BE1024559B1

BE1024559B1 - Process for making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid

Info

Publication number: BE1024559B1
Application number: BE20175107A
Authority: BE
Inventors: Yves Peeraer
Original assignee: Purna Pharmaceuticals Nv
Priority date: 2017-02-21
Filing date: 2017-02-21
Publication date: 2018-04-05

Abstract

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze omvat het maken van een eerste premix door het dispergeren van het corticosteroïde in een vettige fase en het maken van een tweede premix door het dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase. Verder omvat de werkwijze het achtereenvolgens toevoegen en mengen van de eerste premix, de tweede premix, en het zuur in een hoofdmix omvattende water. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.The invention relates to a method for making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid. The method comprises making a first premix by dispersing the corticosteroid in a fatty phase and making a second premix by dispersing the aminoglycoside in an aqueous phase. The method further comprises successively adding and mixing the first premix, the second premix, and the acid in a main mix comprising water. Preferably, the corticosteroid comprises dexamethasone, the aminoglycoside neomycin sulfate, and the acid acetic acid.

Description

(30) Voorrangsgegevens :(30) Priority data:

(73) Houder(s) :(73) Holder (s):

PURNA PHARMACEUTICALS NVPURNA PHARMACEUTICALS NV

2870, PUURS2870, PURS

België (72) Uitvinder(s) :Belgium (72) Inventor (s):

PEERAER Yves 2870 PUURS België (54) Werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur (57) De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze omvat het maken van een eerste premix door het dispergeren van het corticosteroïde in een vettige fase en het maken van een tweede premix door het dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase. Verder omvat de werkwijze het achtereenvolgens toevoegen en mengen van de eerste premix, de tweede premix, en het zuur in een hoofdmix omvattende water. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.PEERAER Yves 2870 PUURS Belgium (54) A method for making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid (57). The invention relates to a method for making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid. The method includes making a first premix by dispersing the corticosteroid in an oily phase and making a second premix by dispersing the aminoglycoside in an aqueous phase. Furthermore, the method comprises sequentially adding and mixing the first premix, the second premix, and the acid in a main mix comprising water. Preferably, the corticosteroid includes dexamethasone, the aminoglycoside neomycin sulfate, and the acid acetic acid.

Fig. 1 Fig. 1

j - eerste cerri!/ ^οΉν·’·! 'j - first cerri! / ^ οΉν · ’·! '

BELGISCH UITVINDINGSOCTROOIBELGIAN INVENTION PATENT

FOD Economie, K.M.O., Middenstand & EnergieFPS Economy, K.M.O., Self-employed & Energy

Publicatienummer: 1024559 Nummer van indiening: BE2017/5107Publication number: 1024559 Filing number: BE2017 / 5107

Dienst voor de Intellectuele EigendomIntellectual Property Office

Internationale classificatie: A61K 9/10 A61K 47/10 Datum van verlening: 05/04/2018International classification: A61K 9/10 A61K 47/10 Date of issue: 05/04/2018

De Minister van Economie,The Minister of Economy,

Gelet op het Verdrag van Parijs van 20 maart 1883 tot Bescherming van de industriële Eigendom;Having regard to the Paris Convention of 20 March 1883 for the Protection of Industrial Property;

Gelet op de wet van 28 maart 1984 op de uitvindingsoctrooien, artikel 22, voor de voor 22 september 2014 ingediende octrooiaanvragen ;Having regard to the Law of March 28, 1984 on inventive patents, Article 22, for patent applications filed before September 22, 2014;

Gelet op Titel 1 Uitvindingsoctrooien van Boek XI van het Wetboek van economisch recht, artikel XI.24, voor de vanaf 22 september 2014 ingediende octrooiaanvragen ;Having regard to Title 1 Invention Patents of Book XI of the Economic Law Code, Article XI.24, for patent applications filed from September 22, 2014;

Gelet op het koninklijk besluit van 2 december 1986 betreffende het aanvragen, verlenen en in stand houden van uitvindingsoctrooien, artikel 28;Having regard to the Royal Decree of 2 December 1986 on the filing, granting and maintenance of inventive patents, Article 28;

Gelet op de aanvraag voor een uitvindingsoctrooi ontvangen door de Dienst voor de Intellectuele Eigendom op datum van 21/02/2017.Having regard to the application for an invention patent received by the Intellectual Property Office on 21/02/2017.

Overwegende dat voor de octrooiaanvragen die binnen het toepassingsgebied van Titel 1, Boek XI, van het Wetboek van economisch recht (hierna WER) vallen, overeenkomstig artikel XI.19, § 4, tweede lid, van het WER, het verleende octrooi beperkt zal zijn tot de octrooiconclusies waarvoor het verslag van nieuwheidsonderzoek werd opgesteld, wanneer de octrooiaanvraag het voorwerp uitmaakt van een verslag van nieuwheidsonderzoek dat een gebrek aan eenheid van uitvinding als bedoeld in paragraaf 1, vermeldt, en wanneer de aanvrager zijn aanvraag niet beperkt en geen afgesplitste aanvraag indient overeenkomstig het verslag van nieuwheidsonderzoek.Whereas for patent applications that fall within the scope of Title 1, Book XI, of the Code of Economic Law (hereinafter WER), in accordance with Article XI.19, § 4, second paragraph, of the WER, the granted patent will be limited. to the patent claims for which the novelty search report was prepared, when the patent application is the subject of a novelty search report indicating a lack of unity of invention as referred to in paragraph 1, and when the applicant does not limit his filing and does not file a divisional application in accordance with the search report.

Besluit:Decision:

Artikel 1. - Er wordt aanArticle 1

PURNA PHARMACEUTICALS NV, Rijksweg 17, 2870 PUURS België;PURNA PHARMACEUTICALS NV, Rijksweg 17, 2870 PUURS Belgium;

vertegenwoordigd doorrepresented by

BRANTS Johan Philippe Emile, Pauline Van Pottelsberghelaan 24, 9051, GENT;BRANTS Johan Philippe Emile, Pauline Van Pottelsberghelaan 24, 9051, GHENT;

een Belgisch uitvindingsoctrooi met een looptijd van 20 jaar toegekend, onder voorbehoud van betaling van de jaartaksen zoals bedoeld in artikel XI.48, § 1 van het Wetboek van economisch recht, voor: Werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur.a Belgian invention patent with a term of 20 years, subject to payment of the annual fees as referred to in Article XI.48, § 1 of the Economic Law Code, for: Method for making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, a aminoglycoside and an acid.

UITVINDER(S):INVENTOR (S):

PEERAER Yves, Rijksweg 17, 2870, PUURS;PEERAER Yves, Rijksweg 17, 2870, PUURS;

VOORRANG :PRIORITY :

AFSPLITSING :BREAKDOWN:

Afgesplitst van basisaanvraag : Indieningsdatum van de basisaanvraag :Split from basic application: Filing date of the basic application:

Artikel 2. - Dit octrooi wordt verleend zonder voorafgaand onderzoek naar de octrooieerbaarheid van de uitvinding, zonder garantie van de verdienste van de uitvinding noch van de nauwkeurigheid van de beschrijving ervan en voor risico van de aanvrager(s).Article 2. - This patent is granted without prior investigation into the patentability of the invention, without warranty of the merit of the invention, nor of the accuracy of its description and at the risk of the applicant (s).

