BE1022453B1 - Procédé pour la prédiction d’un effet placebo chez un sujet - Google Patents

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BE1022453B1
BE1022453B1 BE2015/5288A BE201505288A BE1022453B1 BE 1022453 B1 BE1022453 B1 BE 1022453B1 BE 2015/5288 A BE2015/5288 A BE 2015/5288A BE 201505288 A BE201505288 A BE 201505288A BE 1022453 B1 BE1022453 B1 BE 1022453B1
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Alvaro Pereira
Dominique Demolle
Chantal Gossuin
Thibault HELLPUTTE
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Abstract

La présente invention concerne un procédé pour prédire une réponse placebo chez un sujet, comprenant la collecte de donnée en - interrogeant ledit sujet sur des traits de personnalité et de santé ; et/ou - réalisant un ou plusieurs tests d'apprentissage social et/ou (bio) physiques sur ledit sujet ; caractérisé par le fait que ladite donnée est utilisée dans un modèle mathématique stocké sur un ordinateur pour calculer une corrélation entre la donnée en entrée, attribuant ainsi un Facteur de Notation audit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de propension à émettre une réponse placebo et/ou une mesure de l'intensité de ladite réponse.

Description

PROCEDE POUR LA PREDICTION D'UN EFFET PLACEBO CHEZ UN SUJET
DOMAINE TECHNIQUE L'invention concerne le champ technique des procédés pour obtenir des traitements thérapeutiques améliorés et des essais cliniques améliorés pour des traitements thérapeutiques. Plus particulièrement ceci concerne des procédés pour prédire une réponse ou un effet placebo et des systèmes pour obtenir de telles prédictions et pour utiliser les données produites des prédictions.
ARRIÈRE-PLAN
Le développement clinique de nouveaux médicaments ou traitements pour des indications thérapeutiques majeures comme douleur chronique (comprenant douleur neuropathique, migraines, ...), troubles mentaux, dépression, épilepsie, maladie de Parkinson, asthme est complexe et n'est pas efficace. Ceci est principalement dû au fait que beaucoup d'essais cliniques Phase 2 et 3 sont abandonnés ou échouent pour cause d'innocuité ou pour incapacité à démontrer une nette supériorité du médicament testé versus un placebo malgré des résultats prometteurs observés in vitro et/ou lors des études précliniques. La raison de ceci est que, dans des champs thérapeutiques tels que par exemple douleur ou dépression, la réponse placebo en elle-même a un effet prononcé sur les résultats primaires des études cliniques. De façon plus spécifique, on reconnaît aujourd'hui que le comportement de l'investigateur vis-à-vis de son patient de même que les attentes des patients (en termes d'efficacité du médicament et de bien-être global) ont un impact fort sur l'évaluation par le patient de l'efficacité de la médication.
Ainsi la forte augmentation du taux d'abandon dans le développement de médicaments est une préoccupation majeure à la fois pour des cliniciens et pour des industries pharmaceutiques qui font face à de grandes difficultés pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments dans des champs thérapeutiques actuellement marquants tels que par exemple douleur et dépression. Du point de vue du préposé aux soins, gérer correctement la réponse/l'effet placebo peut contribuer de manière positive au bien-être meilleur de ses patients. Du point de vue des industries pharmaceutiques, maîtriser l'effet placebo est essentiel pour concevoir convenablement un essai clinique qui permet une différenciation nette entre, d'un côté, l'effet physiologique du médicament étudié et, d'un autre côté, les autres effets considérés collectivement comme l'effet placebo.
Bien plus, (i) l'impact élevé de la réponse placebo sur l'évaluation de l'efficacité du médicament et (ii) l'absence de traits communs parmi des patients qui permettent de mesurer, au niveau d'une population, dans quelle mesure la réponse placebo interfère avec l'évaluation physiologique d'un nouveau candidat-médicament rendent très difficile la démonstration de sa supériorité. Il en résulte que, scientifiques en recherche clinique comme industries pharmaceutiques ont besoin de concevoir des essais cliniques améliorés et de mieux caractériser la capacité du patient à distinguer la réponse placebo de l'effet physiologique du médicament testé.
Il a été reconnu que l'effet placebo est par nature multifactoriel. D'un côté l'effet est un phénomène d'apprentissage, qui est influencé par la manipulation de différentes variables comprenant attente du patient, expériences (bio) physiques précédentes, apprentissage d'observation et social aussi bien que traits personnels. Par conséquent, l'effet placebo est principalement dépendant du patient. Chaque sujet peut faire état d'une réponse différente basée sur son histoire thérapeutique et sur les aspects relatifs à sa personnalité.
En outre il a été reconnu que l'effet placebo dépend de la maladie, moyennant quoi un sujet montrera un effet qui varie de maladie à maladie.
En outre il a été reconnu que l'effet placebo dépend du temps, moyennant quoi un sujet montrera une réponse placebo qui évolue avec le temps ou le moment du traitement. Par conséquent des patients peuvent répondre à un effet placebo de manière différente au début d'un traitement par comparaison au niveau de réponse pendant ou à la fin d'un traitement. Des sujets qui répondent au placebo ou qui font état d'une propension audit « changement de la réponse » ou à une « dérive de la réponse » peuvent être plus susceptibles de diminuer posologies, résultats thérapeutiques améliorés, améliorations auto-déclarées perçues comme supérieures, qualité de vie ou similaires.
De la même façon, un sujet peut présenter un effet nocebo qui évolue avec le temps ou le moment du traitement. Par conséquent des patients peuvent répondre à un effet nocebo de manière différente au début d'un traitement par comparaison au niveau de réponse pendant ou à la fin d'un traitement. Des sujets qui ont une réponse nocebo ou qui font état d'une propension audit 'changement de la réponse' ou à une dérive de la réponse peuvent être plus susceptibles d'augmenter posologies, résultats thérapeutiques diminués, améliorations auto-déclarées perçues comme inférieures, qualité de vie ou similaires.
Plusieurs questionnaires, tests biophysiques ou outils de réalité virtuelle ont déjà été développés et utilisés pour évaluer certains aspects de l'effet placebo chez un sujet. Cependant, en raison de leur nature non connectée et très restrictive, ces questionnaires et tests biophysiques ne permettent pas de donner une estimation précise d'un effet placebo présent chez le sujet. WO 2005 027 719 décrit un procédé pour prédire la prédisposition à un effet placebo, basé sur des marqueurs biologiques. Le procédé est très unilatéral, et ne prend pas en compte la nature multifactorielle de l'effet placebo. WO 2013 039 574 décrit un procédé pour sélectionner des participants pour un essai clinique moyennant quoi les participants sont filtrés sur la base de leur réactivité au traitement placebo. Le procédé dans WO 2013 039 574 utilise à cet égard une évaluation de l'image de soi corporelle ou de l'actualisation de soi, par exemple une perception du sujet de son propre soi en fonction de, ou en relation avec son corps. Le procédé décrit dans WO 2013 039 574 est un des procédés disponibles dans l'antériorité pour classer des sujets en placebo répondeurs et placebo non répondeurs mais repose seulement sur l'évaluation de l'adaptabilité à la perception d'un sujet de son image de soi corporelle. L'évaluation selon WO 2013 039 574 échoue à fournir un procédé reposant sur la propre compréhension des inter-relations entre divers facteurs de nature aussi bien psychologique que physiologique qui contribuent à un effet placebo. Par conséquent WO 2013 039 574 échoue à décrire une authentification ou un modèle de réponse placebo globale et non biaisée d'un sujet. US 2014 0 006 042 décrit une méthodologie pour conduire des études, produisant ainsi un indice de placebo répondeur. L'indice est obtenu par comparaison de données obtenues chez un patient avec des données obtenues précédemment L'utilisation d'une approche comparative pour déterminer une réponse placebo putative n'est pas souhaitée car une telle comparaison doit reposer sur des données obtenues précédemment. Si une telle donnée antérieure est erronée ou s'il y a même la moindre différence dans les circonstances du test, la comparaison peut alors manquer de fiabilité. De plus, une déviation dans le résultat peut apparaître si la donnée comparée ne provient pas du même sujet. Ceci peut entraîner une distorsion dans le résultat obtenu. À présent, aussi bien pour diminuer le niveau des taux d'abandon des essais cliniques que pour améliorer la précision de la contribution de l'effet physiologique d'un traitement (médicamenteux) sur la réponse globale d'un patient lors du traitement de maladies où intervient l'effet placebo ou, de façon plus générale, pour améliorer un traitement de maladies où intervient l'effet placebo, l'antériorité résout de façon inappropriée le problème de la définition précise de la propension d'un sujet à émettre une réponse placebo ou à révéler un effet placebo. En second lieu, les procédés existants, notamment les questionnaires, sont coûteux en temps et imposent une lourde charge pour le patient qui doit subir le test.
La présente invention vise à résoudre au moins certains des problèmes mentionnés ci-dessus.
RÉSUMÉ DE L'INVENTION
La présente invention vise à fournir un procédé et un outil, pour prédire la propension d'un effet placebo chez un sujet, ladite prédiction est construite sur une approche multifactorielle de caractéristiques qui sont reliées à l'effet placebo. La méthodologie et l'outil partent d'une quantité prédéfinie de données, obtenues à partir du sujet, qui est utilisée dans un modèle mathématique pour définir une corrélation entre les données en entrée, moyennant quoi la corrélation permet de fournir une mesure de la réponse placebo. L'invention offre un moyen de produire un score placebo précis en utilisant un nombre limité de variables en entrée. Il a été observé de manière inattendue que la relation entre les variables en entrée (corrélations ou autres formes de relations mathématiques entre une ou plusieurs variables aléatoires ou points de données) peut être utilisée pour avoir une prédiction « directe » de la réponse placebo (sans questionnement « excessif » des patients).
