparativement aux doses requises avec une préparation selon l'invention,
Une composition appropriée préparée selon l'invention et dont les alcaloïdes principaux et thérapeutiquement efficaces consistent en environ 90,2% d'hyoscyamine, 7,4% d'atropine et 2,4% de scopolamine, produit une amélioration régulière et frap- pante après une médication équivalente à des doses journalières moyennes de 1,8 à 3,0 mg d'alcaloïdes au total, dont le maximum est équivalent à environ 2,7 mg d'hyoscyamine, 0,22 mg d'atropine et 0,07 mg de scopolamine par jour.
On sait que lorsqu'un quel- conque des alcaloïdes, à savoir l'atropine, l'hyosciamine, la scopolamine ou l'hyoscine, le sulfate d'amphétamine ou la stra- monine, était administré seul en une dose journalière totale équivalente (en ce qui concerne chacun des trois premiers à la quantité maximum du même alcaloïde comprise dans la dose journa- lière totale de la préparation selon le présent procédé (la stra- monine ou un quelconque des autres alcaloïdes étant considérés dans des dosages comparables), ou même en des doses journalières totales de 3,0 mg, ou même plus, de l'alcaloïde individuel, le traitement était complètement inefficace, ou tout au plus, on
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notait une légère amélioration temporaire de courte durée.
Toutefois, même dans le meilleur cas, on a remarqué que le trai- 'tement pratiqué à ce jour était accompagné d'effets subsidiaires hautement indésirables et qui se présentaient notamment lorsqu'on tentait d'obtenir des résultats plus satisfaisants en adminis- trant des doses élevées de l'alcaloïde particulier individuel, ce qu'on a essayé par exemple, dans le cas de l'atropine, avec des dosages de 5 à 40 fois supérieurs au maximum de la dose journalière moyenne indiquée ci-dessus pour la préparation selon ' le présent procédé.
On sait que l'atropine a été administrée dà-- des doses allant de 15 jusqu'à 120 mg par jour. On a constaté que l'emploi de l'atropine seule exerçait une action stimulante sur le sys- tème nerveux central en provoquant une surexcitation et des hallucinations et en causant une dilatation des pupilles qui nécessitait l'emploi de verres correcteurs; de plus, et comme il a été,constaté à la suite d'un examen post morten de per- sonnes atteintes de la maladie de Parkinson et qui avaient reçu des doses élevées d'atropine pendant un temps prolongé, cette dernière'substance provoque une atonie ou paralysie des muscles du tractus gastro-intestinal, avec dilatation concomitante de ce dernier;(formation du mega colon) et paralysie de la sécré- tion gastro-intestinale.
L'hyoscyamine, employée d'une manière similaire, provoquait les mêmes symptômes dangereux que l'atropine. Elle produit un effet paralysant sur les terminaisons autonomes des nerfs, ainsi que des vertiges et hallucinations.
Dans le cas de la scopolamine ou hyoscine, on a constaté le danger d'une action paralysante sur les centres respiratoires et circulatoires, ainsi qu'une action déprimante sur le système nerveux central.
La $tramonine employée de la même manière donnait des effets
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concomittants analogues, y compris la paralysie de l'accomodation et la surexcitation mentale.
Le sulfate d'amphétamine surexcitait le système nerveux et provoquait l'insomnie, la dilatation des pupilles, une agitation marquée, une hyper-sensibilité et une incapacité de relâchement.
Comme indiqué plus haut, lorsqu'on s'efforçait d'obtenir des résultats cliniques par l'administration séparée de l'un quelconque des alcaloïdes individuels, il a été nécessaire d'ap- pliquer des doses excessives (par exemple, avecl'atropine, même jusque 120 mg par jour au lieu de la dose normale maximum de 3 mg par jour). Les effets concomittants pernicieux et les effets hautement toxiques et parfois fatals dus à la médication prolongée avec des doses aussi fortes d'un quelconque des alcaloïdes par- ticuliers interdisent leur emploi clinique.