Brussel, 05/04/2018,Brussels, 05/04/2018,

Bij bijzondere machtiging:With special authorization:

WERKWIJZE VOOR HET MAKEN VAN EEN VERSTUIFBARE EMULSIE OMVATTENDE EEN CORTICOSTEROÏDE, EEN AMINOGLYCOSIDE EN EEN ZUURMETHOD FOR MAKING A SPRAYABLE EMULSION CONTAINING A CORTICOSTEROID, AN AMINOGLYCOSIDE AND AN ACID

BE2017/5107BE2017 / 5107

TECHNISCH DOMEINTECHNICAL DOMAIN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze omvat het maken van een eerste premix door het dispergeren van het corticosteroïde in een yettige fase en het maken van een tweede premix door het dispergeren van het aminoglycoside in een waterige fase. Verder omvat de werkwijze het achtereenvolgens toevoegen en mengen van de eerste premix, de tweede premix, en het zuur in een hoofdmix omvattende water. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.The invention relates to a method of making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid. The method comprises making a first premix by dispersing the corticosteroid in an aqueous phase and making a second premix by dispersing the aminoglycoside in an aqueous phase. Furthermore, the method comprises sequentially adding and mixing the first premix, the second premix, and the acid in a main mix comprising water. Preferably, the corticosteroid includes dexamethasone, the aminoglycoside neomycin sulfate, and the acid acetic acid.

STAND DER TECHNIEKSTATE OF THE ART

Dexamethason is een corticosteroïde. Het is geschikt om huidontsteking te verminderen. Huidontsteking kan het gevolg zijn van schade, irritatie of infectie van de huid. Het Immuunsysteem laat stoffen vrij die de bloedvaten doen verwijden en ervoor zorgen dat de getroffen regio rood, gezwollen en pijnlijk wordt, Corticosteroïden werken in op een cel door het vrijkomen van dergelijke stoffen te verhinderen, wat de zwelling, roodheid en pijn doet verminderen,Dexamethasone is a corticosteroid. It is suitable for reducing skin inflammation. Inflammation of the skin can result from damage, irritation or infection of the skin. The immune system releases substances that dilate the blood vessels and cause the affected region to become red, swollen and painful. Corticosteroids act on a cell by preventing the release of such substances, which reduces swelling, redness and pain.

Neomycinesulfaat is een type antibioticum dat een aminoglycoside wordt genoemd. Het wordt gebruikt om infecties te behandelen veroorzaakt door een brede variëteit aan bacteriën. Neomycinesulfaat werkt door te interfereren met de productie van proteïnen die essentieel zijn voor het overleven van de bacteriën. Het bindt met bepaalde componenten in bacteriële cellen, en zorgt ervoor dat de bacteriën abnormale proteïnen produceren die hun normale functie niet kunnen uitoefenen. De productie van deze abnormale proteïnen doodt de bacteriën uiteindelijk en laat de infectie verdwijnen.Neomycin sulfate is a type of antibiotic called an aminoglycoside. It is used to treat infections caused by a wide variety of bacteria. Neomycin sulfate works by interfering with the production of proteins essential for the survival of the bacteria. It binds with certain components in bacterial cells, causing the bacteria to produce abnormal proteins that cannot perform their normal function. The production of these abnormal proteins eventually kills the bacteria and clears the infection.

Azijnzuur wordt gebruikt om een zure omgeving te creëren die onvoordelig is voor de overleving van bacteriën. Dit helpt tegen elk type infectie.Acetic acid is used to create an acidic environment that is unfavorable for the survival of bacteria. This will help against any type of infection.

LfS 2014/0 296 191 beschrijft farmaceutische composities van verschillende actieve BE2017/5107 farmaceutische bestanddelen, voornamelijk lyofleie en hydrofiele actieve bestanddelen omvattende diethyleengiycoimonoethylether of andere akylderivaten daarvan als een primair transportmiddel. In een uitvoeringsvorm omvat de farmaceutische compositie een combinatie van neomycinesulfaat en dexamethason.LfS 2014/0 296 191 describes pharmaceutical compositions of various active BE2017 / 5107 pharmaceutical ingredients, mainly lyophile and hydrophilic active ingredients comprising diethylene glycoimonoethyl ether or other acyl derivatives thereof as a primary transport vehicle. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a combination of neomycin sulfate and dexamethasone.

In een uitvoeringsvorm omvat de farmaceutische compositie azijnzuur als buffermiddei.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises acetic acid as a buffering agent.

LIS 2011/0 158 920 beschrijft een methode voor het produceren van een bigei, De methode omvat het voorzien van een oleogei omvattende ten minste één vettige fase met ten minste één cellulosepolymeer; hei voorzien van een waterige gei omvattende ten minste één component met een pH-afhankeiijke viscositeit; het mixen van de oieogei en de waterige gel om een bigei te vormen; en hei vervolgens aanpassen van de viscositeit van de bigei onder hoge stroming en het roeren met lage afschuiving om een bigei met de gewenste viscositeit te bekomen. In een uitvoeringsvorm omvat de bigei een steroïciaal middel en een antibacterieel middel.LIS 2011/0 158 920 describes a method for producing a bigei. The method comprises providing an oleo egg comprising at least one fatty phase with at least one cellulose polymer; it is provided with an aqueous gel comprising at least one component having a pH-dependent viscosity; mixing the oieo egg and the aqueous gel to form a bigei; and then adjusting the viscosity of the high flow bigei and low shear agitation to obtain a bigei of the desired viscosity. In one embodiment, the bigei comprises a steroidal agent and an antibacterial agent.

Verder kan de bigei ook een niet-steroïdaal cosmetisch bestanddeel tegen irritatie omvatten. Dexamethason wordt als voorbeeld van een steroïdaai middel gegeven.Furthermore, the bigei may also include a non-steroidal irritant cosmetic ingredient. Dexamethasone is given as an example of a steroidal agent.

Neomycinesulfaat wordt als voorbeeld van een antibacterieel middel gegeven. Een derivaat van azijnzuur wordt als voorbeeld van een niet-steroïdaai cosmetisch bestanddeel gegeven.Neomycin sulfate is given as an example of an antibacterial agent. A derivative of acetic acid is given as an example of a non-steroidal cosmetic ingredient.

In deze documenten wordt echter geen methode beschreven voor het produceren van een homogene verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. Zo worden er geen stappen yoorzien voor het verzekeren van een homogene opmenging van eik van deze componenten in de uiieindelijke emulsie. Bovendien zijn corticosteroïden zoals dexamethason slecht wateroplosbaar, wat het homogeen opmengen in een waterige mix tegenwerkt.However, these documents do not disclose a method for producing a homogeneous sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid. Thus, no steps are provided to ensure a homogeneous mixing of each of these components into the final emulsion. In addition, corticosteroids such as dexamethasone are poorly water-soluble, which prevents homogeneous mixing in an aqueous mix.

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor ten minste enkele van bovenvermelde problemen.The present invention aims to solve at least some of the above-mentioned problems.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDINGSUMMARY OF THE INVENTION

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur volgens conclusieThe invention relates to a method for making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid according to claim

1. Bij voorkeur omvat het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat, en het zuur azijnzuur.Preferably, the corticosteroid includes dexamethasone, the aminoglycoside neomycin sulfate, and the acid acetic acid.

