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L'invention a pour objet un procédé de fabrication d'un support pour médicaments, caractérisé en ce qu'on met des médicaments sous forme d'éléments de petites dimensions et quton garnit les nombreux éléments ainsi obtenus,par groupes, de membranesde couverture dont le nombre et la nature sont différents,puis qu'on mélange ensemble les groupes ainsi obtenus,se composant par exempled'un nombre égal d'éléments.
Il est connu depuis longtemps que certains médicaments, quoique mis sous forme de' petits éléments,par exemple de pilules
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se dissolvant dans le suc gastrique,sont dissous ou résorbés rapidement et presque simultanément dès qu'ils arrivent dans la partie supérieure de l'intestin grêle. Il en résulte divers in-
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et avec toute sa force en un point limité de l'intestin, de sorte que d'une part la muqueuse de l'intestin peut être endomma-
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graves. Comme de plus l'efficacité de certains médicaments dépend de leur pénétration lente mais régulière dans l'organis-
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pas l'efficacité la plus parfaite, possible en soi, en employant les formes de support dont on dispose jusqu'à présent.
Le support de médicaments est obtenu' suivant l'invention en le constituant de préférence en dix groupes par exemple de
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en donnant au premier groupe une enveloppe protectrice, au second deux enveloppes, au troisième trois enveloppes et à chaque groupe suivant une enveloppe de plus. Ces dix groupes,qui contiennent par exemple un même nembre d'éléments,sont ensuite méLangea régulièrement ensemble.
De préférence on donne aux couches protectrices un e épais-
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et la nature des enveloppes doivent être choisies de façon que les éléments des divers groupes ne se dissolvent dans l'estomac ou l'intestin qu'au bout de temps .déterminés différents, suivant le nombre, la matière et la nature des enveloppes ,une fois les en-
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saire que les enveloppes des éléments soient faites avec une seule et même matière, au contraire un élément individuel peut être recouvert par des enveloppes en diverses matières.
Dans quelques cas,la destruction des enveloppes peut se faire par dissolution effective dans le suc de l"estomac ou de l'intestin, mais il convient d'une manière générale de choisir <EMI ID=9.1>
mose à l'intérieur de l'élément, en le faisant gonfler et faisant ainsi éclater la ou les enveloppes qui libèrent leur contenu. Gemme ces phénomènes se produisent à peu près dans tous les liquides biologiques existants, ils sont pour ainsi dire indépen-
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Le degré de résistance des enveloppes à la destruction par le liquide biologique aqueux en question peut dépendre de diverses circonstances. Les factueurs prépondérants à ce propres peuvent être par exemple les suivants:
I) choix de la matière constituant -l'enveloppe"
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tituant l'enveloppe.
3) concentration de la solution de la matière de l'enveloppe servant à recouvrir les éléments
4) nombre d'enveloppes superposées,
5) choix de l'ordre de succession des enveloppes en matières différentes.
Les enveloppes qui conviennent particulièrement bien, parce qu'elles sont molles et en même temps extrêmement élastiques sont les enveloppes en caoutchouc,puis viennent les enveloppes en esters de cellulose,en éthers de cellulose, etc...tels que par exemple la nitro,acétyl,éthyl,ou benzylcellulose. Toutes ces substanoes peuvent être rendues particulièrement élastiques et souples par des substances d'addition telles que des plasti-
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bures supérieurs tels que par exemple la paraffine, etc. par l'addition de résines,telles que par exemple la résine dammar,
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ou le baume'de Tolu par exemple à une solution de collodion, ou en employant des mélanges de ces corps,on peut augmenter, la résistance des enveloppes. De plus en ajoutant du gluten ou de la Kératine par exemple sous forme d'élément dans des vernis de diverses natures on peut donner à la résistance des enveloppes la valeur qu'on désire. Des enveloppes individuelles peuvent
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par ex emple.
Si on applique diverses enveloppes sur le même élément,
on peut intercaler entre deux couches d'une certaine matière une couche tampon en une Matière plus molle, par exemple une couche de graisse, en permettant ainsi de réaliser des échelonnements de toutes sortes de l'action du médicament. Ces couches tampons
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et en paraffine solide.
Les matières de l'envelop-oe peuvent être employé-es en solution .par exemple des solutions de caoutchouc dans le benzol,
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mais aussi en suspensions par exemple de gluten ou de Kératine dans des vernis convenables.