En raison de l'approche multifacette de la présente invention, ladite prédiction est plus fiable que les autres procédés actuellement connus dans la pratique. Comme elle a pour base une corrélation entre des caractéristiques intrinsèques et des données obtenues à partir d'un sujet, souvent à un point de temps spécifique, négligeant ainsi la nécessité de comparer cette dernière avec des données obtenues précédemment (par exemple à partir d'autres sujets), elle est plus fiable. Donc, les résultats du présent procédé peuvent être déployés à diverses étapes du traitement du patient et/ou des essais cliniques, comprenant la répartition de placebo répondeurs en divers groupes (classes) d'une étude clinique, tous étant connus pour être sensibles à un effet placebo. La présente invention en cela se rapporte à un procédé pour prédire une réponse placebo chez un sujet, selon la revendication 1. Dans d'autres aspects, la présente invention se rapporte aussi à un procédé et un produit de traitement informatique et à un outil complémentaire de diagnostic. La présente invention se rapporte aussi aux méthodologies qui peuvent être utilisées dans des essais cliniques ou pour améliorer la qualité des résultats de ces derniers.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 montre une vue d'ensemble schématique d'un mode de réalisation de la méthodologie selon la présente invention.
Figure 2 montre une capture d'écran d'une interface informatique selon un mode de réalisation de la présente invention, moyennant quoi l'intensité d'une réponse placebo est prédite sur la base des caractéristiques en entrée.
Figure 3 montre un arbre de décision faisant suite à l'exemple 2.4.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION
La présente invention concerne des méthodologies pour déterminer un effet placebo chez un sujet, ou pour déterminer la propension d'un sujet à répondre à un effet placebo. L'importance de l'effet placebo dans des essais cliniques et pour traiter des patients n'a commencé à être reconnue que lors de la dernière décennie. Certains des supports neuro-anatomiques et neurophysiologiques de l'effet placebo ont été élucidés au cours des dernières années, mais le développement d'outils de prédiction de l'effet placebo a été jusqu'à maintenant largement sous-exposé. C'est le but de la présente invention de développer une méthodologie et un système pour prédire une réponse placebo chez un sujet et pour la mettre en oeuvre dans la conception de médicament et d'essais cliniques.
Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la révélation de l'invention, comprenant des termes techniques et scientifiques, ont la signification couramment comprise par le professionnel du domaine à qui appartient cette invention. À l'aide de directives supplémentaires, des définitions de termes sont introduites afin de mieux apprécier l'enseignement de la présente invention.
Comme utilisés ici, les termes suivants ont les significations suivantes : « De », « un » et « le » tels qu'utilisés ici font référence à la fois au singulier et au pluriel sauf si le contexte le justifie clairement. À l'aide d'un exemple, « un compartiment » fait référence à un ou à plus d'un compartiment. « Environ » tel qu'utilisé ici en référence à une valeur mesurable comme un paramètre, une quantité, une durée, et similaires, signifie d'inclure des variations de +/- 20 % ou moins, de préférence de +/- 10 % ou moins, de préférence encore de +/- 5 % ou moins, de préférence plus encore de +/- 1 % ou moins, et de préférence davantage encore de +/- 0,1 % ou moins de et à partir de la valeur spécifiée, dans la mesure où de telles variations sont appropriées pour mener à bien l'invention révélée. Cependant il faut comprendre que la valeur à laquelle le modérateur « environ » fait référence est elle-même aussi révélée de façon spécifique. « Comprendre », « comprenant », et « comprend » et « compris » tel qu'utilisés ici sont synonymes de « inclure », « incluant », « inclut » ou « contenir », « contenant », « contient » et sont des termes globaux ou ouverts spécifiques de la présence de ce qui suit par exemple un composant sans exclure ou écarter la présence de composants, caractéristiques, éléments, membres, étapes supplémentaires, non énumérés, connus du domaine ou révélés ici. L'énumération de plages numériques par des valeurs de seuil inclut tous les nombres et fractions sous-totalisés dans cette plage, aussi bien que les valeurs de seuil énumérées. L'expression « % en poids » (pour cent en poids), ici et tout au long de la description sauf définition contraire, fait référence au poids relatif du composant considéré par rapport au poids global de la formulation.
La présente invention fournit en cela un procédé pour prédire une réponse placebo chez un sujet. Ledit procédé peut comprendre la collecte de données via les étapes suivantes : - interroger ledit sujet sur des traits de personnalité et état de santé ; et/ou - pratiquer un ou plusieurs tests d'apprentissage social et/ou (bio) physiques chez ledit sujet.
Dans un mode de réalisation préférentiel, un Facteur de Notation sera attribué audit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de propension à émettre une réponse placebo et une mesure de l'intensité de la réponse. Dans ce but, la donnée obtenue est utilisée dans un modèle mathématique, le résultat dudit modèle étant le Facteur de Notation.
Ceci est différent de ce qui est actuellement connu dans le domaine. Jusqu'à présent, aucun modèle mathématique ou outil, pour qualifier, quantifier et/ou prédire l'effet placebo chez un sujet n'existe qui prend en compte un sous-ensemble des aspects qui contribuent à l'effet placebo tels que les traits de personnalité, les caractéristiques de santé, les mesures (bio) physiques d'un sujet etc. Des questionnaires seuls ou des tests (bio) physiques seuls actuellement utilisés ne donnent jamais une valeur d'un effet placebo, étant des approches autonomes. Non seulement ils échouent à prendre en compte la nature multifactorielle de l'effet placebo mais si le professionnel du domaine décide de tous les utiliser (ensemble ou séparément), il échouera à fournir une mesure de l'effet placebo étant donné que la conduite des enquêtes et tests correspondants n'est pas fiable.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « prédisant » et l'un quelconque de ses dérivés (prédictif, prédiction, ...) doivent être compris comme fournissant une image probabiliste d'une caractéristique analysée, ladite image est de préférence calculée selon un modèle informatique. Sinon ou en complément, prédire doit être compris comme anticiper l'évolution de ladite caractéristique dans le temps ou pendant une période de temps prédéfinie.
En ce qui concerne la présente invention, l'expression « trouble douloureux » doit être comprise comme une douleur aiguë ou chronique ressentie par un patient. Lesdits troubles douloureux peuvent être subdivisés en trois groupes : - douleur associée à des facteurs psychologiques - douleur associée à un état psychologique et pathologique général - trouble douloureux associé à un état pathologique général.
Ainsi, ladite douleur : - peut être due à des lésions ou maladies qui affectent le système somato-sensoriel (douleur neuropathique) ; - être due à l'activation des nocicepteurs (douleur nociceptive) ; - être provoquée ou augmentée par des facteurs mentaux, émotionnels ou comportementaux (douleur psychogénique) ; - accès douloureux transitoire, par exemple provoquée par le cancer ; ou - inhérente à une activité soudaine (épisode douloureux).
En ce qui concerne la présente invention, ladite « corrélation » ou « corrélant » doit être comprise comme une relation mathématique entre deux ou plusieurs variables aléatoires ou points de données. De préférence, ladite corrélation est prédictive ou permet d'identifier une relation prédictive entre les variables analysées.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « Placebo » peut être l'une quelconque des substances d'ordinaire inertes ou actives, formulations, traitements médicamenteux ou traitements non médicamenteux administrés, donnés ou utilisés chez un patient, par exemple, comprimés, suspensions ou injections de principes inertes, par exemple, pilules sucrées ou pilules d'amidon, ou autres faux traitements, par exemple, fausses chirurgies, faux soin psychiatrique, ou autres qui ont été utilisés, d'ordinaire comme témoins, d'un « vrai » traitement putatif (afin d'obtenir un effet thérapeutique prétendu, supposé, ou estimé sur un symptôme, un trouble, un état, ou une maladie, ou prescrit, recommandé, approuvé ou promu, sciemment ou inconsciemment, à un autre patient, en dépit du fait que le traitement est actuellement inefficace, n'a pas d'effet physiologique connu, ou n'est pas spécifiquement efficace sur le symptôme, le trouble, l'état, ou la maladie à traiter).
Dans le contexte de la présente invention, l’expression « effet Placebo » signifie l'un quelconque des phénomènes psychobiologiques spécifiques ou non spécifiques imputables au placebo et/ou au contexte du traitement indépendamment du fait que le placebo est habituellement ou non administré. L'effet placebo comme signifié dans le contexte de la présente invention met en lumière le rôle central entre attentes et suggestions, dans le phénomène lié au placebo, et maladies.
Dans le contexte de la présente invention, l'expression « Réponse placebo » signifie le résultat de l'effet placebo comme exprimé, perçu ou mesuré par un ou plusieurs sujets pour qualifier ou quantifier aussi bien l'amélioration que la dégradation (réponse nocebo) d'un symptôme ou d'un état physiologique dans le contexte de l'administration d'un placebo et/ou d'un traitement.
Ladite réponse Placebo non seulement comprend la présence ou l'absence de la réponse elle-même mais se rapporte également à l'intensité de la réponse donnée ou exprimée par le sujet.
Ladite réponse placebo peut être dépendante de la maladie et/ou du temps.
Dans le contexte de la présente invention, l'expression « changement de la réponse » ou « dérive de la réponse » signifie un changement dans la réponse placebo au cours d'un traitement, d'un essai clinique ou de toute intervention liée à la santé.
Dans le contexte de la présente invention, « trait » ou « traits » doit être compris comme toutes sortes de variables, reliées directement ou non à un sujet, qui peuvent être introduites dans le modèle selon la présente invention, et qui sont utilisées pour entrer dans le Facteur de Notation. De façon plus détaillée, lesdits traits sont identifiés par un professionnel sur la base de la compréhension présente des différents aspects potentiellement en rapport avec un aspect placebo, et collectés couramment à l'aide de questionnaires et/ou de tests existants.