BE2017/5107BE2017 / 5107

Dit is voortieiig omdat door het maken van de eerste premix een homogene opmenging van het corticosteroïde in een vettige fase verzekerd wordt. Door het maken van de tweede premix wordt verder een homogene opmenging van het aminoglycoside in de waterige fase verzekerd. Wanneer deze premixen worden toegevoegd en gemengd In de hoofdmix, zorgt dit ervoor dat het corticosteroïde en het aminoglycoside niet geclusterd blijven en wordt zo een homogene emulsie gecreëerd.This is expedient because, by making the first premix, a homogeneous mixture of the corticosteroid in a greasy phase is ensured. By making the second premix, a homogeneous mixing of the aminoglycoside in the aqueous phase is further ensured. When these premixes are added and mixed in the main mix, this ensures that the corticosteroid and aminoglycoside do not cluster and thus create a homogeneous emulsion.

BESCHRIJVING VAN DE FIGURENDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figuren 1 en 5 tonen flow charts van voorkeursuitvoeringen van de werkwijze volgens de huidige uitvinding.Figures 1 and 5 show flow charts of preferred embodiments of the method of the present invention.

Figuur 2 toont een schematische weergave van een voorkeursuitvoering van een hoofdvat voor het bewaren, regelen van de temperatuur en mengen van de hoofdm ix.Figure 2 shows a schematic representation of a preferred embodiment of a main vessel for storing, controlling the temperature and mixing the main mix.

Figuur 3 toont een schematische weergave van een voorkeursuitvoering van een dispergeerder voor het creëren van een afschuivende kracht bij het mengen van een corticosteroïde in een vettige fase.Figure 3 shows a schematic representation of a preferred embodiment of a disperser for creating a shear when mixing a corticosteroid in a fatty phase.

Figuur 4 toont een schematische weergave van het werkingsprincipe van de dispergeerder uit figuur 3.Figure 4 shows a schematic representation of the operating principle of the disperser of Figure 3.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVINGDETAILED DESCRIPTION

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende een corticosteroïde, een aminoglycoside en een zuur. De werkwijze werd samengevat in de daartoe voorziene sectie. Hieronder wordt de uitvinding in detail beschreven en verder uitgewerkt aan de hand van voorkeursuitvoeringen en een voorbeeld.The invention relates to a method of making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid. The method is summarized in the section provided for this purpose. The invention is described in detail below and further elaborated on the basis of preferred embodiments and an example.

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden In de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.Unless otherwise defined, all terms used in the description of the invention, including technical and scientific terms, have the meaning generally understood by those skilled in the art of the invention. For a better assessment of the description of the invention, the following terms are explicitly explained.

BE2017/5107BE2017 / 5107

Een, de en “het” refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, “een segment betekent een of meer dan een segment.One, the and “it” in this document refer to both the singular and the plural unless the context clearly assumes otherwise. For example, “a segment means one or more than a segment.

Wanneer “ongeveer” of “rond in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/--0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term “ongeveer” of “rond” gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt,When "about" or "round in this document is used with a measurable quantity, a parameter, a duration or moment, and the like, then variations of +/- 20% or less, preferably +/- 10% or less are meant , more preferably +/- 5% or less, even more preferably +/- 1% or less, and even more preferably +/- 0.1% or less than and of the quoted value, insofar as such variations of are applicable in the described invention. However, it should be understood here that the value of the quantity using the term "about" or "round" is itself specifically disclosed,

De termen “omvatten, “omvattende, “bestaan uit”, “bestaande uit, “voorzien van”, “bevatten”, “bevattende”, “behelzen”, “behelzende”, “inhouden”, “inhoudende” zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiïen of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.The terms "include," include, "consist of", "consist of," include "," contain "," contain "," include "," include "," contain "," contain "are synonyms and are inclusive. or open terms that indicate the presence of what follows, and which do not exclude or preclude the presence of other components, features, elements, members, steps known from or described in the prior art.

Hef citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.Citation of numerical intervals through the endpoints includes all integers, fractions and / or real numbers between the endpoints, including these endpoints.

in wat volgt wordt de werkwijze beschreven voor het corticosteroïde dexamethason, het aminoglycoside neomycinesulfaat en het zuur azijnzuur. Een vakman onderlegd in het desbetreffende domein zal appreciëren dat de werkwijze zoals hieronder beschreven ook gebruikt kan worden voor andere corticosteroïden, aminoglycosiden en zuren.the following describes the method for the corticosteroid dexamethasone, the aminoglycoside neomycin sulfate and the acid acetic acid. Those skilled in the art will appreciate that the method described below can also be used for other corticosteroids, aminoglycosides and acids.

Een niet-lim itatieve voorbeeldlijst van corticosteroïden omvat 11dehydrocorticosteron, 11 -deoxycorticosteron, 11 -ketoprogesteron, 11β,17α,21trihydroxypregnenolon, 11 ß-hydroxypregnenolon, 11 ß-hydroxyprogesteron, 17α,21 -dihydroxypregnenolon, 1 7a-hydroxypregnenolon, 1 7a-hydroxyprogesteron, 18-hydroxy-11 -deoxycorticosteron, 18-hydroxycorticosteron, 1 8hydroxyprogesteron, 21-acetoxypregnenoion, 21 -deoxycortisol, 21-deoxycortison, aclometason, alclometason, aidosteron, allopregnaanacetonide, amcinonide, beclometason, beclomethason, betamethason, betamethasondipropionaat, betamethasonvaleraat, budesonide, cafesioi, chloroprednison, ciciesonide, BE2017/5107 clobetasol, clobetason, clocortolon, cloprednol, cortexolon, corticosteron, cortison, cortivazoi, deacycortivazoi, deacylcortivazoioxetanon, deflazacort, descinoion, desonide, desoximetason, dexamethason, difiorasonacetaat, diflorasondiacetaat, difioreson, diflucortolon, difiuocortolon, difluprednaat, difiyprednaai, enoxolort, fleocinoion, fluclorinide, fluclorolon, fiudrocortison, flugeston, fiumetason, flumethason, flunisohde, iiuocinoionaceïonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortine, fluocortolon, fluoroformylon, fluorometholon, fluperolon, fluperolonacetaat, fiuprednideen, fiuprednidienacetaat, fiuprednisoion, flurandrenolide, fiurandrenolon, fluticason, fiuEicasonfuroaat, formocortal, halcinonlde, halobetasol, haiomeïason, halopredonacetaat, hydrocortison, hydrocortisonbutyraat, isofiupredon, ioteprednol, mazipredon, medryson, meprednison, methylprednisolon, momeïason, mometasonfuroaai, paramethason, prebedioion, prebedioionacetaat, prednicarbaai, prednisolon, prednison, prednival, prednylideen, pregnenolon, progesteron, rimexolon, RU-26988, RU-28362, tixocortol, traionide, triamcinoion en triamcinoionacetonide.A non-limiting example list of corticosteroids includes 11-dehydrocorticosterone, 11-deoxycorticosterone, 11-ketoprogesterone, 11β, 17α, 21-trihydroxypregnenolone, 11ß-hydroxypregnenolone, 11ß-hydroxyprogesterone, 17α, 21-dihydroegrenol-hydroxypregnenol, , 18-hydroxy-11-deoxycorticosterone, 18-hydroxycorticosterone, 18-hydroxyprogesterone, 21-acetoxypregnenoion, 21-deoxycortisole, 21-deoxycortisone, aclometasone, alclometasone, aidosterone, allopregnane acetonone, betlomethasone, beclometasone, beclometasone, beclometasone cafesioi, chloroprednisone, ciclesonide, BE2017 / 5107 clobetasol, clobetasone, clocortolone, cloprednol, cortexolone, corticosterone, cortisone, cortivazoi, deacycortivazoi, deacylcortivazoioxetanon, deflazacort, descinoion, desonide, desoximetasone, dexamethasone, difiorasonacetaat, diflorasone diacetate, difioreson, diflucortolone, difiuocortolon, difluprednate , difiypred sew, enoxolor t, fleocinoion, fluclorinide, fluclorolon, fiudrocortison, flugestone, fiumetason, flumethasone, flunisohde, iiuocinoionaceïonide, fluocinonide, fluocortinbutyl, fluocortin, fluocortolone, fluoroformylon, fluorometholone, fluperolone, fluperolonacetaat, fiuprednideen, fiuprednidienacetaat, fiuprednisoion, flurandrenolide, fiurandrenolon, fluticasone, fiuEicasonfuroaat, formocortal, halcinonlde, halobetasol, haiomeïason, halopredone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone butyrate, isofiupredon, ioteprednol, mazipredone, medrysone, meprednisone, methylprednisolone, momeïason, mometasonfuroaai, paramethasone, prebedioion, prebedioionacetaat, prednicarbaai, prednisolone, prednisone, prednival, prednylidene, pregnenolone, progesterone, rimexolone, RU-26988, RU-28362, tixocortol, traionide, triamcino ion and triamcino ion acetonide.