Il a maintenant été constaté que les effets concomittants ci-dessus n'apparaissent pas lorsque, au lieu d'administrer uniquement un quelconque des alcaloïdes individuels, on emploie la composition conforme au procédé selon l'invention et qui comprend la combinaison des trois alcaloïdes :hyoscyamine, atropine et scopolamine.
Le produit obtenu par ce procédé constitue une préparation standardisée, uniforme et stable, dont les ingrédients essentiels et thérapeutiquement actifs se présentent sous une forme assimi- lable de chacun des alcaloïdes, :hyoscyamine, atropine et scopolamine.
Dans cette préparation, on peut employer n'importe quelle forme assimilable de ces alcaloïdes, par exemple leurs sels d'acides minéraux, qui donnent par exemple l'hydrobromure, l'hydrochlorure, le sulfate et analogues, ou leurs sels d'acides organiques, par exemple le tartrate, l'acétate, le lactate et analogues, du moment que les alcaloïdes peuvent être mis en solution. Les alcaloïdes eux-mêmes peuvent être employés dans la composition.
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Le mme sel soluble de chaque alcaloïde peut être employé dans le mélange, ou bien, on peut employer un sel choisi d'un alcaloïde:, un autre sel choisi d'un second alcaloïde et encore un autre sel d'un troisième alcaloïde.
Un exemple hautement efficace, bien que le procédé selon l'invention, n'y soit pas limité, est représenté par la composi- tion dans laquelle le mélange d'alcaloïdes est constitué comme suit :
Pour cent Hydrobromure d'hyoscyamine 90,2 Sulfate d'atropine 7,4 Hydrobromure de scopolamine ..................... 2,4
Les proportions de ces alcaloïdes particuliers peuvent varier sensiblement dans les compositions conformes à la pré- sente invention.
On trouve d'autres proportions appropriées et efficaces dans les limites respectives ci-après, bien que d'autres proportions puissent être d'une certaine utilité: Hyoscyamine .......... de 77,5% environ à 95% environ, Atropine ............. de 20% environ à 1,5% environ, Scopolamine .......... de 5% environ à 0,5% environ, en employant de préférence, dans le mélange, les sels assimila- bles de tous les trois alcaloïdes. L'essentiel est que la pré- parationcontienne tous les trois alcaloïdes.
On voit donc que le sel assimilable de l'hyoscyamine constitue la majeure partie des ingrédients thérapeutiquement efficaces des compositions selon ce procédél, après quoi viennent généralement dans l'ordre d'im- portance des quantités , l'atropine et la scopolamine.
Le procédé selon l'invention consiste à mettre en présence les quantités voulues des sels assimilables de ces trois alca- loïdes qui existent à un haut degré de pureté. La préparation est hautement efficace sous une forme solide par exemple comme
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poudre non compacte divisée en dosages par exemple en cachets ou capsules, mais est particulièrement préférable comme compri- més. Elle contient les alcaloïdes (de préférence sous forme de sels) extrêmement purs dans un état extrêmement stable et stan- dardisé d'une façon définitive et régulière, non seulement en ce qui concerne la quantité totale d'alcaloïdes, mais aussi sous le rapport des proportions relatives des alcaloïdes individuels.
La préparation sous forme de comprimés permet un dosage précis non seulement lorsque le comprimé doit être pris en entier mais aussi, et grâce à la pratique consistant à, munir les compri- més d'une fente, lorsque le comprimé doit être fractionaé. La préparation sous forme de comprimés est hautement recommandable car elle élimine le risque inhérent à. l'auto-administration.
On doit s'attendre à, rencontrer fréquemment ce mode d'adminis- tration dans le traitement des affections du système nerveux central, telles que la maladie de Parkinson, étant donné la si- tuation économique précaire généralement constatée chez des personnes atteintes de cette maladie.