Suivant le choix des matières ou autres conditions de fa-
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positions d'enveloppes sur des éléments de médicaments,qui résistent à la destruction par les liquides biologiques pendant
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cas on peut choisir les matières des enveloppes et les conditions de leur fabrication de façon à rendre impossible tout effet nuisible sur les médicaments. En particulier on peut fabrique? des
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bassine à. dragées.
S'il s'agit de réaliser l'insolubilité dans l'estomac, du support ou de divers groupes de supports, on peut' prendre comme dernière enveloppe -car exemple une enveloppe contenant de la
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sur les supports des médicaments ne se dissout,mais au contraire éclate en raison de la pression osmotique interne quine cesse de croître, ce phénomène est presque complètement indépendant -bière soluble ou se gonflant dans l'eau, par exemple une couche de sucre et que l'on n'applique que sur celle-ci la première membrane semi-perméable. Si des supports de médicaments ainsi traités -viennent au contact de liquides aqueux, l'eau se diffuse <EMI ID=21.1>
gue une solution allant en se diluant de plus en plus qui, finalement, fait éclater la ou les membranes se trouvant au-dessus. On voit qu'en choisissant la matière soluble ou se gonflant dans l'eau ou en choisissant l'épaisseur de la couche ainsi -oroduite, on peut régler dans une grande mesure la résistance du support
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peut même tenir compte du degré de solubilité, ou de gonflement dans l'eau, du médicament.
Le support pour médicaments fabriqué suivant l'invention permet d'administrer un médicament dans chaque cas en une dose qui consiste en un certain nombre de très petits corpuscules par exemple de petites boulettes ayant par exemple de 1 à 2 mm de diamètre. Ces boulettes sont constituées d'environ dix groupes quise.distinguent uniquement par le fait que chacun des groupes suivants comporte une membrane de revêtement de plus que le précé=.
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café de la dose à administrer consiste en environ cinquante boulettes,cinq de ces boulettes comportent une membrane de.revête-
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portent trois,etc:.de telle sorte que le dernier groupe comporte dix membranes de revêtement. La quantité totale de boulettes est
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solvent dans la partie suivante etc.. de telle sorte que celles
de boulettes qui comportent dix membranes de .revêtement ne se dissolvent que dans une des dernières parties de l'intestin venant en jeu pour 'la résorption et son!; résorbées. On obtient, de.
ce fait le résultat .qu'au commencement 'de la résopption dans
les premières parties de l'intestin jusqu'à la fin .de la résorptioni de la nature des liquides qui entourent les supports des médicaments. Par suite, la résistance des enveloppes est la même
dans les Sucs de l'estomac et de l'intestin que dans l'eau ordinaire. Par conséquent si les enveloppes sont appliquées de façon résister complètement pendant 3 à 4 heures en Milieux aqueux, elles T'eurent complètement remplacer les enveloppes en Kératine
et gluten. Mais cette considération n'exclut pas l'emploi éventuel de la Kératine et du gluten.
On a souvent constaté par expérience que certaines couches
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trop perméables, ce qui est parfois très gênant,parce que cert'aines substances cpi diffusent facilement se mettent en équilibre osmotique trop rapidement. On a trouvé (%eux moyen de diminuer dans ce cas la perméabilité des enveloppes,d'une part en ajoutant de la cire aux substances servant à former l'enveloppe, d'autre part en intercalant une couche très mince de talc entre les diverses couches. Mais la cire ne peut être introduite que dans d'autres fluides spécialement appropriés,car le caoutchouc ou le collodion par exemple sont généralement précipités en partie dans leurs solutions par la cire. La solution de cire qui convi ent le mieux s'effectue dans un mélange de benzol et de xylol. Ces deux soldants sont les moins forts de tous et peuvent être introduits d'une manière satisfaisante dans la plupart des autres
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saut ion pour empêcher le feutrage des enveloppes et ne pas pro-
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Lorsqu'il s'agit de médicaments insolubles ou difficilement solubles, l'éclatement de l'enveloppe par gonflement des corpuscules est complètement impossible ou, tout au moins très diffi- '
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mer absolument aucune solution du médicament qui fasse éclater l'enveloppe ou une solution insuffisante pour obtenir ce résultat. Dans les cas de ce genre,on peut procéder de telle sorte que
l'on produise sur les corpuscules avant d'appliquer la .première
<EMI ID=30.1> dans les dernières parties de l'intestin, il s'écoule un cer-
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de
ce/la membrane. De cette façon,il est possible de soigner continuellement le corps avec le médicament en question par doses non irritantes relativement petites,
La technique de l'application de ces enveloppes protectrices,ainsi que l'emploi des substances nécessaires exigent
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l'enveloppe des pilules, la bassine à dragées ne peut-pas toujours servir. Si cette bassine ne convient'pas,on peut:
a) imprégner les pilules dans des vases en verre assez grands avec la solution de la substance servant à former les enveloppes en les secouant et les faisant tourner avec précaution, puis les placer sur un tamis métallique lisse, où 1' évaporât ion du soldant s'effectue très vite et où les enveloppes se forment régulièrement en imprimant un mouvement de rotation au tamis ou bien, b) projeter ou vaporiser ou appliquer de toute autre manière permettant une répartition, fine et. très fine les substances nécessaires à la formation des enveloppes et se trouvant en solution, sur les pilules, tablettes, etc. contenues dans des vases <EMI ID=33.1>
De préférence les enveloppes en Kératine ou gluten ne se fabriquent pas de la manière habituelle jusqu'à présent;qui exige la dissolution de la Kératine dans l'acide acétique et risque
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de modifier le médicament.,mais. on applique un vernis qui. contient en suspension de la Kératine ou du gluten avec du graphite et du 'noir animal.
