BE1026758B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THIOCARBAMATE DERIVATIVES A2A INHIBITORS - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THIOCARBAMATE DERIVATIVES A2A INHIBITORS Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'A2A de formule (I) ou les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, et un vecteur lipidique tel que les lauryol macrogol-32 glycérides. La composition pharmaceutique de l'invention est particulièrement utile pour l'administration par voie orale dans le traitement des cancers.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an A2A inhibitor of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and a lipid vector such as lauryol macrogol-32 glycerides. The pharmaceutical composition of the invention is particularly useful for oral administration in the treatment of cancers.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT DES DÉRIVÉS DE THIOCARBAMATE INHIBITEURS ΡΆ2ΑPHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THIOCARBAMATE DERIVATIVES ΡΆ2Α

DOMAINE DE L’INVENTIONFIELD OF THE INVENTION

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de thiocarbamate en tant qu’inhibiteur du récepteur de l’adénosine A2A. La composition pharmaceutique de l’invention est particulièrement utile pour l’administration par voie orale dans le traitement des cancers.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a thiocarbamate derivative as an adenosine A2A receptor inhibitor. The pharmaceutical composition of the invention is particularly useful for oral administration in the treatment of cancers.

CONTEXTE DE L’INVENTIONBACKGROUND OF THE INVENTION

Un grand nombre des mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs sont communs à l’immunorégulation physiologique dans les tissus normaux. Cette immunorégulation est très importante pour maintenir le système immunitaire sous contrôle de manière à bloquer une réponse immunitaire auto-réactive et à empêcher une réponse immunitaire en cours de provoquer des lésions tissulaires critiques. L’absence d’immunorégulation physiologique se traduit souvent par une activation immunitaire écrasante qui accompagne l’auto-immunité. Par exemple, CTLA-4 est un mécanisme physiologique qui régule négativement l’activité des lymphocytes T par blocage d’un signal de co-stimulation par l’intermédiaire de l’interaction CD28B7. L’absence de CTLA4 entraîne une activation des lymphocytes T non spécifiques, et les souris déficientes en CTLA-4 décèdent en plusieurs semaines après une infiltration lymphocytaire massive des tissus. PD-1 fournit également un signal inhibiteur des lymphocytes T après l’interaction avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2. On sait que la déficience en PD-1 chez les souris entraîne différents types de troubles auto-immuns en fonction des souches génétiques.Many of the immunosuppressive mechanisms in tumors are common to physiological immunoregulation in normal tissues. This immunoregulation is very important to keep the immune system under control so as to block an auto-reactive immune response and prevent an ongoing immune response from causing critical tissue damage. The lack of physiological immunoregulation often results in overwhelming immune activation that accompanies autoimmunity. For example, CTLA-4 is a physiological mechanism that negatively regulates T cell activity by blocking a co-stimulation signal through the CD28B7 interaction. The absence of CTLA4 leads to activation of non-specific T lymphocytes, and mice deficient in CTLA-4 die within several weeks after massive lymphocyte infiltration of the tissues. PD-1 also provides a T-cell inhibitory signal after interaction with its ligands, PD-L1 and PD-L2. It is known that PD-1 deficiency in mice causes different types of autoimmune disorders depending on the genetic strains.

Outre des transducteurs du signal immunosuppresseur situés sur la surface cellulaire, par exemple, CTLA-4 et PD-1, l’immunosuppression dans le microenvironnement de la tumeur implique des cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß), des enzymes (indoleamine-2,3-dioxygénase), et des cellules immunorégulatrices professionnelles (lymphocytes T régulateurs, cellules myéloïdes suppressives (MDSC)). Ces mécanismes immunosuppresseurs jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire dans les tissus normaux. Étant donné que les tumeurs tirent profit de ces mécanismes immunorégulateursIn addition to immunosuppressive signal transducers located on the cell surface, for example, CTLA-4 and PD-1, immunosuppression in the tumor microenvironment involves anti-inflammatory cytokines (IL-10, TGF-ß), enzymes (indoleamine-2,3-dioxygenase), and professional immunoregulatory cells (regulatory T lymphocytes, myeloid suppressive cells (MDSC)). These immunosuppressive mechanisms play an important role in regulating the immune response in normal tissue. Since tumors take advantage of these immunoregulatory mechanisms

BE2018/0103 physiologiques pour protéger leur tissu d’une attaque immunitaire massive, ces mécanismes destinés à empêcher une complication inflammatoire, s’avèrent maintenant être des obstacles majeurs empêchant la régression spontanée du cancer et le traitement immunologique du cancer. L’identification de mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs a mis en évidence des cibles moléculaires pour restaurer la réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi, ces mécanismes immunorégulateurs négatifs, dénommés points de contrôle immunitaire, sont devenus un centre d’attention dans la recherche de médicaments. Les anticorps contre PDI, PDL1 ou CTLA4 ont reçu une approbation en tant que thérapies anticancéreuses pour un grand nombre d’indications, telles que le mélanome métastatique, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome des cellules rénales, le lymphome d'Hodgkin, le cancer de la tête et du cou, le carcinome urothélial, le carcinome hépatocellulaire, ainsi qu’un traitement pour les patients ayant des tumeurs solides qui présentent l’une de deux caractéristiques génétiques spécifiques connues comme une déficience de réparation des mésappariements et une grande instabilité microsatellitaire (indépendamment du type de cancer).BE2018 / 0103 physiological to protect their tissue from a massive immune attack, these mechanisms intended to prevent an inflammatory complication, are now proven to be major obstacles preventing spontaneous regression of cancer and immunological treatment of cancer. The identification of immunosuppressive mechanisms in tumors has revealed molecular targets to restore the anti-tumor immune response. Thus, these negative immunoregulatory mechanisms, called immune checkpoints, have become a center of attention in drug research. Antibodies to PDI, PDL1 or CTLA4 have been approved as cancer therapies for a large number of indications, such as metastatic melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, lymphoma. Hodgkin, head and neck cancer, urothelial carcinoma, hepatocellular carcinoma, as well as treatment for patients with solid tumors who have one of two specific genetic characteristics known as deficiency in mismatch repair and great microsatellite instability (regardless of the type of cancer).

L’adénosine extracellulaire est connue comme un inhibiteur des fonctions immunitaires. Alors que l’adénosine intracellulaire est impliquée dans le métabolisme de l’énergie, le métabolisme des acides nucléiques, et le cycle de la méthionine, l’adénosine extracellulaire joue un rôle important dans la signalisation intracellulaire. Son signal est transmis par les récepteurs de l’adénosine couplés à la protéine G sur la surface cellulaire, et il affecte différentes fonctions physiologiques y compris les systèmes neurologique, cardiovasculaire, et immunologique.Extracellular adenosine is known as an inhibitor of immune functions. While intracellular adenosine is involved in energy metabolism, nucleic acid metabolism, and the methionine cycle, extracellular adenosine plays an important role in intracellular signaling. Its signal is transmitted by adenosine receptors coupled to the G protein on the cell surface, and it affects various physiological functions including the neurological, cardiovascular, and immunological systems.

W es tumeurs contiennent des niveaux élevés d’adénosine extracellulaire, laissant penser que les cellules tumorales peuvent tirer profit de son effet immunosuppresseur et de sa production d’énergie catabolique (Allard et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16 ; Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7 : 109). Ce niveau élevé d’adénosine extracellulaire est probablement dû à la surexpression de l’enzyme CD73, qui est responsable de la production de l’adénosine extracellulaire. CD73 est surexprimée par un grand nombre de tumeurs, toutes les tumeurs suivantes exprimant des niveaux modérés ou élevés de CD73 dans > 50 % de la surface tumorale par immunohistochimie (www.proteinatlas.org) : sein,Tumors contain high levels of extracellular adenosine, suggesting that tumor cells may benefit from its immunosuppressive effect and production of catabolic energy (Allard et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16; Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7: 109). This high level of extracellular adenosine is likely due to the overexpression of the CD73 enzyme, which is responsible for the production of extracellular adenosine. CD73 is overexpressed by a large number of tumors, all of the following tumors expressing moderate or high levels of CD73 in> 50% of the tumor surface by immunohistochemistry (www.proteinatlas.org): breast,

BE2018/0103 carcinoïdes, col de l'utérus, colorectale, endomètre, gliome, tête et cou, foie, poumon, mélanome, ovaire, pancréas, prostate, rein, gastrique, thyroïde, urothélial.BE2018 / 0103 carcinoids, cervix, colorectal, endometrium, glioma, head and neck, liver, lung, melanoma, ovary, pancreas, prostate, kidney, gastric, thyroid, urothelial.

Parmi les quatre types de récepteurs de l’adénosine connus, le récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) est le sous-type principalement exprimé dans la plupart des cellules immunitaires. La stimulation d’A2AR fournit généralement un signal immunosuppresseur qui inhibe les activités des lymphocytes T (prolifération, production de cytokines, cytotoxicité), des cellules NK (cytotoxicité), des cellules NKT (production de cytokines, régulation à la hausse de CD40L), des macrophages/cellules dendritiques (présentation des antigènes, production de cytokines), et des neutrophiles (explosion oxydative). La présence de niveaux élevés d’adénosine extracellulaire dans les tumeurs s’est avérée jouer un rôle significatif dans l'évasion de la réponse immunitaire anti-tumorale. Il a notamment été mis en évidence chez les souris déficientes en A2AR que la tumeur inoculée pouvait spontanément régresser, alors qu'aucune souris de type sauvage n'a présenté de régression tumorale similaire. Les antagonistes d’A2AR ont également été bénéfiques chez les animaux de type sauvage porteurs de tumeur. Il est important de remarquer que la déplétion en lymphocytes T et en cellules NK a altéré le retard de la croissance tumorale par les antagonistes d’A2AR, laissant penser à une amélioration de la réponse immunitaire cellulaire anti-tumorale. Les fonctions effectrices des lymphocytes T et des cellules NK sont susceptibles à la stimulation d’A2AR. En outre, lorsqu’elle est activée en présence d’un agoniste d’A2AR, la fonction effectrice des lymphocytes T reste détériorée même après le retrait de l’agoniste d’A2AR. Ce résultat laisse penser que l'environnement riche en adénosine dans les tumeurs peut induire des lymphocytes T anergiques aux cellules tumorales.Among the four known types of adenosine receptors, the adenosine A2A receptor (A2AR) is the subtype mainly expressed in most immune cells. The stimulation of A2AR generally provides an immunosuppressive signal which inhibits the activities of T lymphocytes (proliferation, production of cytokines, cytotoxicity), NK cells (cytotoxicity), NKT cells (production of cytokines, upregulation of CD40L), macrophages / dendritic cells (presentation of antigens, production of cytokines), and neutrophils (oxidative explosion). The presence of high levels of extracellular adenosine in tumors has been shown to play a significant role in the escape of the anti-tumor immune response. In particular, it has been demonstrated in mice deficient in A2AR that the inoculated tumor could spontaneously regress, while no wild-type mouse exhibited similar tumor regression. A2AR antagonists have also been beneficial in wild-type animals with tumors. It is important to note that depletion of T lymphocytes and NK cells altered the delay in tumor growth by A2AR antagonists, suggesting an improvement in the cellular anti-tumor immune response. The effector functions of T lymphocytes and NK cells are susceptible to stimulation of A2AR. In addition, when activated in the presence of an A2AR agonist, the effector function of T cells remains impaired even after removal of the A2AR agonist. This result suggests that the environment rich in adenosine in tumors can induce T cells anergic to tumor cells.

Par conséquent, étant donné que le récepteur d’A2A est exprimé dans la plupart des cellules immunitaires et notamment dans les cellules immunitaires effectrices telles que les lymphocytes T et les cellules NK et étant donné que le récepteur d'A2A est engagé dans des tissus où l'adénosine est produite, on suppose que les inhibiteurs d’2A2 peuvent être utiles dans toutes les indications de cancer.Consequently, since the A2A receptor is expressed in most immune cells and in particular in effector immune cells such as T lymphocytes and NK cells and since the A2A receptor is engaged in tissues where adenosine is produced, it is assumed that 2A2 inhibitors may be useful in all indications of cancer.

Par conséquent, il existe un besoin pour des inhibiteurs d'A2A capables de restaurer les fonctions immunitaires dans un environnement tumoral.Therefore, there is a need for A2A inhibitors capable of restoring immune functions in a tumor environment.

L’adénosine est connue pour être un modulateur endogène d'un nombre d'autres fonctions physiologiques. Par exemple, au niveau du système nerveuxAdenosine is known to be an endogenous modulator of a number of other physiological functions. For example, in the nervous system

BE2018/0103 central (SNC), l’adénosine est connue pour induire des effets sédatifs, anxiolytiques et antiépileptiques.BE2018 / 0103 central (CNS), adenosine is known to induce sedative, anxiolytic and antiepileptic effects.

Ainsi, des inhibiteurs d'A2A ont préalablement été mis au point pour le traitement de la dépression et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer (Pinna A. CNS Drugs, 2014, 28,455). L’un des inhibiteurs d'A2A les plus avancés mis au point pour le traitement de maladies du SNC est le Preladenant (Hodgson RA et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 294-303 ; Hauser RA et al., JAMA Neurol., 2015,72(12), 1491-500).Thus, A2A inhibitors have previously been developed for the treatment of depression and neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease (Pinna A. CNS Drugs, 2014, 28,455). One of the most advanced A2A inhibitors developed for the treatment of CNS diseases is Preladenant (Hodgson RA et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330 (1), 294-303 ; Hauser RA et al., JAMA Neurol., 2015,72 (12), 1491-500).

Cependant, ces inhibiteurs d’A2A préalablement mis au point ont été conçus pour traverser la barrière hématoencéphalique, de manière à cibler le récepteur d’A2A dans le SNC.However, these previously developed A2A inhibitors have been designed to cross the blood-brain barrier to target the A2A receptor in the CNS.

Étant donné le niveau plus élevé d'adénosine dans les tumeurs par rapport au cerveau, des quantités bien plus élevées de composés seront nécessaires pour obtenir l’effet souhaité sur la restauration des fonctions immunitaires pour le traitement des cancers. Ainsi, de manière à éviter les effets secondaires indésirables, il faudrait fournir des inhibiteurs d’A2A qui ont une pénétration du SNC limitée, le cas échéant, contrairement à tous les inhibiteurs d’A2A mis au point jusqu’à présent.Given the higher level of adenosine in tumors compared to the brain, much higher amounts of compounds will be required to achieve the desired effect on restoring immune functions for the treatment of cancer. Thus, in order to avoid unwanted side effects, provision should be made of A2A inhibitors which have limited CNS penetration, if any, unlike all of the A2A inhibitors developed to date.

Le demandeur a fourni une série d’inhibiteurs d’A2A ne pénétrant pas dans le cerveau dans la demande de brevet international PCT/EP2018/058301, qui sont des dérivés de thiocarbamate.The applicant has provided a series of non-brain A2A inhibitors in international patent application PCT / EP2018 / 058301, which are derivatives of thiocarbamate.

Néanmoins, ces composés présentent une très faible solubilité dans des tampons aqueux, une faible solubilité intestinale et ainsi une faible biodisponibilité orale. Par conséquent, il existe un besoin pour une formulation pharmaceutique de ces composés qui serait adaptée pour une administration orale.However, these compounds have very low solubility in aqueous buffers, low intestinal solubility and thus low oral bioavailability. Therefore, there is a need for a pharmaceutical formulation of these compounds which would be suitable for oral administration.

Tel que mis en évidence dans la partie expérimentale ci-dessous, le demandeur fournit par la présente invention une composition pharmaceutique qui rend possible la biodisponibilité orale appropriée des thiocarbamates inhibiteurs d’A2A.As highlighted in the experimental part below, the applicant provides by the present invention a pharmaceutical composition which makes possible the appropriate oral bioavailability of the A2A inhibitor thiocarbamates.

RÉSUMÉABSTRACT

L’invention concerne par conséquent une composition pharmaceutique comprenant :The invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising:

(a) un composé de formule (I) tel que défini ci-dessous ;(a) a compound of formula (I) as defined below;

BE2018/0103 (b) des lauroyl polyoxyl-32 glycérides ; et (c) facultativement un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.BE2018 / 0103 (b) lauroyl polyoxyl-32 glycerides; and (c) optionally one or more other pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients and / or adjuvants.

Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) répond aux sousformules définies ci-dessous, notamment aux formules (la), (Ia-1), (la-la), (la-lb), (la-le) ou (la-ld). Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est l’un de ceux proposés dans la liste du tableau 1 ci-dessous. Dans un mode de réalisation spécifique, le composé de formule (I) est sélectionné parmi :In one embodiment, the compound of formula (I) corresponds to the subformulas defined below, in particular to the formulas (la), (Ia-1), (la-la), (la-lb), (la-le ) or (la-ld). In one embodiment, the compound of formula (I) is one of those proposed in the list in Table 1 below. In a specific embodiment, the compound of formula (I) is selected from:

la (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; et la (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one.(R, S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan -2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; and (+) - 5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan- 2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention, comprend en outre du PEG400.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention further comprises PEG400.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention, comprend en outre de l’acide caprylique.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention further comprises caprylic acid.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention, comprend en outre un antioxydant, qui peut être par exemple de l’hydroxytoluène butylé (BHT).In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention further comprises an antioxidant, which may for example be butylated hydroxytoluene (BHT).

Dans un mode de réalisation, dans la composition pharmaceutique de l’invention, le composé de formule (I) est présent en une quantité allant de 1 % à 20 % p/p, de préférence de 5 % à 15 % p/p.In one embodiment, in the pharmaceutical composition of the invention, the compound of formula (I) is present in an amount ranging from 1% to 20% w / w, preferably from 5% to 15% w / w.

Dans un mode de réalisation, dans la composition pharmaceutique de l’invention, les lauroyl polyoxyl-32 glycérides sont présents en une quantité allant de 55 % à 99 % p/p.In one embodiment, in the pharmaceutical composition of the invention, the lauroyl polyoxyl-32 glycerides are present in an amount ranging from 55% to 99% w / w.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;a) from 5% to 15% w / w of the compound of formula (I);

b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;b) from 70% to 85% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides;

c) de 10 % à 25 % p/p de PEG400 ; etc) from 10% to 25% w / w of PEG400; and

d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.d) optionally from 0.01% to 0.5% w / w of BHT.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;a) from 5% to 15% w / w of the compound of formula (I);

b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;b) from 70% to 85% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides;

c) de 5 % à 10 % p/p d’acide caprylique ; etc) from 5% to 10% w / w of caprylic acid; and

d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.d) optionally from 0.01% to 0.5% w / w of BHT.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut être formulée sous la forme de capsules, de comprimés ou de granules.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention can be formulated in the form of capsules, tablets or granules.

La présente invention concerne en outre un procédé de traitement du cancer, comprenant l’administration à un patient le nécessitant d’une quantité efficace thérapeutiquement acceptable d’une composition pharmaceutique selon l’invention. Dans un mode de réalisation, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.The present invention further relates to a method of treating cancer, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically acceptable effective amount of a pharmaceutical composition according to the invention. In one embodiment, the cancer is selected from breast, carcinoid, cervical, colorectal, endometrial, glioma, head and neck, liver, lung, melanoma, ovarian, pancreatic, prostate, kidney, gastric, thyroid and urothelial cancers.

DÉFINITIONSDEFINITIONS

Dans la présente invention, les termes suivants ont les significations suivantes :In the present invention, the following terms have the following meanings:

Le terme « aldéhyde » fait référence à un groupe -CHO.The term "aldehyde" refers to a group -CHO.

Le terme « alcényle » fait référence à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbonecarbone. Des groupes alcényle appropriés comprennent entre 2 et 6 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 4 atomes de carbone, de manière davantage préférée entre 2 et 3 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle et équivalents.The term "alkenyl" refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which can be linear or branched, comprising one or more carbon carbon double bonds. Suitable alkenyl groups include between 2 and 6 carbon atoms, preferably between 2 and 4 carbon atoms, more preferably between 2 and 3 carbon atoms. Examples of alkenyl groups are ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and its isomers, 2hexenyl and its isomers, 2,4-pentadienyl and the like.

Le terme « alcénylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.The term "alkenylcarbonyl" refers to a - (C = O) -alkenyl group in which alkenyl is as defined in this document.

Le terme « alcénylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.The term "alkenylcarbonylamino" refers to an -NH- (C = O) alkenyl group in which alkenyl is as defined in this document.

Le terme « alcoxy » fait référence à un groupe -O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkoxy" refers to an -O-alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Le terme « alkyle » fait référence à un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 8 atomes de carbone, de manière davantage préférée, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Des groupes alkyle adaptés comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle.The term "alkyl" refers to a hydrocarbyl radical of the formula C n H2n + i in which n is a number greater than or equal to 1. Generally, the alkyl groups of this invention comprise from 1 to 8 carbon atoms, more preferred, the alkyl groups of this invention comprise from 1 to 6 carbon atoms. The alkyl groups can be linear or branched. Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.

Le terme « alkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylaminoalkyl" refers to an -alkyl-NH-alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylaminoalkylaminocarbonyl" refers to a group - (C = O) -NH-alkyl-NH-alkyl in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C O)-NR1 R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkylNH-alkyle, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "(alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl" refers to a group - (CO) -NR 1 R 2 in which R 1 is an alkyl group and R 2 is a group -alkylNH-alkyl, in which alkyl is such that defined in this document.

Le terme « alkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylaminoalkylcarbonyl" refers to a group - (C = O) alkyl-NH-alkyl in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylcarbonyl" refers to a - (C = O) -alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylhétéroaryle » fait référence à un groupe hétéroaryle substitué par un groupe alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkyl heteroaryl" refers to a heteroaryl group substituted by an alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkyloxycarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkyloxycarbonyl" refers to a group - (C = O) -O-alkyl in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylsulfonyle » fait référence à un groupe -SOz-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylsulfonyl" refers to a group -SOz-alkyl in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylsulfonealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SCh-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylsulfonealkyle" refers to an -alkyl-SCh-alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylsulfonimidoyle » fait référence à un groupe -S(=O)(=NH)alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylsulfonimidoyl" refers to a group -S (= O) (= NH) alkyl in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylsulfoxyde » fait référence à un groupe -(S=O)-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkyl sulfoxide" refers to a - (S = O) -alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « alkylsulfoxydealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SO-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "alkylsulfoxydealkyl" refers to an -alkyl-SO-alkyl group in which alkyl is as defined in this document.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Le terme « alcyne » fait référence à une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels la saturation provient de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont typiquement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que décrit ci-dessus relativement aux groupes alkyle. Des exemples non restrictifs des groupes alcynyle sont les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères et équivalents.The term "alkyne" refers to a class of monovalent unsaturated hydrocarbyl groups in which saturation results from the presence of one or more carbon-to-carbon triple bonds. Alkynyl groups typically, and preferably, have the same number of carbon atoms as described above with respect to alkyl groups. Non-limiting examples of alkynyl groups are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers and the like.

Le terme « alcynealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-alcyne dans lequel alkyle et alcyne sont tels que définis dans le présent document.The term "alkynealkyle" refers to an -alkyl-alkyne group in which alkyl and alkyne are as defined in this document.

Le terme « amino » fait référence à un groupe -NEL.The term "amino" refers to a group -NEL.

Le terme « aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH? dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "aminoalkyl" refers to an -alkyl-NH group? in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « aminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)NH-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "aminoalkylaminocarbonyl" refers to a group - (C = O) NH-alkyl-NH2 in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « aminoalkylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH(C=O)-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "aminoalkylcarbonylamino" refers to a group -NH (C = O) -alkyl-NH2 in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH2.The term "aminocarbonyl" refers to a group - (C = O) -NH2.

Le terme « (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino » fait référence à un groupe -NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkyl-(C=O)-NH2, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "(aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino" refers to a group -NR'R 2 in which R 1 is an alkyl group and R 2 is a group -alkyl- (C = O) -NH2 in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « aminocarbonylalkylamino » fait référence à un groupe -NH-alkyl(C=O)-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "aminocarbonylalkylamino" refers to a group -NH-alkyl (C = O) -NH2 in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « aminosulfonyle » fait référence à un groupe -SO2-NH2.The term "aminosulfonyl" refers to a group -SO2-NH2.

Le terme « antioxydant » fait référence à un agent qui diminue ou évite l'oxydation d’autres substances.The term "antioxidant" refers to an agent that decreases or prevents the oxidation of other substances.

Le terme « aryle » fait référence à un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un cycle unique (en d’autres termes, phényle) ou de multiples cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle), contenant typiquement de 5 à 12 atomes ; de préférence de 5 à 10 ; de manière d’avantage préférée le groupe aryle est un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples non restrictifs du groupe aryle comprennent un groupe phényle, naphtalényle.The term "aryl" refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (in other words, phenyl) or multiple aromatic rings fused together (eg naphthyl), typically containing 5 to 12 atoms; preferably from 5 to 10; more preferably the aryl group is a 5- or 6-membered aryl group. Non-limiting examples of the aryl group include a phenyl, naphthalenyl group.

Le terme « carbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-.The term "carbonyl" refers to a group - (C = O) -.