Een niet-lim iïaïieve voorbeeldlijst van aminoglycosiden omvat amikacine, apramycine, arbekacine, astromicine, bekanamycine, dibekacine, dihydrostreptomycine, eisam itrucine, fosfomycine, framycetine (neomycine B),A non-limiting example list of aminoglycosides includes amikacin, apramycin, arbekacin, astromicin, bekanamycin, dibekacin, dihydrostreptomycin, eisam itrucine, phosphomycin, framycetin (neomycin B),

G418, gentamicine, hygromycine B, isepamicine, kanamycine A, kasugamycine, iegonmycine, iividomycine, micronomicine, neamine (neomycine A), neomycine, neomycinesulfaat, netilmicine, nourseothricine, paromomycine, plazomicine, ribostamycine, sisomicine, strepioduocine, streptomycine, tobramycine, totomycine en verdamicine.G418, gentamicin, hygromycin B, isepamicin, kanamycin A, kasugamycin, iegonmycin, iividomycin, micronomicin, neamine (neomycin A), neomycin, neomycin sulfate, netilmicin, nourseothricin, paromomycin, plazomicin, ribozomicin, ribozomicin, ribozomicin, ribozomicin verdamicin.

Een n iet -1 i m it at leve lijst van zuren omvat 1 -hydroxy-2-naftoëzuur, 2,2dichloorazijnzuur, 2-hydroxyethaansu!fonzuur, 4-aceetam idobenzoëzuur, 4aminosalicyizuur, α-ketoglutaarzuur, adipinezuur, amandelzuur, appeizuur, ascorbinezuur, asparaginezuur, azijnzuur, barnsteenzuur, benzeensulfonzuur, benzoëzuur, broomwaterstofzuur, butaanzuur, caprinezuur, capronzuur, capryizuur, citroenzuur, cyclaamzuur, ethaan-1,2-disuifonzuur, ethaansulfonzuur, fosforzuur, fumaarzuur, gaiactaarzuur, geniisinezuur, giucoheptonzuur, gluconzuur, glucuronzuur, glutaarzuur, glutaminezuur, glycerofosforzuur, glycolzuur, hippuurzuur, isoboterzuur, kamfer-10-sulfonzuur, kamferzuur, kaneeizuur, koolzuur, iactobionzuur, laurinezuur, laurylzwavelzuur, maieïnezuur, malonzuur, melkzuur, methaansulfonzuur, mierenzuur, naftaieen-1,5-disulfonzuur, naftaieen-2sulfonzuur, nicotinezuur, oliezuur, oxaalzuur, palmitinezuur, pamoïnezuur, Para6 aminosalicylzuur, propionzuur, pyrodruivenzuur, pyrogiuiaminezuur, saiicylzuur, BE2017/5107 salpeterzuur, sebacinezuur, stearinezuur, thiocyaanzuur, tolueensulfonzuur, undecyleenzuur, wijnsteenzuur, zoutzuur en zwavelzuur.A non-1 im it at live list of acids includes 1-hydroxy-2-naphthoic acid, 2,2-dichloroacetic acid, 2-hydroxyethane sulfonic acid, 4-acetam idobenzoic acid, 4 aminosalicylic acid, α-ketoglutaric acid, adipic acid, mandelic acid, appeic acid, ascorbic acid, aspartic acid, acetic acid, succinic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrobromic acid, butanoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, citric acid, cyclamic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, phosphoric acid, gluonic acid gluric acid, gluosoic acid, guric acid glutamic acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, camphor-10-sulfonic acid, camphoric acid, canic acid, carbonic acid, iactobionic acid, lauric acid, lauryl sulfuric acid, maicic acid, malonic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, 2-disulfonic acid nicotinic acid, oleic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, Para6 aminosalicylic acid, propionic acid, pyruvic acid, pyrogiuiamic acid, saiicyl acid, BE2017 / 5107 nitric acid, sebacic acid, stearic acid, thiocyanic acid, toluenesulfonic acid, undecylenic acid, tartaric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid.

Figuur 1 toont een flow chart van de werkwijze volgens de huidige uitvinding voor het maken van een verstuifbare emulsie omvattende dexamethason, neomycinesulfaat en azijnzuur. In stap 101 wordt een vettige fase in een premixvat gebracht. Vervolgens wordt in stap 102 dexamethason aan de vettige fase toegevoegd en gedispergeerd in de vettige fase voor het vormen van een eerste premix. Er wordt een hoofdmix voorzien omvattende water in stap 103. In stap 104 wordt de eerste premix aan de hoofdmix toegevoegd en In stap 105 wordt de hoofdmix gemengd. In stap 106 wordt een waterige fase voorzien voor het maken van een tweede premix. Deze waterige fase kan In het premixvat voorzien worden.Figure 1 shows a flow chart of the method of the present invention for making a sprayable emulsion comprising dexamethasone, neomycin sulfate and acetic acid. In step 101, a fatty phase is introduced into a premix vessel. Then, in step 102, dexamethasone is added to the fatty phase and dispersed in the fatty phase to form a first premix. A main mix is provided comprising water in step 103. In step 104, the first premix is added to the main mix and In step 105, the main mix is mixed. In step 106, an aqueous phase is provided to make a second premix. This aqueous phase can be provided in the premix vessel.