Dans le contexte de la présente invention, « traits de personnalité » doit être compris comme les caractéristiques d'un sujet relatives au psychisme du sujet, les caractéristiques physiques dudit sujet et/ou l'information sur les antécédents personnels de ce sujet. Lesdites caractéristiques du psychisme peuvent comprendre, mais ne pas se limiter aux caractéristiques émotionnelles, aux caractéristiques comportementales, aux croyances générales du sujet et/ou aux traits émotionnels.
Lesdits traits de santé peuvent comprendre toute information relative à la santé du sujet, ainsi qu'à celle de la famille du sujet. Lesdits traits de santé peuvent par exemple comprendre, mais ne pas se limiter aux maladies anciennes et présentes, aux traitements reçus, à l'utilisation présente et passée de médicaments, aux risques potentiels pour la santé, à la prédisposition génétique de développer une maladie, etc.
Dans le contexte de la présente invention, ledit apprentissage social peut être compris comme un processus où des sujets observent le comportement des autres et ses conséquences, ou des situations et modèles spécifiques pour modifier en conséquence leur propre comportement. Ledit test d'apprentissage social comprend de fournir à un sujet information ou stimuli comportemental, environnemental et/ou exemplaire, suscitant (ou non) ainsi une réponse chez ledit sujet, basée sur l'information reçue.
Dans le contexte de la présente invention, ledit test (bio) physique doit être compris comme n'importe quel test, en rapport avec la mesure ou la détection d'un paramètre biophysique. Par exemple, ledit test (bio) physique peut comprendre mais ne se limite pas à mesurer ou analyser un composé biologique dudit sujet ; à mesurer ou détecter une réaction biologique dudit sujet ; à réaliser un test neurologique sur ledit sujet ; à mesurer ou détecter une réaction sensorielle ; à réaliser un test tactile sur ledit sujet.
Par exemple, l'appareil Somedic Thermotest (Somedic AS, Stockholm, Suède) peut être utilisé pour délivrer une impulsion thermique quantifiée et reproductible via une thermode Peltier - de 2,5 □ 5 cm (12 cm2) - appliquée sur l'éminence thénar de la main non dominante.
De préférence, ledit test (bio) physique implique un test neurologique, somato-sensoriel, tactile ou analytique, ou des outils de réalité virtuelle ou n'importe quelle combinaison de ceux-ci.
Des exemples de tels tests objectifs peuvent inclure de contrôler le rythme cardiaque, de contrôler la pression sanguine, de contrôler la respiration, de mesurer un ou plusieurs composants ou métabolites du sang (par exemple chimie sanguine) ou autre liquide biologique, de mesurer des paramètres cutanés tels que débit sanguin, température, ou conduction cutanée ; ou autres mesures physiologiques comprenant de mesurer toute activité cérébrale ou neurologique, conduction cutanée par résonance (SCR), électroencéphalographie (EEG), EEG quantitative (QEEG), imagerie par résonance magnétique (IRM), IRM fonctionnelle, (IRMf), tomographie assistée par ordinateur (CT), tomographie par émission de positons (PET), électronystagmographie (ENG), tomographie à émission mono-photonique assistée par ordinateur (SPECT), magnétoencéphalographie (MEG), dispositif supraconducteur à interférence quantique (SQUIDS), électromyographie, poursuite oculaire, et/ou changement du diamètre pupillaire, tests de douleur comme par exemple procédure de douleur thermique.
Dans le contexte de la présente invention, ledit Facteur de Notation doit être compris comme une mesure d'une certaine caractéristique analysée (dans le cas présent la propension à présenter un effet ou une réponse placebo). Ledit Facteur de Notation peut être un facteur ou un paramètre numérique, comme indication de la caractéristique analysée basée sur une échelle spécifique, moyennant quoi plus le facteur numérique est haut (ou bas) sur l'échelle, plus la caractéristique analysée est susceptible d'être présente. Par exemple, dans le contexte de la présente invention, ledit Facteur de Notation peut fournir une échelle en ce qui concerne la propension d'un sujet à être éligible à un effet placebo. Dans un autre mode de réalisation, ledit Facteur de Notation peut être une classification d'un sujet analysé. Par exemple, dans le contexte de la présente invention, ledit Facteur de Notation peut déterminer si un sujet est répondeur ou non répondeur à un effet placebo (« oui » ou « non »). Dans encore un autre mode de réalisation, ledit Facteur de Notation est un profil ou un aperçu de la réponse Placebo. En général, ledit Facteur de Notation est une valeur (prédictive) (par exemple un code couleur, une définition, un terme, un facteur numérique, ...) de la réponse placebo ou de l'effet placebo d'un sujet.
Dans un mode de réalisation, ledit Facteur de Notation sera comparé à une ou plusieurs valeurs limites ou seuils, afin de déterminer la présence d'une réponse placebo chez un sujet. Si ledit Facteur de Notation est plus élevé qu'une valeur limite prédéfinie, ceci est l'indication de la présence d'une réponse placebo, ou d'une propension élevée de développer cette dernière.
Si le facteur de Notation est situé en dessous de la valeur limite, mais au-dessus d'une seconde valeur limite, une réponse placebo pourrait alors être présente. En dessous de la seconde valeur limite, la réponse placebo n'est pas présente.
Dans un autre mode de réalisation, ledit Facteur de Notation sera situé sur ou comparé à une échelle prédéfinie, moyennant quoi la hauteur du Facteur de Notation est alors directement proportionnelle à la propension à développer une réponse placebo ou à la présence d'une réponse placebo chez un sujet.
Le présent procédé présente l'avantage d'offrir un modèle d'un effet ou d'une réponse placebo, adoptant ainsi une approche multifactorielle et multi-intégrée. Des modèles de la réponse placebo se sont concentrés jusqu'à présent sur une quantité très limitée d'information, et des études ont échoué à fournir un lien cohérent entre les données rassemblées et la réponse placebo. La méthodologie présente et des outils dérivés de celle-ci s'efforcent de prendre en compte de multiples facettes de l'effet placebo, offrant ainsi un outil fiable, pour prédire une réponse placebo dans une grande quantité d'indications médicales. Dans ce but, la présente invention décrit une méthodologie et des outils qui font usage de donnée objectivée (par exemple obtenue en testant et/ou questionnant un sujet), et qui doit être considérée comme la « contribution » à la prédiction finale.
Dans un mode de réalisation préférentiel, ledit procédé comprendra des données à partir : - d'une ou de plusieurs enquêtes de personnalité ; - d'une ou de plusieurs enquêtes de santé ; - d'un ou de plusieurs tests d'apprentissage social ; et - d'un ou de plusieurs tests (bio) physiques qui se rapportent à un sujet ou réalisés chez un sujet.
Dans un autre mode de réalisation, ledit procédé comprend toute combinaison de 2 ou 3 des enquêtes et/ou tests ci-dessus.
La Figure 1 montre une vue d'ensemble schématique d'une méthodologie possible selon la présente invention.
Dans un mode de réalisation, ladite enquête de personnalité comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour caractériser des traits ou caractéristiques de personnalité d'un sujet qui sont stables dans le temps et imputables à la personne elle-même et ne sont pas l'effet de son environnement. Ledit ensemble de questions lié à la personnalité comprend une ou plusieurs questions pour mesurer les Cinq Grandes composantes (aisément connues du domaine) de la personnalité à savoir ouverture individuelle à l'expérience, conscience, extraversion, amabilité, et névrotisme (ou émotivité), toutes bien connues du professionnel du domaine.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour mesurer ou évaluer l'impact de l'environnement d'un sujet sur sa perception des problèmes liés à la santé.
Ledit ensemble de questions lié à l'impact de l'environnement comprend : - une ou plusieurs questions pour mesurer l'impact du comportement (agréable, ouvert, sévère...) ou de l'intervention (orale, actes...) du soignant, - une ou plusieurs questions liées à la sensation de contagion, suggestibilité ou tout autre facteur à même d'influencer l'équilibre entre réflexion et traitement automatique de l'information sur l'apparition, l'évaluation, le soulagement, l'évolution d'un symptôme lié à la santé... - une ou plusieurs questions pour évaluer le niveau d'anxiété, de peur, de découragement, de désespoir, de dépression lié à l'environnement d'un milieu clinique ou d'un soignant.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour évaluer l'impact de l'environnement d'un sujet sur sa croyance en un monde juste, son bien-être psychologique, sa qualité de vie psychologique, sa satisfaction au regard de la vie, sa résistance au stress et à la dépression.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour mesurer les attentes du sujet en regard d'un stimulus externe, des résultats positifs et négatifs d'une intervention ou d'un traitement, et pour évaluer sa propension à avoir une attitude positive ou négative en regard de facteurs externes ou de symptômes liés à la santé, de traitements spécifiques pour soulager des symptômes liés à la santé.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions qui sont posées après exposition dudit sujet soit à une information influencée par une attente soit à une information neutre. Dans le but de la présente invention, ladite information comprend toute information, liée directement ou indirectement au test réalisé et/ou au placebo donné et au mode d'action dudit placebo.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour évaluer la réponse sur les attitudes ou les émotions d'un sujet à des stimuli externes. Ledit ensemble de questions comprend des questions pour mesurer le niveau de maîtrise que le sujet croit avoir sur sa vie, le niveau de maîtrise de facteurs externes ou de symptômes liés à la santé sur sa vie tels que chance, destin, événements de la vie ou autres influences fortes (tels que par exemple parents, professionnels de santé, collègues de travail etc.) et pour mesurer le niveau de maîtrise d'autres influences fortes tels que parents ou apprentissage social, ..., sur son attitude à résister, combattre ou surmonter des facteurs externes agressifs ou des symptômes liés à la santé.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour évaluer le niveau (gravité) de symptômes liés à la santé.