Le terme « carbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)-.The term "carbonylamino" refers to a group -NH- (C = O) -.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Le terme « cycloalkyle » fait référence à un groupe alkyle cyclique, en d'autres termes, un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé, ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupes hydrocaibyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle comprennent 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent de 3 à 10, de manière davantage préférée de 3 à 8 atomes de carbone ; et de manière encore davantage préférée le groupe cycloalkyle est un groupe cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent, de manière non restrictive, des groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.The term "cycloalkyl" refers to a cyclic alkyl group, in other words, a monovalent, saturated, or unsaturated, hydrocarbyl group having 1 or 2 cyclic structures. Cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocaibyl groups. The cycloalkyl groups comprise 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to the present invention, comprise from 3 to 10, more preferably from 3 to 8 carbon atoms; and even more preferably the cycloalkyl group is a 5- or 6-membered cycloalkyl group. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.

Le terme « cycloalkyloxy » fait référence à un groupe -O-cycloalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle est tel que défini dans le présent document.The term "cycloalkyloxy" refers to an -O-cycloalkyl group in which the cycloalkyl group is as defined in this document.

Le terme « dialkylamino » fait référence à un groupe -NR'R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle tel que défini dans le présent document.The term "dialkylamino" refers to a group -NR'R 2 in which R 1 and R 2 are both independently an alkyl group as defined in this document.

Le terme « dialkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR*R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.The term "dialkylaminoalkyl" refers to an -alkyl-NR * R 2 group in which R 1 and R 2 are both independently an alkyl group, as defined in this document.

Le terme « dialkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe (C=O)-NH-alkyl-NR'R2 dans lequel R* et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.The term "dialkylaminoalkylaminocarbonyl" refers to a group (C = O) -NH-alkyl-NR'R 2 in which R * and R 2 are both an alkyl group, as defined in this document.

Le terme « dialkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NR’R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.The term "dialkylaminoalkylcarbonyl" refers to a group - (C = O) alkyl-NR'R 2 in which R 1 and R 2 are both an alkyl group, as defined in this document.

Le terme « dihydroxyalkyle » fait référence à un groupe alkyle tel que défini dans le présent document substitué par deux groupes hydroxyle (-OH).The term "dihydroxyalkyl" refers to an alkyl group as defined in this document substituted by two hydroxyl groups (-OH).

Le terme « halo » ou « halogène » fait référence à un groupe fluoro, chloro, bromo, ou iodo.The term "halo" or "halogen" refers to a fluoro, chloro, bromo, or iodo group.

Le terme « hétéroaryle » fait référence à un groupe aryle tel que défini dans le présent document dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un hétéroatome. En d'autres termes, il fait référence à des cycles uniques aromatiques à 5 à 12 atomes de carbone ou systèmes cycliques contenant 2 cycles qui sont fusionnés l’un à l’autre, contenant typiquement de 5 à 6 atomes ; dans lequel un ouThe term "heteroaryl" refers to an aryl group as defined in this document in which at least one carbon atom is replaced by a heteroatom. In other words, it refers to single aromatic rings with 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 2 rings which are fused to each other, typically containing 5 to 6 atoms; in which one or

BE2018/0103 plusieurs atomes de carbone sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, dans lequel les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent être facultativement oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétéroaryle comprennent les groupes : oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, furanyle et pyrrolyle. De préférence, le groupe hétéroaryle est un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, de préférence le groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons est un groupe furyle.BE2018 / 0103 several carbon atoms are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, in which the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized. Non-limiting examples of these heteroaryl groups include the groups: oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, furanyl and pyrrolyl. Preferably, the heteroaryl group is a 5- or 6-membered heteroaryl group, preferably the 5 or 6-membered heteroaryl group is a furyl group.

Le terme « hétérocyclyle » fait référence à des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycliques à 3 à 7 chaînons, bicycliques à 7 à 11 chaînons, ou contenant un total de 3 à 10 atomes cycliques) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant des atomes de carbone. De préférence, le groupe hétérocyclyle est un groupe hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1,2,3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi des atomes d'azote, des atomes d'oxygène et/ou des atomes de soufre, où les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent facultativement être oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Le groupe hétérocyclique peut être lié à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à cycles multiples peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints via un ou plusieurs spiro-atomes. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétérocycliques comprennent les groupes aziridinyle, oxiranyle, thiiranyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, succinimidyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2H-pyrrolyle, 1-pyrrolinyle, 2-pyrrolinyle, 3-pyrrolinyle, pyrrolidinyle, 4H-quinolizinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle,The term "heterocyclyl" refers to non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (for example, 3- to 7-membered monocyclic, 7 to 11-membered bicyclic, or containing a total of 3 to 10 ring atoms) at least one heteroatom in at least one ring containing carbon atoms. Preferably, the heterocyclyl group is a 5- or 6-membered heterocyclyl group. Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom can have 1,2,3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms may optionally be quaternized. The heterocyclic group can be linked to any heteroatom or carbon atom of the ring or cyclic system, when the valence allows it. The cycles of multi-cycle heterocycles can be fused, bridged and / or joined via one or more spiro-atoms. Non-limiting examples of such heterocyclic groups include aziridinyl, oxiranyl, thiiranyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, succinimidyl, 3H-indolyl, indolinyl, isoindolinyl , 2H-pyrrolyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 4H-quinolizinyl, 2-oxopiperazinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, 2-pyrazolinyl,

3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2Hpyranyle, oxétanyle, thiétanyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2,5dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléin-1 -yle, tétrahydroisoquinoléin-2-yle, tétrahydroisoquinoléin-3-yle, tétrahydroisoquinoléin-4-yle, thiomorpholin-4-yle, 1oxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1 -dioxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1,3-dioxolanyle,3-pyrazolinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 3,4-dihydro-2Hpyranyl, oxetanyl, thietanyl, 3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, 2,5dioximidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2- oxopyrrolodinyl, indolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline-1 -yl, tetrahydroisoquinoline-2-yle, tetrahydroisoquinoline-3-ylnol, tetrahydro-1-yloquinoline-1-yloquine yle, 1 -dioxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1,3-dioxolanyl,

BE2018/0103BE2018 / 0103

1,4-oxathianyle, 1,4-dithianyle, 1,3,5-trioxanyle, IH-pyrrolizinyle, tétrahydro-1,1dioxothiophényle, N-formylpipérazinyle, et morpholin-4-yle.1,4-oxathianyl, 1,4-dithianyl, 1,3,5-trioxanyl, 1H-pyrrolizinyl, tetrahydro-1,1dioxothiophenyl, N-formylpiperazinyl, and morpholin-4-yl.

Le terme « hétérocyclylalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.The term "heterocyclylalkylaminocarbonyl" refers to a group - (C = O) -NH-alkyl-heterocyclyl, in which alkyl and heterocyclyl are as defined in this document.

Le terme « (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.The term "(heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl" refers to a group -alkyl-NR'R 2 in which R 1 is an alkyl group and R 2 is a heterocyclyl group in which alkyl and heterocyclyl are as defined in this document.

Le terme « hétérocyclylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.The term "heterocyclylcarbonyl" refers to a group - (C = O) heterocyclyl in which heterocyclyl is as defined in this document.

Le terme « hétérocyclylalkyle » fait référence à un groupe -alkylhétérocyclyle dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.The term "heterocyclylalkyl" refers to a group -alkylheterocyclyl in which alkyl and heterocyclyl are as defined in this document.

Le terme «hétérocyclyloxy» fait référence à un groupe -O-hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.The term "heterocyclyloxy" refers to an -O-heterocyclyl group in which heterocyclyl is as defined in this document.

Le terme « hétérocyclylsulfonyle » fait référence à un groupe -SO2hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.The term "heterocyclylsulfonyl" refers to a group -SO2heterocyclyl in which heterocyclyl is as defined in this document.

Le terme « hydroxyalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "hydroxyalkyl" refers to a group -alkyl-OH in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « hydroxyalkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NHalkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.The term "hydroxyalkylaminoalkyl" refers to a group -alkyl-NHalkyl-OH in which alkyl is as defined in this document.

Le terme « hydroxycarbonyle » fait référence à un groupe -C(=O)-OH dans lequel carbonyle est tel que défini dans le présent document. En d'autres termes, « hydroxycarbonyle » correspond à un groupe acide carboxylique.The term "hydroxycarbonyl" refers to a group -C (= O) -OH in which carbonyl is as defined in this document. In other words, "hydroxycarbonyl" corresponds to a carboxylic acid group.

Le terme « oxo » fait référence à un substituant =0.The term "oxo" refers to a substituent = 0.

Le terme « sulfonylamino » fait référence à un groupe -NH-SO2.The term "sulfonylamino" refers to a group -NH-SO2.

Le terme « environ », avant un chiffre, signifie plus ou moins 1 % de la valeur dudit chiffre.The term "approximately" before a number means roughly 1% of the value of that number.

Le terme « administration », ou une variante de celui-ci (par exemple, « administrer »), signifie fournir l’agent actif ou le principe actif (par exemple, un inhibiteur d’A2A), seul ou comme une partie d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui l’affection, le symptôme, ou la maladie doit être traité ou prévenu.The term "administration", or a variant thereof (for example, "to administer"), means to provide the active agent or the active ingredient (for example, an A2A inhibitor), alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition to the patient in whom the condition, symptom, or disease is to be treated or prevented.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Le terme « CI50 » ou « concentration inhibitrice 50 » représente la concentration d’un inhibiteur qui est requise pour une inhibition de 50 % in vitro.The term "IC50" or "50 inhibitory concentration" represents the concentration of an inhibitor that is required for 50% inhibition in vitro.

Le terme « inhibiteur » fait référence à un composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique pour inhiber ou considérablement réduire ou réguler à la baisse l’expression d’un gène et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique d’inhibition ou de réduction significative de l'activité biologique d'une protéine. Par conséquent, un « inhibiteur d’A2A » fait référence à un composé qui a un effet biologique d'inhibition ou de réduction significative ou de régulation à la baisse de l’activité biologique du récepteur d’A2A.The term "inhibitor" refers to a natural or synthetic compound which has a biological effect to inhibit or considerably reduce or downregulate the expression of a gene and / or a protein or which has a biological effect of significant inhibition or reduction of the biological activity of a protein. Therefore, an "A2A inhibitor" refers to a compound that has a biological effect of significantly inhibiting or reducing or down-regulating the biological activity of the A2A receptor.

Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux genres à tout stade du développement (en d'autres termes, un nouveau-né, un nourrisson, un enfant, un adolescent, un adulte).The term "human" refers to a subject of both genders at any stage of development (in other words, a newborn, an infant, a child, an adolescent, an adult).

Le terme « patient » fait référence à un animal à sang chaud, de manière davantage préférée à un humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux ou qui fait/fera l'objet d'une procédure médicale.The term "patient" refers to a warm-blooded animal, more preferably a human, who is waiting to be administered, or who is being administered, medical care or who is / will be the subject of a procedure. medical.

L’expression « pharmaceutiquement acceptable » fait référence aux ingrédients d’une composition pharmaceutique qui sont compatibles les uns avec les autres et non nuisibles au sujet auquel elle est administrée.The term "pharmaceutically acceptable" refers to the ingredients of a pharmaceutical composition which are compatible with each other and not harmful to the subject to which it is administered.

L'expression « vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable » fait référence à une substance qui n'entraîne pas de réaction indésirable, allergique ou défavorable autre lorsqu’elle est administrée à un animal, de préférence un être humain. Elle inclut toute substance inactive telle que par exemple des solvants, des cosolvants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents stabilisants, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents antibactériens et antifongiques, des agents d'isotonification, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise en suspension, des agents d'enrobage, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents retardant l’absorption, des agents édulcorants, des agents aromatisants et équivalents. Pour l’administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté tel que requis par les offices réglementaires tels que, par exemple, la FDA ou l’EMA.The term "pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and / or adjuvant" refers to a substance which does not cause other adverse, allergic or adverse reactions when administered to an animal, preferably a human. It includes any inactive substance such as, for example, solvents, cosolvents, antioxidants, surfactants, stabilizing agents, emulsifying agents, buffering agents, pH modifiers, preservatives (or preservatives), antibacterial and antifungal agents, isotonifying agents, granulating agents or binders, lubricants, disintegrating agents, slip agents, diluents or fillers, adsorbents, dispersing agents, suspending agents, coating agents, fillers, release agents, absorption delaying agents, sweetening agents, flavoring agents and the like. For human administration, preparations must meet standards of sterility, pyrogenicity, general safety and purity as required by regulatory offices such as, for example, the FDA or EMA.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Le terme « prémédicament », tel qu’il est utilisé dans le présent document, signifie tout composé qui sera modifié pour former une espèce de médicament, la modification pouvant avoir lieu à l'intérieur ou à l'extérieur du corps, et soit avant que le médicament n’atteigne, soit une fois qu’il a atteint, la zone du corps où l’administration du médicament est indiquée.The term "premedication", as used in this document, means any compound which will be modified to form a kind of drug, the modification being able to take place inside or outside the body, and either before that the drug does not reach, either once it has reached, the area of the body where the administration of the drug is indicated.

Les termes « prévenir », « prévenant » et « prévention », tels qu’ils sont utilisés dans le présent document, font référence à un procédé ayant pour but de retarder ou d’empêcher la déclaration d’une affection ou d’une maladie et/ou des symptômes y étant liés, de bloquer l'acquisition d’une affection ou d’une maladie chez un patient, ou de réduire le risque d’acquisition d’une affection ou d'une maladie pour un patient.The terms “prevent”, “preventive” and “prevention”, as used in this document, refer to a process intended to delay or prevent the declaration of a condition or disease and / or related symptoms, blocking the acquisition of a condition or disease in a patient, or reducing the risk of acquiring a condition or disease for a patient.

Le terme « promédicament » tel qu’il est utilisé dans le présent document signifie les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I), tels que par exemple des esters ou des amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère le médicament biologiquement actif. Les promédicaments sont généralement caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés biologiquement actifs in vivo.The term “prodrug” as used in this document means the pharmacologically acceptable derivatives of the compounds of formula (I), such as for example esters or amides, the biotransformation product of which generates the biologically active drug in vivo . Prodrugs are generally characterized by increased bioavailability and are readily metabolized to biologically active compounds in vivo.

Les termes « traiter » ou « traitement » font référence au traitement thérapeutique ; dans lequel l’objet consiste à prévenir ou ralentir l’affection ou la maladie pathologique ciblée. Un sujet ou un mammifère est « traité » avec succès pour une maladie ou un état ou une affection si, après la réception du traitement selon la présente invention, le sujet ou le mammifère présente une réduction observable et/ou mesurable de ou une absence d'au moins l’un des suivants : réduction des tumeurs ; et/ou soulagement à un certain degré, pour au moins l'un des symptômes associés à la maladie ou à l’affection spécifique ; réduction de la morbidité et de la mortalité, et amélioration de la qualité de vie. Les paramètres cidessus pour évaluer la réussite d’un traitement et l’amélioration de la maladie peuvent être facilement mesurés par des procédures de routine familières à un médecin.The terms "treat" or "treatment" refer to therapeutic treatment; in which the object is to prevent or slow down the targeted disease or disease. A subject or mammal is successfully "treated" for a disease or condition or condition if, after receiving treatment according to the present invention, the subject or mammal exhibits an observable and / or measurable reduction in or an absence of '' at least one of the following: reduction of tumors; and / or relief to some degree, for at least one of the symptoms associated with the specific disease or condition; reduced morbidity and mortality, and improved quality of life. The above parameters for evaluating treatment success and disease improvement can be easily measured by routine procedures familiar to a doctor.

Le terme « volontaire » ou « sujet » fait référence à un animal, y compris un être humain. Au sens de la présente invention, un sujet peut être un patient, en d’autres termes, un individu recevant une attention médiale, subissant ou ayant subi un traitement médical, ou faisant l’objet d’une surveillance pour le développementThe term "volunteer" or "subject" refers to an animal, including a human. Within the meaning of the present invention, a subject may be a patient, in other words, an individual receiving medical attention, undergoing or having undergone medical treatment, or being subject to developmental monitoring.

BE2018/0103 d’une maladie. Dans un mode de réalisation, le sujet est un homme. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est une femme.BE2018 / 0103 of a disease. In one embodiment, the subject is a man. In another embodiment, the subject is a woman.

DESCRIPTION DÉTAILLÉEDETAILED DESCRIPTION

Composition pharmaceutiquePharmaceutical composition

L’invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe pharmaceutiquement actif un inhibiteur d’A2A, étant de préférence un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que décrit ci-dessous, et au moins un vecteur, un diluant, un excipient et/ou un adjuvant pharmaceutiquement acceptables.The invention thus relates to a pharmaceutical composition comprising as a pharmaceutically active principle an A2A inhibitor, preferably being a thiocarbamate derivative, more preferably a thiocarbamate derivative of formula (I) as described below, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and / or adjuvant.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un inhibiteur d'A2A, tel qu’un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que décrit ci-dessous, et au moins un vecteur lipidique. Dans un mode de réalisation, le vecteur lipidique est des lauroyl polyoxyl-32 glycérides.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises an A2A inhibitor, such as a thiocarbamate derivative of formula (I) as described below, and at least one lipid vector. In one embodiment, the lipid vector is lauroyl polyoxyl-32 glycerides.

Dans un mode de réalisation, l'invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant :In one embodiment, the invention thus relates to a pharmaceutical composition comprising:

(a) un composé de formule (I) ;(a) a compound of formula (I);

Figure BE1026758B1_D0001

ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessous ;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 1 and R 2 are as defined below;

(b) des glycérides lauroyl polyoxyle 32 ; et (c) facultativement un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.(b) lauroyl polyoxyl 32 glycerides; and (c) optionally one or more other pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients and / or adjuvants.

Principe actifActive ingredient

La composition pharmaceutique de l’invention comprend ainsi en tant que principe pharmaceutiquement actif un composé de formule (I) :The pharmaceutical composition of the invention thus comprises, as a pharmaceutically active principle, a compound of formula (I):

BE2018/0103BE2018 / 0103

Figure BE1026758B1_D0002

ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence un groupe fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;R 1 represents a 5- or 6-membered heteroaryl group or a 5 or 6-membered aryl group, in which the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted with one or more substituents selected from a C1-C6 alkyl group (preferably a group methyl) and a halo group (preferably a fluoro or chloro group); preferably R 1 represents a 5-membered heteroaryl group; more preferably R 1 represents a furyl group;

R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;R 2 represents a 6-membered aryl group or a 6-membered heteroaryl group, in which the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted with one or more substituents selected from halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino and alkylsulfonealkyl;

lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,said substituents being optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl,

BE2018/0103 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;BE2018 / 0103 alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyl;

alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, or heteroaryl or aryl groups are optionally substituted with one or two substituents which together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered aryl ring, a 5 or 6-membered heteroaryl ring, a 5-membered cycloalkyl ring or 6-membered or a 5 or 6-membered heterocyclyl ring; optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl), heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl) , alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl , alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle.

Dans rm mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (la) :In an embodiment, the preferred compounds of formula (I) are of formula (la):

Figure BE1026758B1_D0003

ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which:

R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence un groupeR 1 represents a 5- or 6-membered heteroaryl group or a 5 or 6-membered aryl group, in which the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted with one or more substituents selected from a C1-C6 alkyl group (preferably a group methyl) and a halo group (preferably a group

BE2018/0103 fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;BE2018 / 0103 fluoro or chloro); preferably R 1 represents a 5-membered heteroaryl group; more preferably R 1 represents a furyl group;

X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;X 1 and X 2 each independently represent C or N;

R1’ est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;R 1 'is absent when X 1 is N; or when X 1 is C, R 1 'represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocycyllyl sulfonyl ;

lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle;

R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;R 2 represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonylonylsulfonyl,

lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle,said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl,

BE2018/0103 alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;BE2018 / 0103 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyle alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle;

ou R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;or R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered aryl ring, a 5 or 6-membered heteroaryl ring, a 5 or 6-membered cycloalkyl ring or a 5 or 6-membered heterocyclyl ring ; optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl), heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl) , alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl , alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle;

R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo, de préférence H ou F ;R 3 is absent when X 2 is N; or when X 2 is C, R 3 represents H or halo, preferably H or F;

R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; etR 4 represents H or halo, preferably H or F; and

R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.R 5 represents H or halo, preferably H or F.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro). Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée, R1 représente un groupe furyle.In a specific embodiment of the invention, R 1 represents a 5 or 6-membered heteroaryl group or a 5 or 6-membered aryl group, in which the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from among C1 to C6 alkyl group (preferably a methyl group) and a halo group (preferably fluoro or chloro). In a preferred embodiment, R 1 represents a 5-membered heteroaryl group; more preferably, R 1 represents a furyl group.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N. Dans un autre mode de réalisation spécifique, X1 et X2 représentent tous les deux C.In a specific embodiment of the invention, X 1 and X 2 each independently represent C or N. In another specific embodiment, X 1 and X 2 both represent C.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 est absent lorsque X1 est N.In a specific embodiment of the invention, R 1 is absent when X 1 is N.

Dans un autre mode de réalisation spécifique, lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.In another specific embodiment, when X 1 is C, R 1 represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, aminosulfonyl , carbonylamino, sulfonylamino or alkylsulfonealkyle; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R1 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, hydroxy, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle,In a preferred embodiment, the substituents R 1 are optionally substituted with one or more substituents selected from halo, hydroxy, alkyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl , alkylheteroaryl, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkaminaminocarbonyl

BE2018/0103 (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde et alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide and alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.In a specific embodiment of the invention, R 2 ′ represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterosycyllyl, alkylsulphonylsulfonyl , sulfonylamino, or alkylsulfonealkyle; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R2 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.In a preferred embodiment, the substituents R 2 are optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, heterocyclylalkyl, dihydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroaryl, alkyl heteroaryl, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl , dialkylaminoalkylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonealkyle.

Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,In another specific embodiment of the invention, R 1 and R 2 form, together with the atoms to which they are linked, a 5 or 6-membered aryl ring, a 5 or 6-membered heteroaryl ring, a 5 or 6-membered cycloalkyl ring 6-membered or a 5 or 6-membered heterocyclyl ring; optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl,

BE2018/0103 (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, aminocarbonylalkyl, aminoalkylcarbonyl, aminoalkylcarbonyl, alkyl , heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonyl.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R3 est absent lorsque X2 est N. Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, lorsque X2 est C, R3 représente H ou F.In a specific embodiment of the invention, R 3 is absent when X 2 is N. In another specific embodiment of the invention, when X 2 is C, R 3 represents H or halo. In a preferred embodiment, when X 2 is C, R 3 represents H or F.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R4 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R4 représente H ou F.In a specific embodiment of the invention, R 4 represents H or halo. In a preferred embodiment, R 4 represents H or F.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R5 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R5 représente H ou F.In a specific embodiment of the invention, R 5 represents H or halo. In a preferred embodiment, R 5 represents H or F.

Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (Ia-1) :In one embodiment, the preferred compounds of formula (la) are those of formula (Ia-1):

Figure BE1026758B1_D0004

(Ia-1) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels R1, R1’, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (la).(Ia-1) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in formula (la).

Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-la) :In one embodiment, the preferred compounds of formula (Ia-1) are those of formula (la-la):

BE2018/0103BE2018 / 0103

Figure BE1026758B1_D0005

O (Ia-la) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :O (Ia-la) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which:

R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) : etR 1 and R 3 are as defined in formula (la): and

R1” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.R 1 ”represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclic) ) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl ) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,In a specific embodiment of the invention, R 1 represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl , alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylalkylamino, carbonylamino, carbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyl, amino , dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl,

BE2018/0103 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, aminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde,In a preferred embodiment, R 1 represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from hydroxy, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, aminoalkylaminocarbon , dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide,

Dans un mode de réalisation, ceux de formule (la-lb) :In one embodiment, those of formula (la-lb):

aminocarbonylalkylamino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylsulfonealkyle.aminocarbonylalkylamino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylsulfonealkyle.

les composés préférés de formule (Ia-1) sontthe preferred compounds of formula (Ia-1) are

Figure BE1026758B1_D0006

ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which:

R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) :R 1 and R 3 are as defined in formula (la):

R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; etR 1 represents H or halo, preferably H or F; and

R2” représente alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,R 2 ”represents alkyl or heterocyclyl substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocycyl) amino , heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl ,

BE2018/0103 alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.In a specific embodiment of the invention, R 1 represents H or halo. In a preferred embodiment, R 1 represents H or F.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2” représente alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.In a specific embodiment of the invention, R 2 ”represents alkyl or heterocyclyl substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylalkylcarbonaminoalkylcarbonyl, carbonylamino, carbonylamino, alkylcarbonyl, alkyl dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxidealkylsulfoxidealkylsulfoxideealkylsulfoxide

Dans un mode de réalisation préféré, R2” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, cyano, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.In a preferred embodiment, R 2 ”represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from hydroxy, cyano, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxide, alkylsulfoxide.

Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-le) ou (la-ld) :In one embodiment, the preferred compounds of formula (Ia-1) are those of formula (la-le) or (la-ld):

BE2018/0103BE2018 / 0103

Figure BE1026758B1_D0007
Figure BE1026758B1_D0008

ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which:

R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) :R 1 and R 3 are as defined in formula (la):

R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;R 1 represents H or halo, preferably H or F;

R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;R 2 represents H or halo, preferably H or F;

R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; etR 11 or R 111 each independently represent a hydrogen atom, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl alkyl, heteroaryl alkyl alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxydealkyl or alkylsulfonealkyle; and

R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,R 21 or R 211 each independently represent a hydrogen atom, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl alkyl, heteroaryl alkyl alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl,

BE2018/0103 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, heterocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonylalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkenylcarbonyl

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.In a specific embodiment of the invention, R 1 represents H or halo. In a preferred embodiment, R 1 represents H or F.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente H ou F.In a specific embodiment of the invention, R 2 represents H or halo. In a preferred embodiment, R 2 represents H or F.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R11 ou Rlu représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.In a specific embodiment of the invention, R 11 or Rlu each independently represent a hydrogen atom, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alcynealkyle, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxydealkyl or alkylsulfonealkyle.