Une caractéristique essentielle de l'invention consiste en ce que les préparations obtenues par le procédé qui en fait l'ob- jet contiennent, à titre d'ingrédients efficaces et thérapeuti- quement actifs, tous les trois alcaloïdes: hyoscyamine, atropine et scopolamine.
Cependant, et bien que ces préparations puis- sent consister uniquement en les trois alcaloïdes essentiels sous une forme assimilable, le procédé selon l'invention peut comporter l'adjonction à ces trois alcaloïdes, d'autres ingré- dients d'accompagnement ne servant pas au même but, tels que les diluants, excipients, liants, véhicules, lubrifiants', et analogues, ingrédients qui peuvent être employés soit en raison d'avantages opératoires qu'ils offrent dans la réalisation du procédé, soit pour leurs propriétés visant l'administration de la forme de dosage particulièresous laquelle la préparation doit être @
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conditionnée, ou encore des ingrédients thérapeutiquement effi- caces,
destinés à traiter des cas autres que ceux pour lesquels 'la préparation est initialement destinée, par exemple, une sub- stance susceptible d'introduire un acide (inoffensif pour l'usa- ge interne) pour combattre une hypo-acidité gastrique, et pou- vant êtr un acide organique tel que l'acide citrique, ou une substance inorganique qui libère un acide minéral dans l'estomac, par exemple le chlorure d'ammonium qui se décompose en ammoniaque et en acide chlorhydrique ; tous ces ingrédients, qu'ils soient employés en raison d'avantages opératoires ou de propriétés vi- sant l'administration, ou encore en vue d'un traitement parallèle, peuvent être groupés sous la dénomination de "ingrédients addi- tionnels d'accompagnement".
Les comprimés préparés selon le présent procédé peuvent être illu'strés, sans y être limités, par l'exemple suivant rela- tif à un comprimé de 2 1/2 grains (un grain égale 0,0608 grammes) contenant au total 0,5 mg de sels d'alcaloïdes dans lesquels les alcaloïdes individuels (calculés comme bases) se présentent dans les proportions suivantes: hyoscyamine 93,68 %, atropine 4,12 % et scopolamine Z,19 %.
EMI7.1
Ingrfdientxefficacex, thérapeutiquement actifs: , Milligrammes Eydrobromure d'hyoscyamine ............. 0, 4507
Sulfate d'atropine 0,0372
Hydrobromure de scopolamine.............. 0;0119 Diluants, liants et excipients: , , Grains
Lactose ..................................... 1,28
Saccharose 0,49 .Amidon....................................... 0,39 Acacia....................................... 0,21
EMI7.2
T l '1- ........... ('1 C .......................... 0,12 Huile minérale légère..................quantité suffisante.
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Un tel comprimé peut être utilement fendu en quartiers, de sorte que, si nécessaire, le traitement peut débuter par'une très faible dose, qui peut être augmentée régulièrement jusqu'à at- teindre la dose optimum. ' @
Avec les compositions selon le présent procédé on obtient des améliorations frappantes avec des doses journalières dans lesquel- les la quantité totale d'alcaloïdes absorbée par jour tarie d'un patient à l'autre depuis 1,Z5 mg environ jusque 5,0 mg environ tout en pouvant atteindre dans certains cas 7,5 mg, la, moyenne étant cependant de 1,8 mg à 3 mg. Après une durée de medication suffisante, on peut interrompre l'administration de la prépara- tion pendant une durée convenable, sans que les manifestations initiales réapparaissent.
Les effets salutaires à un degré surprenant, obtenus avec les préparations selon le présent procédé, comparativement à l'administration d'un quelconque des alcaloïdes individuels seuls, font supposer que les résultats uniques hautement avantageux ob- tenus par la combinaison des alcaloïdes proviennent d'une action d'amplification pharmacodynamique qui s'opère dans la combinaison.
En observant l'application des préparations ci-dessus, on a constaté une élimination de l'insomnie,de l'inquiétude, de l'état spasmodique et d'autres manifestations de le maladie de Parkinson ou paralysie agitante, une diminution de tremblements à un degré remarquable et une diminution sensible ou une élimi- nation de la rigidité musculaire, avec le résultat que de nombreux patients étaient capables de reprendre leur travail ou exercer un emploi avantageux et étaient même débarrassés des symptômes de la maladie.