Ledit ensemble de questions peut comprendre une ou plusieurs questions pour mesurer dans quelle mesure le sujet estime que des symptômes liés à la santé influencent son état général physique et psychologique comprenant le fonctionnement de son organisme, son activité, sa mobilité, sa capacité de travail, ses relations avec les autres, son sommeil, sa satisfaction au regard de la vie, son humeur, ..., et dans quelle mesure l'influence des symptômes liés à la santé sur son état général évolue avec le temps.
Dans encore un autre mode de réalisation, ledit ensemble de questions peut comprendre une ou plusieurs questions pour évaluer dans quelle mesure le soignant estime que des symptômes liés à la santé influencent l'état général physique et psychologique d'un patient comprenant le fonctionnement de son organisme, son activité, sa mobilité, sa capacité de travail, ses relations avec les autres, son sommeil, sa satisfaction au regard de la vie, son humeur, ..., et dans quelle mesure l'influence des symptômes liés à la santé sur son état général évolue avec le temps.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour évaluer le degré (intensité) de la douleur. Ledit ensemble de questions comprend une ou plusieurs questions pour mesurer : - dans quelle mesure le sujet estime que ladite douleur influence son état général physique et psychologique comprenant le fonctionnement de son organisme, son activité, sa mobilité, sa capacité de travail, ses relations avec les autres, son sommeil, sa satisfaction au regard de la vie, son humeur, ..., et dans quelle mesure l'influence de la douleur sur son état général évolue avec le temps. - dans quelle mesure le soignant estime que ladite douleur influence l'état général physique et psychologique d'un patient comprenant le fonctionnement de son organisme, son activité, sa mobilité, sa capacité de travail, ses relations avec les autres, son sommeil, sa satisfaction au regard de la vie, son humeur, ..., et dans quelle mesure l'influence de ladite douleur sur son état général évolue avec le temps.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions pour caractériser la typologie et la localisation de la douleur. Ledit ensemble de questions comprend une ou plusieurs questions pour définir : - les zones douloureuses, - comment le sujet traduit la douleur en termes et qualifications tels que douleur due au froid, brûlure, chocs électriques, chocs mécaniques, picotements, fourmillements, engourdissement, démangeaisons etc. - l'état physique de la zone douloureuse telle que hypoesthésie au toucher, hypoesthésie à la piqûre, douleur due ou augmentée lors d'actions mécaniques sur le corps tels que brossage, pincement etc.
Dans un autre mode de réalisation, ladite enquête comprend une ou plusieurs questions choisies dans l'un quelconque des ensembles de questions décrits ci-dessus. Les ensembles décrits ci-dessus peuvent se présenter sous la forme de questionnaires connus dans le domaine (par exemple Les Cinq Grands, Croyance en un Monde Juste, etc.) ou peuvent comprendre des questionnaires qui sont conçus de manière spécifique par les inventeurs de la présente invention.
Le Facteur de Notation décrivant la propension à une réponse placebo sera de préférence calculé par une fonction mathématique sur les données en entrée. Ledit modèle sera construit sur la base des données en entrée, la propension de l'effet placebo peut alors être calculée pour chaque sujet testé.
Le procédé actuel offre ainsi un ou plusieurs algorithmes qui permettent une corrélation entre les données en entrée et la propension à obtenir un effet placebo. De préférence, ledit modèle mathématique est mis en œuvre par traitement informatique.
Soit P une population définie selon une matrice X de n-lignes et p-colonnes des données en entrée et Y un vecteur de taille n correspondant aux réponses placebo observées. Chacune des lignes n de X correspond à un patient. Chacune des colonnes p de X correspond à un trait c'est-à-dire un trait de personnalité. Une signature S est un sous-ensemble des traits p en entrée. S est de taille p' inférieure ou égale à p. S est utilisé pour définir une nouvelle matrice X' de n-lignes et p'-lignes qui avec Y définit P'.
Production d'un modèle d'estimation sur P'. Le modèle résultant est appelé Μ. M est une fonction du vecteur x de taille p' à un résultat y. Ce résultat y est la réponse placebo prédite, soit le facteur de Notation dans le cas de la présente invention.
TRAITS
Les traits p constituant les colonnes de la matrice X décrite ici ont été identifiés par un professionnel du domaine sur la base de la compréhension présente des différents aspects potentiellement liés à l'effet placebo, et couramment collectés à l'aide de questionnaires et/ou de tests existants. Un professionnel du domaine comprendra que les traits saisis lors de tels tests et/ou enquêtes peuvent aussi bien être saisis lors d'enquêtes ou tests autres mais similaires. Les mêmes traits mais formulés de manière différente à celle décrite ici saisis lors d'enquêtes et/ou tests peuvent ainsi être aussi bien employés dans X plutôt que de restreindre la définition de X aux questionnaires et/ou tests décrits ci-dessus.
TYPE DE PRÉDICTION
Dans un mode de réalisation, des entrées du vecteur Y sont des variables binaires correspondant respectivement aux placebos répondeurs et placebos non répondeurs.
Dans un autre mode de réalisation, des entrées du vecteur Y sont des variables ordinales avec un nombre fini de modes correspondant aux différents niveaux de la réponse placebo (par exemple non répondeurs, faiblement répondeurs, légèrement répondeurs, fortement répondeurs).
Dans un autre mode de réalisation, des entrées de Y sont des variables continues correspondant soit à la probabilité de réponse placebo soit à l'intensité de la réponse placebo.
Dans un autre mode de réalisation, des entrées du vecteur y sont des variables nominales avec un nombre fini de modes correspondant aux différentes formes des réponses placebo.
MODÈLE
Dans un mode de réalisation, le modèle M a la forme d'un modèle de régression ou de classification linéaire.
Dans un autre mode de réalisation, le modèle M a la forme d'une méthode de recherche du plus Proche Voisin.
Dans encore un autre mode de réalisation, le modèle M a la forme d'un arbre de décision.
Dans un autre mode de réalisation, le modèle M est un ensemble de modèles selon les formes définies ci-dessus construit à partir divers sous-échantillonnages des colonnes et ou lignes de P'.
Sinon, classification ou régression peuvent être réalisées en utilisant d'autres procédés mathématiques bien connus du domaine.
Dans tous les cas, le compromis sensibilité et spécificité des modèles peut être réglé via un méta paramètre selon le contexte applicatif. La présente invention couvre tous les compromis possibles.
Comme décrit ici, des procédés pour prédire une réponse placebo ou pour identifier des sujets les plus à même à répondre au placebo, ne signifient pas de prétendre à une capacité prédictive de 100 %, mais indiquent si des sujets avec certains traits sont plus à même d'éprouver une réponse placebo que des sujets à qui de telles caractéristiques font défaut. Cependant, comme cela apparaîtra évident pour un professionnel du domaine, quelques sujets identifiés comme plus à même d'éprouver une réponse peuvent néanmoins échouer à décrire une réponse placebo mesurable. De la même façon, quelques sujets prédits comme non répondeurs peuvent néanmoins présenter une réponse placebo.
De préférence, l'attribution du Facteur de Notation est mise en œuvre par traitement informatique. Ce dernier permet une analyse rapide et fiable des données en entrée. Dans un mode de réalisation, ladite attribution peut être réalisée dans un endroit éloigné du site de collecte des données. Lesdites données peuvent être obtenues sur un site spécifique et transférées vers un second site (par exemple par voie électronique, systèmes de stockage dans le nuage, etc.), où ont lieu analyse des données et attribution du Facteur de Notation.
Ainsi, la présente invention se rapporte aussi à un procédé de traitement informatique pour prédire une réponse placebo chez un sujet. De préférence, ledit procédé de traitement informatique comprend : (a) saisie des données obtenues à partir d'enquêtes de personnalité et liées à la santé, de test d'apprentissage social et/ou (bio) physique réalisés par un sujet ; (b) données en entrée pour calculer une mesure de propension à répondre à un effet placebo.
Dans un mode de réalisation, une ou plusieurs corrélations peuvent être calculées entre les données en entrée. Ladite « corrélation » ou lesdites « corrélations » doivent être comprises comme la relation entre chacun des points de données collectés individuellement ou comme la totalité des données collectées avec la caractéristique à examiner. Ladite corrélation peut également être comprise comme la relation réciproque des données collectées avec ladite caractéristique. Dans la présente invention, la caractéristique à examiner est la propension à répondre à un effet placebo, qui sera définie en vertu de l'attribution d'un Facteur de Notation.
Une capture d'écran d'un mode de réalisation possible d'une interface informatique selon la présente invention est montrée dans la Figure 2. Basée sur certains traits saisis, l'intensité (Facteur de Notation) d'une réponse placebo est prédite. Dans le mode de réalisation comme montré dans la Figure 2, le Facteur de Notation est présenté en pourcentage.
Dans un autre aspect, la présente invention se rapporte aussi à un produit de programme informatique pour prédire une réponse placebo chez un sujet. De préférence, ledit produit de programme informatique comprend au moins un support de stockage lisible sur ordinateur ayant des parties de codes de programmes stockées lisibles sur ordinateur, les parties de codes de programme lisibles sur ordinateur comprenant des instructions pour comparer des données obtenues à partir d'enquêtes de personnalité et liées à la santé, de tests d'apprentissage social et/ou (bio) physiques réalisés par un sujet et/ou avec des données collectées à partir de sujets précédemment testés, calculant ainsi un Facteur de Notation pour ledit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de la propension à répondre à un effet placebo.
Dans un autre mode de réalisation, les données en entrée pour ledit sujet, comme les Facteurs de Notation de celui-ci peuvent être stockés dans une base de données ; ladite base de données peut être stockée sur un serveur externe. Une telle base de données peut servir à une analyse ultérieure et à affiner les algorithmes et requêtes utilisés pour déterminer ledit Facteur de Notation. Dans un autre mode de réalisation, enquête ou requêtes sont également stockées sur un serveur externe. Ce dernier permet à des tiers de faire usage de la méthodologie et du système, par exemple en se connectant à distance au système. Dans un autre mode de réalisation davantage préférentiel, ladite base de données et requêtes est éligible à un traitement informatique dématérialisé (« nuage informatique ») et à un stockage et/ou calcul dans le nuage.