Dans un mode de réalisation préféré, R11 ou Rln représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle.In a preferred embodiment, R 11 or Rln each independently represent a hydrogen atom, alkyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl or heterocyclylalkylaminocarbonyl.

Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle,In a specific embodiment of the invention, R 21 or R211 each independently represent a hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) atom. aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkynealkyl, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, aminocarbonyl, aminocarbonyl, alkyloxycarbonyl

BE2018/0103 hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxydealkyl or alkylsulfonealkyl.

Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou ^11 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle ou dialkylaminoalkyle.In a preferred embodiment, R 21 or R211 each independently represent a hydrogen, alkyl, heterocyclylalkyl, dihydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl or heterocyclylalkylaminocarbonyl atom. In a preferred embodiment, R 21 or ^ 11 each independently represents a hydrogen, alkyl or dialkylaminoalkyl atom.

Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (la-2) ou (Ia-3) :In one embodiment, the preferred compounds of formula (la) are those of formula (la-2) or (Ia-3):

Figure BE1026758B1_D0009
Figure BE1026758B1_D0010

(Ia-3) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels R1, R2, R3, R4’ et R5 sont tels que définis dans la formule (la).(Ia-3) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 'and R 5 are as defined in formula (la).

Des composés particulièrement préférés de formule (I) de l'invention sont ceux dont la liste est proposée dans le tableau 1 ci-après.Particularly preferred compounds of formula (I) of the invention are those whose list is provided in Table 1 below.

TABLEAU 1TABLE 1

Cp n° PC n ° Structure Structure Nom chimique Chemical name MW MW 1 1 sY° r-0 Ν5ΧγΝΎΝ\_'N'/\.n/Y'NH X7 N=N nh2 sY ° r-0 Ν 5 Χγ Ν Ύ Ν \ _ ' N ' / \. n / Y'NH X 7 N = N nh 2 3-(2-(4-(4-(( 1 H-1,2,3triazolo-4-yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 yl)éthyl)-5-amino-(8-(furan- 3- (2- (4- (4 - ((1 H-1,2,3triazolo-4-yl) 2-methoxyfluorophenyl) piperazine-1 yl) ethyl) -5-amino- (8- (furan- 577,60 577.60

BE2018/0103BE2018 / 0103

2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidine-2(3H)-one 2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidine-2 (3H) -one 2 2 0 ,0 Ν ,Χ , νη2 0, 0 Ν, Χ, νη 2 N-xTZ ^..χθ-χ^Ο ζ νΛ~ο \\ ' /=Ζ Ν-ΝΗ FN-xTZ ^ .. χθ-χ ^ Ο ζ νΛ ~ ο \\ '/ = Ζ Ν-ΝΗ F 5-((4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)méthyl)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one 5 - ((4- (4- (2- (5-amino-8 (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) methyl) - 1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one 594,58 594.58 3 3 κ° _Ν γΛγ νη2 κ ° _Ν γΛγ νη 2 F V--' V^NF V - 'V ^ N 5-amino-3 -(2-(4-(3fluoropyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3 - (2- (4- (3fluoropyridin-4yl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1 , 5c] pyrimidin-2 (3H) -one 481,51 481.51 4 4 0 S-Λ / □ Y/ νη2 0 S-Λ / □ Y / νη 2 Η2Ν Ζ~~~Ά °^?0 \==/ F Η 2 Ν Ζ ~~~ Ά ° ^? 0 \ == / F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4-e] [l,2,4]triazolo [1,5- c] pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)acétamide 2- (5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5- c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluorophenoxy) acetamide 571,56 571.56 5 5 s-/ / ΝγΧ/Ν-^Λ ν-νυν νη2 s- / / ΝγΧ / Ν- ^ Λ ν- ν υ ν νη 2 1 'μ /=Λ /S+- -^Ό~ο “ V1 'μ / = Λ / S + - - ^ Ό ~ ο “V (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfïnyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (S) -5-amino-3- (2- (4- (2fluoro-4- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [ 5.4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 586,66 586.66

BE2018/0103BE2018 / 0103

6 6 SA zz '9 AZWA-pA Y Ν'Νη^Ν F nh2 S A zz '9 AZWA-pA Y Ν' Ν η ^ Ν F nh 2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfmyl)éthoxy)phé nyl)-pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (R) -5-amino-3- (2- (4- (2fluoro-4- (2 (methylsulfmyl) ethoxy) phenyl) -piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5.4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 586,66 586.66 7 7 O-S+ β-ά ζ Ί k/'F A) Ν'νυν f^ νη2 O-S + β-ά ζ Ί k / ' F A) Ν' ν υ ν f ^ νη 2 (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2- (méthylsulfïnyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one (R, S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (fiiran-2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 604,65 604.65 8a 8a o~s*z Z ΓΥα ί ί — KAf 1ΟΝ'ΝγΝ F^ νη2 o ~ s * z Z ΓΥα ί ί - KA f 1 ΟΝ ' Ν γ Ν F ^ νη 2 (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthy 1) - 8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (+) - 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethy 1) - 8 (furan-2-yl ) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 604,65 604.65 8b 8b ‘W ρ ZV/nzAzN^NOnY^ ΓΥυ ί ί KAf Υ^Λ'ΝγΝ νη2 'W ρ ZV / n zA zN ^ N O n Y ^ ΓΥυ ί ί KA f Υ ^ Λ'ΝγΝ νη 2 (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (-) - 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 604,65 604.65 9 9 0 Γ1Α Λ _ ΓΎΑυ οη V^-NA . X <Ν~( ΥΥ Ν ΝΗ2 1-00 Γ1Α Λ _ ΓΎΑυ οη V ^ - N A. X < Ν ~ (ΥΥ Ν ΝΗ 2 1-0 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4- 5-amino-8- (furan-2-yl) -3 (2- (4- (4- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4- 522,58 522.58

BE2018/0103BE2018 / 0103

e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 10 10 0 h2n £Y°^oh N-N \ Λ Ji J A/ Vo sM0 0 h 2 n £ Y ° ^ oh NN \ Λ Ji J A / V o sM 0 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétique acid 2- (4- (4- (2- (5-amino8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 yl) phenoxy) acetic 536.56 536.56 11 11 0 M nARU/I ^nh2 ΙΛΛ-ΝγΝ :=/^° ° nh2 0 M nARU / I ^ nh 2 ΙΛΛ-ΝγΝ : = / ^ ° ° nh 2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétamide 2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 yl) phenoxy) acetamide 535.58 535.58 12 12 o S-Λ /--, HO / N——/ N ; z2~M \ <7ΝΆ zY Μ\-ΝγΝ \qh nh2 o S-Λ / -, HO / N —— / N; z2 ~ M \ <7 Ν Ά zY Μ \ -ΝγΝ \ qh nh 2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3dihydroxypropoxy)phényl)p ipérazin-1 -yl)éthyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (4- (2,3dihydroxypropoxy) phenyl) p ipérazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [l, 2,4] triazolo [l, 5c] pyrimidin-2 (3H) -one 552.61 552.61 13 13 s/° rO /./H2 ΥΥΰγΝ //° nh2 s / ° r O /./ H2 ΥΥΰγΝ // ° nh 2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2aminoéthoxy)phényl)pipéra zin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (4- (2 aminoethoxy) phenyl) pipera zin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4-e] [1,2, 4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 521.60 521.60 14 14 s/° M ,Ο ΝβγΛγΝ / V_zNZ' 1 ,NH2 Μ\-ΝγΝ X===/O nh2 s / ° M, Ο Ν β γΛγ Ν / V_z N Z '1, N H2 Μ \ -ΝγΝ X === / O nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-lyl)benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-lyl) benzamide 505.55 505.55

BE2018/0103BE2018 / 0103

15 15 s-/ Z r'WS'Ÿ 0-0 »- nh2 s- / Z r'WS'Ÿ 0-0 ”- nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -Nmethylbenzamide 519.58 519.58 16 16 Γ-Λ Z // N 0N N—G //O Γ n-Z v_7 0Γ-Λ Z // N 0N N — G // O Γ nZ v_7 0 5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3 (2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)p ipérazin-1- yl)éthyl)thiazolo [5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-8- (fiiran-2-yl) -3 (2- (4- (4- (4- (2morpholinoethoxy) phenyl) p ipérazin-1- yl) ethyl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 591.68 591.68 17 17 0 S-\ Z~z 0/N^4^N^N0N-fY y /—V Z μ L/o 0 N'NyN \ NH20 S- \ Z ~ z 0 / N ^ 4 ^ N ^ N 0 N -fY y / —VZ μ L / o 0 N ' N y N \ NH 2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2(diméthylamino)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (4- (2 (dimethylamino) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (fiiran-2-yl) thiazolo [5,4e] [1 , 2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 549.65 549.65 18 18 0 0/0 0Ν0Λ 0 00γΝ 00S'NH2 nh2 0 0/0 0Ν0Λ 0 00γ Ν 00S'NH 2 nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzènesulfonamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 yl) benzenesulfonamide 541.61 541.61 19 19 s^° 0 Π Ν0^00 0 kH-V ^0'h nh2 s ^ ° 0 Π Ν0 ^ 00 0 kH-V ^ 0'h nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzènesulfonamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -Nmethylbenzenesulfonamide 555.63 555.63

BE2018/0103BE2018 / 0103

20 20 o s~\ ^0, \ ,N~/ 0 CM V «' nh2 o s ~ \ ^ 0, \, N ~ / 0 CM V "'nh 2 5-amino- 8 -(furan-2-yl)-3 (2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino- 8 - (furan-2-yl) -3 (2- (4- (4- (4- methyl-sulfonyl) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 540.62 540.62 21 21 0 9~Λ Τ'/''' Z-, n^/Ln-7 Μ/ν'/Λ / L^VNyN ®6 nh2 0 9 ~ Λ Τ '/''' Z-, n ^ / Ln- 7 Μ / ν '/ Λ / L ^ V N y N ®6 nh 2 5 -amino- 8 -(fiiran-2-yl)-3 (2-(4-(4-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5 -amino- 8 - (fiiran-2-yl) -3 (2- (4- (4- (methylsulfinyl) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 524.62 524.62 22 22 s-/ /M M n'nmn k 1 Mnh2 nh2 0s- / / M M n ' n m n k 1 Mnh 2 nh 2 0 3-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzamide 3- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 yl) benzamide 505.55 505.55 23 23 H° ΐτΑ/νΎ % ν'νψν μ 7h2 °^oh H ° ΐτΑ / νΎ% ν ' ν ψ ν μ 7h 2 ° ^ oh 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-8- (furan-2-yl) -3 (2- (4- (3- (2-hydroxyethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 522.58 522.58 24 24 /0 /''NH S—\ /Ά \ ) rox nX-^U/Vx CM'Nyi ° nh2 / 0 / '' NH S— \ / Ά \) r o x nX- ^ U / Vx CM'Nyi ° nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (2-oxo-2- (piperazin-1 yl) ethoxy) phenyl) piperazin- 1 -yl) ethyl) -8- (fiiran-2yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 622.67 622.67

BE2018/0103BE2018 / 0103

25 25 s0° H /-» N N jL0~O 0 Ν'ΝγΝ 0/0 nh2 V^nhs0 ° H / - »NN jL0 ~ O 0 Ν ' Ν γ Ν 0/0 nh 2 V ^ nh 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipéridin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (piperidin-4-ylmethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 593.68 593.68 26 26 0 S~\ y—> ZNH N γ Fo nh2 0 S ~ \ y—> ZNH N γ Fo nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (piperazine-1 -carbonyl) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H ) -one 592.65 592.65 27 27 0 7—\ rM-rV^-^Ao OH O N'N^N F '--' nh2 0 7 - \ rM-rV ^ - ^ Ao O H O N ' N ^ N F' - 'nh 2 5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e][l ,2,4]triazolo[l ,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3 - (2- (4- (2-fluoro- 4- (2- (piperazin-1 yl) ethoxy) phenyl) piperazin- 1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [l, 2,4] triazolo [l, 5- c] pyrimidin-2 (3H) -one 608.69 608.69 28 28 s/° ^ΝγγΑ?·Α\0 Ay fAOh nh2 s / ° ^ ΝγγΑ? · Α \ 0 Ay fAO h nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipérazin-lylsulfonyl)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (piperazin-lylsulfonyl) phenyl) piperazin -1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 628.70 628.70 29 29 s/° /0 F\ C/A Ύ i 0/0 0 Ν'ΝγΝ 0 nh2 s / ° / 0 F \ C / A Ύ i 0/0 0 Ν ' Ν γ Ν 0 nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4- 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (methylsulfonyl) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4- 558.61 558.61

BE2018/0103BE2018 / 0103

e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-2 (3H) -one 30 30 /P Fx S—X / Λ V Μβ'ΝγΝ ^^0 nh2 / PF x S — X / Λ V Μβ'ΝγΝ ^^ 0 nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-aminoéthyl)-3fluorobenzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N (2-aminoethyl) -3fluorobenzamide 566.61 566.61 31 31 o s—\ /-. '—\ (rYAT'S7 n-X~~nZ M^n-ntn nh2 o s— \ / -. '- \ (rYAT'S 7 nX ~~ n Z M ^ n -n t n nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [1,2,4]triazolo[l ,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluoro-N- (2 (methylamino) ethyl) benzamide 580.64 580.64 32 32 sZ° /~Λ ß,W OfL«-z-f ^Ν'ΝγΝ >^0 nh2 sZ ° / ~ Λ ß, W OfL “-zf ^ Ν'ΝγΝ> ^ 0 nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo [1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluorobenzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N (2- (dimethylamino) ethyl) -3fluorobenzamide 594.66 594.66 33 33 0 0 ΝΎΛγΝ'ν'ΝΟ?Ν-'/Λ ,Ν-Ζ'ΟΗ Μβ^ΝγΝ nh2 0 0 Ν Ύ Λγ Ν ' ν ' Ν Ο? Ν - '/ Λ, Ν-Ζ'ΟΗ Μβ ^ ΝγΝ nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluoro-N-(2hydroxyéthyl)benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluoro-N- (2hydroxyethyl) benzamide 567.60 567.60

BE2018/0103BE2018 / 0103

34 34 sZ° L nh2 Xoh OHsZ ° L nh 2 Xoh OH 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3 -dihydroxypropyl)-3 fluorobenzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N (2,3 -dihydroxypropyl) -3 fluorobenzamide 597.62 597.62 35 35 s-/ F\ _ uXOΛ ^0H C / N N Λ/ 0 Q ^0 Ν'ΝγΝ nh2 s- / F \ _ uXOΛ ^ 0H C / NN Λ / 0 Q ^ 0 Ν ' Ν γ Ν nh 2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)acétique acid 2- (4- (4- (2- (5-amino- 8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) acetic 554.55 554.55 36 36 s-/ V vM^UΛ w0H r /—4 i y y=/° o % Ν'ΝψΝ F NH2 s- / V vM ^ UΛ w 0H r / —4 iyy = / ° o% Ν ' Ν ψ Ν F NH 2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-3,5difluorophénoxy) acétique acid 2- (4- (4- (2- (5-amino8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3.5 difluorophenoxy) acetic 572.54 572.54 37 37 0 ν^Α/ν^νΟνλΓΧ Γ y-<\ Λ~ζ ? N'NYN F /^COOH nh2 0 ν ^ Α / ν ^ ν Ο ν λΓΧ Γ y - <\ Λ ~ ζ? N ' N Y N F / ^ COOH nh 2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque acid 2- (4- (4- (2- (5-amino- 8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) propanoic 568.58 568.58 38 38 o S'A Z--, Γ\-Λ Z ί 7-Z~9 ^0 N'N\^N F c' COOH nh2 o S'A Z--, Γ \ -Λ Z ί 7-Z ~ 9 ^ 0 N ' N \ ^ N F c ' COOH nh 2 acide (S)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)- acid (S) -2- (4- (4- (2- (5 amino-8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) - 568.58 568.58

BE2018/0103BE2018 / 0103

yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)propanoïque yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluorophenoxy) propanoic 39 39 Z/° F ,o nUj^O-A'Aî0 U%-M 0 nh2 Z / ° F, o nUj ^ O-A'Aî 0 U% -M 0 nh 2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acid 2- (4- (4- (2- (5-amino8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluorophenoxy) -2methylpropanoic 582.61 582.61 40 40 0 s~{ / \ cwX viX ^0 N'NYN F ^-COOH nh2 0 s ~ {/ \ cwX v iX ^ 0 N ' N Y N F ^ -COOH nh 2 acide 3-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo [1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophényl)propanoïque acid 3- (4- (4- (2- (5-amino- 8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluorophenyl) propanoic 552.58 552.58 41 41 0 S—\ ,0H <Οχ νΛ/ν^VxYX /'-K, Μ'Λ-ΝγΝ nh2 0 S— \, 0H <Οχ ν Λ / ν ^ VxYX / '- K, Μ'Λ-ΝγΝ nh 2 acide 4-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)butanoïque acid 4- (4- (4- (2- (5-amino8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) butanoic 582.61 582.61 42 42 0 n=ï<Xî/n~^^ ^'Y /% NH‘ Kh 00 n = ï < X î / n ~ ^^ ^ 'Y /% NH ' Kh 0 acide 2-(3-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6difluorophénoxy) acétique acid 2- (3- (4- (2- (5-amino8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,6difluorophenoxy) acetic 572.54 572.54

BE2018/0103BE2018 / 0103

43 43 0 s-/ <-'Λ zoJ^OH ί Μ Ί Ί K/^F Ζ/\-ΝγΝ (Ζ νη2 0 s- / <- 'Λ z oJ ^ OH ί Μ Ί Ί K / ^ F Ζ / \ - ΝγΝ (Ζ νη 2 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino- 8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétique acid 2- (5- (4- (2- (5-amino- 8- (fiiran-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2, 4difluorophenoxy) acetic 572.54 572.54 44 44 ο rov,NZYN~x'V/N'/~Vz0H Λα νη2 ο r o v, N ZY N ~ x 'V / N ' / ~ Vz 0H Λα νη 2 acide 4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorobenzoïque acid 4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorobenzoic acid 524.53 524.53 45 45 ο ν »~ΛνΗ! ολ V Λ^0 νη2 ο ν ”~ ΛνΗ! ολ V Λ ^ 0 νη 2 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide 2 - ((2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1, 5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) - 3 fluorophenoxy) ethyl) amino) acetamide 596.64 596.64 46 46 Η° \ °« N^V^V/N-Tl Ν^ΝΗ2 ϋ /-Μ Μ Χ/^0Ζ <0 Ν'ΝγΝ / νη2 Η ° \ ° "N ^ V ^ V / N-Tl Ν ^ ΝΗ 2 ϋ / -Μ Μ Χ / ^ 0 Ζ <0 Ν ' Ν γ Ν / νη 2 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)(méthy l)amino)acétamide 2 - ((2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1, 5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) ethyl) (methyl 1) amino) acetamide 610.66 610.66 47 47 0 n^JLn^Ox^v Ç^A'nyn νη2 V / Ν Η0 n ^ JL n ^ Ox ^ v Ç ^ A ' n y n νη 2 V / Ν Η 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipéridin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8-(furan-2-yl) 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (piperidin-4-yloxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) 579.65 579.65

BE2018/0103BE2018 / 0103

thiazolo[5,4-e][l,2,4] triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin2 (3H) -one 48 48 0 s ' z-~ '—\ Γ/-N N Xz 0 A Ν'ΝγΝ \ NH* Vnh0 s ' z- ~ '- \ Γ / -NN Xz 0 A Ν' Ν γ Ν \ NH * Vnh 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pyrrolidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (pyrrolidin-3yloxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 565.62 565.62 49 49 0 s Z--, ζΝΎγΝ VX /--YSh n'nyn fX° y nh2 0 s Z--, ζΝ Ύ γ Ν VX / - YSh n ' n y n f X ° y nh 2 3-(2-(4-(4-((lH-l,2,4- triazol-3-yl)méthoxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan- 2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 3- (2- (4- (4 - ((1H-l, 2,4- triazol-3-yl) methoxy) -2fluorophenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -5-amino-8- (furan- 2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-2 (3H) -one 577.59 577.59 50 50 0 nX^G ƒ! Γ>-N N A/ 0 0 A Ν'ΝγΝ F nh2 0 nX ^ G ƒ! Γ> -NNA / 0 0 A Ν ' Ν γ Ν F nh 2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3fluorophenoxy) -N- (2 (methylamino) ethyl) acetamide 610.66 610.66 51 51 sY° ΝγΥΝη F Vl'Y LNX NH2 HN-~. \sY ° ΝγΥ Ν η F Vl'Y L N X NH 2 HN- ~. \ 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) 2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [l, 2,4] triazolo [l, 5c] pyrimidin- 3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluorophenoxy) -N- (2 (dimethylamino) ethyl) 624.69 624.69

BE2018/0103BE2018 / 0103

acétamide acetamide 52 52 o Ko ƒ ïï γ' Λ. /Γ -Λ nV-nh2 Y -nF /χχ N nh2 Vqo Ko ƒ ïï γ 'Λ. / Γ -Λ nV-nh 2 Y - n F / χχ N nh 2 Vq 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide 2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) -N- (2 aminoethyl) acetamide 596.64 596.64 53 53 0 nKn^OYY ΓΥλ ί ί )l/o ~Ο Ν'ΝγΝ F Y~COOH νη2 0 nK n ^ OYY ΓΥλ ί ί) l / o ~ Ο Ν ' Ν γ Ν FY ~ COOH νη 2 acide (R)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)propanoïque acid (R) -2- (4- (4- (2- (5 amino-8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluorophenoxy) propanoic 568.58 568.58 54 54 0 SK Fy-<\ ί Ύ Λ-ζ 9 Ν'ΝγΝ F VCONH2 νη2 0 SK Fy - <\ ί Ύ Λ-ζ 9 Ν ' Ν γ Ν F V CONH 2 νη 2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo [1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)acétamide 2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) acetamide 553.57 553.57 55 55 0 rV/N ΥγΝΝ ^0 Ν'ΝγΝ f^o νη2 0 rV / N Υγ Ν ^ Κ Ν ^ 0 Ν ' Ν γ Ν f ^ o νη 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -y 1) -3 fluoro-N-methyl-N- (2 (methylamino) ethyl) benzamide 594.66 594.66 56 56 Λ ζ Y Ν'ΝγΝ F 0 νη2 Λ ζ Y Ν ' Ν γ Ν F 0 νη 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan- 2-yl) -2-oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- 608.69 608.69

BE2018/0103BE2018 / 0103

c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluoro-N-méthylbenzamide c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N (2- (dimethylamino) ethyl) -3fluoro-N-methylbenzamide 57 57 s0° 0 / 00'00/ % Ν'ΝγΝ 0 nh2 s 0 ° 0 / 00'00 /% Ν ' Ν γ Ν 0 nh 2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 (diméthylamino) propan-2yl)-3 -fluorobenzamide (R) -4- (4- (2- (5-amino-8 (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N- (1 (dimethylamino) propan-2yl) -3 -fluorobenzamide 608.69 608.69 58 58 θ Vvo SAN-0N /3N^r - X -N—( /0 N NH2 voθ Vvo S A N-0 N / 3 N ^ r - X - N— (/ 0 N NH 2 vo 2-(4-(4-(2-(5-amino-8- (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-méthylN-(2-(méthylamino)éthyl) acétamide 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) -N-methylN- (2- (methylamino) ethyl) acetamide 624.69 624.69 59 59 O 0 S-^ z^N0 0 \__/N0=0 l'· P /*—μ μ L/F 0 n'N^n f0/ nh2 O 0 S- ^ z ^ N 0 0 \ __ / N0 = 0 l 'P / * - μ μ L / F 0 n'N ^ n f 0 / nh 2 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acid 2- (5- (4- (2- (5-amino8- (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4 difluorophenoxy) -2 methylpropanoic 600.60 600.60 60 60 /9 COOH S-Λ /--λ z° - ,Ν·ζ/ζΝν Ν</Ν1 000 I ^7 0F 'Lo n-nzN 0 nh2 / 9 COOH S-Λ / - λ z ° -, Ν · ζ / ζ Νν Ν </ Ν1 000 I ^ 7 0 F ' L o n- n zN 0 nh 2 acide (S)-2-(5-(4-(2-(5- amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- acid (S) -2- (5- (4- (2- (5- amino-8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4- 586.57 586.57

BE2018/0103BE2018 / 0103

difluorophénoxy) propanoique difluorophenoxy) propanoic 61 61 /9 „ COOH S'\ ' \ ΓΥλ y 1 YY~F 0 N'NYN f nh2 / 9 „COOH S '\' \ ΓΥλ y 1 YY ~ F 0 N ' N Y N f nh 2 acide (R)-2-(5-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) propanoique acid (R) -2- (5- (4- (2- (5 amino-8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluorophenoxy) propanoic 586.57 586.57 62 62 „ H 0 z---/N'~ S_J\ Z~~A 0-/ N / N-/^N 1. ^=/ H ,nYy V/NY\ i| 2—<x 1 1 /}—f Y n'nyn nh2 „H 0 z --- / N '~ S_J \ Z ~~ A 0- / N / N - / ^ N 1. ^ = / H, nYy V / N Y \ i | 2— <x 1 1 /} - f Y n ' n y n nh 2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)- yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 2- (5- (4- (2- (5-amino-8 (fiiran-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) - yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4 difluorophenoxy) -N- (2 (methylamino) ethyl) acetamide 628.65 628.65 63 63 \ 0 N~ ,o ÏL /—z K z~n/Y ΓVYx Ί Ί Kz~F % N'NYN FZ nh2 \ 0 N ~, o ÏL / —z K z ~ n / Y ΓVYx Ί Ί Kz ~ F % N ' N Y N F Z nh 2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide 2- (5- (4- (2- (5-amino-8 (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4 difluorophenoxy) -N- (2 (dimethylamino) ethyl) acetamide 642.68 642.68 64 64 \ N— O ~~N A /=A0 ΓΥλ y y Y N'NYN f7^ nh2 \ N— O ~~ N A / = A 0 ΓΥλ yy Y N ' N Y N f 7 ^ nh 2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N- 5- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N- 626,69 626.69