Deze waterige fase kan ook niet in het premixvat voorzien worden, in stap 1 07 wordt neomycinesulfaat In de waterige fase gedispergeerd voor het vormen van de tweede premix. De tweede premix wordt toegevoegd aan de hoofdmix in stap 108 en eronder gemengd in stap 109. Ten slotte wordt azijnzuur aan de hoofdmix toegevoegd in stap 11 0 en eronder gemengd in stap 111.This aqueous phase also cannot be provided in the premix vessel, in step 1 07, neomycin sulfate is dispersed in the aqueous phase to form the second premix. The second premix is added to the main mix in step 108 and mixed underneath in step 109. Finally, acetic acid is added to the main mix in step 110 and mixed underneath in step 111.

Bij voorkeur wordt gewerkt met een hoofdvat voor het bewaren, regelen van de temperatuur en mengen van de hoofdmix. Figuur 2 toont een schematische voorstelling van een dergeiijk hoofdvat. De wand 201 van het hoofdvat omvat een ruimte voor het afkoeien of opwarmen van de hoofdmix, i.e. het hoofdvat is dus dubbelwandig. Verder omvat het hoofdvat een mangat 202 geschikt voor het toevoegen van stoffen, een afsluitbaar afvoerkanaal 203 en een regelsysteem 204.Preferably, a main vessel is used for storing, controlling the temperature and mixing the main mix. Figure 2 shows a schematic representation of such a main vessel. The wall 201 of the main vessel comprises a space for cooling or heating the main mix, i.e. the main vessel is thus double-walled. Furthermore, the main vessel comprises a manhole 202 suitable for adding substances, a closable drain channel 203 and a control system 204.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat het dispergeren van het dexamethason in de vettige fase het uitoefenen van een afschuivende kracht op een combinatie van het dexamethason en de vettige fase.in a preferred embodiment of the method, dispersing the dexamethasone in the fatty phase comprises exerting a shearing force on a combination of the dexamethasone and the fatty phase.

Dexamethason lost beter op in vet dan in water. Wanneer het dexamethason aan de vettige fase wordt toegevoegd is het bestanddeel nog niet gedispergeerd. Zelfs bij roeren kan het voorkomen dat het dexamethason in clusters in de vettige fase blijft. Om een goede opmenging te bewerkstelligen kan het nodig zijn om het dexamethason in de vettige fase te ‘kneden’, i.e. het vervormen van de vettige fase door het uitoefenen van een afschuivende kracht op de vettige fase.Dexamethasone dissolves better in fat than in water. When the dexamethasone is added to the fatty phase, the ingredient is not yet dispersed. Even with stirring, it may happen that the dexamethasone remains in the fatty phase in clusters. In order to achieve good mixing, it may be necessary to "knead" the dexamethasone in the greasy phase, i.e. to deform the greasy phase by applying a shearing force to the greasy phase.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat het dispergeren van het BE2017/5107 dexamethason in de vettige fase één of meerdere van volgende stappen:in a preferred embodiment of the method, the dispersion of the BE2017 / 5107 dexamethasone in the fatty phase comprises one or more of the following steps:

het aanzuigen van een combinatie van het dexamethason en de vettige fase; hef uitoefenen van een centrifugale kracht op de combinatie; hei uitoefenen van een afschuivende kracht op de combinatie; en het duwen van de combinatie door ten minste één vernauwde opening.aspirating a combination of the dexamethasone and the fatty phase; apply a centrifugal force to the combination; exerting a shearing force on the combination; and pushing the combination through at least one narrowed opening.

Dit is voordelig omdat eik van deze stappen het gedeeltelijk vervormen van de vettige fase omvat, waarbij het gedeeltelijk vervormen het dispergeren van het dexamethason in de vettige fase bewerkstelligt.This is advantageous because each of these steps involves partial deformation of the fatty phase, the partial deformation effecting dispersion of the dexamethasone in the fatty phase.

Deze vier voorgaande stappen kunnen gerealiseerd worden met een dispergeerder. ten schematische voorstelling van een voorkeursuitvoering van een dispergeerder wordt getoond in figuur 3. De werking ervan wordt geïllustreerd in figuur 4. De dispergeerder omvat een rotatieas 301 voor hef aandrijven van een mengelemenf 302 omvattende bladen. Verder omvat de dispergeerder steunstaven 304 voor het ondersteunen van een cilindervormig persingselement 303 omvattende vernauwde openingen. Door rotatie van het mengelemenf 302:These four previous steps can be accomplished with a disperser. A schematic representation of a preferred embodiment of a disperser is shown in Figure 3. Its operation is illustrated in Figure 4. The disperser includes a rotary shaft 301 for driving a mixing element 302 comprising blades. Furthermore, the disperser includes support bars 304 for supporting a cylindrical pressing element 303 including narrowed openings. By rotating the mix 302:

wordt een combinatie van het dexamethason en de vettige fase aangezogen (werkingssfap 401 in figuur 4A);a combination of the dexamethasone and the fatty phase is aspirated (action step 401 in Figure 4A);

ondervindt de combinatie tussen de bladen van het mengelemenf 302 een centrifugale kracht (werkingssfap 402 in figuur 4B en werkingssfap 403 in figuur 4 vj, kan de combinatie tussen de bladen van hef mengelemenf 302 een afschuivende kracht ten opzichte van de combinatie aan de binnenwand van het persingselement 303 ondervinden (werkingssfap 402 in figuur 4B); ondervindt de combinatie een afschuivende kracht door hef duwen van de combinatie door de vernauwde openingen van het persingselement 303 (werkingssfap 403 in figuur 4C); en wordt de ten minste gedeeltelijk opgemengde combinatie terug In de rest van de vettige fase gebracht (werkingssfap 404 in figuur 4D).the combination between the blades of the mixing compound 302 experiences a centrifugal force (action step 402 in figure 4B and action step 403 in figure 4 vj, the combination between the blades of the mixing element 302 may have a shearing force relative to the combination on the inner wall of the experience the pressing element 303 (operating flap 402 in Figure 4B); the combination experiences a shearing force by pushing the combination through the narrowed openings of the pressing element 303 (operating flap 403 in Figure 4C); and the at least partially mixed combination is returned. rest of the greasy phase (action step 404 in Figure 4D).

Een voorkeursuitvoering van een dergeiijke dispergeerder is de Silverson High Shear Batch Mixer.A preferred embodiment of such a disperser is the Silverson High Shear Batch Mixer.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat de vettige fase steareth-2 steareth-20 en stearylaicohoi.in a preferred embodiment of the method, the fatty phase includes steareth-2 steareth-20 and stearyl alcohol.

BE2017/5107BE2017 / 5107

Steareîh is de verkorte naam voor polyethyleenglycolstearylethers. Het zijn opperviakte-actieve stoffen mei een hydrofiel deel en een lipofiel deel. Het hydrofiele deel omvat een polyethyleenglycolketen en het lipofieie deel is afkomstig van het vetzuur. Sfeareth wordt gevolgd door een getal dat correspondeert met het gemiddeld aantal ethyleenoxide-eenheden in de polyethyleenglycolketens. Omdat stearefh een hydrofiel en een lipofiel deel omvat, is hef uitermate geschikt ais emulgator.Steareh is the short name for polyethylene glycol stearyl ethers. The surfactants are a hydrophilic part and a lipophilic part. The hydrophilic part includes a polyethylene glycol chain and the lipophilic part comes from the fatty acid. Sfeareth is followed by a number corresponding to the average number of ethylene oxide units in the polyethylene glycol chains. Since stearefh comprises a hydrophilic and a lipophilic part, it is extremely suitable as an emulsifier.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de vettige fase opgewarmd om deze te smelten.in a preferred embodiment of the method, the fatty phase is heated to melt it.