Dans un mode de réalisation préférentiel, le Facteur de Notation obtenu et éventuellement le test imputé et/ou les résultats d'enquête pourront être résumés dans un rapport, ledit rapport peut être un rapport numérique envoyé à la personne qui fait usage de la méthodologie.
Le procédé de la présente invention est de manière spécifique utile pour prédire un effet placebo chez un sujet ou pour prédire la propension d'un sujet à émettre une réponse placebo, ledit sujet présentant ou étant préposé à une indication thérapeutique où un placebo est utilisé comme comparateur dans des essais de développement cliniques ou quand un effet placebo est reconnu pertinent pour ladite indication thérapeutique. Plus particulièrement, il se rapporte aux indications où un taux élevé de réponse placebo a été détecté. Ces indications peuvent comprendre mais ne se limitent pas à l'asthme évolutif, la dépression, la Douleur Neuropathique Périphérique, la douleur chronique, le cancer en phase terminale, un état neurodégénératif, une ataxie spinocérébelleuse, l'encéphalopathie, et autre état de dégénérescence cérébelleuse, l'insuffisance cardiaque congestive, la dystrophie musculaire, la cirrhose hépatique, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la maladie de Huntington, la sclérose en plaques (SP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA), l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde et toutes autres formes d'arthrite, le diabète sucré, l'emphysème, la dégénérescence maculaire, ou la glomérulonéphrite.
Les dernières indications sont connues pour avoir un lien avec un effet placebo. Donc, en mettant en œuvre la présente invention en vue de ces indications thérapeutiques, le traitement d'un patient peut être optimisé, des traitements inutiles peuvent être évités et des effets indésirables minimisés. La présente invention se rapporte donc aussi à un procédé pour identifier des sujets pour un traitement thérapeutique basé sur leur propension à répondre à un effet placebo, prédisant ainsi un Facteur de Notation selon le procédé comme décrit ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation préférentiel, ledit procédé est particulièrement utile pour prédire un effet ou une réponse placebo chez un sujet souffrant d'un trouble douloureux ou prédisposé à un trouble douloureux. Il a été montré que notamment dans le champ du traitement de la douleur, l'effet placebo peut être responsable à plus de 50 % de « l'activité » du médicament administré pour gérer la douleur.
Le procédé de la présente invention est de manière spécifique utile pour prédire une réponse placebo chez un sujet souffrant d'un trouble douloureux ou prédisposé à un trouble douloureux où un placebo est utilisé comme comparateur dans des essais de développement cliniques ou quand un effet placebo est reconnu pertinent pour ledit trouble douloureux. Plus particulièrement, il se rapporte aux troubles douloureux où un taux élevé de réponse placebo a été décelé.
La méthodologie selon la présente invention peut être appliquée de manière rapide, si nécessaire même plusieurs fois par jour. Ceci est une grande amélioration en regard des méthodologies habituellement utilisées, qui sont fastidieuses et exigent beaucoup de temps. Les méthodologies utilisées jusqu'à présent pour évaluer une possible réponse placebo ne permettent pas plusieurs tests sur un jour. À cet égard, la méthodologie selon la présente invention peut être réalisée dans un délai d'environ ou de moins de 3 heures, de préférence de moins de 2 heures, de préférence encore de moins de 1 heure. De préférence encore, ladite méthodologie peut être réalisée au moins deux fois par jour, par exemple 2 ou 3 fois par jour. Ladite méthodologie selon la présente invention peut être réalisée plusieurs fois par semaine, au moins 7 fois par semaine, de préférence encore 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, etc. fois par semaine ou plus.
La méthodologie selon la présente invention comprend moins de 250 questions et/ou tests qui doivent être complétés par le sujet, de préférence encore 160 questions et/ou tests ou moins de 160 questions et/ou tests, de préférence encore moins de 100, de préférence encore entre 1 et 99, de préférence encore entre 1 et 90, de préférence encore entre 1 et 80, entre 1 et 70, entre 1 et 60, entre 1 et 50, moins de 50, moins de 40, moins de 30, entre 1 et 20, moins de 20, entre 1 et 15, moins de 15, entre 1 et 10.
En conséquence, la méthodologie peut être réalisée très rapidement, sans entraîner de charge injustifiée pour le sujet ou le patient.
Dans un autre aspect, le procédé de la présente invention peut être également utilisé pour sélectionner des participants à un essai clinique. Comme utilisé ici « un essai clinique » ou « une étude clinique » doit être compris comme concernant tous types d'études liés à la santé pour lesquelles obtenir des données en matière de sécurité et d'efficacité est un prérequis. Comme tel, ledit essai ou ladite étude clinique peut faire référence à n'importe quelle étude de recherche, telle qu'une étude de recherche biomédicale ou en matière de santé, conçue pour obtenir des données en matière de sécurité ou d'efficacité d'un traitement thérapeutique tel qu'un médicament, un dispositif, ou un traitement. Ledit essai ou ladite étude clinique peut également se rapporter aux études épidémiologiques ou d'observation, aux études de marché et enquêtes.
De telles études peuvent être conduites pour étudier des médicaments ou dispositifs entièrement nouveaux, de nouvelles utilisations de médicaments ou dispositifs connus, ou même pour étudier des traitements anciens ou passés qui n'ont pas été utilisés en médecine occidentale ou reconnus efficaces lors de telles études. Des études cliniques comprennent fréquemment l'utilisation de traitements placebo pour un groupe de sujets. Des études cliniques sont dans certains modes de réalisation conduites en tant qu'études double insu où les sujets ne savent pas s'ils ont reçu un principe ou un traitement présumé actif pour l'état testé, ou un placebo dépourvu d'effet physiologique sur l'état. De plus, dans de telles études double insu, les chercheurs aussi qui collectent les données ne connaissent pas lesquels sujets ont reçu placebo ou traitement actif. Des études double insu aident à prévenir le préjugé pour ou contre le traitement testé. De plus, alors que l'utilisation de placebo peut aider à faire la preuve de l'efficacité de nouveaux médicaments, s'il s'avère qu'une étude de recherche inclut beaucoup de personnes qui répondent au placebo, il est bien plus difficile d'établir l'efficacité de ce que pourrait être un composé thérapeutique digne d'intérêt. Un autre écueil est que dans de petites cohortes (en phase I et II notamment), la distribution des placebos répondeurs est très probablement déséquilibrée. Ceci peut tourner en faveur ou en défaveur du traitement étudié, mais en tout cas, ceci représente un manque de maîtrise de la réponse placebo.
Par conséquent, des essais cliniques souffrent souvent du fait que des données obtenues et des conclusions qui en découlent sont entachées par l'influence de l'effet placebo qui n'a pas (ou pas correctement) été pris en compte. En conséquence, les résultats obtenus peuvent être dépourvus de fiabilité. Souvent les problèmes remontent jusqu'à une sélection inadéquate des participants ou à une stratification non optimisée des participants à l'essai. En commençant avec des groupes de participants stratifiés de manière incorrecte ou non optimale, la mise en place globale de l'essai peut être compromise. Par conséquent, il y a ainsi un besoin dans le domaine d'un procédé amélioré pour sélectionner des participants à un essai clinique ou pour affecter un patient de l'essai dans divers groupes de l'essai.
Ledit procédé de sélection ou de gestion des participants à un essai clinique comprend de préférence les étapes suivantes : (a) établir au moins un critère d'inclusion et/ou d'exclusion pour l'essai clinique qui contient une mesure de la propension d'un participant à répondre à un placebo ; (b) éliminer, a priori, de l'essai clinique tout participant qui ne satisfait pas aux critères d'inclusion ou d'exclusion requis.
Dans un mode de réalisation de la présente invention, ledit essai clinique se rapporte à un trouble douloureux.
Aux fins de la présente invention, ladite gestion comprend l'affectation de manière équilibrée des participants dans divers groupes de l'essai.
Dans un mode de réalisation préférentiel, une mesure de la propension à répondre à un effet placebo est prédite selon le procédé comme décrit ci-dessus. De préférence, seuls seront sélectionnés lesdits candidats qui présentent un Facteur de Notation conforme à ou compris dans un intervalle ou un profil spécifique prédéfini.
En raison du risque de temps et de dépense supplémentaires pour qualifier un candidat à une étude clinique, il est utile d'établir en premier le fait que le candidat est par ailleurs qualifié pour participer à l'essai clinique sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion de l'essai clinique. Il est également utile dans certaines applications des procédés d'utiliser la probabilité d'être prédisposé à un effet placebo comme critère supplémentaire pour l'inclusion dans, ou l'exclusion de, l'étude ou pour affecter un participant à un groupe spécifique de l'essai.
Dans un mode de réalisation, ledit essai clinique se rapporte à un trouble douloureux.
En conséquence, la présente invention se rapporte aussi à un médicament approuvé par une agence réglementaire pour le traitement thérapeutique, ledit médicament a été testé dans un ou plusieurs essais cliniques moyennant quoi lesdits participants étaient sélectionnés, selon le procédé mentionné ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation préférentiel, ledit médicament est approuvé pour le traitement thérapeutique d'un trouble douloureux. Un tel médicament peut comprendre, mais pas se limiter aux paracétamol, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs COX-2, opioïdes, flupirtine, antidépresseurs tricycliques, inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, antagonistes NMDA, anticonvulsivants, cannabinoïdes, analgésiques adjuvants, tels que néfopam, orphénadrine, prégabaline, gabapentine, kétamine, cyclobenzaprine, duloxétine, scopolamine ou toute combinaison de ces derniers.