BE2018/0103BE2018 / 0103

(2-(diméthylamino)éthyl)- 2,4-difluoro-Nméthylbenzamide (2- (dimethylamino) ethyl) - 2,4-difluoro-Nmethylbenzamide 65 65 O COOH s-Λ Μ ζ°~^ Γυμ j V/-F “'ο'Ν'ΝγΝ F νη2 O COOH s-Λ Μ ζ ° ~ ^ Γυμ j V / -F “'ο'Ν'ΝγΝ F νη 2 acide 4-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) butanoïque acid 4- (5- (4- (2- (5-amino8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin- 3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4 difluorophenoxy) butanoic 600,60 600.60 66 66 Λτ ΥΝ Ηγ )=Ν NM Η2Ν Λ / π ΗΝ~Ν Γγ°^Λ ,Ν fAa ν FΛτ Υ Ν Η γ) = Ν NM Η 2 Ν Λ / π ΗΝ ~ Ν Γγ ° ^ Λ, Ν fAa ν F 3-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5yl)méthoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5 -amino-8 -(furan2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 3- (2- (4- (5 - ((1H-tetrazol-5yl) methoxy) -2,4difluorophenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -5 -amino-8 - (furan2-yl) thiazolo [5,4 - e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 596,58 596.58 67 67 s/° Μ L. / \χ N A Ν_Ν 0 Ν'ΝγΝ F \ νη2 s / ° Μ L. / \ χ NA Ν _ Ν 0 Ν ' Ν γ Ν F \ νη 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-((l-méthyl-lH-l,2,4triazol-3 -yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro4 - ((1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) methoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- ( furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 591.62 591.62 68 68 ν^ν- Ρ <Ν' Γυα ' 1 1YF L'0/ 'Ν'ΝγΝ FZ νη2 ν ^ ν- Ρ < Ν 'Γυα' 1 1Y F L '0 / ' Ν ' Ν γ Ν F Z νη 2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((l-méthyl-lHl,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5- 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - ((1-methyl-1Hl, 2,4-triazol-3-yl) methoxy) phenyl) piperazin- 1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4e] [l, 2,4] triazolo [l, 5- 609,62 609.62

BE2018/0103BE2018 / 0103

c]pyrimidin-2(3H)-one c] pyrimidin-2 (3H) -one 69 69 sF° Do N'NYN f^o nh2 sF ° D o N ' N Y N f ^ o nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2-(méthyl (oxetan-3 -yl)amino)éthyl) benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl ) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluoro-N- (2- (methyl (oxetan-3 -yl) amino) ethyl) benzamide 636.70 636.70 70 70 0 θΛ /-ZX z^/0H ννγ ZT nh2 0 θΛ / -ZX z ^ / 0H ννγ ZT nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)b enzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluoro-N- (2 - ((2hydroxyethyl) amino) ethyl) b enzamide 610,67 610.67 71 71 sF° /λ 0 /--JzCNH2 ϋΚ'ΝγΝ K'~° ° nh2 sF ° / λ 0 / - JzC NH2 ϋΚ'ΝγΝ K '~ ° ° nh 2 2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5amino-8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl) acétamide 2-amino-N- (2- (4- (4- (2- (5 amino-8- (fiiran-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) ethyl) acetamide 596,64 596.64 72 72 0 F h2n rox vH V\ ' ί Η Ί Ϊ ΥΛ0 0 nh2 0 F h 2 n r o x vH V \ 'ί Η Ί Ϊ ΥΛ0 0 nh 2 (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)-3 - (S) -2-amino-N- (2- (4- (4- (2 (5-amino-8- (fiiran-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) ethyl) -3 - 638.72 638.72

BE2018/0103BE2018 / 0103

méthylbutanamide methylbutanamide 73 73 0 ƒ nA'Î yy ΛτΥ ν U Ν'ΝγΝ νη2 0 ƒ nA'Î yy ΛτΥ ν U Ν ' Ν γ Ν νη 2 θ^ΟΟΟΕί XAf Fθ ^ ΟΟΟΕί XA f F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétate d’éthyle 2- (5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin- 3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4 difluorophenoxy) ethyl acetate 600,60 600.60 74 74 A ο^γΥΖγ0 n'N7-n v__ }=Ν Ν' Η2Ν 1A ο ^ γΥΖγ 0 n 'N7- n v __} = Ν Ν' Η 2 Ν 1 F^Y, F F ^ Y, F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétonitrile 2- (5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluorophenoxy) acetonitrile 553.54 553.54 75 75 0 s Οχ_/NyY'N^z νη2 0 s Ο χ _ / NyY ' N ^ z νη 2 Ά \ V /Ν~τ w Z/N Ά \ V / Ν ~ τ w Z / N 5-amino-8-(furan-2-yl)-3- (2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-1yl)éthyl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-8- (furan-2-yl) -3- (2- (4- (pyridin-4-yl) piperazin-1yl) ethyl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 463.52 463.52 76 76 0 s -\ _^ΝΐγΑγΝ~~/ νη2 0 s - \ _ ^ Ν ΐ γΑγ Ν ~~ / νη 2 AY \ z N~v « UAY \ z N ~ v "U 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(pyrimidin-4yl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-8- (furan-2-yl) -3 (2- (4- (pyrimidin-4yl) piperazin-lyl) ethyl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c ] pyrimidin-2 (3H) -one 464.50 464.50

BE2018/0103BE2018 / 0103

77 77 00 tAN'NyN nh2 00 tA N 'NyN nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (2 (methylsulfonyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5, 4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 620.65 620.65 78 78 ,O s-ΐ /0 V nJv^GAv A Α_ά ί ί VA° N'Nxj0 F nh2 , O s-ΐ / 0 V nJv ^ GAv A Α_ά ί ί VA ° N ' N xj0 F nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2- (méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 602.66 602.66 79 79 0 S0 0 Ν07ΝΆ N-00/0° V00'NYN nh2 0 S0 0 Ν07 Ν Ά N-00/0 ° V00 ' N Y N nh 2 5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro2-oxoindolin-5yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2 -yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (6-fluoro2-oxoindolin-5yl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2 -yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4 ] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 535.55 535.55 80 80 ƒ f S0 V nAn^ 0nAl <p h \s___/ 1 1 \__z^S 0 Ν'Νη^Ν NH nh2 ƒ f S0 V nA n ^ 0 n Al <ph \ s ___ / 1 1 \ __ z ^ S 0 Ν ' Ν η ^ Ν NH nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(Sméthylsulfonimidoyl)phényl )pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (Smethylsulfonimidoyl) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 557.62 557.62 81 81 \ V /0 HN sA z^0 ν / κι N » θ <θ nAv U à-» Μ M A0^F 0/ Ν-ΝγΝ nh2 \ V / 0 HN sA z ^ 0 ν / κι N »θ <θ n Av U à-» Μ M A0 ^ F 0 / Ν -ΝγΝ nh 2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N- 5- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N- 612.65 612.65

BE2018/0103BE2018 / 0103

(2-(diméthylamino)éthyl)- 2,4-difluorobenzamide (2- (dimethylamino) ethyl) - 2,4-difluorobenzamide 82 82 nh2 >Λν n^nVn /s Onh 2 > Λν n ^ nV n / s O 5-amino-3 -(2-(4-(5-fluoro2-méthylpyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3 - (2- (4- (5-fluoro2-methylpyridin-4yl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4 ] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 495.53 495.53 83 83 <n ζθ^0 » // / n~n y-N^- )=N N\ h2n / / VN Vy HQ οΎ3°<n ζθ ^ 0 »// / n ~ n yN ^ -) = NN \ h 2 n / / VN Vy H Q οΎ3 ° 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3R,4R)-4hydroxytétrahydrofuran-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4 - (((3R, 4R) -4hydroxytétrahydrofuran-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 582.61 582.61 84 84 /n n-m. h2n / / VN Xfv ^O'<O/ n nm. h 2 n / / VN Xfv ^ O '<O 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3S,4S)-4- hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4 - (((3S, 4S) -4- hydroxytetrahydrofuran-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (ftiran-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 582.61 582.61 85 85 r? W\_N S^o N -N ____ )=N N^X H2N / / F Q ovy HOr? W \ _N S ^ o N -N ____) = NN ^ X H 2 N / / F Q ovy HO 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-hydroxy-2méthylpropoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (2-hydroxy-2methylpropoxy) phenyl) pipé razin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 568.62 568.62

BE2018/0103BE2018 / 0103

86 86 0 ? λ /—iX'T /=¾ /νΎ \ /οη ιΓΥ-ζα ύ κλ/ Λ/νΝγΝ /\ νη2 0? λ / —iX'T / = ¾ / ν Ύ \ / οη ιΓΥ-ζα ύ κλ / Λ / ν Ν γ Ν / \ νη 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2-hydroxypropan-2yl)phényl)pipérazin-1 y l)éthy 1) - 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro4- (2-hydroxypropan-2yl) phenyl) piperazin-1 y l) ethy 1) - 8 - (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 538.60 538.60 87 87 Γ°\ Ν_S^O Ν - Ν' y- Ν )=Ν ΝΧ Η2Ν / / F Ϊ7 \=Χ ε qoY-f HO F Γ ° \ Ν_S ^ O Ν - Ν 'y- Ν) = Ν ΝΧ Η 2 Ν / / F Ϊ7 \ = Χ ε qoY-f HO F 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pip érazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy) phenyl) pip erazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-2 (3H) -one 608.57 608.57 88 88 HO s-f /0 Ν γΧγ Ν ~Χ) Λ/Α-ΝγΝ fA-X νη2 HO sf / 0 Ν γΧγ Ν ~ Χ) Λ / Α-ΝγΝ f AX νη 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 5-(2hydroxyéthoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 5- (2hydroxyethoxy) phenyl) pipé razin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-2 (3H) -one 540.57 540.57 89 89 ƒ F' ?-Λ /-./T V. C^X'NyN F X γο ηνΧƒ F '? -Λ /-./T V. C ^ X'NyN F X γ ο ηνΧ 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (morpholin-2ylmethoxy) phenyl) piperazin -1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 613.64 613.64 90 90 ΗΟ 0 (7 \ 0 [-0. Ν-γ^ΧγΝ'~^'Ν\__ ’’-Μ-γ-ι Xf Η2Ν Η Ο 0 ( 7 \ 0 [-0. Ν -γ ^ Χγ Ν '~ ^' Ν \ __ '' -Μ-γ-ι X f Η 2 Ν 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5 -(morpholin-3 ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2- 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (3-morpholinylmethoxy) phenyl) piperazine-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2- 613.64 613.64

BE2018/0103BE2018 / 0103

yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-2 (3H) -one 91 91 HN^\ r nh2 L>'f ko ν^\Λ A//! \ N-^ V /-F M F 0HN ^ \ r nh 2 L>' f k o ν ^ \ Λ A //! \ N- ^ V / -F MF 0 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (((3S, 4S) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl ) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 601.60 601.60 92 92 0 SX Fy-, n=A< Hj-vt .n-T o \\ / N T ___ƒ ^-0 NH2 / \ ΗΝ^/Λ-F0 S X F y-, n = A <Hj-vt .nT o \\ / NT ___ ƒ ^ -0 NH 2 / \ ΗΝ ^ / Λ-F 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (((3S, 4S) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl ) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 601.60 601.60 93 93 H 0 ^-N sA I) /--Λ F/> '’-o n-n^n Vz-zZ nh2 f/—'H 0 ^ -N sA I) / - Λ F />'' -o n- n ^ n Vz-zZ nh 2 f / - ' 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (((3R, 4S) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl ) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 601.60 601.60 94 94 H A ,.ö (Τν^ΝΎ\ΝΎ^ F > ^óN'Na*N 1 V //—V nh2 f/^/H A, .ö (Τν ^ Ν Ύ \ Ν Ύ ^ F > ^ óN ' N a * N 1 V // - V nh 2 f / ^ / 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4R)-4fluoropynolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2- 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (((3S, 4R) -4fluoropynolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2 - 601.60 601.60

BE2018/0103BE2018 / 0103

yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one yl) thiazolo [5.4e] [1.2.4] triazolo [1.5c] pyrimidin-2 (3H) -one 95 95 H r-N >=0 ο Y/ S'A \ 0 γ ΝγΧΝ'~^ ίΧ'ΝγΝ fXXf νη2 H r- N > = 0 ο Y / S'A \ 0 γ Ν ; ϊ γΧ Ν '~ ^ ίΧ'ΝγΝ f XXf νη 2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - ((2oxopyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [ 5.4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 597.60 597.60 96 96 ΗΝγ f-\ /~'ΝΖ'Υ ζ° ν^ζΥζν'~/ νη2 ΗΝγ f- \ / ~ 'Ν Ζ ' Υ ζ ° ν ^ ζΥζ ν '~ / νη 2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (R) -5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - ((2oxopyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [ 5.4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 597.60 597.60 97 97 οΟνΛ Υνη sY° °î}° _ nXJn^O Χί ΡΥγΎΥ 1XF YVy f7^ νη2 ο Ο ν Λ Υνη sY ° ° î} ° _ nXJn ^ O Χί ΡΥγΎΥ 1X F YVy f 7 ^ νη 2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 2- (5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4e] [1,2,4]] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluorophenoxy) -N- (2morpholinoethyl) acetamide 684.72 684.72 98 98 J? F\ SY ζ^κ/Υ V νΧ/ννΧ\ β-ο ί 1Xf ν-Υν γ 1 Υνη νη2 0 \ ΟΗ J? F \ SY ζ ^ κ / Υ V νΧ / ν ^ Χ ν Χ \ β-ο ί 1X f ν-Υ ν γ 1 Υνη νη 2 0 \ Ο Η 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- 5- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2.4- 640.66 640.66

BE2018/0103BE2018 / 0103

difluoro-N-(morpholin-3 ylméthyl)benzamide difluoro-N- (3-morpholinylmethyl) benzamide 99 99 0 S-^ F Ï/N^ /—\ \ V0 Ν' 0 —( ) nh2 '—o0 S- ^ F Ï / N ^ / - \ \ V0 Ν '0 - () nh 2 ' —o 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(morpholin-3ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (morpholin-3ylmethoxy) phenyl) piperazine -1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 595.65 595.65 100 100 p 0 F\ N'N0N 7 07 Ïh2 h p 0 F \ N ' N 0 N 7 0 7 Ïh 2 h 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (morpholin-2ylmethoxy) phenyl) piperazine -1 -yl) ethyl) -8- (fiiran-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 595.65 595.65 101 101 0 S—\ r-Λ /N0'^ïzN0 Z—-X F\ F- 0 0 n-nvn \ 0 T ^-7 L0 nh2 0 S— \ r-Λ / N 0 '^ ï zN 0 Z —- X F \ F - 0 0 n- n v n \ 0 T ^ - 7 L0 nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl) éthy 1) - 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro4 - (((3R, 4R) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethy 1) - 8 - (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 583.61 583.61 102 102 s^° Ν^/ΝΛ _ F\ F^0 Au 1 Ί 00 0 V NH 0Ο ΚΝ'ΝγΝ nh2s ^ ° Ν ^ / Ν Λ _ F \ F ^ 0 Au 1 Ί 00 0 V NH 0 Ο Κ Ν'ΝγΝ nh 2 - 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3 S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4 - (((3 S, 4S) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 583.61 583.61

BE2018/0103BE2018 / 0103

103 103 o s \ (ΑΜΑ f 0 n-n^n \ Fx^ / V T NH H2N U-o^o s \ (ΑΜΑ f 0 nn ^ n \ F x ^ / VT NH H 2 N Uo ^ 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro4 - (((3R, 4S) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5.4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 583.61 583.61 104 104 0 sY F\ R.^ f V-Y y 1 w \ Y, \ NH An'nvn ύΆ Y7 T — VY~o nh2 0 sY F \ R. ^ f VY y 1 w \ Y, \ NH An ' n v n ύΆ Y 7 T - VY ~ o nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3 S,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4 - (((3 S, 4R) -4fluoropyrrolidin-3 yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 583.61 583.61 105 105 Vyn w sy° Ν'Ν'ΥΝ^ )=N N-X H2N Yn JA F AA U 0Ύ^Νχ___ 0 ^0Vy n w s y ° Ν'Ν'ΥΝ ^) = N NX H2N Yn JA F AA U 0Ύ ^ Ν χ ___ 0 ^ 0 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 2- (4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5- c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) -N- (2morpholinoethyl) acetamide 666.73 666.73 106 106 0 ΝΥν Ν^Ν'3Ν-γ\ nV'A β-Ο ί YA Y/VNYN o nh2 0 Ν Υ ν Ν ^ Ν '3 Ν -γ \ nV'A β-Ο ί YA Y / V N Y N o nh 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2morpholinoéthyl)benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluoro-N- (2morpholinoethyl) benzamide 636.70 636.70

BE2018/0103BE2018 / 0103

107 107 s-Ï° <°λ ΓΥ-< ττ ί 1. Η νΥΝγΝ νη2 s-Ï ° <° λ ΓΥ- <ττ ί 1. Η νΥΝγΝ νη 2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide 4- (4- (2- (5-amino-8- (furan2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3fluoro-N- (morpholin-3ylmethyl) benzamide 622.67 622.67 108 108 0 S-X S~~\ ι-ΝΗ <0 KnKl ρ CY^N-ΝγΝ Y/ 0 νη2 0 SX S ~~ \ ι-ΝΗ <0 K n Kl ρ CY ^ N-ΝγΝ Y / 0 νη 2 5-amino-3-(2-(4-(4(azétidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)- 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (4 (azetidin-3yloxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) - 8 - (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 533.61 533.61 109 109 Ρ Ό S-Λ χ^μΖ^Λ X, rO ΝίΥγ Υ/Ν ΛΙ ΚΑ-ΝγΝ fKKf νη2 Ρ Ό S-Λ χ ^ μ Ζ ^ Λ X, r O ΝίΥγ Υ / Ν ΛΙ ΚΑ- Ν γ Ν f KKf νη 2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5- (méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) pipé razin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 560.60 560.60 110 110 Ρ '9 ΥΚγγΝ f\Kf νη2 Ρ '9 ΥΚγγΝ f \ Kf νη 2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5- (méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (R) -5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) pipé razin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 560.60 560.60

BE2018/0103BE2018 / 0103

111 111 Ό VVNYN F nh2 Ό VV N Y N F nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((( 1 s,4s)-1 oxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (((1 s, 4s) -1 oxydotetrahydro-2Hthiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- ( furan-2yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 630.69 630.69 112 112 Ό 7 S-χ .0 rV/NvVN~^ KnKX f % N'NYN nh2 Ό 7 S-χ .0 rV / N vV N ~ ^ K n KX f % N ' N Y N nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((lr,4r)-1 oxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5 - (((lr, 4r) -1 oxydotetrahydro-2Hthiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan -2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 630.69 630.69 113 113 Γ 0 HN ΟΛίγ F>F nh2 Γ 0 HN ΟΛίγ F > F nh 2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benza mide (S) -5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4e] [l, 2,4] triazolo [l, 5c] pyrimidin-3 (2H ) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluoro-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benza mide 631.68 631.68 114 114 ό Γ .0 HN S-Λ Z irWrV ^νίΓΧ VAy fK nh2 ό Γ .0 HN S-Λ Z irWrV ^ ν ίΓΧ VAy f K nh 2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8- (furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- (R) -5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4- 631.68 631.68

BE2018/0103BE2018 / 0103

difluoro-N-(2- (méthylsulfinyl)éthyl)benza mide difluoro-N- (2- (methylsulfinyl) ethyl) benza mide 115 115 Ό / P -N S—\ /—> V 1 N—y n y zsm' θ Μ·γ fV~f nh2 Ό / P -N S— \ / -> V 1 N — yny zsm 'θ Μ · γ f V ~ f nh 2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benza mide (S) -5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluoro-N-methyl-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benza mide 645.70 645.70 116 116 s-Λ _μ/~~λ V ^7 IAf Vn'nvn V T Ao nh2 ~~~n ?. /S'Crs-Λ _ μ / ~~ λ V ^ 7 IAf Vn ' n v n V T Ao nh 2 ~~~ n?. / S'Cr (R)-5-(4-(2-(5 -amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide (R) -5- (4- (2- (5 -amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4difluoro-N-methyl-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benza mide 645.70 645.70 117 117 0 . Ö S—\ / N AN ' x-/*0 __, NMvN'y \ N-/x Vn'nyn nh2 0. Ö S— \ / N AN 'x - / * 0 __, NMv N ' y \ N - / x Vn ' n y n nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (loxydothiomorpholine-4carbonyl) phenyl) piperazin- 1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 643.69 643.69 118 118 Oo z^s+ S-Λ z--m/M N-M yD /^N'-/=Y LHy nh2 Oo z ^ s + S-Λ z - m / M NM yD / ^ N '- / = Y LHy nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxydothiomorpholino)phén 5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (loxydothiomorpholino) phen 615.68 615.68

BE2018/0103BE2018 / 0103

yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one yl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 119 119 0 SA _ ZA NyA/N \ z f| //—<x Il z)—s+ Az n-N.^N A 1 N Y F 0' nh2 0 SA _ ZA NyA / N \ z f | // - <x Il z) - s + Az nN. ^ NA 1 N YF 0 'nh 2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2- fluoro-4(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (R) -5-amino-3- (2- (4- (2- fluoro-4 (methylsulfinyl) phenyl) pipé razin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 542.61 542.61 120 120 p S-Y zy \ A n^aUzn^//~^N\ ζνΑλ z il 11 i\ X—c+ ^0- nh2 p S -Y zy \ A n ^ aUz n ^ // ~ ^ N \ ζ ν Αλ z il 11 i \ X — c + ^ 0- nh 2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfïnyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (S) -5-amino-3- (2- (4- (2fluoro-4 (methylsulfinyl) phenyl) pipé razin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 542.61 542.61 121 121 s^° ζγθ nvVN^N1 ΝΫΛ L / ŒY—Yn A~Z~° A N'NyN A nh2 s ^ ° ζγθ nvV N ^ N 1 ΝΫΛ L / ŒY — Yn A ~ Z ~ ° A N ' N y N A nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((ls,4s)-loxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4 - (((ls, 4s) -loxydotetrahydro-2Hthiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 612.70 612.70 122 122 P .0- A N'NyN F nh2 P .0- A N ' N y N F nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((lr,4r)-loxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 - 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4 - (((lr, 4r) -loxydotetrahydro-2Hthiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 - 612.70 612.70

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yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 123 123 _ 0*-e+ o \ sA _ /-Λ F\ ) ΊΖΛ'ΝγΝ ^1 nh2 _ 0 * -e + o \ sA _ / -Λ F \) ΊΖΛ'ΝγΝ ^ 1 nh 2 (S)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2- (méthylsulfinyl)éthyl)benza mide (S) -4- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluoro-N- (2- (methylsulfinyl) ethyl) benza mide 613.69 613.69 124 124 V Ί nh2 V Ί nh 2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8- (furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(2- (méthylsulfinyl)éthyl)benza mide (R) -4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3fluoro-N- (2- (methylsulfinyl) ethyl) benza mide 613.69 613.69 125 125 o r> sA z^ \ ^s° rV /NvV A Al na U\-n^n nh2 o r> sA z ^ \ ^ s ° rV / N vV A Al na U \ -n ^ n nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-( 1 -oxydothiomorpholine- 4carbonyl)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (1 -oxydothiomorpholine- 4carbonyl) phenyl) piperazin- 1 -yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 625.70 625.70

BE2018/0103BE2018 / 0103

126 126 0 F\ .. zLzN v/x zS'O O /N;Y ' '—/ C/SrNYN nh2 0 F \ .. zLz N v / xz S 'O O / N; Y '' - / C / Sr N Y N nh 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(1oxydothiomorpholino)phén yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro- 4- (1oxydothiomorpholino) phen yl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 597.69 597.69 127 127 0 o Moh s-\ M o irw/r VmC Ι/Λγ FM~F nh2 0 o Moh s- \ M o irw / r VmC Ι / Λγ F M ~ F nh 2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3- dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (S) -5-amino-3- (2- (4- (5- (2,3- dihydroxypropoxy) -2,4 difluorophenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 588.59 588.59 128 128 / o /oh S-^λ 0 0 ΝγΥγΝ'~^^Υ/Ν'~γν Μ^Λΐ'ΝγΝ ρΧΥΡ νη2 / o / oh S- ^ λ 0 0 Ν γΥγ Ν '~ ^^ Υ / Ν ' ~ γν Μ ^ Λΐ'ΝγΝ ρ ΧΥ Ρ νη 2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(5(2,3-dihydroxypropoxy)2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)- 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (R) -5-amino-3- (2- (4- (5 (2,3-dihydroxypropoxy) 2,4difluorophenyl) piperazin-1 yl) ethyl) - 8 - (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 588.59 588.59 129 129 ηο^οη P ΗΝ S—\ /^~\ V ρ-ο UYj-n^n f/Yf νη2 ηο ^ οη P ΗΝ S— \ / ^ ~ \ V ρ-ο UYj-n ^ n f / Y f νη 2 (S)-5-(4-(2-(5 -amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3 -dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide (S) -5- (4- (2- (5 -amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N (2,3 -dihydroxypropyl) -2,4difluorobenzamide 615.61 615.61

BE2018/0103BE2018 / 0103

130 130 HO \ JDH P HN S—X / Ί V nh2 HO \ JDH P HN S — X / Ί V nh 2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide (R) -5- (4- (2- (5-amino-8 (furan-2-yl) -2oxothiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N (2,3-dihydroxypropyl) -2,4difluorobenzamide 615.61 615.61 131 131 0 ,ο va ûNH 0A V 0 0 nh2 0, ο va û NH 0A V 0 0 nh 2 5-amino-3-(2-(4-(4(azétidin-3-yloxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (4 (azetidin-3-yloxy) -2fluorophenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 551.60 551.60 132 132 H S-/ /0 Α/γ fAF nh2 H S- / / 0 Α / γ f A F nh 2 5-amino-3-(2-(4-(5(azétidin-3-yloxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 5-amino-3- (2- (4- (5 (azetidin-3-yloxy) -2,4difluorophenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4e] [l, 2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one 569.59 569.59 133 133 Ό A /S> UA'NyN fWf nh2 Ό A / S >UA'NyN f Wf nh 2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(3(méthylsulfinyl)propoxy)ph ényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one (S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4difluoro-5- (3 (methylsulfinyl) propoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) 8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [l, 2,4] triazolo [l, 5c] pyrimidin-2 (3H) -one 618.68 618.68

et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.