Dit is voordelig omdat de vettige fase dan vloeibaarder is wat het dispergeren van het dexamethason in de vettige fase sterk vereenvoudigd.This is advantageous because the fatty phase is then more liquid, which greatly simplifies the dispersion of the dexamethasone in the fatty phase.

In een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat de vettige fase steareth-2, steareth-20 en stearylaicohol in een gewichtsverhouding van ongeveer 2:2:1 en wordt de vettige fase opgewarmd tot een temperatuur van ten minste 65°C en ten hoogste 68 ° C.In a further preferred embodiment of the process, the fatty phase comprises steareth-2, steareth-20 and stearyl alcohol in a weight ratio of about 2: 2: 1 and the fatty phase is heated to a temperature of at least 65 ° C and at most 68 ° C C.

Dit is voordelig omdat het samenvoegen van de componenten volgens de vermelde gewichtsverhouding een optimale emulgerende werking bewerkstelligt. Verder is het smeltpunt van de vettige fase bij een vooraf gekende samenstelling ook gekend en weet een operator vooraf tot welke temperatuur hij/zij de yettige fase moet opwarmen om deze ie laten smelten. De componenten en de samenstelling zijn hierbij gekozen om een optimum te vormen tussen een zo iaag mogelijke smelttemperatuur en een zo groot mogelijke emulgerende werking. Een zo iaag mogeiijke smelttemperatuur vergt minder energie bij het opwarmen en heeft minder kans voor het beschadigen van andere componenten, zoals de actieve bestanddelen, als gevolg.This is advantageous because the combination of the components according to the stated weight ratio achieves an optimum emulsifying effect. Furthermore, the melting point of the fatty phase in a previously known composition is also known and an operator knows in advance the temperature to which he / she must heat the fatty phase in order to melt it. The components and the composition have been chosen to form an optimum between the lowest possible melting temperature and the greatest possible emulsifying effect. Such a low melting temperature requires less energy to heat up and has less chance of damaging other components, such as the active ingredients.

in een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze omvat de eerste premix het dexamethason en de vettige fase in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:25.in a further preferred embodiment of the method, the first premix comprises the dexamethasone and the fatty phase in a weight ratio of about 1:25.

Deze gewichtsverhouding is voldoende om de benodigde hoeveelheid dexamethason volledig homogeen in het eindproduct te dispergeren.This weight ratio is sufficient to disperse the required amount of dexamethasone completely homogeneously in the final product.

in een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de hoofdmix opgewarmd BE2017/5107 tot een temperatuur van ten minste de temperatuur van de eerste premix voor het toevoegen van de eerste premix aan de hoofdmix.in a further preferred embodiment of the method, the main mix is heated BE2017 / 5107 to a temperature of at least the temperature of the first premix before adding the first premix to the main mix.

Dit is voordelig omdat bij een iagere temperatuur van de hoofdmix bij het toevoegen en mengen van de eerste premix in de hoofdmix de mogelijkheid bestaat van stolling van de vettige fase en/of hef visceuzer worden van de vettige fase, wat een goede opmenging allesbehalve bewerkstelligt.This is advantageous because at a lower temperature of the main mix when adding and mixing the first premix into the main mix there is the possibility of solidification of the fatty phase and / or the viscous phase becoming viscous, which does not achieve good mixing at all.

In een verdere voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt voor de stap van het toevoegen van de eerste premix aan de hoofdmix omvattende water methylhydroxybenzoaat en propyihydroxybenzoaat toegevoegd.In a further preferred embodiment of the process, before the step of adding the first premix to the main mix comprising water, methyl hydroxybenzoate and propyroxybenzoate are added.

Het toevoegen van parabenen aan de hoofdmix is voordelig omdat deze de goede conservering van het eindproduct bewerkstelligen.Adding parabens to the main mix is advantageous because they ensure good preservation of the final product.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt voor tie stap van het toevoegen van de eerste premix aan de hoofdmix een gedeelte van de hoofdmix overgebracht naar het premixvat en wordt de eerste premix onder het overgebrachte gedeelte gedispergeerd. Daarna wordt de inhoud van het premixvat aan de hoofdmix toegevoegd.in a preferred embodiment of the method for the step of adding the first premix to the main mix, a portion of the main mix is transferred to the premix vessel and the first premix is dispersed under the transferred portion. The contents of the premix vessel are then added to the main mix.

Dit is voordelig omdat het dispergeren van de eerste premix omvattende de emulgatoren onder een gedeelte van de hoofdmix omvattende water reeds een goede emulsie creëert yooraleer de eerste premix aan de hoofdmix wordt toegevoegd.This is advantageous because dispersing the first premix comprising the emulsifiers under a portion of the main mix comprising water already creates a good emulsion before the first premix is added to the main mix.

In een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt na het toevoegen van een premix aan de hoofdmix het premixvat uitgespoeid met gezuiverd water. Het spoelwater wordt vervolgens aan de hooftim lx toegevoegd en eronder gemengd.In a preferred embodiment of the method, after adding a premix to the main mix, the premix vessel is sprayed with purified water. The rinse water is then added to the main timer 1x and mixed underneath.

Dit is voordelig om resterende actieve bestanddelen uit het premixvat aan de hoofdmix toe te voegen.This is advantageous to add residual active ingredients from the premix vessel to the main mix.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de tweede premix met een temperatuur van ten hoogste 50 °C toegeyoegd aan de hoofdmix met een temperatuur van ten hoogste 30°C.in a preferred embodiment of the method, the second premix with a temperature of at most 50 ° C is added to the main mix at a temperature of at most 30 ° C.

Dit is voordelig omdat het mengen van de vettige fase onder de hoofdm ix reeds werd BE2017/5107 uitgevoerd en omdat deze bovengrenzen van temperaturen geschikt zijn om het neomycinesulfaat niet te beschadigen.This is advantageous because the mixing of the fatty phase under the main mix has already been carried out BE2017 / 5107 and because these upper limits of temperatures are suitable so as not to damage the neomycin sulfate.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt een substantie (bv. dexamethason of neomycinesulfaat) In een fase (bv. vettige fase of waterige fase) gedispergeerd voor het vormen van een premix bij een dampdruk in onderdruk ten opzichte van de atmosferische druk.in a preferred embodiment of the process, a substance (e.g., dexamethasone or neomycin sulfate) is dispersed in a phase (e.g., fatty phase or aqueous phase) to form a premix at a vapor pressure in vacuo to atmospheric pressure.

Dit is voordelig voor het ontluchten van deze premix.This is advantageous for venting this premix.

in een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt de hoofdmix gemengd bij een dampdruk In onderdruk ten opzichte van de atmosferische druk.in a preferred embodiment of the method, the main mix is mixed at a vapor pressure in underpressure relative to atmospheric pressure.

Dit is voordelig voor het ontluchten van de hoofdmix.This is advantageous for venting the main mix.

in wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limIterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.in what follows, the invention is described by means of non-limiting examples illustrating the invention, which are not intended or should be interpreted to limit the scope of the invention.