Dans un autre aspect, la présente invention se rapporte aussi à un procédé pour améliorer l'analyse de donnée des données d'un essai clinique pour un traitement thérapeutique. Ledit procédé pour améliorer l'analyse de données des données d'un essai clinique pour un traitement thérapeutique comprend les étapes ; (a) obtenir un ensemble de données cliniques brutes ; (b) évaluer les données cliniques brutes par des procédés standards pour produire des résultats préliminaires ; (c) obtenir l'identité de chaque participant de l'essai (c'est-à-dire ne pas anonymiser les données) ; (d) évaluer la probabilité d'une réponse placebo chez chaque participant selon la méthodologie et/ou le programme informatique décrit ci-dessus ; (e) créer un ensemble modifié des données cliniques en modifiant les données cliniques brutes par rétraction dudit effet placebo pour chaque participant.
Dans un mode de réalisation préférentiel, ledit traitement est un traitement thérapeutique d'un trouble douloureux.
Le professionnel du domaine appréciera que l'étape (a) soit un prérequis au procédé, en ce que le procédé ne peut pas être appliqué tant que des données cliniques ne sont pas disponibles, par exemple un essai clinique est soit complet, soit au moins en cours de collection de données initiales. Il faut comprendre que l'étape (b), c'est-à-dire évaluer les données par des procédés standards n'est pas essentielle au procédé et peut être éliminée cependant, on estime qu'elle sera généralement employée par les chercheurs ou les analystes et généralement attendue par des agences réglementaires.
Dans l'étape (d), la prédisposition des participants à répondre à un effet placebo et, en conséquence, à émettre une réponse placebo est déterminée par le procédé décrit ci-dessus. Un Facteur de Notation comme défini ci-dessus est attribué aux participants. Les résultats concernant ceux des participants qui ont un Facteur de Notation conforme à ou dans un intervalle spécifique prédéfini, ou conforme à un ou plusieurs des critères d'inclusion et/ou d'exclusion, sont identifiés, éliminés, ou statistiquement ajustés pour tenir compte du fait que ceux-ci peuvent être susceptibles d'être prédisposés à un effet placebo ou à émettre une réponse placebo pendant l'essai clinique. Le professionnel du domaine comprendra que les données modifiées (identifiées, éliminées, ou statistiquement ajustées) seront celles qui se rapportent à l'essai clinique pour ces participants. Des données qui ne seraient pas modifiées comprendraient des données ne se rapportant pas à un effet placebo attendu. De même ne seraient pas modifiées les données collectées et l'information factuelle de base relative au fait d'être susceptible d'être prédisposé à un effet placebo (par exemple des données brutes resteraient intactes).
Des données qui peuvent être modifiées comprendraient des données en réponse au traitement thérapeutique ou au placebo. La modification la moins souhaitable est d'identifier simplement des données suspectes venant d'un effet placebo attendu, par exemple avec une série de notes de bas de page ou autres notes explicatives. Si les données d'un effet placebo attendu peuvent être éliminées de l'ensemble de données sans compromettre l'intégrité des analyses statistiques ultérieures, ceci peut être plus souhaitable. Autrement, des données de sujets susceptibles d'être prédisposés à un effet placebo peuvent être ajustées statistiquement. Des modèles statistiques sont accessibles et des professionnels du domaine seront aisément capables d'appliquer des ajustements statistiques appropriés ou adéquats aux données collectées pour permettre la création de l'ensemble de données modifiées.
Dans une étape alternative (e), ou une étape supplémentaire (f) des données modifiées sont créées en supprimant ou en réinterprétant les résultats des sujets attribués par erreur à un groupe spécifique de l'essai ou à l'origine de groupes déséquilibrés. En créant des groupes comparatifs justes (par exemple des groupes à effet placebo équilibré), les données peuvent être normalisées.
Le procédé décrit ci-dessus est également adapté pour améliorer la qualité des données issues d'essais cliniques en réévaluant régulièrement cette donnée concernant un effet placebo d'un sujet et de sa propension à émettre une réponse placebo, comprenant son changement/sa dérive de la réponse pendant le traitement. Ceci peut se produire à la fin de l'essai clinique, mais de préférence la réévaluation est faite régulièrement tout au long de l'essai clinique sur la base de la réponse du sujet.
Une image beaucoup plus claire de l'efficacité thérapeutique d'un traitement peut émerger de l'étude ou de l'analyse des données cliniques modifiées comparée à la compréhension issue des données brutes. En éliminant ou en ajustant l'effet placebo attendu ou le changement/la dérive de la réponse placebo, des effets confondants peuvent être retirés.
Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent une autre étape de comparer les résultats préliminaires et les résultats modifiés pour produire une comparaison, et éventuellement d'utiliser la comparaison dans le cadre d'une demande d'autorisation d'une agence réglementaire.
Dans un autre aspect, la présente invention se rapporte à un procédé pour identifier des sujets pour un traitement thérapeutique basé sur leur propension à répondre à un effet placebo, le procédé comprenant la prédiction d'un Facteur de Notation selon la méthodologie et/ou le système informatique comme décrits ci-dessus.
Pour cet aspect de l'invention, le traitement thérapeutique comprend par exemple une posologie modifiée ou réduite, une durée de traitement thérapeutique modifiée ou réduite, un traitement thérapeutique avec moins d'effets indésirables qu'un traitement standard, une alternative à un traitement standard, ou un placebo.
Parce que le procédé sélectionne des placebos répondeurs attendus, on peut s'attendre à ce que certains traitements thérapeutiques avec des principes actifs, des dosages plus faibles, des durées plus courtes, et/ou des taux sanguins circulants du principe actif plus bas, ou similaires peuvent agir aussi bien ou fournir les mêmes avantages cliniques chez les placebos répondeurs attendus que des dosages plus élevés, des durées plus longues, et/ou des taux sanguins circulants du principe actif plus élevés chez des placebos non répondeurs. Parce que des populations de placebos répondeurs attendus n'ont pas précédemment pu être déterminées a priori, il n'a pas été possible de considérer les avantages qui reviendraient à cette population tels que des effets indésirables réduits, une durée d'exposition réduite, des périodes de clairance réduites, ainsi que les avantages potentiels pour les prestataires médicaux de coûts réduits pour de telles populations. Étonnamment, comme résultat de la découverte de l'inventeur, des essais cliniques conçus pour tester de telles hypothèses sont maintenant possibles.
De tels procédés peuvent avoir des avantages particuliers quand un sujet souffre d'un état lié à la santé comprenant anxiété, ou dépression ou un trouble lié à l'anxiété ou lié à la dépression, une neuropathie, ou douleur chronique et quand le traitement thérapeutique traite l'état. Étant donné que les placebos répondeurs attendus sont plus susceptibles de remarquer et/ou de signaler des améliorations dans leur état personnel d'anxiété, de dépression, ou de douleur (en théorie étant plus facilement dans « l'auto-expérience »), il est prévu que ces états et types d'états associés seraient bien adaptés au traitement thérapeutique selon le procédé.
Ces procédés sont significatifs pour éclaircir scientifiquement le rôle thérapeutique d'un traitement proposé en éliminant ou minimisant des résultats confondants, et en conséquence sont précieux pour l'industrie pharmaceutique et pour les agences réglementaires chargées de veiller à la sécurité et à l'efficacité des nouveaux médicaments et autres traitements thérapeutiques. Les procédés généralement comprennent les étapes pour évaluer un Facteur de Notation d'un candidat déterminant ainsi la probabilité que le candidat répondra à un placebo basée sur l'estimation.
La présente invention se rapporte également à un outil complémentaire de diagnostic. Ledit outil complémentaire de diagnostic doit être compris comme un outil pour prédire si un patient répondra à un certain traitement. Dans un mode de réalisation, ledit outil complémentaire de diagnostic selon la présente invention est un outil complémentaire de diagnostic pour prédire un effet placebo chez un sujet. Ledit outil comprend de préférence des instructions pour calculer un Facteur de Notation pour ledit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de propension à répondre à un effet placebo, basée sur des données obtenues à partir de traits de personnalité et/ou de traits liés à la santé et/ou de tests d'apprentissage social et/ou d'un ou de plusieurs tests (bio) physiques réalisés par ledit sujet.
Ce dernier permettra d'améliorer des résultats du patient et de diminuer des coûts de soins de santé. Pour des patients avec une certaine maladie, ceux qui sont identifiés comme « non susceptibles de répondre » peuvent rapidement passer à d'autres — peut-être plus efficaces — traitements s'ils existent.
En outre, l'outil complémentaire de diagnostic selon la présente invention aide le système de santé à réduire des coûts en identifiant la population de patients qui plus probablement bénéficiera du traitement, et à exclure des traitements qui ne sont pas susceptibles d'être efficaces. Ceci est notamment important alors que certaines thérapeutiques à prix élevé (par exemple pour le cancer) entrent sur le marché. Un avantage supplémentaire peut être réalisé en diminuant des coûts liés à la gestion des effets indésirables ou des hospitalisations dues à des traitements inutiles.
Dans un autre aspect, ladite présente invention se rapporte à l'utilisation de l'outil complémentaire de diagnostic comme décrit ci-dessus pour un traitement spécifique de patient ou pour une stratification de sujets en vue d'un essai clinique pour un traitement spécifique, de préférence un trouble douloureux.
Comme indiqué ci-dessus, l'outil peut être utilisé pour décider du traitement optimal d'un patient. En second lieu, ledit outil peut aussi servir à classifier/stratifier des sujets engagés dans un essai clinique ou un traitement spécifique. Avant d'être engagés dans un essai clinique, la propension à la présence d'un effet placebo peut en premier lieu être évaluée chez un sujet, après quoi il peut être décidé dans quel groupe le sujet peut être catégorisé.