Bien qu'on ait décrit plus haut certaines compo@@@@@@@- sitions particulières obtenues par le présent procédé, il va de soi qu'on peut appliquer des additions, des modifications, des substitutions et des équivalents, sans s'écarter de l'esprit
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de l'invention.
REVENDICATIONS.
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1) Procédé d'exécution d'une préparation pour le traite- ment d'affections du système nerveux central et contenant les trois alcaloïdes, à savoir, hyoscyamine, atropine et scopolamine, caractérise par la préparation d'une forme de dosage stable, uniforme,solide et thérapeutiquement active, contenant ces trois alcaloïdes sous une forme assimilable, en réunissant ceux-ci dans des proportions telles que la teneur en hyoscyamine de la ditelpréparation s'élève à 75,5 - 95,0 %, la teneur en
1 atropine à 20,0 - 1,5 % et la teneur en scopolamine à 5,0 - 0,5 % de la teneur totale en alcaloïdes de cette préparation.
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"Process for the preparation of therapeutically active compounds"
The present invention relates to a process for obtaining preparations for the treatment of disorders of the central nervous system, in particular for the treatment of progressive chronic diseases of this system, for example Parkinson's disease (paralysis agitans) or agitating paralysis, these preparations comprising, as essential therapeutically active ingredients, a mixture of the three alkaloids, namely, hyoscyamine, atropine and scopolamine.
Parkison's disease (paralysis agitans) or paralysis agitans is considered one of the most distressing cases that a doctor can encounter.
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comprising, among others, muscular rigidity, weakness, slowness of movement, salivation and drooling, and spontaneous and rhythmic tremors which increasingly deprive the unfortunate victim of his means, together with the ineffectiveness of the methods and medications known to date, make it one of the most desperate diseases of man.
In an effort to find some way to overcome this increasingly serious situation, each of the alkaloids, namely atropine, hyoscyamine, scopolamine or hyoscine, amphetamine sulfate, stramo, was tried individually. - nine, as well as others, without there being any indication that their use has yielded any encouraging results.
The disappointment caused by the separate use of the individual alkaloids emerges from the doses in which they have been tested, compared to the doses required with a preparation according to the invention,
A suitable composition prepared according to the invention, the major and therapeutically effective alkaloids of which consist of about 90.2% hyoscyamine, 7.4% atropine and 2.4% scopolamine, produces a steady and striking improvement. after medication equivalent to average daily doses of 1.8 to 3.0 mg total alkaloids, the maximum of which is equivalent to approximately 2.7 mg of hyoscyamine, 0.22 mg of atropine and 0.07 mg of scopolamine per day.
It is known that when any of the alkaloids, namely atropine, hyosciamine, scopolamine or hyoscine, amphetamine sulphate or stra- monine, was administered alone in an equivalent total daily dose ( in respect of each of the first three to the maximum amount of the same alkaloid included in the total daily dose of the preparation according to the present process (stra- monine or any of the other alkaloids being considered in comparable dosages), or even in total daily doses of 3.0 mg or even more of the individual alkaloid, the treatment was completely ineffective, or at most, one
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noted a slight temporary improvement of short duration.
However, even in the best case, it has been observed that the treatment to date was accompanied by highly undesirable side effects which arose especially when attempts were made to obtain more satisfactory results by administering drugs. high doses of the particular individual alkaloid, which has been tried, for example, in the case of atropine, with dosages 5 to 40 times greater than the maximum of the average daily dose indicated above for the preparation according to 'the present process.