VOORBEELDEXAMPLE

In dit voorbeeld wordt een voorkeursuitvoering van de werkwijze yoor het maken van een lot van 400 kg van de verstuifbare emulsie beschreven aan de hand van de flow chart in figuur 5. De linkerkolom van het schema heeft betrekking op het premixvat en de rechterkolom op het hoofdvat,In this example, a preferred embodiment of the method for making a 400 kg lot of the sprayable emulsion is described by the flow chart in Figure 5. The left column of the scheme refers to the premix vessel and the right column to the main vessel ,

In stap 506 wordt een hoofdvat van 550 liter voorzien. Een schematische voorstelling van een voorkeursuitvoering van een hoofdvat wordt getoond in figuur 2. De wand 201 van het hoofdvat is dubbelwandig voor het opwarmen en afkoelen van de hoofdm ix. Verder omvat het hoofdvat een mangat 202 voor het toevoegen van stoffen aan de hoofdmix, een afsluitbaar afvoerkanaal 203 en een regelsysteem 204. Het hoofdvat omvat een schoepvormig roerwerk met een instelbaar toerental. Verder kan de temperatuur van de hoofdmix in het hoofdvat uitgelezen worden op het regelsysteem 204. De tank zelf heeft een conische vorm en bevat geen of nagenoeg geen dood volume, wat het risico op contaminatie vermindert. Verder is er een connectie met een vacuümsysteem voorhanden voor het transfereren van vloeibare stoffen uit het premixvat naar het hoofdvat, alsook voor het ontluchten van de BE2017/5107 hoofdmix in hef hoofdvat.In step 506, a 550 liter main vessel is provided. A schematic representation of a preferred embodiment of a main vessel is shown in Figure 2. The wall 201 of the main vessel is double-walled for heating and cooling the main mix. Furthermore, the main vessel comprises a manhole 202 for adding substances to the main mix, a closable discharge channel 203 and a control system 204. The main vessel comprises a blade-shaped agitator with an adjustable speed. Furthermore, the temperature of the main mix in the main vessel can be read on the control system 204. The tank itself has a conical shape and contains little or no dead volume, which reduces the risk of contamination. Furthermore, there is a connection with a vacuum system available for transferring liquids from the premix vessel to the main vessel, as well as for venting the BE2017 / 5107 main mix in the main vessel.

in stap 501 wordt een verplaatsbaar premixvat van 120 liter voorzien. Dit premixvat is eveneens dubbelwandig voor hef opwarmen en afkoeien van de fasen en de premixen in het premixvat.in step 501, a 120 liter movable premix vessel is provided. This premix vessel is also double-walled for heating and cooling of the phases and premixes in the premix vessel.

Verder wordt er ook een dispergeerder, en bij voorkeur een Silverson Batch High Shear Mixer, voorzien zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving van het huidig document.Furthermore, a disperser, and preferably a Silverson Batch High Shear Mixer, is also provided as described in the detailed description of the current document.

in stap 502 worden 4 kg steareth-2, 4 kg steareth-20 en 2 kg stearyialcohol in het premixvat gebracht. Deze vettige fase wordt vervolgens in stap 503 in het premixvat opgewarmd tot een temperatuur van 65-68°G en daarbij gesmolten. De dispergeerder wordt in de vettige fase aangebracht en ingesteld op een toerental van 3000 rpm. in stap 504 wordt vervolgens 0.4 kg dexamethason aan de vettige fase In het premixvat toegevoegd en in stap 505 gedurende 10 minuten onder de vettige fase gedispergeerd voor het vormen van de eerste premix.in step 502, 4 kg of steareth-2, 4 kg of steareth-20 and 2 kg of stearylic alcohol are introduced into the premix vessel. This fatty phase is then heated in step 503 in the premix vessel to a temperature of 65-68 ° G and melted therein. The disperser is applied in the greasy phase and set at a speed of 3000 rpm. in step 504, 0.4 kg of dexamethasone is then added to the fatty phase in the premix vessel and dispersed under the fatty phase in step 505 for 10 minutes to form the first premix.

in stap 507 wordt 228 kg warm gezuiverd water in het hoofdvat gebracht, indien nodig wordt hef water additioneel opgewarmd tot een temperatuur van 68-70 °C. Via het mangat 202 wordt 0.6 kg methylhydroxybenzoaat en 0,06 kg propyihydroxybenzoaat aan het water in het hoofdvat toegevoegd in stap 508, bij voorkeur zo dicht mogeiijk tegen het oppervlak van hef water. Bij voorkeur wordt het recipiënt waarin het propyihydroxybenzoaat werd afgewogen nagespoeld met de oplossing In de hoofdtank. Dit wordt gedaan om zo weinig mogelijk werkzame stof niet te gebruiken. Bij voorkeur wordt er ook gecontroleerd of er poederresten aan de wand van het hoofdvat of aan het roerwerk kleven. De parabenen worden met het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 20 minuten onder de hoofdmix gemengd in stap 509 zodat in essentie alle parabenen volledig opgeiost zijn.in step 507, 228 kg of warm purified water is introduced into the main vessel, if necessary, the water is additionally heated to a temperature of 68-70 ° C. Via the manhole 202, 0.6 kg of methyl hydroxybenzoate and 0.06 kg of propyl hydroxybenzoate are added to the water in the main vessel in step 508, preferably as close as possible to the surface of the water. Preferably, the container in which the propyroxybenzoate was weighed is rinsed with the solution in the main tank. This is done in order not to use as little active substance as possible. It is also preferable to check whether powder residues adhere to the wall of the main vessel or to the agitator. The parabens are mixed with the agitator at 40 rpm for 20 minutes under the main mix in step 509 so that essentially all parabens are completely dissolved.

Er wordt gecontroleerd of de temperatuur van de eerste premix 65-68°C is en de temperatuur van de hoofdmix 68-70 °C is. Verder wordt er nagegaan of het temperatuurverschil tussen de eerste premix en de hoofdmix niet meer dan 3°C bedraagt. Ais dat het geval is wordt 107 kg van de hoofdmix overgebracht naar het premixyat in stap 512. De overbrenging wordt uitgevoerd via het afsluitbaar afvoerkanaal 203. De eerste premix wordt in stap 513 onder het overgebrachte gedeelte gedispergeerd gedurende 5 minuten. Vervolgens wordt de inhoud van het premixvat aan de hooidmix ïoegevoegd in slap 514 en onder de hoofdmix gemengd in stap 515. De overbrenging in stap 514 wordt uitgevoerd mei een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar. De inhoud van het premixvat wordt in stap 515 onder de hoofdmix gemengd gedurende 5 minuten en bij een toerental van het roerwerk van 40 rpm.It is checked whether the temperature of the first premix is 65-68 ° C and the temperature of the main mix is 68-70 ° C. Furthermore, it is checked whether the temperature difference between the first premix and the main mix does not exceed 3 ° C. If this is the case, 107 kg of the main mix is transferred to the premixyat in step 512. The transfer is carried out via the closable drain 203. The first premix is dispersed under the transferred portion in step 513 for 5 minutes. The contents of the premix vessel are then added to the hay mix in limp 514 and mixed under the main mix in step 515. The transfer in step 514 is carried out with a suction hose at a vacuum of at least 0.4 bar and at most 0.5 bar. The contents of the premix vessel are mixed under the main mix in step 515 for 5 minutes and at the agitator speed of 40 rpm.

in stap 516 wordt vervolgens 107 kg warm gezuiverd water in het premixvat voorzien voor het uitspoelen van het premixvat. De dispergeerder wordt gebruikt voor het uitspoelen van het premixvat. Het spoelwater wordt in stap 517 aan de hoofdmix toegevoegd en in stap 518 onder de hoofdmix gemengd. De overbrenging in stap 517 wordt uitgevoerd met een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar. In stap 519 wordt de hoofdmix in het hoofdvat afgekoeld tot een temperatuur onder de 30°C.in step 516, then 107 kg of warm purified water is provided in the premix vessel for rinsing the premix vessel. The disperser is used to rinse the premix vessel. The rinse water is added to the main mix in step 517 and mixed under the main mix in step 518. The transmission in step 517 is carried out with a suction hose at a negative pressure of at least 0.4 bar and at most 0.5 bar. In step 519, the main mix in the main vessel is cooled to a temperature below 30 ° C.