Dans un autre mode de réalisation, ledit outil complémentaire de diagnostic sera utile en tant qu'outil pour prédire si oui ou non, lors d'un traitement ou d'un essai, le résultat de l'essai est dépourvu d'une réponse placebo (comprenant changement/dérive). L'outil selon la présente invention est rapide et fiable, peut être utilisé plusieurs fois tout au long de l'essai et est adapté pour qualifier et/ou quantifier un changement/une dérive d'une réponse placebo.
Finalement, la présente invention se rapporte également à un ensemble de questions ou enquêtes, ou une combinaison de ces dernières, utilisé soit dans un procédé comme décrit ci-dessus, ou dans un outil complémentaire de diagnostic comme expliqué ci-dessus. L'invention sera ensuite décrite par des exemples qui ne sont pas limitants pour l'invention.
Exemple 1 :
Description d'un essai clinique avant pour but de collecter les « variables/données en entrée » et d'estimer des valeurs réelles d'une réponse placebo en situation expérimentale où le niveau de réponse placebo peut être évalué a posteriori
Le premier exemple avait pour but de collecter parmi un échantillon de patients avec douleur neuropathique c'est-à-dire, - les variables en entrée jugées a priori essentielles pour prédire une réponse placebo et - une estimation réelle d'une réponse placebo mesurée en situations spécifiques où le niveau de la réponse placebo peut être évalué.
Cet Exemple 1 avait pour but de montrer que les variables/données en entrée, en absence du procédé ou de l'outil de l'invention, ne sont pas aptes à prédire la réponse placebo de tels patients.
Ainsi une étude clinique a été conduite [ci-après étude Clinique A]. L'étude Clinique A avait pour objectif de prédire une réponse placebo chez un sujet (le Facteur de Notation) après enquête sur la relation entre le profil du patient (comme défini par son histoire médicale, ses traits de personnalité, ses attentes ou caractéristiques générales comme l'âge, l'Indice de Masse Corporelle (IMC), ...) et sa réponse placebo. L'étude a été réalisée dans le champ de la douleur neuropathique périphérique, et est jugée pour servir de modèle pour d'autres champs ou applications.
Les patients étaient soumis à 245 questions ou requêtes connues dans le domaine [212 requêtes (exprimant plusieurs variables de trait ou symptômes douloureux) qui ont été posées avant traitement placebo et 33 requêtes ont été répétées pendant l'étude] ; les réponses à ces questions ont été définies comme les « données/variables en entrée ». Ces variables ont été jugées inaptes à prédire un Score placebo (Facteur de Notation) en tant que tel (c'est-à-dire, sans aucune modélisation mathématique), seule une description du sujet est fournie. Dans une nouvelle tentative, les variables ont été utilisées dans des approches de modélisation mathématique pour arriver à un score prédictif.
Les inventeurs de la présente invention étonnamment ont trouvé ensuite que le nombre des variables en entrée peut être limité, rendant le test moins fastidieux pour les patients, tout en permettant encore une prédiction fiable et précise.
Randomisation L'étude a été réalisée sur 41 patients.
Des patients ont été répartis en 2 cohortes sur la base de 4 traits différents de personnalité.
Des patients de la Cohorte 1 ont suivi la procédure étudiée de renforcement du placebo constituée d'une information orientée vers une attente positive sur le médicament T41001 (en réalité des pilules de placebo), d'un apprentissage social d'observation positif et d'une modulation du conditionnement à la douleur. En conséquence, l'Investigateur chargé du recrutement a communiqué aux patients l'amélioration attendue du traitement. Chaque patient a regardé une vidéo présentant des propriétés du médicament T4P1001 (placebo) et décrivant la procédure par douleur thermique, les stimuli avant traitement et les stimuli douloureux modifiés après traitement. Le patient a été soumis ensuite à des stimuli thermiques douloureux avant traitement. Après les stimuli douloureux, des patients ont reçu leur première capsule de placebo et ont subi un nouveau conditionnement par douleur thermique approximativement une heure après la prise. Le protocole de conditionnement par douleur thermique après traitement a été modifié de manière intentionnelle par rapport à l'avant traitement en ce que l'intensité moyenne a été réduite afin d'induire une croyance du patient en une analgésie efficace.
Des patients randomisés de la. Cohorte 2 ont suivi la procédure fictive constituée d'absence d'amélioration attendue, d'un apprentissage social d'observation neutre et d'absence de modulation des stimuli douloureux. En conséquence, l'Investigateur chargé du recrutement a communiqué une information neutre sur le traitement. Des patients ont regardé une vidéo présentant des propriétés neutres du médicament T4P1001 (en réalité des pilules de placebo) et décrivant uniquement la procédure de douleur thermique avant traitement sans stimuli après traitement. Ils ont subi un protocole de stimulus thermique douloureux avant traitement et ont reçu à la suite leur première capsule de placebo. Approximativement une heure après la prise, ils ont subi un stimulus thermique douloureux intentionnellement de même intensité qu'avant la prise. Évaluation a posteriori de la réponse placebo des patients inclus
La conception de cette étude a permis d'établir une estimation de la réponse placebo « réellement expérimentée » a posteriori pour chacun des patients inclus dans la Cohorte 1 et la Cohorte 2. Ladite estimation a posteriori sera utilisée dans les Exemples 2 et 3 pour tester la capacité des Facteurs de Notation de l'invention à prédire correctement une réponse placebo (par comparaison avec une réponse a posteriori avec le Facteur de Notation obtenu).
Ainsi, la réponse placebo a posteriori a été mesurée en contrôlant par rapport à la valeur initiale le changement de l'intensité de la douleur du patient après traitement, mesuré par la moyenne Hebdomadaire des Scores de Douleur quotidienne Moyenne (APS) des dernières 24 heures. En pratique, l'intensité de la douleur utilisant le Score de Douleur Moyenne (APS) a été mesurée comme ci-après : des patients des deux cohortes ont noté dans un carnet chaque jour l'intensité de leur douleur évaluée en répondant à la question « Pouvez-vous s’il vous plaît nous indiquer votre douleur moyenne pendant les dernières 24 heures ? Pour cela, entourer le nombre le plus significatif sur cette échelle » [c'est-à-dire, une échelle numérique (EN) à 11 niveaux de 0 (absence de douleur) à 10 (douleur maximale imaginable)].
Les moyennes Hebdomadaires de APS [WAPS] ont été calculées pour chacun des 41 patients à la fois avant [valeur initiale] et après le traitement [pilule placebo + procédure de renforcement du placebo (pour les patients de la cohorte 1) ; pilule placebo + procédure neutre (pour les patients de la cohorte 2)].
Il est bien connu du professionnel du domaine que, pour des patients recevant une pilule/médicament placebo, lorsque le changement du score WAPS de la valeur initiale [AWAPS] est > 0 sur l'échelle EN de 11, ceci signifie que la douleur a augmenté à la fin de l'étude par rapport à la valeur initiale. Quand le changement du score WAPS de la valeur initiale [AWAPS] est < 0, ceci signifie que la douleur a diminué à la fin de l'étude. Quand la diminution de WAPS est > 1 (ainsi quand AWAPS est inférieur à -1, par exemple, AWAPS = -1,5, -2,0, -5,3 pour donner quelques exemples numériques) ceci indique non seulement une diminution significative de la douleur à la fin de l'étude mais aussi une contribution significative de l'effet placebo à la réponse du patient au traitement de la douleur. Ainsi dans les Exemples 2 et 3, quand les valeurs de AWAPS sont < -1, ceci indique qu'une réponse placebo existe.
Dans l'essai clinique de l'Exemple 1 [41 patients randomisés], 24 patients avaient un AWAPS > 0 [douleur augmentée après le traitement] et 17 patients avaient un AWAPS < 0 [douleur diminuée après le traitement]. Parmi les 17 derniers patients, 11 patients avaient une diminution de WAPS > 1 indiquant qu'ils étaient de fait placebos répondeurs.
Description des questions et tests réalisés pour collecter les données/variables en entrée À chacun des 41 patients, 212 requêtes (exprimant plusieurs variables de traits et symptômes douloureux) ont été posées avant le traitement placebo et 33 requêtes ont été répétées pendant l'étude. Ces requêtes ont été sélectionnées à partir des ensembles de questionnaires validés connus du domaine. Les réponses des patients à chacune des 245 questions ont été évaluées sur une échelle de scores de 0 à 5 (réponses évaluées) ou de 0 à 10 (4 questions).
Le tableau suivant donne une liste des catégories principales de requêtes qui ont été posées aux patients.
Tableau 1.1 : Types de questionnaires et de questions sélectionnés à partir d'ensembles de questions utilisés pour collecter les « variables/données en entrée »
Exemple de requêtes qui ont été posées relatives aux attentes d'un sujet, pour évaluer la réponse sur les attitudes ou les émotions d'un sujet : - dans quelle mesure espérez-vous que ce traitement changera votre douleur présente ? - avec quelle force souhaitez-vous un soulagement de la douleur ?
Exemples de requêtes qui ont été posées relatives aux traits de personnalité d'un sujet et l'impact de son entourage - Je pense que j'ai tendance à rejeter la faute sur les autres - Je pense que j'ai une nature indulgente
Exemples de requêtes qui ont été posées relatives aux traits de personnalité d'un sujet (« extraversion ») - Je pense avoir une personnalité affirmée - Je pense que je suis extraverti, sociable
Exemples de requêtes qui ont été posées relatives à « l'évaluation de la réponse sur les attitudes et les émotions d"un sujet à des stimuli externes » - Je maîtrise ma santé - Les médecins maîtrisent ma santé
Exemples de requêtes qui ont été posées relatives à « l'impact de l'environnement d'un sujet sur les problèmes liés à la santé et/ou psychologiques » - Je pense que les gens me traitent de manière équitable dans la vie. - Je pense que mes efforts sont remarqués et récompensés.