Atropine is known to have been administered in doses ranging from 15 to 120 mg per day. The use of atropine alone has been found to exert a stimulating action on the central nervous system by inducing overexcitation and hallucinations and by causing dilation of the pupils which necessitated the use of corrective glasses; moreover, and as has been observed following a post-mortal examination of persons with Parkinson's disease who had received high doses of atropine for a prolonged period, the latter substance causes a atony or paralysis of the muscles of the gastrointestinal tract, with concomitant dilation of the latter (formation of the mega colon) and paralysis of the gastrointestinal secretion.
Hyoscyamine, used in a similar way, caused the same dangerous symptoms as atropine. It produces a paralyzing effect on the autonomic endings of the nerves, as well as dizziness and hallucinations.
In the case of scopolamine or hyoscine, the danger of a paralyzing action on the respiratory and circulatory centers, as well as a depressing action on the central nervous system has been observed.
The $ tramonine used in the same way gave effects
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concomitant analogues, including paralysis of accommodation and mental over-excitement.
Amphetamine sulfate overexcited the nervous system and caused insomnia, dilated pupils, marked restlessness, hypersensitivity and inability to relax.
As noted above, when attempts were made to achieve clinical results by the separate administration of any of the individual alkaloids, it has been necessary to apply excessive doses (for example, with atropine. even up to 120 mg per day instead of the normal maximum dose of 3 mg per day). The pernicious concomitant effects and the highly toxic and sometimes fatal effects of prolonged medication with such high doses of any particular alkaloids preclude their clinical use.
It has now been observed that the above concomitant effects do not appear when, instead of administering only any of the individual alkaloids, the composition in accordance with the process according to the invention and which comprises the combination of the three alkaloids is used: hyoscyamine, atropine and scopolamine.
The product obtained by this process constitutes a standardized, uniform and stable preparation, the essential and therapeutically active ingredients of which are present in an assimilable form of each of the alkaloids: hyoscyamine, atropine and scopolamine.
In this preparation, any assimilable form of these alkaloids can be employed, for example their salts of mineral acids, which give, for example, hydrobromide, hydrochloride, sulfate and the like, or their organic acid salts. , for example tartrate, acetate, lactate and the like, as long as the alkaloids can be dissolved. The alkaloids themselves can be used in the composition.
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The same soluble salt of each alkaloid can be used in the mixture, or else a salt chosen from an alkaloid: another salt chosen from a second alkaloid and yet another salt from a third alkaloid.
A highly effective example, although the process according to the invention is not limited thereto, is represented by the composition in which the mixture of alkaloids is constituted as follows:
Percent Hyoscyamine hydrobromide 90.2 Atropine sulfate 7.4 Scopolamine hydrobromide ..................... 2.4
The proportions of these particular alkaloids can vary significantly in the compositions according to the present invention.
Other suitable and effective proportions are found within the respective limits below, although other proportions may be of some use: Hyoscyamine .......... from about 77.5% to 95 % approximately, Atropine ............. from approximately 20% to approximately 1.5%, Scopolamine .......... from approximately 5% to approximately 0.5%, preferably employing in the mixture the assimilable salts of all three alkaloids. The main thing is that the preparation contains all three alkaloids.
It is therefore seen that the assimilable salt of hyoscyamine constitutes the major part of the therapeutically effective ingredients of the compositions according to this procedure, after which generally come in order of importance of the amounts, atropine and scopolamine.
The process according to the invention consists in bringing together the desired quantities of assimilable salts of these three alkaloids which exist in a high degree of purity. The preparation is highly effective in solid form e.g. as
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A non-compacted powder divided into strengths, for example, cachets or capsules, but is particularly preferable as tablets. It contains the extremely pure alkaloids (preferably in the form of salts) in an extremely stable and standardized state in a definitive and regular way, not only with regard to the total quantity of alkaloids, but also with regard to the relative proportions of individual alkaloids.
The preparation in tablet form enables precise dosing not only when the tablet is to be taken whole but also, and through the practice of slitting the tablets, when the tablet is to be split. The preparation in the form of tablets is highly recommendable because it eliminates the risk inherent in. self-administration.