In stap 520 wordt 27 kg koud gezuiverd water in hef premixvat voorzien. Er wordt gecontroleerd of de temperatuur van het water in het premixvat lager is dan 50°C. Als dit het geval is, wordt 2 kg neomycinesulfaat in het premixvat toegevoegd in stap 521 en gedispergeerd met de dispergeerder. Met behulp van een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar wordt deze tweede premix van het premixvat aan de hoofdmix toegevoegd in stap 522 en onder de hoofdmix gemengd in stap 523. Het mengen wordt uitgevoerd met behulp van het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 5 minuten.In step 520, 27 kg of cold purified water are provided in the premix vessel. It is checked whether the temperature of the water in the premix vessel is below 50 ° C. If this is the case, 2 kg of neomycin sulfate is added to the premix vessel in step 521 and dispersed with the disperser. Using a suction hose at a vacuum of at least 0.4 bar and at most 0.5 bar, this second premix of the premix vessel is added to the main mix in step 522 and mixed under the main mix in step 523. Mixing is performed using the agitator at a speed of 40 rpm for 5 minutes.

Het premixvat wordt In stap 524 uitgespoeld met 17 kg koud gezuiverd water met behulp van de dispergeerder. Het spoelwater wordt in stap 525 aan de hoofdmix toegevoegd en in stap 526 onder de hoofdmix gemengd. Hei overbrengen in stap 525 wordt uitgevoerd met een aanzuigdarm op een onderdruk van ten minste 0.4 bar en ten hoogste 0.5 bar. Het mengen wordt uitgevoerd met behulp van het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 5 minuien.The premix vessel is rinsed in step 524 with 17 kg of cold purified water using the disperser. The rinse water is added to the main mix in step 525 and mixed under the main mix in step 526. The transfer in step 525 is carried out with a suction hose at a negative pressure of at least 0.4 bar and at most 0.5 bar. Mixing is carried out using the agitator at 40 rpm for 5 minutes.

BE2017/5107 in stap 527 wordt 8 kg azijnzuur aan de hoofdmix toegevoegd en in stap 528 onder de hoofdmix gemengd. Het azijnzuur wordt via hef mangat 202 aan de hoofdmix toegevoegd. Het mengen wordt uitgevoerd met behulp van het roerwerk op een toerental van 40 rpm gedurende 10 minuten.BE2017 / 5107 in step 527, 8 kg of acetic acid are added to the main mix and mixed under the main mix in step 528. The acetic acid is added to the main mix via lifting manhole 202. Mixing is performed using the agitator at 40 rpm for 10 minutes.

In stap 529 wordt yia het afsluitbaar afvoerkanaal 203 een staal van de emulsie uit het hoofdvat in een inox recipiënt gebracht voor het vullen van twee siaalpotten van 200 ml ter controle van de kwaliteit van de emulsie.In step 529, through the sealable drain channel 203, a sample of the emulsion from the main vessel is placed in a stainless steel container to fill two 200 ml sial jars to check the quality of the emulsion.

Claims

CONCLUSIONS BE2017 / 5107

A method of making a sprayable emulsion comprising a corticosteroid, an aminoglycoside and an acid, the method comprising the following steps:

- providing a main mix comprising water;

- adding and dispersing the corticosteroid in a fatty phase in a premix vessel, resulting in a first premix;

- adding and mixing the first premix in the main mix;

- adding and dispersing the aminoglycoside in an aqueous phase, resulting in a second premix;

adding and mixing the second premix into the main mix comprising the first premix; and adding and mixing the acid in the main mix comprising the first and second premix, characterized in that the step of adding and dispersing the fatty phase corticosteroid in the premix vessel comprises the steps of:

combining steareth-2, steareth-20 and stearyl alcohol in the premix vessel in a weight ratio of about 2: 2: 1 to form the fatty phase;

heating the fatty phase to a temperature of at least 65 ° C and at most 68 ° C to melt it; and

- adding and dispersing the corticosteroid in the fatty phase, comprising applying a shearing force to a combination of the corticosteroid and the fatty phase,

Method according to the preceding claim 1, characterized in that the corticosteroid comprises dexamethasone,

Process according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the aminoglycoside comprises neomycin sulfate.

Method according to any one of the preceding claims 1 to 3, characterized in that the acid comprises acetic acid.

A method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that dispersing the corticosteroid in the fatty phase comprises the steps of;

- drawing in a combination of the corticosteroid and the BE2017 / 5107 greasy phase;

- applying a centrifugal force to the combination;

- exerting a shearing force on the combination; and pushing the combination through at least one narrowed opening,

A method according to any one of claims 1 to 5 _f , characterized in that the first premix comprises the corticosteroid and the fatty phase in a weight ratio of about 1:25,

Method according to any one of the preceding claims 1 to 6, characterized in that the main mix before the addition of the first premix is heated to a temperature of at least the temperature of the first premix,

Process according to any one of the preceding claims 1 to 7, characterized in that methylhydroxybenzoate and propyrihydroxybenzoate are also added to the main mix comprising water for the step of adding the first premix, preferably with a weight ratio of methylhydroxybenzoate and propylhydroxybenzoate of about 10: 1,

Method according to any one of the preceding claims 1 to 8, characterized in that the method for the step of adding the first premix into the main mix comprises the following steps:

- transferring a portion of the main mix into the premix vessel; and

- dispersing the first premix under the transferred part,

Method according to one of the preceding claims 1 to 9, characterized in that the method comprises the following steps:

rinsing the premix vessel with purified water after adding a premix to the main mix; and

- adding and mixing the rinse water in the main mix.

Method according to any one of the preceding claims 1 to 10, characterized in that before the addition of the second premix to the main mix:

¹⁵¹⁵

- the second premix has a temperature of at most 50 ° C; and

- the main mix is cooled to a temperature not exceeding 30 ° C.

BE2017 / 5107

12. A method according to any one of the preceding claims 1 to 11, characterized in that the main mix is mixed at a vapor pressure in underpressure relative to atmospheric pressure.

BE2017 / 5107

F * ι ο _β 1 «, /

BE2017 / 5107

I.Q. O

303

BE2017 / 5107

BP®®® ® jP8 ÆL tm zi Λ ⁸ □ * ^g *

302