Le support de médicament fabriqué suivant l'invention permet de réaliser un dosage certain des médicaments et de déterminer d'avance d'une manière satisfaisante et précise le temps
au bout duquel les médicaments doivent agir sur l'organisme.
On peut ainsi déterminer d'avance également l'endroit du tube digestif où la résorption doit se faire. L'invention permet encore,
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The subject of the invention is a process for the manufacture of a support for medicaments, characterized in that medicaments are placed in the form of elements of small dimensions and quton garnishes the numerous elements thus obtained, in groups, with covering membranes of which the number and nature are different, then we mix together the groups thus obtained, consisting for example of an equal number of elements.
It has long been known that certain drugs, although in the form of 'small items, for example pills
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dissolving in gastric juice, are dissolved or absorbed quickly and almost simultaneously as soon as they reach the upper part of the small intestine. This results in various in-
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and with all its force in a limited point of the intestine, so that on the one hand the mucous membrane of the intestine can be damaged-
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serious. As moreover the effectiveness of certain drugs depends on their slow but regular penetration into the organism.
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not the most perfect efficiency, in itself possible, using the forms of support available so far.
The drug carrier is obtained according to the invention by preferably constituting it in ten groups, for example of
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by giving the first group a protective envelope, the second two envelopes, the third three envelopes and each subsequent group one more envelope. These ten groups, which contain for example the same number of elements, are then regularly mixed together.
Preferably the protective layers are given a thick e
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and the nature of the envelopes must be chosen so that the elements of the various groups do not dissolve in the stomach or intestine until after different determined times, depending on the number, material and nature of the envelopes, a times the in-
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If the envelopes of the elements are made with a single material, on the contrary an individual element can be covered by envelopes of various materials.
In some cases, the destruction of the envelopes can be done by effective dissolution in the juice of the stomach or the intestine, but it is generally appropriate to choose <EMI ID = 9.1>
mose inside the element, causing it to swell and thus bursting the envelope (s) which release their contents. Gemme these phenomena occur in almost all existing biological fluids, they are, so to speak, independent
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The degree of resistance of the envelopes to destruction by the aqueous biological fluid in question may depend on various circumstances. The preponderant billers for this own may be for example the following:
I) choice of the material constituting the envelope "
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holding the envelope.
3) concentration of the solution of the material of the envelope used to cover the elements
4) number of overlapping envelopes,
5) choice of the order of succession of envelopes in different materials.
The envelopes which are particularly suitable, because they are soft and at the same time extremely elastic are the rubber envelopes, then come the envelopes of cellulose esters, cellulose ethers, etc ... such as for example nitro, acetyl, ethyl, or benzylcellulose. All these substances can be made particularly elastic and flexible by additives such as plastics.
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higher bures such as for example paraffin, etc. by the addition of resins, such as for example dammar resin,
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or Tolu's balm, for example, to a solution of collodion, or by employing mixtures of these substances, the resistance of the envelopes can be increased. In addition, by adding gluten or keratin, for example in the form of an element in varnishes of various kinds, it is possible to give the resistance of the casings the value that is desired. Individual envelopes can
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for example.
If different envelopes are applied to the same element,
it is possible to interpose between two layers of a certain material a buffer layer of a softer material, for example a layer of fat, thus making it possible to achieve gradations of all kinds of the action of the drug. These buffer layers
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and solid paraffin.
The materials of the envelope can be used in solution, for example solutions of rubber in benzol,
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but also in suspensions for example of gluten or keratin in suitable varnishes.