This mode of administration is to be expected frequently in the treatment of conditions of the central nervous system, such as Parkinson's disease, in view of the precarious economic situation generally observed in persons with this disease. .
An essential characteristic of the invention is that the preparations obtained by the process which is the subject thereof contain, as effective and therapeutically active ingredients, all three alkaloids: hyoscyamine, atropine and scopolamine.
However, and although these preparations may consist only of the three essential alkaloids in an assimilable form, the process according to the invention may include the addition to these three alkaloids, other accompanying ingredients not serving. for the same purpose, such as diluents, excipients, binders, vehicles, lubricants, and the like, ingredients which may be employed either because of the operational advantages which they offer in carrying out the process, or for their properties aimed at the process. administration of the particular dosage form in which the preparation is to be @
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packaged, or even therapeutically effective ingredients,
intended to treat cases other than those for which the preparation is originally intended, for example, a substance capable of introducing an acid (harmless for internal use) to combat gastric hypoacidity, and for - being an organic acid such as citric acid, or an inorganic substance which releases a mineral acid in the stomach, for example ammonium chloride which decomposes into ammonia and hydrochloric acid; all these ingredients, whether they are used because of operative advantages or properties vis-à-vis administration, or even with a view to a parallel treatment, can be grouped under the denomination of "additional accompanying ingredients. ".
Tablets prepared according to the present process may be illustrated, but not limited to, by the following example relating to a 2 1/2 grain tablet (one grain equals 0.0608 grams) containing in total 0.5 mg of alkaloid salts in which the individual alkaloids (calculated as bases) are present in the following proportions: hyoscyamine 93.68%, atropine 4.12% and scopolamine Z, 19%.
EMI7.1
Therapeutically active ingredients :, Milligrams Hyoscyamine hydrobromide ............. 0, 4507
Atropine sulfate 0.0372
Scopolamine hydrobromide .............. 0; 0119 Thinners, binders and excipients:,, Grains
Lactose ..................................... 1.28
Sucrose 0.49 Starch ....................................... 0.39 Acacia. ...................................... 0.21
EMI7.2
T l '1- ........... (' 1 C .......................... 0.12 Oil light mineral .................. sufficient quantity.
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Such a tablet can usefully be split into quarters, so that, if necessary, treatment can be started with a very low dose, which can be increased steadily until the optimum dose is reached. '@
With the compositions according to the present process, striking improvements are obtained with daily doses in which the total amount of alkaloids absorbed per day dried up from one patient to another from about 1.5 mg up to about 5.0 mg. while being able to reach in certain cases 7.5 mg, the average being however from 1.8 mg to 3 mg. After a sufficient period of medication, the administration of the preparation can be interrupted for a suitable period without the initial manifestations recurring.
The surprisingly beneficial effects obtained with the preparations according to the present process, as compared to the administration of any of the individual alkaloids alone, suggests that the unique highly beneficial results obtained by the combination of the alkaloids are from a pharmacodynamic amplifying action which takes place in the combination.
Observing the application of the above preparations, there was an elimination of insomnia, anxiety, spasmodic state and other manifestations of Parkinson's disease or agitating paralysis, a decrease in tremors at a remarkable degree and a marked decrease or elimination of the muscular rigidity, with the result that many patients were able to return to their work or to exercise advantageous employment and were even free from the symptoms of the disease.
Although certain particular components obtained by the present process have been described above, it goes without saying that additions, modifications, substitutions and the like can be applied without having to worry. move away from the mind
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of the invention.
CLAIMS.
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1) A method of making a preparation for the treatment of diseases of the central nervous system and containing the three alkaloids, namely, hyoscyamine, atropine and scopolamine, characterized by the preparation of a stable, uniform dosage form , solid and therapeutically active, containing these three alkaloids in an assimilable form, bringing them together in proportions such that the hyoscyamine content of the said preparation amounts to 75.5 - 95.0%, the content of
1 atropine at 20.0 - 1.5% and the scopolamine content at 5.0 - 0.5% of the total alkaloid content of this preparation.