Dans le tableau 1, le terme « Cp » signifie composé.In Table 1, the term "Cp" means compound.

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Les composés du tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).The compounds of Table 1 were named using ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend un composé de formule (I) sélectionné parmi :In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) selected from:

(R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-(R, S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan- 2-yl) thiazolo [5,4-

e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 7) ;e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one (compound 7);

(+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-10 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-(+) - 5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-10 1 -yl) ethyl) -8- (furan-2 -yl) thiazolo [5,4-

e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8a) et (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8b).e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one (compound 8a) and (-) - 5-amino-3- (2- (4- (2,4 -difluoro-5- (2 (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5 -c] pyrimidin-2 (3H) -one (compound 8b).

Toutes les références aux composés de formule (I) et aux sous-formules de celle-ci comprennent des références aux énantiomères, sels, solvates, polymorphes, complexes à constituants multiples et cristaux liquides de ceux-ci.All references to compounds of formula (I) and sub-formulas thereof include references to enantiomers, salts, solvates, polymorphs, multi-component complexes and liquid crystals thereof.

Les composés de l’invention comprennent des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci tel que ceci est défini ci-avant, y compris tous les polymorphes et leurs formes cristallines, leurs promédicaments et leurs isomères (y compris les isomères optiques, géométriques et tautomères) et les composés isotopiquement marqués de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.The compounds of the invention include compounds of formula (I) and sub-formulas thereof as defined above, including all polymorphs and their crystalline forms, their prodrugs and their isomers (including optical, geometric and tautomeric isomers) and isotopically labeled compounds of formula (I) and sub-formulas thereof.

Les composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent contenir un centre asymétrique et peuvent ainsi exister comme différentes formes stéréoisomériques. En conséquence, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les composés racémiques mais aussi les énantiomères individuels ainsi que leurs mélanges non racémiques. Lorsqu’un composé est souhaité sous la forme d’un énantiomère unique, il peut être obtenu par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de tout intermédiaire adapté, ou par des procédés chromatographiques chiraux tels qu’ils sont chacun connus dans la technique. La résolution du produit final, d’un intermédiaire, ou d’une matière première peut être réalisée par tout procédé connu dans la technique.The compounds of formula (I) and sub-formulas thereof may contain an asymmetric center and may therefore exist as different stereoisomeric forms. Consequently, the present invention includes all possible stereoisomers and includes not only racemic compounds but also individual enantiomers as well as their non-racemic mixtures. When a compound is desired in the form of a single enantiomer, it can be obtained by stereospecific synthesis, by resolution of the final product or of any suitable intermediate, or by chiral chromatographic methods as they are each known in the art . The resolution of the final product, of an intermediate, or of a raw material can be carried out by any process known in the art.

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Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci comprennent les sels d’addition d’acides et les sels de bases de ceux-ci. Les sels d’addition d’acides adaptés sont formés à partir d’acides qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’acétate, d’adipate, d’aspartate, de benzoate, de bésylate, de bicarbonate/carbonate, de bisulfate/sulfate, de borate, de camsylate, de citrate, de cyclamate, d’édisylate, d’ésylate, de formate, de fumarate, de glucéptate, de gluconate, de glucuronate, d’hexafluorophosphate, d’hibenzate, de chlorhydrate/chlorure, de bromhydrate/bromure, d’iodhydrate/iodure, d’iséthionate, de lactate, de malate, de maléate, de malonate, de mésylate, de méthylsulfate, de naphtylate, de 2-napsylate, de nicotinate, de nitrate, d’orotate, d’oxalate, de palmitate, de pamoate, de phosphate/d’hydrogénophosphate/de dihydrogénophosphate, de pyroglutamate, de saccharate, de stéarate, de succinate, de tannate, tartrate, de tosylate, de trifluoroacétate et de xinofoate. Les sels de bases appropriés sont formés à partir de bases qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’aluminium, d’arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d’olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d’acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, les sels d’hémisulfate et d’hémicalcium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate, et l’acétate.The compounds of the invention can be in the form of pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) and sub-formulas thereof include acid addition salts and base salts thereof. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include the salts of acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, d 'esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, iodide hydrate / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogenophosphate / dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate. Suitable base salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples include the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc. Hemisalts of acids and bases can also be formed, for example, the hemisulfate and hemicicalcium salts. Preferred pharmaceutically acceptable salts include the hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, bisulphate / sulphate, nitrate, citrate, and acetate.

Lorsque les composés de l’invention contiennent un groupe acide ainsi qu'un groupe basique, les composés de l'invention peuvent également former des sels internes, et ces composés se trouvent dans la portée de l’invention. Lorsque les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple, NH), l’invention comprend également les sels et/ou isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un groupe basique ou un atome à l'intérieur de la molécule.When the compounds of the invention contain an acid group as well as a basic group, the compounds of the invention can also form internal salts, and these compounds are within the scope of the invention. When the compounds of the invention contain a hydrogen donor heteroatom (for example, NH), the invention also comprises the salts and / or isomers formed by transfer of said hydrogen atom to a basic group or to an atom inside the molecule.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent être préparés par un ou plusieurs de ces procédés :The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) and of sub-formulas thereof can be prepared by one or more of these methods:

BE2018/0103 (i) par réaction du composé de formule (I) avec l’acide souhaité ;BE2018 / 0103 (i) by reaction of the compound of formula (I) with the desired acid;

(ii) par réaction du composé de formule (I) avec la base souhaitée ;(ii) by reacting the compound of formula (I) with the desired base;

(iii) par retrait d'un groupe protecteur labile dans un milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé de formule (I) ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide souhaité ; ou (iv) par conversion d’un sel du composé de formule (I) en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d’échange d’ions appropriée.(iii) by removal of a labile protecting group in an acidic or basic medium of an appropriate precursor of the compound of formula (I) or by ring opening of a suitable cyclic precursor, for example, a lactone or a lactam, using the desired acid; or (iv) by converting one salt of the compound of formula (I) into another by reaction with an appropriate acid or by means of an appropriate ion exchange column.

Toutes ces réactions sont typiquement réalisées en solution. Le sel, peut précipiter dans une solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à pratiquement non ionisé.All of these reactions are typically carried out in solution. The salt can precipitate in a solution and be collected by filtration or can be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization in the salt can vary from fully ionized to practically non-ionized.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » est destiné à inclure tous les sels acceptables tels que l’acétate, le lactobionate, le benzènesulfonate, le laurate, le benzoate, le malate, le bicarbonate, le maléate, le bisulfate, le mandélate, le bitartrate, le mésylate, le borate, le méthylbromure, le bromure, le méthylnitrate, l’édétate de calcium, le méthylsulfate, le camsylate, le mucate, le carbonate, le napsylate, le chlorure, le nitrate, le clavulanate, la N-méthylglucamine, le citrate, le sel d'ammonium, le dichlorhydrate, l’oléate, l’édétate, l’oxalate, l’édisylate, le pamoate (embonate), l’estolate, le palmitate, l’ésylate, le pantothénate, le fumarate, le phosphate/diphosphate, le glucéptate, le polygalacturonate, le gluconate, le salicylate, le glutamate, le stéarate, le glycollylarsanilate, le sulfate, l’hexylrésorcinate, le subacétate, l'hydrabamine, le succinate, le bromhydrate, le tannate, le chlorhydrate, le tartrate, l’hydroxynaphtoate, le téoclate, l’iodure, le tosylate, l’isothionate, le triéthiodure, le lactate, le panoate, le valérate, et équivalents qui peuvent être utilisés sous une forme galénique pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d'hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments. Selon la fonctionnalité particulière du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de cette invention comprennent ceux formés à partir de cations tels que le sodium, le potassium, l’aluminium, le calcium,The compounds of the present invention can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salt" is intended to include all acceptable salts such as acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate , mesylate, borate, methylbromide, bromide, methylnitrate, calcium edetate, methylsulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chloride, nitrate, clavulanate, N-methylglucamine , citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate / diphosphate, glucideptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stearate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannate , hydrochloride, tartrate, hydroxynaphtoate, teoclate, iodide, tosy late, isothionate, triethiodide, lactate, panoate, valerate, and the like which may be used in a dosage form to modify the characteristics of solubility or hydrolysis or may be used in sustained release formulations or prodrugs. According to the particular functionality of the compound of the present invention, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those formed from cations such as sodium, potassium, aluminum, calcium,

BE2018/0103 le lithium, le magnésium, le zinc, et de bases telles que l’ammoniac, l'éthylènediamine, la N-méthyl-glutamine, la lysine, l’arginine, l'omithine, la choline, la Ν,Ν’-dibenzyléthylène-diamine, la chloroprocaïne, la diéthanolamine, la procaïne, la N-benzylphénéthyl-amine, la diéthylamine, pipérazine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et l’hydroxyde de tétraméthylammonium.BE2018 / 0103 lithium, magnesium, zinc, and bases such as ammonia, ethylenediamine, N-methyl-glutamine, lysine, arginine, omithine, choline, Ν, Ν '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and tetramethylammonium hydroxide.

Ces sels peuvent être préparés par des procédures standard, par exemple, par mise en réaction d’un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Lorsqu’un groupe basique est présent, tel qu'un groupe amino, un sel acide, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l’acétate, le palmoate, et équivalents, peut être utilisé en tant que forme galénique.These salts can be prepared by standard procedures, for example, by reacting a free acid with a suitable organic or inorganic base. When a basic group is present, such as an amino group, an acid salt, for example hydrochloride, hydrobromide, acetate, palmoate, and the like, can be used as a dosage form.

En outre, bien que les sels pharmaceutiquement acceptables soient généralement préférés relativement aux sels des composés de l'invention, il faut noter que l'invention dans son sens le plus vaste comprend également des sels non pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l'isolement et/ou la purification des composés de l'invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréisomériques qui peuvent faciliter la séparation d’isomères optiquement actifs des composés de formule (I) ci-dessus.Furthermore, although the pharmaceutically acceptable salts are generally preferred relative to the salts of the compounds of the invention, it should be noted that the invention in its broadest sense also includes non-pharmaceutically acceptable salts, which can for example be used in isolation and / or purification of the compounds of the invention. For example, the salts formed with optically active acids or bases can be used to form diastereomeric salts which can facilitate the separation of optically active isomers of the compounds of formula (I) above.

Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des solvates pharmaceutiquement acceptables. Les solvates pharmaceutiquement acceptables de formule (I) et des sous-formules de celle-ci contiennent des quantités stoechiométriques ou sous-stœchiométriques d’une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptable par exemple d’éthanol ou d’eau. Le terme « hydrate » fait référence au cas où ledit solvant est l'eau.The compounds of the invention can be in the form of pharmaceutically acceptable solvates. The pharmaceutically acceptable solvates of formula (I) and sub-formulas thereof contain stoichiometric or sub-stoichiometric amounts of one or more molecules of pharmaceutically acceptable solvent, for example ethanol or water. The term "hydrate" refers to the case where said solvent is water.

L’invention concerne également généralement tous les pré-médicaments et promédicaments pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.The invention also generally relates to all pharmaceutically acceptable pre-drugs and prodrugs of the compounds of formula (I) and sub-formulas thereof.

De plus, lorsqu'un groupe alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple, l’acétate, le maléate, le pivaloyloxyméthyle, et équivalents, et les esters connus dans la technique pour la modification des caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse pour une utilisation dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments.In addition, when an alcohol group is present, pharmaceutically acceptable esters can be used, for example, acetate, maleate, pivaloyloxymethyl, and the like, and esters known in the art for modifying solubility characteristics or hydrolysis for use in sustained release formulations or prodrugs.

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Lauroyl polyoxyl-32 glycéridesLauroyl polyoxyl-32 glycerides

La composition pharmaceutique de l’invention comprend un vecteur lipidique, de préférence les lauroyl polyoxyl-32 glycérides.The pharmaceutical composition of the invention comprises a lipid vector, preferably lauroyl polyoxyl-32 glycerides.

Cet excipient correspond au Gélucire® 44/14 préparé par Gattefossé (SaintPriest - France). Cet excipient est également connu sous les références suivantes :This excipient corresponds to Gélucire® 44/14 prepared by Gattefossé (SaintPriest - France). This excipient is also known by the following references:

- lauroyl polyoxyl-32 glycérides NF/USP (NF : National Formulary ; USP : US Pharmacoeia) ;- lauroyl polyoxyl-32 glycerides NF / USP (NF: National Formulary; USP: US Pharmacoeia);

- lauroyl macrogol-32 glycérides EP (European Pharmacopeia) ;- lauroyl macrogol-32 glycerides EP (European Pharmacopeia);

- ester PEG-32 de coco hydrogéné (INCI) ;- PEG-32 ester of hydrogenated coconut (INCI);

- numéro CAS 57107-95-6.- CAS number 57107-95-6.

Gélucire® 44/14 correspond à une substance à constituants multiples bien définie constituée de mono-, di- et triglycérides et mono- et diesters PEG-32 d’acide laurique (C12). Gélucire® 44/14 a un point de fusion allant de 42,5 °C à 47,5 °C (avec une moyenne à 44 °C) et une valeur d’équilibre hydrophile/lipophile (HLB) deGélucire® 44/14 corresponds to a well-defined multi-component substance consisting of mono-, di- and triglycerides and PEG-32 mono- and diesters of lauric acid (C12). Gélucire® 44/14 has a melting point ranging from 42.5 ° C to 47.5 ° C (with an average of 44 ° C) and a hydrophilic / lipophilic equilibrium value (HLB) of

14.14.

Gélucire® 44/14 est utilisé pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité du principe actif.Gélucire® 44/14 is used to improve the solubility and bioavailability of the active ingredient.

Autres ingrédientsOther ingredients

La composition pharmaceutique de l’invention peut facultativement comprendre un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants appropriés pour être utilisés dans la préparation des formes d’administration seront évidents aux hommes du métier; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.The pharmaceutical composition of the invention may optionally include one or more other pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients and / or adjuvants. These vectors, diluents, excipients and / or adjuvants suitable for use in the preparation of administration forms will be obvious to those skilled in the art; reference is made to the latest edition of Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Notamment, la composition pharmaceutique de l’invention peut facultativement contenir des substances inactives qui sont communément utilisées dans des formulations pharmaceutiques, comme par exemple des cosolvants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents d'isotonification, des agents stabilisants, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de miseIn particular, the pharmaceutical composition of the invention may optionally contain inactive substances which are commonly used in pharmaceutical formulations, such as, for example, cosolvents, antioxidants, surfactants, emulsifying agents, buffering agents, pH-modifying agents , preservatives (or preservatives), isotonifying agents, stabilizing agents, granulating agents or binders, lubricants, disintegrating agents, slip agents, diluents or fillers, adsorbents , dispersing agents, setting agents

BE2018/0103 en suspension, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents édulcorants, des agents aromatisants, et équivalents.BE2018 / 0103 in suspension, filling agents, release agents, sweetening agents, flavoring agents, and the like.

Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs ingrédients inactifs pharmaceutiquement acceptables sélectionnés parmi : l’acide caprylique, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, l’éthanol, le glycérol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylisosorbide, les dérivés de cellulose (y compris l’hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose et l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate), crémophor RH40 (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 40), crémophor EL (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 35), le polysorbate 20 (monolaurate de polyoxyéthylènesorbitane), le polysorbate 80 (monooléate de polyoxyéthylènesorbitane), le poloxamère 188 (poly(éthylène glycol)-6/oc-poly(propylène glycol)-/?/oopoly(éthylène glycol)), le poloxamère 407 (poly(éthylène glycol)-Z?/oc-poly(propylène glycol)-6/oc-poly(éthylène glycol)), le TPGS de vitamine E (succinate de polyéthylène glycol de vitamine E), solutol HS 15 (acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl-8 glycérides), labrafil Μ1944 (oléoyl polyoxyl-6 glycérides), la polyvinylpyrrolidone (également dénommée povidone, de préférence le polyvinylpyrrolidone K17, K19, K29-K32, K90), un copolymère de polyvinyl pyrrolidone-acétate de vinyle, la carboxyméthylcellulose (Na/Ca), un copolymère d’éther méthylique de polyéthylène glycol-b/oc-poly(D-L lactide), le lauryl sulfate de sodium, le docusate sodique, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol, le 12-monostéarate de polyéthylène glycol 660, le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2-diméthylaminoethyle)-cométhacrylate de méthyle) 1/2/1.According to one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients selected from: caprylic acid, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, glycerol, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylisosorbide, cellulose derivatives (including hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate acetate), cremophor RH40 (hydrogenated castor oil), polyox 40 crémophor EL (polyoxyl 35 hydrogenated castor oil), polysorbate 20 (polyoxyethylenesorbitan monolaurate), polysorbate 80 (polyoxyethylenesorbitane monooleate), poloxamer 188 (poly (ethylene glycol) -6 / oc-poly (propylene glycol) - /? / oopoly (ethylene glycol)), poloxamer 407 (poly (ethylene glycol) -Z? / oc-poly (propylene glycol) -6 / oc-poly (ethylene glycol)), TPG S of vitamin E (polyethylene glycol succinate of vitamin E), solutol HS 15 (polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides), labrafil Μ1944 (oleoyl polyoxyl-6 glycerides), polyvinylpyrrolidone (also known as p , preferably polyvinylpyrrolidone K17, K19, K29-K32, K90), a polyvinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer, carboxymethylcellulose (Na / Ca), a methyl ether copolymer of polyethylene glycol-b / oc-poly ( DL lactide), sodium lauryl sulfate, docusate sodium, propylene glycol monolaurate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol monocaprylate, polyethylene glycol 660 12-monostearate, poly (butyl methacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate - methyl methacrylate) 1/2/1.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs cosolvants pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les cosolvants sont sélectionnés parmi l’acide caprylique, le polyéthylèneglycol (PEG), le propylène glycol, l’éthanol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylisosorbide et les mélanges de ceux-ci. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique de l’invention comprend de l’acide caprylique et/ou du PEG. Avantageusement, lorsque la compositionIn a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises one or more pharmaceutically acceptable co-solvents. Preferably, the cosolvents are selected from caprylic acid, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, ethanol, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylisosorbide and mixtures thereof. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises caprylic acid and / or PEG. Advantageously, when the composition

BE2018/0103 comprend du PEG en tant que cosolvant, le PEG est de faible poids moléculaire, de préférence le PEG est le PEG400.BE2018 / 0103 comprises PEG as a cosolvent, the PEG is of low molecular weight, preferably the PEG is PEG400.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend en outre un antioxydant ou plus ; de préférence l’antioxydant est sélectionné parmi l’hydroxytoluène butylé (BHT), l'hydroxyanisole butylé (BHA), l’acide citrique, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, la méthionine et la vitamine E ; de manière davantage préférée l’antioxydant est le BHT.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention further comprises one or more antioxidants; preferably the antioxidant is selected from butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), citric acid, sodium metabisulfite, ascorbic acid, methionine and vitamin E; more preferably the antioxidant is BHT.

Dans certains modes de réalisation, des tensioactifs sont ajoutés, comme par exemple des polyéthylène glycols, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, du docusate sodique, du lauryl sulfate de sodium, des polysorbates (20, 80, etc.), des poloxamères (188, 407 etc.), des polyols Pluronic, des monoéthers de polyoxéthylène sorbitane (TWEEN®-20, TWEEN®-80 etc.), le TPGS de vitamine E (succinate de polyéthylène glycol de vitamine E), crémophor RH40 (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 40), crémophor EL (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 35), le 12-monostéarate de polyéthylène glycol 660, solutol HS15 (acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl8 glycérides), labrafil Μ1944 (oléoyl polyoxyl-6 glycérides).In certain embodiments, surfactants are added, such as for example polyethylene glycols, fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, sorbitan esters, sodium docusate, sodium lauryl sulfate, polysorbates (20, 80, etc.), poloxamers (188, 407 etc.), Pluronic polyols, polyoxethylene sorbitan monoethers (TWEEN®-20, TWEEN®-80 etc.), vitamin E TPGS (vitamin E polyethylene glycol succinate ), cremophor RH40 (hydrogenated castor oil of polyoxyl 40), cremophor EL (hydrogenated castor oil of polyoxyl 35), polyethylene glycol 660 12-monostearate, solutol HS15 (polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid), labrasol (caprylocaproyl polyox ), labrafil Μ1944 (oleoyl polyoxyl-6 glycerides).

Dans certains modes de réalisation, des agents émulsifiants sont ajoutés, comme par exemple un carbomère, la carraghénine, la lanoline, la lécithine, une huile minérale, l'acide oléique, l'alcool oléylique, la pectine, un poloxamère, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, la triéthanolamine, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol. Des agents émulsifiants préférés sont par exemple le poloxamère, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, et le monocaprylate de propylène glycol.In certain embodiments, emulsifiers are added, such as for example a carbomer, carrageenan, lanolin, lecithin, mineral oil, oleic acid, oleyl alcohol, pectin, a poloxamer, esters of polyoxyethylene sorbitan fatty acid, sorbitan esters, triethanolamine, propylene glycol monolaurate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol monocaprylate. Preferred emulsifiers are, for example, poloxamer, propylene glycol monolaurate, propylene glycol dilaurate, and propylene glycol monocaprylate.

Dans certains modes de réalisation, des agents tampons sont utilisés pour aider à maintenir le pH dans la plage qui se rapproche des conditions physiologiques. Des agents tampons adaptés comprennent des acides organiques et inorganiques et les sels de ceux-ci, par exemple des tampons citrate (par exemple, un mélange citrate monosodique-citrate disodique, un mélange acide citrique-citrate trisodique, un mélange acide citrique-citrate monosodique, etc.), des tampons succinate (par exemple, un mélange acide succinique-succinate monosodique, un mélange acide succinique-hydroxyde de sodium, un mélange acide succinique-succinate disodique,In some embodiments, buffering agents are used to help maintain the pH within the range that approximates physiological conditions. Suitable buffering agents include organic and inorganic acids and the salts thereof, for example citrate buffers (for example, a sodium citrate-disodium citrate mixture, a citric acid-trisodium citrate mixture, a citric acid-monosodium citrate mixture , etc.), succinate buffers (for example, a succinic acid-monosodium succinate mixture, a succinic acid-sodium hydroxide mixture, a succinic acid-disodium succinate mixture,

BE2018/0103 etc.), des tampons tartrate (par exemple, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartriquetartrate de sodium, etc.), des tampons fumarate (par exemple, un mélange acide fumarique-fumarate monosodique, un mélange acide fumarique-fumarate disodique, un mélange fumarate monosodique-fumarate disodique, etc.), des tampons gluconate (par exemple, un mélange acide gluconique-gluconate de sodium, un mélange acide gluconique-hydroxyde de sodium, un mélange acide gluconique-gluconate de potassium, etc.), un tampon oxalate (par exemple, un mélange acide oxalique-oxalate de sodium, un mélange acide oxalique-hydroxyde de sodium, un mélange acide oxalique-oxalate de potassium, etc.), des tampons lactate (par exemple, un mélange acide lactique-lactate de sodium, un mélange acide lactique-hydroxyde de sodium, un mélange acide lactique-lactate de potassium, etc.) et des tampons acétate (par exemple, un mélange acide acétique-acétate sodium, un mélange acide acétiquehydroxyde de sodium, etc.). En outre, des tampons phosphate, des tampons histidine et des sels de triméthylamine tels que Tris peuvent être utilisés.BE2018 / 0103 etc.), tartrate pads (for example, a tartaric acid-sodium tartrate mixture, a tartaric acid-sodium tartrate mixture, a tartriquetartrate sodium acid mixture, etc.), fumarate pads (for example, a fumaric acid-monosodium fumarate mixture, a fumaric acid-disodium fumarate mixture, a monosodium fumarate-disodium fumarate mixture, etc.), gluconate buffers (for example, a gluconic acid-sodium gluconate mixture, a gluconic acid-hydroxide mixture sodium, a gluconic acid-potassium gluconate mixture, etc.), an oxalate buffer (for example, an oxalic acid-sodium oxalate mixture, a oxalic acid-sodium hydroxide mixture, an oxalic acid-potassium oxalate mixture, etc.), lactate buffers (for example, a lactic acid-sodium lactate mixture, a lactic acid-sodium hydroxide mixture, a lactic acid-potassium lactate mixture, etc.) and acetate buffers (for example, a acetic acid mixture tick-sodium acetate, acetic acid-sodium hydroxide mixture, etc.). In addition, phosphate buffers, histidine buffers and trimethylamine salts such as Tris can be used.