Depending on the choice of materials or other manufacturing conditions
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positions of envelopes on drug elements, which resist destruction by body fluids during
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In this case, the materials of the envelopes and the conditions of their manufacture can be chosen so as to make any harmful effect on the drugs impossible. In particular we can manufacture? of
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basin to. dragees.
If it is a question of achieving insolubility in the stomach, of the carrier or of various groups of carriers, the last envelope may be taken as an example an envelope containing
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on the carriers of the drugs does not dissolve, but on the contrary bursts due to the internal osmotic pressure which ceases to increase, this phenomenon is almost completely independent - beer soluble or swelling in water, for example a layer of sugar and that only the first semi-permeable membrane is applied to it. If drug carriers thus treated come into contact with aqueous liquids, the water diffuses <EMI ID = 21.1>
This becomes a more and more diluting solution which ultimately bursts the membrane (s) above it. It can be seen that by choosing the material which is soluble or swelling in water or by choosing the thickness of the layer thus produced, the resistance of the support can be regulated to a large extent.
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may even take into account the degree of solubility, or swelling in water, of the drug.
The medicament carrier produced according to the invention enables medicament to be administered in each case in a dose which consists of a number of very small corpuscles, for example small pellets, for example having 1 to 2 mm in diameter. These pellets consist of about ten groups which are distinguished only by the fact that each of the following groups has one more coating membrane than the previous one.
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coffee of the dose to be administered consists of about fifty pellets, five of these pellets have a coated membrane.
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bear three, etc .: so that the last group has ten covering membranes. The total quantity of meatballs is
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solvent in the next part, etc., so that those
of pellets which have ten coating membranes dissolve only in one of the last parts of the intestine involved for resorption and its! resorbed. We obtain, from.
this is the result that at the beginning of the resopption in
the first parts of the intestine until the end of the resorptioni of the nature of the liquids which surround the carriers of the drugs. Consequently, the resistance of the envelopes is the same
in stomach and intestinal juice than in ordinary water. Therefore if the envelopes are applied in a completely resistant way for 3 to 4 hours in aqueous media, they will have completely replace the Keratin envelopes.
and gluten. But this consideration does not exclude the possible use of keratin and gluten.
It has often been observed by experience that certain layers
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too permeable, which is sometimes very annoying, because some cpi substances diffuse easily and put themselves into osmotic equilibrium too quickly. We have found (% them means of reducing in this case the permeability of the envelopes, on the one hand by adding wax to the substances used to form the envelope, on the other hand by inserting a very thin layer of talc between the various However, the wax can only be introduced into other specially suitable fluids, since rubber or collodion, for example, is usually partly precipitated in their solutions by the wax. The most suitable wax solution is obtained. in a mixture of benzol and xylol. These two solvents are the weakest of all and can be satisfactorily introduced into most others.
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jump ion to prevent felting of envelopes and not to
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In the case of insoluble or hardly soluble drugs, the bursting of the envelope by swelling of the corpuscles is completely impossible or, at the very least, very difficult.
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sea absolutely no solution of the drug that bursts the envelope or insufficient solution to achieve this result. In such cases, one can proceed in such a way that
we produce on the corpuscles before applying the first
<EMI ID = 30.1> in the last parts of the intestine there is a certain
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of
this / the membrane. In this way, it is possible to continuously cure the body with the drug in question in relatively small non-irritating doses,
The technique of application of these protective covers, as well as the use of the necessary substances require
<EMI ID = 32.1>
the envelope of the pills, the basin with dragees cannot always be used. If this basin is not suitable, we can:
a) soak the pills in large enough glass jars with the solution of the substance used to form the envelopes by shaking them and rotating them carefully, then place them on a smooth metal sieve, where the solder evaporates. 'performs very quickly and where the envelopes are formed regularly by imparting a rotational movement to the sieve or, b) spray or spray or apply in any other way allowing a distribution, fine and. very fine substances necessary for the formation of the envelopes and being in solution, on pills, tablets, etc. contained in vessels <EMI ID = 33.1>
Preferably, keratin or gluten envelopes are not manufactured in the usual way until now; which requires the dissolution of the keratin in acetic acid and risks
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to change the drug., but. we apply a varnish which. contains keratin or gluten suspended with graphite and animal charcoal.
The medicament carrier produced according to the invention makes it possible to carry out a certain dosage of the medicaments and to determine in advance in a satisfactory and precise manner the time.
after which the drugs must act on the body.
It is thus also possible to determine in advance the place in the digestive tract where resorption is to take place. The invention also allows,