Dans certains modes de réalisation, des modificateurs du pH sont utilisés, comme par exemple l’hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium, l’hydroxyde de potassium, la méglumine, le carbonate de sodium, l’acide citrique, l'acide tartrique, l’acide ascorbique et l’acide malique.In certain embodiments, pH modifiers are used, such as for example sodium hydroxide, sodium bicarbonate, magnesium oxide, potassium hydroxide, meglumine, sodium carbonate, acid citric, tartaric acid, ascorbic acid and malic acid.

Dans certains modes de réalisation, des agents conservateurs sont ajoutés pour retarder la croissance microbienne. Des conservateurs adaptés pour une utilisation avec la présente description comprennent le phénol, l’alcool benzylique, le métacrésol, le méthyl parabène, le propyl parabène, le chlorure d’octadécyldiméthylbenzyl ammonium, des halogénures de benzalconium (par exemple, le chlorure, le bromure, et l’iodure), le chlorure d’hexaméthonium, et des alkyl parabènes tels que le méthyl ou propyl parabène, le catéchol, le résorcinol, le cyclohexanol, et le 3-pentanol.In some embodiments, preservatives are added to retard microbial growth. Preservatives suitable for use with the present description include phenol, benzyl alcohol, metacresol, methyl paraben, propyl paraben, octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, benzalconium halides (e.g. chloride, bromide , and iodide), hexamethonium chloride, and alkyl parabens such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol, and 3-pentanol.

Dans certains modes de réalisation, des agents d'isotonification parfois connus comme des « stabilisateurs » sont ajoutés et comprennent des polyols polyhydriques, par exemple des polyols trihydriques ou plus, tels que la glycérine, l’érythritol, l’arabitol, le xylitol, le sorbitol et le mannitol. Les stabilisateurs font référence à une vaste catégorie d’excipients dont les fonctions peuvent se trouver dans la plage d'un agent de remplissage à un additif qui solubilise l'agentIn certain embodiments, isotonification agents sometimes known as “stabilizers” are added and include polyhydric polyols, for example trihydric polyols or more, such as glycerin, erythritol, arabitol, xylitol, sorbitol and mannitol. Stabilizers refer to a broad category of excipients, the functions of which can range from a filler to an additive that solubilizes the agent

BE2018/0103 thérapeutique ou aide à empêcher la dénaturation ou l'adhérence à la paroi du récipient ou aide à inhiber la précipitation, la croissance ou l’agglomération des particules du principe actif. Des stabilisateurs classiques peuvent être les polyols polyhydriques (énumérés ci-dessus) ; des acides aminés tels que l'arginine, la lysine, la glycine, la glutamine, l’asparagine, de l'histidine, l’alanine, l'omithine, la L-leucine, la 2-phénylalanine, l'acide glutamique, la thréonine, etc. ; des sucres organiques ou des polyols, tels que le lactose, le tréhalose, le stachyose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le ribitol, le myoinisitol, le galactitol, le glycérol et équivalents, y compris les cyclitols tels que l'inositol ; le polyéthylèneglycol ; les polymères d’acides aminés ; des agents de réduction contenant du soufre, tels que l'urée, le glutathion, l’acide thiocique, le thioglycolate de sodium, le thioglycérol, l’a-monothioglycérol et le thio sulfate de sodium ; des polypeptides de faible masse moléculaire (par exemple, des peptides de 10 résidus ou moins) ; des protéines telles que la sérum albumine humaine, la sérum albumine bovine, la gélatine ou des immunoglobulines ; des polymères hydrophiles, tels que la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; les monosaccharides, tels que le xylose, le mannose le fructose, le glucose ; les disaccharides tels que le lactose, le maltose, le saccharose et les trisaccharides tels que le raffinose ; les polysaccharides tels que le dextrane ; un copolymère d’éther méthylique de polyéthylène glycol-6/oc-poly(D-L lactide) ; le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2diméthylaminoethyle)-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1. Des stabilisateurs préférés sont par exemple le glycérol ; le polyéthylèneglycol ; la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; un copolymère d’éther méthylique de polyéthylène glycol-ô/oc-poly(D-L lactide) ; et le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2-diméthylaminoethyle)-cométhacrylate de méthyle) 1/2/1.BE2018 / 0103 therapeutic or helps to prevent denaturation or adhesion to the wall of the container or helps to inhibit the precipitation, the growth or the agglomeration of the particles of the active ingredient. Typical stabilizers can be polyhydric polyols (listed above); amino acids such as arginine, lysine, glycine, glutamine, asparagine, histidine, alanine, omithine, L-leucine, 2-phenylalanine, glutamic acid, threonine, etc. ; organic sugars or polyols, such as lactose, trehalose, stachyose, mannitol, sorbitol, xylitol, ribitol, myoinisitol, galactitol, glycerol and the like, including cyclitols such as inositol ; polyethylene glycol; amino acid polymers; reducing agents containing sulfur, such as urea, glutathione, thiocic acid, sodium thioglycolate, thioglycerol, α-monothioglycerol and sodium thio sulfate; low molecular weight polypeptides (e.g., peptides of 10 residues or less); proteins such as human albumin serum, bovine serum albumin, gelatin or immunoglobulins; hydrophilic polymers, such as polyvinylpyrrolidone; cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate acetate succinate; carboxymethylcellulose (Na / Ca); monosaccharides, such as xylose, mannose fructose, glucose; disaccharides such as lactose, maltose, sucrose and trisaccharides such as raffinose; polysaccharides such as dextran; a polyether glycol-6 / oc-poly (D-L lactide) methyl ether copolymer; poly (butyl methacrylate-(2-dimethylaminoethyl) co-methacrylate-methyl co-methacrylate) 1/2/1. Preferred stabilizers are, for example, glycerol; polyethylene glycol; polyvinylpyrrolidone; cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate; carboxymethylcellulose (Na / Ca); a polyethylene glycol-ol / oc-poly (D-L lactide) methyl ether copolymer; and poly (butyl methacrylate-(2-dimethylaminoethyl) co-methacrylate-methyl methacrylate) 1/2/1.

Dans certains modes de réalisation, un (des) agent de granulation/liant(s) sont ajoutés, comme par exemple l’amidon, des gommes (comprenant les gommes naturelles, semi-synthétiques et synthétiques), la cellulose microcristalline,In certain embodiments, a granulating agent (s) / binder (s) are added, such as for example starch, gums (including natural, semi-synthetic and synthetic gums), microcrystalline cellulose,

BE2018/0103 l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, des polymères de glucose liquide tels que la povidone, des copolymères de polyvinyl pyrrolidone et d’acétate de vinyle et équivalents. Des agents de granulation préférés sont par exemple la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, la povidone et un copolymère de polyvinyl pyrrolidone-acétate de vinyle.BE2018 / 0103 ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, liquid glucose polymers such as povidone, copolymers of polyvinyl pyrrolidone and vinyl acetate and the like. Preferred granulating agents are, for example, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, povidone and a polyvinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer.

Dans certains modes de réalisation des lubrifiants sont ajoutés, comme par exemple le stéarate de magnésium, des esters de glycéryle, des béhénoyl polyoxyl-8 glycérides Nf (Compritol HD5 ATO), le stéaryl fumarate de sodium et équivalents.In certain embodiments, lubricants are added, such as for example magnesium stearate, glyceryl esters, behenoyl polyoxyl-8 glycerides Nf (Compritol HD5 ATO), sodium stearyl fumarate and the like.

Dans certains modes de réalisation des agents de délitement sont ajoutés, comme par exemple des synthétiques tels que le glycolate d'amidon sodique, la povidone réticulée, la carmellose sodique réticulée, le kollidon CL, et d’origine naturelle tels que la gomme de caroubier et équivalents.In certain embodiments, disintegrants are added, such as for example synthetics such as sodium starch glycolate, crosslinked povidone, crosslinked sodium carmellose, kollidon CL, and of natural origin such as locust bean gum. and the like.

Dans certains modes de réalisation des agents de glissement sont ajoutés, comme par exemple le talc, le stéarate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon et équivalents.In certain embodiments, slip agents are added, such as, for example, talc, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, starch and the like.

Dans certains modes de réalisation des diluants (ou charges) sont ajoutés, comme par exemple le dextrose, le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, le sorbitol, le saccharose, le phosphate de calcium dibasique, le sulfate de calcium dihydrate, l'amidon et équivalents.In certain embodiments, diluents (or fillers) are added, such as for example dextrose, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, sorbitol, sucrose, dibasic calcium phosphate, calcium sulphate dihydrate, starch and the like.

Dans certains modes de réalisation des adsorbants sont ajoutés, comme par exemple le dioxyde de silicium, le silicate d’aluminium purifié et équivalents.In certain embodiments, adsorbents are added, such as for example silicon dioxide, purified aluminum silicate and the like.

Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous la forme de comprimés et des excipients de compression sont ajoutés, comme par exemple des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants, des adsorbants et équivalents.In certain embodiments, the pharmaceutical composition of the invention is in the form of tablets and compression excipients are added, such as for example granulating agents, binders, lubricants, disintegrating agents, slip, thinners, adsorbents and the like.

QuantitésQuantities

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité du composé de formule (I) allant de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de composé de formule (I) allant de 5 % à 15 % p/p, de préférence de 8 % à 12 % p/p, de manière davantageIn one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of the compound of formula (I) ranging from 1% to 20% by weight relative to the total weight of the composition (w / w). Preferably, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of compound of formula (I) ranging from 5% to 15% w / w, preferably from 8% to 12% w / w, more

BE2018/0103 préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 10 % p/p.BE2018 / 0103 preferred from 9% to 11% w / w, even more preferably about 10% w / w.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de lauroyl polyoxyl-32 glycérides allant de 55 % à 99 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de lauroyl polyoxyl-32 glycérides allant de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 70 % p/p, d’environ 71 % p/p, d’environ 72 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 74 % p/p, d’environ 75 % p/p, d’environ 76 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 78 % p/p, d’environ 79 % p/p, d’environ 80 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 82 % p/p, d’environ 83 % p/p, d’environ 84 % p/p, d’environ % p/p.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of lauroyl polyoxyl-32 glycerides ranging from 55% to 99% by weight relative to the total weight of the composition (w / w). Preferably, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of lauroyl polyoxyl-32 glycerides ranging from 60% to 95% w / w, preferably from 65% to 90% w / w, more preferably from 70% to 85% w / w, even more preferably about 70% w / w, about 71% w / w, about 72% w / w, about% w / w, about 74 % w / w, approximately 75% w / w, approximately 76% w / w, approximately% w / w, approximately 78% w / w, approximately 79% w / w, d '' approximately 80% w / w, approximately% w / w, approximately 82% w / w, approximately 83% w / w, approximately 84% w / w, approximately% w / w .

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut comprendre du PEG400, en une quantité allant de 0 % à 30 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l'invention comprend une quantité de PEG400 allant de 5 % à 30 % p/p, de préférence de 10 % à 25 % p/p, de manière davantage préférée de 15 % à 20% p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 15 % p/p, d’environ 16 % p/p, d’environ 17 % p/p, d’environ 18 % p/p, d’environ 19 % p/p, d’environ 20 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 18 % p/p.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention can comprise PEG400, in an amount ranging from 0% to 30% by weight relative to the total weight of the composition (w / w). Preferably, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of PEG400 ranging from 5% to 30% w / w, preferably from 10% to 25% w / w, more preferably from 15% to 20% w / p, even more preferably about 15% w / w, about 16% w / w, about 17% w / w, about 18% w / w, about 19% w / p, of about 20% w / w, even more preferably of about 18% w / w.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut comprendre de l’acide caprylique, en une quantité allant de 0 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité d’acide caprylique allant de 1 % à 20 % p/p, de préférence de 3 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de % à 10 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 5 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 7 % p/p, d’environ 8 % p/p, d’environ 9 % p/p, de manière davantage préférée d’environ 9 % p/p.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention can comprise caprylic acid, in an amount ranging from 0% to 20% by weight relative to the total weight of the composition (w / w). Preferably, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of caprylic acid ranging from 1% to 20% w / w, preferably from 3% to 15% w / w, more preferably from% to 10% w / p, even more preferably about 5% w / w, about% w / w, about 7% w / w, about 8% w / w, about 9% w / w p, more preferably about 9% w / w.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut comprendre un agent antioxydant, de préférence le BHT, en une quantité allant de 0 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité deIn one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention can comprise an antioxidant agent, preferably BHT, in an amount ranging from 0% to 5% by weight relative to the total weight of the composition (w / w). Preferably, the pharmaceutical composition of the invention comprises an amount of

BE2018/0103BE2018 / 0103

BHT allant de 0,001 % à 5 % p/p, de préférence de 0,005 % à 1 % p/p, de manière davantage préférée de 0,01 % à 0,5 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 0,01 % p/p, d’environ 0,05 % p/p, d’environ 0,10 % p/p, d’environ 0,15 % p/p, d’environ 0,20 % p/p, d’environ 0,25 % p/p, d’environ 0,30 % p/p, d’environ 0,40 % p/p, d’environ 0,50 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 0,10 % p/p.BHT ranging from 0.001% to 5% w / w, preferably from 0.005% to 1% w / w, more preferably from 0.01% to 0.5% w / w, even more preferably from about 0.01% w / w, about 0.05% w / w, about 0.10% w / w, about 0.15% w / w, about 0.20% w / w, about 0.25% w / w, about 0.30% w / w, about 0.40% w / w, about 0.50% w / w, even more so preferred about 0.10% w / w.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p) du composé de formule (I) ; de préférence de 5 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 8 % à 12 % p/p, de manière encore davantage préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 10 % p/p ; eta) from 1% to 20% by weight relative to the total weight of the composition (w / w) of the compound of formula (I); preferably from 5% to 15% w / w, more preferably from 8% to 12% w / w, still more preferably from 9% to 11% w / w, even more preferably about 10% w / p; and

b) de 55 % à 99 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 70 % p/p, environ 71 % p/p, environ 72 % p/p, environ 73 % p/p, environ 74 % p/p, environ 75 % p/p, environ 76 % p/p, environ 77 % p/p, environ 78 % p/p, environ 79 % p/p, environ 80 % p/p, environ 81 % p/p, environ 82 % p/p, environ 83 % p/p, environ 84 % p/p, environ 85 % p/p.b) from 55% to 99% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides, preferably from 60% to 95% w / w, preferably from 65% to 90% w / w, more preferably from 70% to 85% w / w, even more preferably about 70% w / w, about 71% w / w, about 72% w / w, about 73% w / w, about 74% w / w, about 75% w / p, approximately 76% w / w, approximately 77% w / w, approximately 78% w / w, approximately 79% w / w, approximately 80% w / w, approximately 81% w / w, approximately 82% w / p, about 83% w / w, about 84% w / w, about 85% w / w.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p) du composé de formule (I) ; de préférence de 5 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 8 % à 12 % p/p, de manière encore davantage préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 10 % p/p ;a) from 1% to 20% by weight relative to the total weight of the composition (w / w) of the compound of formula (I); preferably from 5% to 15% w / w, more preferably from 8% to 12% w / w, still more preferably from 9% to 11% w / w, even more preferably about 10% w / p;

b) de 55 % à 99 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 70 % p/p, environ 71 % p/p, environ 72 % p/p, environ 73 % p/p, environ 74 % p/p, environ 75 % p/p, environ 76 % p/p, environ 77 % p/p, environ 78 % p/p, environ 79 % p/p, environ 80 % p/p, environ 81 % p/p, environ 82 % p/p, environ 83 % p/p, environ 84 % p/p, environ 85 % p/p ;b) from 55% to 99% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides, preferably from 60% to 95% w / w, preferably from 65% to 90% w / w, more preferably from 70% to 85% w / w, even more preferably about 70% w / w, about 71% w / w, about 72% w / w, about 73% w / w, about 74% w / w, about 75% w / p, approximately 76% w / w, approximately 77% w / w, approximately 78% w / w, approximately 79% w / w, approximately 80% w / w, approximately 81% w / w, approximately 82% w / p, about 83% w / w, about 84% w / w, about 85% w / w;

BE2018/0103BE2018 / 0103

c) de 0 % à 30 % p/p de PEG400, de préférence de 5 % à 30 % p/p, de préférence de 10 % à 25 % p/p, de manière davantage préférée de 15 % à 20 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 15 % p/p, environ 16 % p/p, environ 17 % p/p, environ 18 % p/p, environ 19 % p/p, environ 20 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 18 % p/p ; etc) from 0% to 30% w / w of PEG400, preferably from 5% to 30% w / w, preferably from 10% to 25% w / w, more preferably from 15% to 20% w / p, even more preferably about 15% w / w, about 16% w / w, about 17% w / w, about 18% w / w, about 19% w / w, about 20% w / w, even more preferably about 18% w / w; and

d) de 0 % à 5 % p/p de BHT, de préférence de 0,001 % à 5 % p/p, de préférence de 0,005 % à 1 % p/p, de manière davantage préférée de 0,01 % à 0,5 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,01 % p/p, environ 0,05 % p/p, environ 0,10 % p/p, environ 0,15 % p/p, environ 0,20 % p/p, environ 0,25 % p/p, environ 0,30 % p/p, environ 0,40 % p/p, environ 0,50 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,10 % p/p en poids par rapport au poids total de la composition (p/p).d) from 0% to 5% w / w of BHT, preferably from 0.001% to 5% w / w, preferably from 0.005% to 1% w / w, more preferably from 0.01% to 0, 5% w / w, even more preferably about 0.01% w / w, about 0.05% w / w, about 0.10% w / w, about 0.15% w / w, about 0, 20% w / w, about 0.25% w / w, about 0.30% w / w, about 0.40% w / w, about 0.50% w / w, even more preferably about 0, 10% w / w by weight relative to the total weight of the composition (w / w).

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p) du composé de formule (I) ; de préférence de 5 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 8 % à 12 % p/p, de manière encore davantage préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 10 % p/p ;a) from 1% to 20% by weight relative to the total weight of the composition (w / w) of the compound of formula (I); preferably from 5% to 15% w / w, more preferably from 8% to 12% w / w, still more preferably from 9% to 11% w / w, even more preferably about 10% w / p;

b) de 55 % à 99 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière encore davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 70 % p/p, environ 71 % p/p, environ 72 % p/p, environ 73 % p/p, environ 74 % p/p, environ 75 % p/p, environ 76 % p/p, environ 77 % p/p, environ 78 % p/p, environ 79 % p/p, environ 80 % p/p, environ 81 % p/p, environ 82 % p/p, environ 83 % p/p, environ 84 % p/p, environ 85 % p/p ;b) from 55% to 99% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides, preferably from 60% to 95% w / w, preferably from 65% to 90% w / w, even more preferably from 70% at 85% w / w, even more preferably about 70% w / w, about 71% w / w, about 72% w / w, about 73% w / w, about 74% w / w, about 75% w / w, approximately 76% w / w, approximately 77% w / w, approximately 78% w / w, approximately 79% w / w, approximately 80% w / w, approximately 81% w / w, approximately 82% w / p, about 83% w / w, about 84% w / w, about 85% w / w;

c) de 0 % à 20 % p/p d’acide caprylique, de préférence de 1 % à 20 % p/p, de préférence de 3 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 5 % à 10 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 5 % p/p, environ 6 % p/p, environ 7 % p/p, environ 8 % p/p, environ 9 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 9 % p/p ; etc) from 0% to 20% w / w caprylic acid, preferably from 1% to 20% w / w, preferably from 3% to 15% w / w, more preferably from 5% to 10% w / w, more preferably about 5% w / w, about 6% w / w, about 7% w / w, about 8% w / w, about 9% w / w, even more preferably about 9% w / w; and

d) de 0 % à 5 % p/p de BHT, de préférence de 0,001 % à 5 % p/p, de préférence de 0,005 % à 1 % p/p, de manière davantage préférée de 0,01 % à 0,5 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,01 % p/p, environ 0,05 % p/p,d) from 0% to 5% w / w of BHT, preferably from 0.001% to 5% w / w, preferably from 0.005% to 1% w / w, more preferably from 0.01% to 0, 5% w / w, even more preferably about 0.01% w / w, about 0.05% w / w,

BE2018/0103 environ 0,10 % p/p, environ 0,15 % p/p, environ 0,20 % p/p, environ 0,25 % p/p, environ 0,30 % p/p, environ 0,40 % p/p, environ 0,50 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,10 % p/p en poids par rapport au poids total de la composition (p/p).BE2018 / 0103 approximately 0.10% w / w, approximately 0.15% w / w, approximately 0.20% w / w, approximately 0.25% w / w, approximately 0.30% w / w, approximately 0 , 40% w / w, about 0.50% w / w, even more preferably about 0.10% w / w by weight relative to the total weight of the composition (w / w).

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;a) from 5% to 15% w / w of the compound of formula (I);

b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;b) from 70% to 85% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides;

c) de 10 % à 25 % p/p de PEG400 ; etc) from 10% to 25% w / w of PEG400; and

d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.d) optionally from 0.01% to 0.5% w / w of BHT.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:

a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;a) from 5% to 15% w / w of the compound of formula (I);

b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;b) from 70% to 85% w / w of lauroyl polyoxyl-32 glycerides;

c) de 5 % à 10 % p/p d’acide caprylique ; etc) from 5% to 10% w / w of caprylic acid; and

d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.d) optionally from 0.01% to 0.5% w / w of BHT.

Forme galéniquePharmaceutical form

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration orale. Cette forme d’administration adaptée peut être solide, semi-solide ou liquide. Cette forme d’administration adaptée sera évidente à l’homme du métier ; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is in a form suitable for oral administration. This suitable form of administration can be solid, semi-solid or liquid. This suitable form of administration will be obvious to those skilled in the art; reference is made to the latest edition of Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Certains exemples préférés, mais non restrictifs, de ces formes comprennent des capsules (y compris des capsules de gélatine molles et dures), des comprimés, des pilules, des poudres, des tablettes, des sachets, des cachets, des élixirs, des suspensions, des émulsions, des solutions et des sirops.Some preferred, but not limiting, examples of these forms include capsules (including soft and hard gelatin capsules), tablets, pills, powders, tablets, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions and syrups.

La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence en une forme galénique unitaire, et peut de manière adaptée être emballée, par exemple, dans une boîte, une plaquette alvéolée, un flacon, une bouteille, un sachet, une ampoule ou tout autre support ou récipient approprié pour une dose unique ou des doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; facultativement avec un ou plusieurs feuillets contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation. Une telleThe pharmaceutical composition of the invention is preferably in a unit dosage form, and may suitably be packaged, for example, in a box, a blister pack, a vial, a bottle, a sachet, an ampoule or any other support. or suitable container for a single dose or multiple doses (which can be properly labeled); optionally with one or more sheets containing product information and / or instructions for use. Such a

BE2018/0103 forme galénique unitaire peut contenir par exemple d'environ 5 mg à environ 200 mg du principe pharmaceutiquement actif, de préférence d'environ 10 mg à environ 100 mg.BE2018 / 0103 unit dosage form may contain for example from about 5 mg to about 200 mg of the pharmaceutically active principle, preferably from about 10 mg to about 100 mg.

La composition pharmaceutique de l’invention peut également être formulée pour fournir une libération rapide, prolongée ou retardée du (des) composé(s) actifs y étant contenus.The pharmaceutical composition of the invention can also be formulated to provide rapid, prolonged or delayed release of the active compound (s) contained therein.

Fabrication de la composition pharmaceutiqueManufacturing of the pharmaceutical composition

La composition pharmaceutique de l’invention peut être fabriquée par des procédés bien connus par l’homme du métier.The pharmaceutical composition of the invention can be manufactured by methods well known to those skilled in the art.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme solide ou semi-solide. Une dispersion solide peut être préparée classiquement en utilisant des procédés tels que par exemple la fusion (fonte), l'évaporation par solvant, le séchage par pulvérisation, la lyophilisation (séchage par congélation), l’extrusion par fusion à chaud, un procédé de filage électrostatique, le revêtement sur des billes de sucre en utilisant un système de revêtement en lit fluidisé ou une technologie de fluides supercritiques.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is in a solid or semi-solid form. A solid dispersion can be conventionally prepared using methods such as for example melting (melting), solvent evaporation, spray drying, freeze drying (freeze drying), hot melt extrusion, a method electrostatic spinning, coating on sugar beads using a fluidized bed coating system or supercritical fluid technology.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous la forme de capsules, de préférence des capsules en gélatine dure. Dans un tel cas, les capsules peuvent être fabriquées à partir d'un mélange commun en utilisant des processus classiques de mélange et de remplissage de capsules conformément à la Bonne Pratique de Fabrication.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is in the form of capsules, preferably hard gelatin capsules. In such a case, the capsules can be made from a common blend using conventional capsule mixing and filling processes in accordance with Good Manufacturing Practice.

Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation des capsules comprend les étapes suivantes :In one embodiment, the process for preparing the capsules comprises the following steps:

i) on fait fondre les lauroyl polyoxyl-32 glycérides à une température pas inférieure à 50 °C mais pas supérieure à 80 °C ;i) the lauroyl polyoxyl-32 glycerides are melted at a temperature not less than 50 ° C but not more than 80 ° C;

ii) facultativement, on ajoute alors d’autres excipients, par exemple l’acide caprylique, le PEG et/ou le BHT, aux lauroyl polyoxyl-32 glycérides et on les mélange ensemble en utilisant un mélangeur approprié ;ii) optionally, other excipients, for example caprylic acid, PEG and / or BHT, are then added to the lauroyl polyoxyl-32 glycerides and mixed together using an appropriate mixer;

iii) on ajoute alors progressivement le composé de formule (I) sous mélange continu en utilisant un mélangeur adapté pour produire une distribution visuellement uniforme de la substance médicamenteuse sans grumeaux ni agglomérats observables ;iii) the compound of formula (I) is then gradually added under continuous mixing using a mixer suitable for producing a visually uniform distribution of the medicinal substance without lumps or observable agglomerates;

BE2018/0103 iv) on continue alors à mélanger pendant au moins 30 minutes pour s’assurer que la substance médicamenteuse est distribuée de façon homogène tel que déterminé visuellement ;BE2018 / 0103 iv) mixing is then continued for at least 30 minutes to ensure that the drug substance is distributed homogeneously as determined visually;

v) on maintient alors le mélange à l’état fondu sous agitation continue et on le remplit dans des enveloppes de capsules en gélatine d’une taille appropriée jusqu’au poids de remplissage de capsule cible.v) the mixture is then kept in the molten state with continuous stirring and it is filled in gelatin capsule envelopes of an appropriate size up to the target capsule filling weight.

Le remplissage de capsule est entrepris en utilisant des procédés de remplissage de capsules classiques et des équipements adaptés pour l'utilisation avec des formulations semi-solides fondues.Capsule filling is undertaken using conventional capsule filling methods and equipment suitable for use with melted semi-solid formulations.

DoseDose

En fonction de l'affection à prévenir ou traiter et de la forme d'administration, la composition pharmaceutique de l’invention peut être administrée sous la forme d’une dose quotidienne unique, ou répartie en une ou plusieurs doses quotidiennes.Depending on the condition to be prevented or treated and the form of administration, the pharmaceutical composition of the invention can be administered in the form of a single daily dose, or divided into one or more daily doses.

Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention est administrée en une dose telle qu'elle correspond à l'administration d'environ 5 mg à environ 200 mg du principe pharmaceutiquement actif au sujet par administration, de préférence d'environ 10 mg à environ 100 mg.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is administered in a dose such that it corresponds to the administration of approximately 5 mg to approximately 200 mg of the pharmaceutically active principle to the subject per administration, preferably of approximately 10 mg to about 100 mg.

Dans un mode de réalisation, une dose efficace du principe pharmaceutiquement actif peut aller d'environ 0,08 à environ 3,3 mg/kg, de préférence d'environ 0,15 à environ 1,7 mg/kg.In one embodiment, an effective dose of the pharmaceutically active principle can range from about 0.08 to about 3.3 mg / kg, preferably from about 0.15 to about 1.7 mg / kg.

UtilisationsUses

Un autre objet de cette invention est un médicament comprenant la composition pharmaceutique de l’invention.Another object of this invention is a medicament comprising the pharmaceutical composition of the invention.

L’invention concerne en outre l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour inhiber le récepteur d’A2A.The invention further relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for inhibiting the A2A receptor.

Selon une autre caractéristique de la présente invention, on fournit un procédé de modulation de l'activité d’A2A, chez un patient, de préférence un animal à sang chaud, et de manière encore davantage préférée un être humain, nécessitant un tel traitement, qui comprend l’administration au dit patient d’une quantité efficace de la composition pharmaceutique de l’invention.According to another characteristic of the present invention, a method of modulating the activity of A2A is provided in a patient, preferably a warm-blooded animal, and even more preferably a human being, in need of such treatment, which comprises administering to said patient an effective amount of the pharmaceutical composition of the invention.

BE2018/0103BE2018 / 0103

Selon une autre caractéristique, la présente invention concerne l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la préparation d'un médicament pour la modulation de l'activité d’A2A chez un patient, nécessitant un tel traitement, qui comprend l’administration au dit patient d’une quantité efficace de la composition pharmaceutique de l’invention.According to another characteristic, the present invention relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for the preparation of a medicament for modulating the activity of A2A in a patient, requiring such treatment, which comprises administration to said patient of an effective amount of the pharmaceutical composition of the invention.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention, pour augmenter la reconnaissance et la destruction immunitaires des cellules cancéreuses.In one embodiment, the invention relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention, for increasing the immune recognition and destruction of cancer cells.

La composition pharmaceutique de l'invention est par conséquent utile pour la prévention et/ou le traitement du cancer, notamment utile pour le traitement du cancer.The pharmaceutical composition of the invention is therefore useful for the prevention and / or treatment of cancer, in particular useful for the treatment of cancer.

L’invention concerne en outre un procédé de traitement du cancer, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l'invention.The invention further relates to a method of treating cancer, which comprises administering to a mammalian species in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention.

L’invention concerne en outre l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la préparation d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention du cancer.The invention further relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer.

L’invention concerne également un procédé de retardement chez un patient de l’apparition du cancer comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l’invention à un patient le nécessitant.The invention also relates to a method for delaying the onset of cancer in a patient comprising administering a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention to a patient in need thereof.

De préférence, le patient est un animal à sang chaud, de manière davantage préférée un être humain.Preferably, the patient is a warm-blooded animal, more preferably a human.

Différents cancers sont connus dans la technique. Le cancer peut être métastasique ou non métastasique. Le cancer peut être familial ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné dans le groupe constitué de : la leucémie et un myélome multiple. D’autres cancers qui peuvent être traités en utilisant les procédés de l’invention comprennent, par exemple, des tumeurs solides bénignes et malignes et des tumeurs non solides bénignes et malignes. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial. Dans un modeDifferent cancers are known in the art. Cancer can be metastatic or non-metastatic. Cancer can be familial or sporadic. In certain embodiments, the cancer is selected from the group consisting of: leukemia and multiple myeloma. Other cancers that can be treated using the methods of the invention include, for example, benign and malignant solid tumors and benign and malignant non-solid tumors. In a specific embodiment, the cancer is selected from breast, carcinoid, cervical, colorectal, endometrial, glioma, head and neck, liver and lung cancers , melanoma, ovarian, pancreatic, prostate, kidney, gastric, thyroid and urothelial cancers. In a fashion

BE2018/0103 de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du sein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer carcinoïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du col de l’utérus. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer colorectal. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’endomètre. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un gliome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la tête et du cou. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du foie. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un mélanome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’ovaire. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la prostate. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du rein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer gastrique. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la thyroïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer urothélial.BE2018 / 0103 of specific achievement, cancer is breast cancer. In a specific embodiment, the cancer is carcinoid cancer. In a specific embodiment, the cancer is cancer of the cervix. In a specific embodiment, the cancer is colorectal cancer. In a specific embodiment, the cancer is an endometrial cancer. In a specific embodiment, the cancer is a glioma. In a specific embodiment, the cancer is cancer of the head and neck. In a specific embodiment, the cancer is liver cancer. In a specific embodiment, the cancer is lung cancer. In a specific embodiment, the cancer is a melanoma. In a specific embodiment, the cancer is ovarian cancer. In a specific embodiment, the cancer is pancreatic cancer. In a specific embodiment, the cancer is prostate cancer. In a specific embodiment, the cancer is kidney cancer. In a specific embodiment, the cancer is gastric cancer. In a specific embodiment, the cancer is thyroid cancer. In a specific embodiment, the cancer is urothelial cancer.

Des exemples de tumeurs solides comprennent, de manière non restrictive : le cancer du canal biliaire, le cancer du cerveau (y compris des glioblastomes et des médulloblastomes), le cancer du sein, un carcinoïde, le cancer du col de l'utérus, un chorio-carcinome, le cancer du côlon, le cancer colorectal, le cancer de l’endomètre, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, un gliome, le cancer de la tête et du cou, des néoplasmes intraépithéliaux (y compris la maladie de Bowen et la maladie de Paget), le cancer du foie, le cancer du poumon, les neuroblastomes, le cancer buccal (y compris un carcinome à cellules squameuses), le cancer de l’ovaire (y compris ceux naissant des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cellules germinales et des cellules mésenchymateuses), le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le cancer du rein (y compris un adénocarcinome et une tumeur de Wilms), des sarcomes (y compris un léiomyosarcome, un rhabdomyosarcome ; un liposarcome, un fibrosarcome et un ostéosarcome), le cancer de la peau (y compris le mélanome, le sarcome de Kaposi, un cancer basocellulaire et un cancer des cellules squameuses), le cancer des testicules y compris les tumeurs germinales (séminomes, et non séminomes tels que des tératomes et des choriocarcinomes), les tumeursExamples of solid tumors include, but are not limited to: bile duct cancer, brain cancer (including glioblastomas and medulloblastomas), breast cancer, carcinoid, cervical cancer, chorio-carcinoma, colon cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastric cancer, glioma, head and neck cancer, intraepithelial neoplasms (including Bowen's disease and Paget's disease), liver cancer, lung cancer, neuroblastomas, oral cancer (including squamous cell carcinoma), ovarian cancer (including those arising from epithelial cells , stromal cells, germ cells and mesenchymal cells), pancreatic cancer, prostate cancer, rectal cancer, kidney cancer (including adenocarcinoma and Wilms tumor), sarcomas (including leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma; li posarcoma, fibrosarcoma and osteosarcoma), skin cancer (including melanoma, Kaposi's sarcoma, basal cell cancer and squamous cell cancer), testicular cancer including germ cell tumors (seminomas, not seminomas such as teratomas and choriocarcinomas), tumors

BE2018/0103 stromales, les tumeurs des cellules germinales, le cancer de la thyroïde (y compris un adénocarcinome de la thyroïde et un carcinome médullaire) et le cancer urothélial.BE2018 / 0103 stromal, germ cell tumors, thyroid cancer (including thyroid adenocarcinoma and medullary carcinoma) and urothelial cancer.

Des exemples de tumeurs solides comprennent, de manière non restrictive : le cancer du canal biliaire, le cancer du cerveau (y compris des glioblastomes et des médulloblastomes), le cancer du sein, le cancer du col de l'utérus, un choriocarcinome, le cancer du côlon, le cancer de l’endomètre, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, des néoplasmes intraépithéliaux (y compris la maladie de Bowen et la maladie de Paget), le cancer du foie, le cancer du poumon, les neuroblastomes, le cancer buccal (y compris un carcinome à cellules squameuses), le cancer de l’ovaire (y compris ceux naissant des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cellules germinales et des cellules mésenchymateuses), le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le cancer du rein (y compris un adénocarcinome et une tumeur de Wilms), des sarcomes (y compris un léiomyosarcome, un rhabdomyosarcome ; un liposarcome, un fibrosarcome et un ostéosarcome), le cancer de la peau (y compris le mélanome, le sarcome de Kaposi, un cancer basocellulaire et un cancer des cellules squameuses), le cancer des testicules y compris les tumeurs germinales (séminomes, et non séminomes tels que des tératomes et des choriocarcinomes), les tumeurs stromales, les tumeurs des cellules germinales, et le cancer de la thyroïde (y compris un adénocarcinome de la thyroïde et un carcinome médullaire).Examples of solid tumors include, but are not limited to: bile duct cancer, brain cancer (including glioblastomas and medulloblastomas), breast cancer, cervical cancer, choriocarcinoma, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gastric cancer, intraepithelial neoplasms (including Bowen's disease and Paget's disease), liver cancer, lung cancer, neuroblastomas, oral cancer (including squamous cell carcinoma), ovarian cancer (including those arising from epithelial cells, stromal cells, germ cells and mesenchymal cells), pancreatic cancer, cancer prostate, rectal cancer, kidney cancer (including adenocarcinoma and Wilms' tumor), sarcomas (including leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma; liposarcoma, fibrosarcoma and osteosarcoma), skin cancer (including l melanoma, Kaposi's sarcoma, basal cell cancer and squamous cell cancer), testicular cancer including germinal tumors (seminomas, and non-seminomas such as teratomas and choriocarcinomas), stromal tumors, tumors of the germ cells, and thyroid cancer (including an adenocarcinoma of the thyroid and a bone marrow carcinoma).

Des exemples de tumeurs non solides comprennent, de manière non restrictive, des néoplasmes hématologiques. Tel qu’il est utilisé dans le présent document, un néoplasme hématologique est un terme de la technique qui comprend des troubles lymphoïdes, des troubles myéloïdes, et des leucémies associées au SIDA.Examples of non-solid tumors include, but are not limited to, hematological neoplasms. As used herein, a hematologic neoplasm is a term in the art that includes lymphoid disorders, myeloid disorders, and leukemias associated with AIDS.

Les troubles lymphoïdes comprennent, de manière non restrictive, la leucémie lymphocytaire aigüe et des troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple, les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkinien, et les lymphomes lymphocytaires. Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes T et les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes B.Lymphoid disorders include, but are not limited to, acute lymphocytic leukemia and chronic lymphoproliferative disorders (eg, lymphomas, myelomas, and chronic lymphoid leukemias). Lymphomas include, for example, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphomas, and lymphocytic lymphomas. Chronic lymphoid leukemias include, for example, chronic lymphoid leukemias with T cells and chronic lymphoid leukemias with B cells.

L’invention concerne en outre l'utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la prévention et/ou le traitement d'une fibrose induite parThe invention further relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for the prevention and / or treatment of fibrosis induced by

BE2018/0103 rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne.BE2018 / 0103 radiation, diseases of the connective tissue (for example Sjogren syndrome, in other words scleroderma), chronic bacterial infection (for example Helicobacter pylori), abnormal scarring (keloids) and polymicrobial sepsis.

L’invention concerne en outre un procédé de traitement ou de prévention d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l'invention.The invention further relates to a method of treating or preventing radiation-induced fibrosis, connective tissue diseases (e.g. Sjogren syndrome, in other words scleroderma), chronic bacterial infection ( for example Helicobacter pylori), abnormal scarring (keloids) and polymicrobial sepsis, which comprises administering to a mammalian species in need a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention.

L’invention concerne en outre l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la préparation d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention d’une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne.The invention further relates to the use of the pharmaceutical composition of the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of radiation-induced fibrosis, of connective tissue diseases (e.g. syndrome de Sjogrën, in other words scleroderma), chronic bacterial infection (for example Helicobacter pylori), abnormal scarring (keloids) and polymicrobial sepsis.

L’invention concerne en outre un procédé de retardement de l’apparition, chez un patient, d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne, comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace de la composition de l’invention à un patient le nécessitant.The invention further relates to a method of delaying the onset in a patient of radiation-induced fibrosis, connective tissue disease (e.g. Sjogren syndrome, in other words scleroderma), d chronic bacterial infection (e.g. Helicobacter pylori), abnormal scarring (keloids) and polymicrobial sepsis, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the composition of the invention to a patient in need thereof .

EXEMPLESEXAMPLES

La présente invention sera mieux comprise par référence aux exemples suivants. Ces exemples sont destinés à représenter des modes de réalisation spécifiques de l’invention, et ne sont pas entendus comme limitant la portée de l'invention.The present invention will be better understood by reference to the following examples. These examples are intended to represent specific embodiments of the invention, and are not intended to limit the scope of the invention.

Les abréviations suivantes sont utilisées :The following abbreviations are used:

BHT : hydroxytoluène butylé ca. : environBHT: butylated hydroxytoluene ca. : about

BE2018/0103BE2018 / 0103

EDTA : acide éthylènediaminetétraacétiqueEDTA: ethylenediaminetetraacetic acid

FeSSIF : fluide intestinal simulé nourriFeSSIF: nourished simulated intestinal fluid

CLHP : chromatographie en phase liquide haute performance,HPLC: high performance liquid chromatography,

CL-SM : chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse mg : milligrammeCL-SM: liquid chromatography-mass spectrometry mg: milligram

SM : spectrométrie de masseSM: mass spectrometry

PB S : solution saline tamponnée au phosphatePB S: phosphate buffered saline

PEG : le polyéthylène glycol tr/min : tours par minutePEG: polyethylene glycol rpm: revolutions per minute

UV : ultraviolet μΐ : microlitre % v/v : pourcentage en volume par rapport au volume total de la composition % p/p : pourcentage en poids par rapport au poids total de la compositionUV: ultraviolet μΐ: microliter% v / v: percentage by volume relative to the total volume of the composition% w / w: percentage by weight relative to the total weight of the composition

I. COMPOSÉSI. COMPOUNDS

Les composés de formule (I) sont préparés tel que décrit dans le documentThe compounds of formula (I) are prepared as described in the document

PCT/EP2018/058301PCT / EP2018 / 058301

IL COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUESPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

On a préparé deux compositions selon l’invention sous la forme de capsules, comprenant les ingrédients suivants (tableau 2) :Two compositions according to the invention were prepared in the form of capsules, comprising the following ingredients (Table 2):

Tableau 2. Compositions des capsulesTable 2. Capsule compositions

Constituants Constituents Capsules 1 ( % p/p) Capsules 1 (% w / w) Capsules 2A ( % p/p) 2A capsules (% w / w) Composé 8a Compound 8a 10 10 10 10 Gélucire® 44/14 Gélucire® 44/14 71,9 71.9 80,9 80.9 PEG400 PEG400 18 18 \ \ Acide caprylique Caprylic acid \ \ 9 9 Hydroxytoluène butylé (BHT) Butylated hydroxytoluene (BHT) 0,1 0.1 0,1 0.1

On a préparé les capsules 2A à partir d'un mélange commun en utilisant des processus de mélange et de remplissage de capsules classiques conformément à la Bonne Pratique de Fabrication. On a fait fondre les lauroyl polyoxyl-32 glycérides àThe 2A capsules were prepared from a common blend using conventional capsule blending and filling procedures in accordance with Good Manufacturing Practice. The lauroyl polyoxyl-32 glycerides were melted to

BE2018/0103 une température de produit pas inférieure à 50 °C mais pas supérieure à 80 °C. On a alors ajouté de l’acide caprylique puis de l’hydroxytoluène butylé (BHT) aux lauroyl polyoxyl-32 glycérides et on les a mélangés ensemble en utilisant un mélangeur adapté. On a alors ajouté le composé 8a graduellement au mélange lauroyl polyoxyl32 glycérides/acide caprylique/ΒΗΤ qui était sous mélange continu en utilisant un mélangeur adapté pour produire une distribution visuellement uniforme de la substance médicamenteuse sans grumeaux ni agglomérats observables. On a continué à mélanger pendant au moins 30 minutes pour s’assurer que la substance médicamenteuse est distribuée de façon homogène tel que déterminé visuellement. On a alors maintenu le mélange à l’état fondu sous mélange continu puis on l’a rempli dans des enveloppes de capsules en gélatine de taille adaptée jusqu’au poids de remplissage cible de la capsule. Le remplissage des capsules est entrepris en utilisant des procédés de remplissage de capsules classiques et des équipements adaptés pour l'utilisation avec des formulations semi-solides fondues.BE2018 / 0103 a product temperature not lower than 50 ° C but not higher than 80 ° C. Caprylic acid and then butylated hydroxytoluene (BHT) were then added to the lauroyl polyoxyl-32 glycerides and mixed together using a suitable mixer. Compound 8a was then added gradually to the lauroyl polyoxyl32 glycerides / caprylic acid / ΒΗΤ mixture which was under continuous mixing using a suitable mixer to produce a visually uniform distribution of the drug substance without lumps or agglomerates observable. Mixing was continued for at least 30 minutes to ensure that the drug substance was distributed homogeneously as determined visually. The mixture was then kept in the molten state under continuous mixing and then it was filled in gelatin capsule envelopes of suitable size up to the target filling weight of the capsule. Filling of the capsules is undertaken using conventional capsule filling methods and equipment suitable for use with melted semi-solid formulations.

On a mené à bien un processus similaire pour la préparation des capsules 1.A similar process was carried out for the preparation of capsules 1.

III. EXEMPLES PHARMACOLOGIQUESIII. PHARMACOLOGICAL EXAMPLES

III. 1. SOLUBILITÉ THERMODYNAMIQUE PAR FLACON D'AGITATION CLHPIII. 1. THERMODYNAMIC SOLUBILITY BY HPLC STirring BOTTLE

Cet exemple vise à mettre en évidence que les composés de formule (I) sont faiblement solubles dans l’eau ou dans des tampons aqueux et qu'il est nécessaire de fournir une formulation desdits composés.This example aims to demonstrate that the compounds of formula (I) are poorly soluble in water or in aqueous buffers and that it is necessary to provide a formulation of said compounds.

On a pesé le composé 8a (2,0 mg, solide cristallin) dans les chambres inférieures de flacons MiniUniprep Whatman. On a ajouté dans chaque chambre 450 μΐ de milieu testé. Après cet ajout, on a placé les pistons de filtre des flacons MiniUniprep et on les a compressés jusqu'à la position du niveau de liquide pour permettre le contact du milieu et du composé avec le filtre durant l'incubation. On a soumis les échantillons à un vortex pendant 2 minutes, puis on les a laissés incuber à température ambiante (environ 22 ~ 25 °C) pendant 24 heures sous agitation à 880 tr/min. On a compressé les flacons MiniUniprep pour préparer les filtrats pour l’injection dans un système de CLHP. On a dilué les surnageants avec le milieu par un facteur d'une magnitude de 50 pour préparer des diluants. On a injecté trois solutions UV standard dans le système de CLHP d’une concentration faible à élevée,Compound 8a (2.0 mg, crystalline solid) was weighed into the lower chambers of Whatman MiniUniprep vials. 450 μΐ of medium tested were added to each chamber. After this addition, the filter pistons of the MiniUniprep vials were placed and compressed to the liquid level position to allow contact of the medium and the compound with the filter during incubation. The samples were vortexed for 2 minutes, then allowed to incubate at room temperature (about 22 ~ 25 ° C) for 24 hours with shaking at 880 rpm. The MiniUniprep vials were compressed to prepare the filtrates for injection into an HPLC system. The supernatants were diluted with the medium by a magnitude factor of 50 to prepare diluents. We injected three standard UV solutions into the HPLC system from low to high concentration,

BE2018/0103 puis on a testé les diluants et les surnageants. On a injecté les échantillons de test en double.BE2018 / 0103 then the diluents and the supernatants were tested. The test samples were injected in duplicate.

Les résultats sont présentés dans le tableau 3 :The results are presented in Table 3:

Tableau 3. Solubilité du composé 8a dans le milieu aqueux testé.Table 3. Solubility of compound 8a in the aqueous medium tested.

Milieu testé Test environment Solubilité thermodynamique du composé 8a (pg/ ml) Thermodynamic solubility of compound 8a (pg / ml) Eau Water <0,6 <0.6 pH 7,4 pH 7.4 2 2 FeSSIF FeSSIF 10 10

Dans tous les milieux aqueux testés, la solubilité est très faible et le test dans le FeSSIF (fluide intestinal simulé nourri) est représentatif d'une faible solubilité intestinale.In all the aqueous media tested, the solubility is very low and the test in the FeSSIF (simulated intestinal fluid fed) is representative of low intestinal solubility.

III.2. EXPOSITIONS CHEZ LES CHIENS APRÈS ADMINISTRATION ORALEIII.2. EXHIBITIONS IN DOGS AFTER ORAL ADMINISTRATION

L’objectif de cet essai est de déterminer l’exposition chez les chiens après une administration orale de la composition pharmaceutique de l'invention. On a administré à des chiens de la pentagastrine juste avant l’administration des formulations de capsules de manière à stimuler la sécrétion d’acide gastrique.The objective of this test is to determine the exposure in dogs after oral administration of the pharmaceutical composition of the invention. Pentagastrin was administered to dogs just prior to the administration of capsule formulations to stimulate the secretion of stomach acid.

On a nourri 5 chiens Beagle mâle (âge > 6 mois, poids de 7 à 9 kilos) dans l’après-midi (de 15h30 à 16h00) le jour précédant l'administration orale et la nourriture restante a été retirée à environ 19h00. L’alimentation a été suspendue jusqu’après le prélèvement de sang 4 heures après l’administration.Five male Beagle dogs (age> 6 months, weight 7-9 kg) were fed in the afternoon (3:30 to 4:00 p.m.) the day before oral administration and the remaining food was removed at approximately 7:00 p.m. Feeding was suspended until after the blood sample 4 hours after administration.

On a fait se dissoudre de la pentagastrine (Sigma, 1 mg) dans 200 μΐ (0,200 ml) d’une solution d'hydroxyde d'ammonium (NH4OH) à 10 % (v/v)/solution saline tamponnée au phosphate (PBS). On a alors dilué 0,12 ml de cette solution mère par ajout de 4,88 ml de solution de PBS, puis on a soumis le flacon à un vortex. On a filtré la solution (sous une hotte à flux laminaire) au travers d'un filtre de seringue de 0,22 μm dans un flacon à sérum en verre ambré. On a administré aux animaux de la pentagastrine à 6 pg/kg par injection intramusculaire approximativement 30 minutes (± 2 minutes) avant l'administration des capsules.Pentagastrin (Sigma, 1 mg) was dissolved in 200 μΐ (0.200 ml) of 10% (v / v) ammonium hydroxide (NH4OH) solution / phosphate buffered saline (PBS) ). 0.12 ml of this stock solution was then diluted by adding 4.88 ml of PBS solution, then the flask was vortexed. The solution was filtered (under a laminar flow hood) through a 0.22 μm syringe filter in an amber glass serum bottle. Pentagastrin 6 pg / kg was administered to animals by intramuscular injection approximately 30 minutes (± 2 minutes) before administration of the capsules.

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On a administré les formulations de capsule de dose (80 mg/chien, en d'autres termes environ 10 mg/kg d'animaux) en plaçant les capsules au fond de la gorge des chiens, puis on les a poussées au-delà de leur pharynx à l’aide du pouce ou de l'index. On a mouillé les capsules avec de l’eau pour faciliter le dosage. Après l’administration de la dose, on a induit la déglutition, au besoin, en caressant doucement la gorge du chien ou en tapotant le chien sous le menton. Immédiatement après l’administration de la capsule, on a mis de l’eau (4 ml/kg) ou une solution aqueuse de HCl à pH 2,5 (4 ml/kg) dans la bouche de l’animal pour l’aider à avaler la capsule. Après l'administration, on a inspecté les bouches des animaux pour s'assurer que la dose avait été avalée.The dose capsule formulations (80 mg / dog, in other words about 10 mg / kg of animals) were administered by placing the capsules at the back of the dogs throats and then pushed beyond their pharynx using the thumb or forefinger. The capsules were wetted with water to facilitate dosing. After administration of the dose, swallowing was induced, if necessary, by gently stroking the dog's throat or tapping the dog under the chin. Immediately after administration of the capsule, water (4 ml / kg) or an aqueous HCl solution of pH 2.5 (4 ml / kg) was put into the mouth of the animal to help it to swallow the capsule. After administration, the mouths of the animals were inspected to ensure that the dose had been swallowed.

On a prélevé du sang aux points temporels indiqués dans le tableau 4 dans un tube (Jiangsu Kangjian medical supplies co., LTD) contenant du potassium (K2) EDTA * 2H2O (0,85 à 1,15 mg) sur de la glace et on l'a traité pour obtenir le plasma par centrifugation (3 000 x g pendant 10 minutes à 2 à 8 °C) dans l’heure qui a suivi le prélèvement. On a transféré les échantillons de plasma (0,2 ml) dans des tubes microcentrifuges et on les a stockés congelés à - 60 °C ou moins jusqu’à l’analyse biologique.Blood was taken at the time points shown in Table 4 in a tube (Jiangsu Kangjian medical supplies co., LTD) containing potassium (K2) EDTA * 2H2O (0.85 to 1.15 mg) on ice and it was treated to obtain plasma by centrifugation (3,000 xg for 10 minutes at 2 to 8 ° C) within one hour of collection. The plasma samples (0.2 ml) were transferred to microcentrifuge tubes and stored frozen at -60 ° C or below until biological analysis.

On a quantifié les concentrations du composé 8a dans le plasma par CLSM/SM. Les concentrations mesurées (moyenne de cinq chiens) sont indiquées dans le tableau 4, alors que les paramètres pharmacocinétiques sont indiqués dans le tableau 5.The concentrations of compound 8a in the plasma were quantified by CLSM / SM. The measured concentrations (average of five dogs) are shown in Table 4, while the pharmacokinetic parameters are shown in Table 5.

Tableau 4. Concentration du composé 8a dans le plasma.Table 4. Concentration of compound 8a in plasma.

Point temporel (h) Time point (h) Formulation 1 Concentration (ng/ml) Formulation 1 Concentration (ng / ml) Formulation 2 A Concentration (ng/ml) Formulation 2 A Concentration (ng / ml) 0,25 0.25 94,7 94.7 94,4 94.4 0,50 0.50 431 431 292 292 1,0 1.0 242 242 384 384 2,0 2.0 161 161 108 108 4,0 4.0 9,91 9.91 10,5 10.5 8,0 8.0 3,42 3.42 3,45 3.45 12 12 4,68 4.68 <1 <1

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Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiquesTable 5. Pharmacokinetic parameters

Formulation 1 Formulation 1 Formulation 2 A Formulation 2 A Dose (mg/chien) (Principe actif) Dose (mg / dog) (Active ingredient) 80 80 80 80 Liquide supplémentaire Additional liquid Eau Water HCl aqueux pH 2,5 Aqueous HCl pH 2.5 Cmax (ng/ ml) Cmax (ng / ml) 481 481 674 674 Tmax (h) Tmax (h) 0,9 0.9 1 1 ASCiast (h*ng/ml) ASCiast (h * ng / ml) 554 554 1818 1818 ASCinf (h*ng/ml) ASCinf (h * ng / ml) 561 561 1823 1823

Cmax : concentration maximale dans le plasma du principe actif obtenue après l’administration ; Tmax : temps pour atteindre la Cmax ; ASC : aire sous la courbe, 5 correspondant à l’intégrale de la courbe concentration-temps (ASCiast : ASC jusqu’au dernier échantillon prélevé ; ASCinf : ASC jusqu’à l'infini)Cmax: maximum concentration in plasma of the active ingredient obtained after administration; T m ax: time to reach Cmax; AUC: area under the curve, 5 corresponding to the integral of the concentration-time curve (ASCiast: AUC until the last sample taken; ASCinf: AUC until infinity)

Les résultats ci-dessus mettent clairement en évidence que l’utilisation de la composition pharmaceutique de l'invention permet une biodisponibilité orale adaptée des thiocarbamates inhibiteurs d’A2A.The above results clearly demonstrate that the use of the pharmaceutical composition of the invention allows suitable oral bioavailability of the A2A inhibitor thiocarbamates.

Claims (15)

1. Composition pharmaceutique comprenant :1. Pharmaceutical composition comprising: (a) un composé de formule (I) :(a) a compound of formula (I):
Figure BE1026758B1_C0001
Figure BE1026758B1_C0001
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans laquelle les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R* représente un groupe furyle ;or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R 1 represents a 5- or 6-membered heteroaryl group or a 5 or 6-membered aryl group, wherein the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from a C1-C6 alkyl group (preferably methyl) and a halo group (preferably fluoro or chloro); preferably R 1 represents a 5-membered heteroaryl group; more preferably R * represents a furyl group; R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;R 2 represents a 6-membered aryl group or a 6-membered heteroaryl group, in which the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted with one or more substituents selected from halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino and alkylsulfonealkyl; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle,said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, BE2018/0103 alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;BE2018 / 0103 alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl , dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle; ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;or the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted with one or two substituents which together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6 membered aryl ring, a 5 or 6 membered heteroaryl ring, a 5 or 6 membered cycloalkyl ring or a 5- or 6-membered heterocyclyl ring; optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl), heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl) , alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl , alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle; (b) des glycérides lauroyl polyoxyle 32 ; et (c) facultativement un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.(b) lauroyl polyoxyl 32 glycerides; and (c) optionally one or more other pharmaceutically acceptable carriers, diluents, excipients and / or adjuvants. BE2018/0103BE2018 / 0103
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le composé est de formule (la)2. Pharmaceutical composition according to claim 1, in which the compound is of formula (la) NHoNHo
Figure BE1026758B1_C0002
Figure BE1026758B1_C0002
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 est tel que défini dans la revendication 1 ;R 1 is as defined in claim 1; X* et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;X * and X 2 each independently represent C or N; R1 est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;R 1 is absent when X 1 is N; or when X 1 is C, R 1 represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocycyllyl sulfonyl lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle; R2’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle,R 2 'represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, BE2018/0103 hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;BE2018 / 0103 heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino, or alkylsulfonealkyle; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle; ou R1 et R2’ forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;or R 1 and R 2 'together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered aryl ring, a 5 or 6-membered heteroaryl ring, a 5 or 6-membered cycloalkyl ring or a 5 or 6-membered heterocyclyl ring links; optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl), heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl) , alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl , alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle; R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3’ représente H ou halo, de préférence H ou F ;R 3 is absent when X 2 is N; or when X 2 is C, R 3 'represents H or halo, preferably H or F; BE2018/0103BE2018 / 0103 R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; etR 4 represents H or halo, preferably H or F; and R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.R 5 represents H or halo, preferably H or F.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle le composé est de formule (Ia-1)3. Pharmaceutical composition according to claim 1 or claim 2, wherein the compound is of formula (Ia-1)
Figure BE1026758B1_C0003
Figure BE1026758B1_C0003
(Ia-1) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1, R1’, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 2.(Ia-1) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in claim 2.
4. Composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-la) 4. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, in which the compound is of formula (la-la)
Figure BE1026758B1_C0004
Figure BE1026758B1_C0004
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2 ; etR 1 and R 3 are as defined in claim 2; and R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,R 1 represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyc) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminooxycarbonyl BE2018/0103 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkenylcarbonyl
5. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-lb) 5. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, in which the compound has the formula (la-lb)
Figure BE1026758B1_C0005
Figure BE1026758B1_C0005
(la-lb) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :(la-lb) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2 ;R 1 and R 3 are as defined in claim 2; R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; etR 1 represents H or halo, preferably H or F; and R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.R 2 represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyc) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonealkyle. BE2018/0103BE2018 / 0103
6. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-le) ou (la-ld)6. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, in which the compound is of formula (la-le) or (la-ld)
Figure BE1026758B1_C0006
Figure BE1026758B1_C0006
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2 ;R 1 and R 3 are as defined in claim 2; R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;R 1 represents H or halo, preferably H or F; R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;R 2 represents H or halo, preferably H or F; R11 ou R1“ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino,R 11 or R 1 “each independently represent a hydrogen atom, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl alkyl , alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl , alkynylcarbonyl, alkylsulfoxydealkyl or alkylsulfonealkyle; and R 21 or R 211 each independently represent a hydrogen atom, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl) aminoalkyl, heterocyclyl, heteroarylalkyl, heteroaryl alkyl , alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, BE2018/0103 aminocarbonylalkylamino, (ammocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.BE2018 / 0103 aminocarbonylalkylamino, (ammocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxydealkyle or alkylsulfonealkyle .
7. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le composé de formule (I) est sélectionné dans le groupe constitué des :7. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, in which the compound of formula (I) is selected from the group consisting of: 3-(2-(4-(4-(( 1 H-1,2,3 -triazolo-4yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 -yl)éthyl)-5amino-(8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidine-2(3H)-one ;3- (2- (4- (4 - ((1 H-1,2,3 -triazolo-4yl) 2-methoxyfluorophenyl) piperazine-1 -yl) ethyl) -5amino- (8- (furan-2-yl ) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine-2 (3H) -one; 5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-5 - ((4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [l, 2,4]] triazolo [l, 5- c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-one ;c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) methyl) -1,3,4oxadiazol-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(3-fluoropyridin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (3-fluoropyridin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4-e] [1,2, 4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difhiorophénoxy)acétamide ;2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5-c ] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difhiorophenoxy) acetamide; (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(S) -5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)-pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(R) -5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) -piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(R, S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazinl-yl) ethyl) -8- (furan-2 -yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (R) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(R) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl ) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2- (methylsulfmyl) ethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl ) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-8- (furan-2-yl) -3- (2- (4- (4- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4-e] [1, 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique ;acid 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) phenoxy) acetic; BE2018/0103BE2018 / 0103 2- (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5- c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide ;c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) phenoxy) acetamide; 5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (4- (2,3-dihydroxypropoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4-e] [1 , 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidm-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (4- (2-aminoethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (fiiran-2yl) thiazolo [5,4-e] [1,2 , 4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) benzamide; 4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N-methylbenzamide; 5 -amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;5 -amino-8- (furan-2-yl) -3 - (2- (4- (4- (2- (2-morpholinoethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4-e] [1, 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidm-2 (3H) -one; 5- amino-3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5- amino-3- (2- (4- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) benzenesulfonamide; 4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-N-méthylbenzènesulfonamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N-methylbenzenesulfonamide; 5- amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5- amino-8- (furan-2-yl) -3 - (2- (4- (4- (4- methyl-sulfonyl) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4-e] [1,2, 4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-8- (furan-2-yl) -3- (2- (4- (4- (methylsulfinyl) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4 ] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 3- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide ;3- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) benzamide; 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [ 1,5 -c]pyrimidin-2(3 H)-one ;5-amino-8- (furan-2-yl) -3- (2- (4- (3- (2-hydroxyethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) thiazolo [5,4-e] [1, 2,4] triazolo [1,5 -c] pyrimidin-2 (3 H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (2-oxo-2- (piperazin-1 -yl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 yl) ethyl) -8- (furan- 2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(piperidin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (piperidin-4-ylmethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (piperazine-1 -carbonyl) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; BE2018/0103BE2018 / 0103 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (2- (piperazin-1 -yl) ethoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) 8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-l-ylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5.4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan2-yl) thiazolo [5,4-e] [1 , 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N- (2-aminoethyl) -3-fluorobenzamide; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl) benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluoro-N- (2- (methylamino) ethyl) benzamide; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3-fluorobenzamide; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluoro-N- (2-hydroxyethyl) benzamide; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -3-fluorobenzamide; acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)acétique ;acid 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 -fluorophenoxy) acetic; acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy) acétique ;acid 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3,5-difluorophenoxy) acetic; acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque ;acid 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluorophenoxy) propanoic; acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-acid (S) -2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)propanoïque ;e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3fluorophenoxy) propanoic; acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propanoïque ;acid 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [l, 2,4]] triazolo [l, 5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluorophenoxy) -2-methylpropanoic; 3- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2 -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5c] acid pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 -fluorophenyl) propanoic; acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque ;acid 4- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluorophenoxy) butanoic; acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy) acétique ; acid 2- (3- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,6-difluorophenoxy) acetic; BE2018/0103 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) acétique ;BE2018 / 0103 acid 2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [l , 5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluorophenoxy) acetic; acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 acid (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluorobenzoic acid; 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide ;2 - ((2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [l , 5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) ethyl) amino) acetamide; 2- ((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-2- ((2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [l , 5- c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)(méthyl)amino)acétamide ;c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3 fluorophenoxy) ethyl) (methyl) amino) acetamide; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(piperidin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8- (furan-2-yl) thiazolo[5,4-e][l,2,4] triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (piperidin-4-yloxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5, 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (pyrrolidin-3-yloxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 3- (2-(4-(4-((lH-l,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-5- amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;3- (2- (4- (4 - ((1H-1,2,4-triazol-3-yl) methoxy) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5- amino-8- ( furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [l, 2,4] triazolo [l, 5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) -N- (2 (methylamino) ethyl) acetamide; 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide ;2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) -N- (2 (dimethylamino) ethyl) acetamide; 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide ;2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) -N- (2 aminoethyl) acetamide; acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-acid (R) -2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4- e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)propanoïque ;e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3fluorophenoxy) propanoic; 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide ;2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluorophenoxy) acetamide; 4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2-(méthylamino)éthyl) benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluoro-N-methyl-N- (2- (methylamino) ethyl) benzamide; BE2018/0103BE2018 / 0103 4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3-fluoro-N-methylbenzamide; (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino) propan-2-yl)-3fluorobenzamide ;(R) -4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N- (1 - (dimethylamino) propan-2-yl) -3fluorobenzamide; 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluorophenoxy) -N-methyl-N- (2 (methylamino) ethyl) acetamide; acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque ;acid 2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [l, 2,4]] triazolo [l, 5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluorophenoxy) -2methylpropanoic; acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-acid (S) -2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) propanoïque ;e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluorophenoxy) propanoic; acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-acid (R) -2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) propanoïque ;e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluorophenoxy) propanoic; 2-(5-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;2- (5- (4- (2- (5 -amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -2,4-difluorophenoxy) -N- (2 (methylamino) ethyl) acetamide; 2- (5-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-2- (5- (4- (2- (5 -amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5- c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide ;c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -2,4-difluorophenoxy) -N- (2 (dimethylamino) ethyl) acetamide; 5- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide ;5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2,4-difluoro-Nmethylbenzamide; acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy) butanoïque ;acid 4- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -2,4-difluorophenoxy) butanoic; 3- (2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-5amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;3- (2- (4- (5 - ((1H-tetrazol-5-yl) methoxy) -2,4-difluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5amino-8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; BE2018/0103BE2018 / 0103 5 -amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl- 1H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5 -amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - ((1 -methyl- 1H-1,2,4-triazol-3-yl) methoxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl ) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - ((1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) methoxy) phenyl) piperazin-1-yl ) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl (oxétan-3-yl)amino)éthyl) benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluoro-N- (2- (methyl (oxetan-3-yl) amino) ethyl) benzamide; 4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2-hydroxyéthyl)amino)éthyl) benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluoro-N- (2 - ((2-hydroxyethyl) amino) ethyl) benzamide; 2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)éthyl) acétamide ;2-amino-N- (2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3fluorophenoxy) ethyl) acetamide; (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)éthyl)-3-méthylbutanamide ;(S) -2-amino-N- (2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4e]] [1,2, 4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3fluorophenoxy) ethyl) -3-methylbutanamide; 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy) acétate d’éthyle ;2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4]] triazolo [1,5-c ] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -2,4-difluorophenoxy) ethyl acetate; 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) acétonitrile ;2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluorophenoxy) acetonitrile; 5- amino-8-(fiiran-2-yl)-3-(2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-l-yl)éthyl)thiazolo[5,4-5- amino-8- (fiiran-2-yl) -3- (2- (4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) thiazolo [5,4- e][l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(pyrimidin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)thiazolo[5,4e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-8- (furan-2-yl) -3- (2- (4- (pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) thiazolo [5,4e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5 , 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (fiiran-2yl) thiazolo [5,4-e] [ 1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; BE2018/0103BE2018 / 0103 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (S-methylsulfonimidoyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e ] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro-2-méthylpyridin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2,4-difluorobenzamide; 5-amino-3- (2- (4- (5-fluoro-2-methylpyridin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4-e] [ 1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((3R, 4R) -4-hydroxytetrahydrofuran-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan -2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hydroxytétrahydroftiran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((3S, 4S) -4-hydroxytétrahydroftiran-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan -2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-méthylpropoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5, 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5 -amino-3 - (2- (4- (2-fluoro-4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5 , 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-5-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l ,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-5- (2-hydroxyethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e ] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (morpholin-2-ylmethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5, 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (morpholin-3-ylmethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5, 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - (((3S, 4S) -4-fluoropyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - (((3S, 4S) -4-fluoropyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5 -(((3 R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - (((3 R, 4S) -4-fluoropyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 - (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; BE2018/0103BE2018 / 0103 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - (((3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S)-5-ammo-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(S) -5-ammo-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - ((2-oxopyrrolidin-3-yl) oxy) phenyl) piperazm-lyl) ethyl) -8- (furan -2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ; 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide ;(R) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - ((2-oxopyrrolidin-3-yl) oxy) phenyl) piperazm-lyl) ethyl) -8- (furan -2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidm-2 (3H) -one; 2- (5- (4- (2- (5-amino-8- (fiiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazm-1-yl) -2,4-difluorophenoxy) -N- (2morpholinoethyl) acetamide; 5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5- (4- (2- (5-ammo-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluoro-N- (morpholin-3-ylmethyl) benzamide; 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (morpholin-3-ylmethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) 8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (morpholin-2-ylmethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) 8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((3R, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan -2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((3S, 4S) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) oxy) phenyl) piperazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-1-yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((3R, 4S) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) oxy) phenyl) piperazin- 1- yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;1- yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((3S, 4R) -4-fluoropyrrolidin-3-yl) oxy) phenyl) piperazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;1-yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 2- (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide ;2- (4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [l, 2,4] triazolo [l, 5c] pyrimidin -3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluorophenoxy) -N- (2morpholinoethyl) acetamide; 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluoro-N- (2-morpholinoethyl) benzamide; 4-(4-(2-(5-amino-8-(ftiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide ;4- (4- (2- (5-amino-8- (ftiran-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin3 ( 2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -3-fluoro-N- (morpholin-3-ylmethyl) benzamide; BE2018/0103BE2018 / 0103 5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidm-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (4- (azetidm-3-yloxy) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan-2yl) thiazolo [5,4-e] [1 , 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;(S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5 , 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidm-2 (3H) -one; (R) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(R) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5 , 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((( 1 s,4s)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - (((1 s, 4s) -1 -oxydotetrahydro-2H-thiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lr,4r)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5 - (((lr, 4r) -l-oxydotetrahydro-2H-thiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl ) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S) -5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;(S) -5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluoro-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benzamide; (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;(R) -5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -2,4-difluoro-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benzamide; A A A 4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;AAA 4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1 -yl) -2,4-difluoro-N-methyl-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benzamide; (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;(R) -5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -2,4-difluoro-N-methyl-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benzamide; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-( 1 -oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 -(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (1 -oxydothiomorpholine-4carbonyl) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8 - (furan-2-yl) thiazolo [ 5.4e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (l-oxydothiomorpholino) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4- e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (R) -5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(R) -5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (methylsulfinyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S) -5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(S) -5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (methylsulfinyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5,4 -e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 100100 BE2018/0103BE2018 / 0103 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 s,4s)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((1 s, 4s) -1 -oxydotetrahydro-2H-thiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((lr,4r)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4 - (((lr, 4r) -l-oxydotetrahydro-2H-thiopyran-4yl) oxy) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) - 8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;(S) -4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluoro-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benzamide; (R) -4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholine-4-carbonyl)phényl)pipérazin-(R) -4- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -3-fluoro-N- (2 (methylsulfinyl) ethyl) benzamide; 5-amino-3- (2- (4- (2-fluoro-4- (l-oxydothiomorpholine-4-carbonyl) phenyl) piperazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;1-yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidm-2 (3H) -one; 5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-( 1 -oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5 -amino-3 - (2- (4- (2-fluoro-4- (1 -oxydothiomorpholino) phenyl) piperazin-1 -yl) ethyl) 8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e ] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S) -5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(S) -5-amino-3- (2- (4- (5- (2,3-dihydroxypropoxy) -2,4-difluorophenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (R) -5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(R) -5-amino-3- (2- (4- (5- (2,3-dihydroxypropoxy) -2,4-difluorophenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S) -5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide ;(S) -5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -2,4difluorobenzamide; (R) -5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide ;(R) -5- (4- (2- (5-amino-8- (furan-2-yl) -2-oxothiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5c] pyrimidin-3 (2H) -yl) ethyl) piperazin-1-yl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -2,4difluorobenzamide; 5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (4- (azetidin-3-yloxy) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8- (furan2-yl) thiazolo [5,4-e ] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; 5-amino-3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;5-amino-3- (2- (4- (5- (azetidin-3-yloxy) -2,4-difluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -8 (furan-2-yl) thiazolo [5, 4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; (S) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfïnyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;(S) -5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (3- (methylsulfinyl) propoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2-yl ) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; et les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.and the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. 101101 BE2018/0103BE2018 / 0103 8. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le composé de formule (I) est sélectionné parmi les : (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-8. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, in which the compound of formula (I) is selected from: (R, S) -5-amino-3- (2- (4- (2, 4-difluoro-5- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-5 e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; et (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one.1-yl) ethyl) -8- (furan-2-yl) thiazolo [5,4-5 e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one; and (+) - 5-amino-3- (2- (4- (2,4-difluoro-5- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) phenyl) piperazin-lyl) ethyl) -8- (furan-2- yl) thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-2 (3H) -one. 9. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant en outre du PEG400 et/ou de l’acide caprylique.9. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, further comprising PEG400 and / or caprylic acid. 10. Composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendications 1 à 9, comprenant en outre un antioxydant ; de préférence l’antioxydant est sélectionné parmi l’hydroxytoluène butylé (BHT), l'hydroxyanisole butylé (BHA), l’acide citrique, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, la méthionine et la vitamine E ; de manière davantage préférée l’antioxydant est le BHT.10. A pharmaceutical composition according to any of claims 1 to 9, further comprising an antioxidant; preferably the antioxidant is selected from butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), citric acid, sodium metabisulfite, ascorbic acid, methionine and vitamin E; more preferably the antioxidant is BHT. 11. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à11. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, dans laquelle le composé de formule (I) est présent en une quantité allant de 1 % à 20% p/p, de préférence de 5% à 15% p/p, de manière davantage préférée d'environ 10 % p/p.10, wherein the compound of formula (I) is present in an amount ranging from 1% to 20% w / w, preferably from 5% to 15% w / w, more preferably from about 10% w / p. 12. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à12. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, les lauroyl polyoxyl-32 glycérides sont présents en une quantité allant de 55 % à 99 % p/p, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p.11, the lauroyl polyoxyl-32 glycerides are present in an amount ranging from 55% to 99% w / w, preferably from 60% to 95% w / w, more preferably from 70% to 85% w / w. 13. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à13. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, dans laquelle la composition peut être formulée sous la forme de différentes formes galéniques telles que des capsules, des comprimés ou des granules.12, wherein the composition can be formulated in the form of different dosage forms such as capsules, tablets or granules. 102102 BE2018/0103BE2018 / 0103 14. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à14. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.13, for use in the treatment and / or prevention of cancer. 15. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 14,15. Pharmaceutical composition for its use according to claim 14, 5 dans laquelle le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.5 in which the cancer is selected from breast, carcinoid, cervical, colorectal, endometrial, glioma, head and neck, liver, lung and melanoma cancers, ovarian, pancreatic, prostate, kidney, gastric, thyroid and urothelial cancers.
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