Exemples de requêtes qui ont été posées relatives au niveau des symptômes de santé (« auto-évaluation de la santé ») - « Si vous prenez en considération toutes les différentes façons par lesquelles la douleur a une influence sur vous et sur votre vie comment évaluez-vous alors votre état au cours de la dernière semaine ? ».
Au total, 245 scores (sur une échelle de 0 à 5 ou de 0 à 10, par exemple Échelle de score Likert) aux réponses ont été collectés pour chacun des patients examinés (21 recevant un conditionnement placebo et 22 recevant une information neutre). Pour chaque patient, le temps nécessaire pour collecter les réponses à toutes les questions a été estimé à approximativement 3 heures.
En conséquence, les scores biophysiques et les réponses aux questions ne sont pas aptes à fournir une valeur unique d'évaluation de la réponse placebo. Les données collectées sont aptes à fournir au soignant une description générale d'un patient, mais pas plus.
Il n'y a pas d'indications en tant que telles qui puissent prédire la propension de ces patients à présenter une réponse placebo, donc à prédire une réponse placebo, en particulier à prédire le AWAPS estimé comme mesuré a posteriori dans l'étude Clinique A.
Exemple 2. Comparaison entre la prédiction de la réponse placebo des patients de l'Exemple 1 fie Facteur de Notation! et leur réponse placebo réelle mesurée a posteriori
Exemple 2.1 - Utilisation d'un algorithme de régression linéaire (ARL) pour produire un Facteur de Notation en utilisant les variables en entrée collectées dans l'Exemple 1 L'Exemple 2.1 montre la capacité d'un algorithme de régression linéaire tel que ARL-1 (voir ci-dessous) à utiliser les données [données démographiques, données de valeur initiale en réponses aux 212 questions et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi 30 patients (des 41 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1) afin de prédire une réponse placebo [le Facteur de Notation] pour chacun des 30 patients. ARL-1 utilisé : f(x) = -(-6,309 + 0,030*xl + 0,268*x2 + l,308*x3 - 0,058*x4 + 0,031*x5 - 0,220*x6 + 0,297*x7)-» y où : f(x) - y, y est le Facteur de Notation y est la réponse placebo « réelle » basée sur la variation du score WAPS [□ WAPS] f(x) est le modèle, une fonction de x, et x sont les variables en entrée, x={xl=[Âge], x2=[Attente], x3=[Amabilité], x4=[Extraversion], x5=[Facteur interne de perception de problèmes liés à la santé], x6=[Croyances en un Monde Juste], x7=[Auto-évaluation de la santé]}. ARL-1 a été utilisé pour le traitement des données en entrée de 30 patients de l'étude clinique A et a prédit la réponse placebo sous la forme de résultat continu. Les Facteurs de Notation correspondants [appelés «ÿ» dans ARL-1 de l'exemple] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□ WAPS]. La comparaison entre le Facteur de Notation et la réponse placebo a posteriori est donnée dans le Tableau 2.1.
Le Facteur de Notation dans l'Exemple 2.1 est une valeur continue.
Tableau 2.1 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori
En se basant sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 2.1, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation est 0,775, mesurée par la corrélation de Pearson entre le Facteur de Notation et la réponse placebo a posteriori.
Dans le tableau 2.1, quand le Facteur de Notation est inférieur à -1 qui est une valeur limite prédéfinie, ceci indique la présence d'une réponse placebo, ou une forte propension à développer cette dernière.
Exemple 2.2 - Utilisation d'un algorithme de classification linéaire (ACL) pour produire un Facteur de Notation binaire en utilisant les variables en entrée collectées dans l'Exemple 1 L'Exemple 2.2 montre la capacité d'un algorithme de classification linéaire tel que ACL-1 (voir ci-dessous) à utiliser les données [données démographiques, réponses aux 212 questions et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi le sous-ensemble de 30 patients de l'Étude Clinique A de l'Exemple 1. ACL-1 utilisé : f(x) = sign(-2,026 + 0,011*xl + 0,004*x2 + 0,501*x3 - 0,128*x4 + 0,022*x5 - 0,067*x6 + 0,214*x7) -» y où : f(x) - y, y est le Facteur de Notation binaire y est la réponse placebo "réelle" de type binaire, mesurant si la diminution du score WAPS est supérieure à 1. Quand la diminution de WAPS est > 1 (donc quand □ WAPS est inférieur à -1) ceci indique non seulement une diminution significative de la douleur à la fin de l'étude mais aussi une contribution significative de l'effet placebo à la réponse du patient au traitement de la douleur, x sont les variables en entrée, x = {xl, x2, ..., xn>, avec x = {xl = [Âge], x2 = [Durée des symptômes], x3 = [Amabilité], x4 = [Extraversion], x5 = [Facteur interne de perception de problèmes liés à la santé], x6 = [Croyances en un Monde Juste], x7 = [Découragement]}, et f(x) est le modèle, une fonction de x ACL-1 a été utilisé pour le traitement des données en entrée de 30 patients de l'étude Clinique A. Les Facteurs de Notation binaires correspondants [appelés « y » dans ACL-1 de l'exemple] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » binaire a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□WAPS]. La comparaison entre le Facteur de Notation binaire et la réponse placebo binaire a posteriori est donnée dans le Tableau 2.2
Le Facteur de Notation dans l'Exemple 2.2 est une valeur nominale.
Tableau 2.2 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation binaire] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori. Dans la colonne 4, quand le □ WAPS était <-l alors le score « réel » de type binaire [Y] était indiqué comme VRAI (Placebo répondeur). Quand GWAPS était >-l alors le score de type binaire était indiqué comme FAUX (Placebo non répondeur).
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 2.2, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation binaire est 0,90.
Exemple 2.3 - Utilisation d'un algorithme de classification non linéaire basé sur des exemples pour produire un Facteur de Notation binaire en utilisant les variables en entrée collectées dans l'Exemple 1 L'Exemple 2.3 montre la capacité d'un algorithme de classification non linéaire tel que le modèle du premier plus proche voisin présenté dans ACN-1 (voir ci-dessous) pour utiliser les données [données démographiques, réponses aux 212 questions et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi les 30 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1. D'autres modèles non linéaires comprenant mais ne se limitant pas aux arbres de décision ou aux réseaux neuronaux artificiels ont montré des résultats similaires. ACN-1 utilisé : f(x) est calculé selon ce qui suit :
La distance entre un nouveau patient x et chacun des 30 patients de référence est calculée
Le patient de référence le plus proche est choisi
Sa catégorie (répondeur/non répondeur, observée a posteriori) est retenue comme prédiction de la catégorie de x où : f(x) - Y, y est le Facteur de Notation binaire y est la réponse placebo "réelle" de type binaire, mesurant si la diminution du score WAPS est supérieure à 1 [□ WAPS < -1] x sont les variables en entrée, x = {xl = [Âge], x2 = [Durée des symptômes], x3 = [Amabilité], x4 = [Extraversion], x5 = [Facteur interne de perception de problèmes liés à la santé], x6 = [Croyances en un Monde Juste], x7 = [Découragement]}, f(x) est le modèle, une fonction de x, et des distances entre patients sont mesurées par la distance Euclidienne entre leurs variables en entrée normalisées. ACN-1 a été utilisé pour le traitement des données en entrée de 30 patients de l'étude clinique A. Les Facteurs de Notation binaires correspondants [appelés « y » dans ACN-1 de l'exemple] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » binaire a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□WAPS]. La comparaison entre le Facteur de Notation binaire et la réponse placebo binaire a posteriori est donnée dans le Tableau 2.3.
Le Facteur de Notation de l'Exemple 2.3 est une valeur binaire.
Tableau 2.3 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation binaire] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori. Dans la colonne 4, quand le □ WAPS était <-l alors le score « réel » de type binaire [Y] était indiqué comme VRAI (Placebo répondeur). Quand le □ WAPS était >-l alors le score de type binaire était indiqué comme FAUX (Placebo non répondeur). [PPV indique le Plus Proche Voisin].
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 2.3, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation binaire est 0,83.
Exemple 2.4 - Utilisation d'un algorithme de classification non linéaire basé sur des règles pour produire un Facteur de Notation binaire en utilisant les variables en entrée collectées dans l'Exemple 1. L'Exemple 2.4 montre la capacité de l'algorithme de classification non linéaire tel que le modèle du premier plus proche voisin présenté dans ACN-2 (voir ci-dessous) pour utiliser les données [données démographiques, réponses aux 212 questions et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi les 30 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1. D'autres modèles non linéaires comprenant mais ne se limitant pas aux arbres de décision ou aux réseaux neuronaux artificiels ont montré des résultats similaires. ACN-2 utilisé : f(x) est calculé comme ci-après (comme Présenté dans la Figure 2.1) :
La caractéristique de la racine (haut) de l'arbre est testée.
Le test indique dans quelle branche est classé le patient.
Le nœud suivant indique quel test doit être ensuite réalisé.
Le raisonnement est poursuivi jusqu'au point où le patient atteint un nœud foliaire (bas).
Chaque nœud foliaire correspond à une catégorie particulière (placebo répondeur ou non) où : f(x) y, y est le Facteur de Notation binaire y est la réponse placebo "réelle" de type binaire, mesurant si la diminution du score WAPS est supérieure à 1 [□ WAPS < -1] x sont les variables en entrée, x = {xl = [Croyances en un Monde Juste], x2 = [Découragement], x3 = [Âge], x4 = [Extraversion]} f(x) est le modèle, une fonction de x
Pour faire une prédiction pour un patient particulier x, la caractéristique de la racine (haut) de l'arbre est testée. Le test indique dans quelle branche est classé le patient. Le nœud suivant indique quel test doit être ensuite réalisé. Le raisonnement est poursuivi jusqu'au point où le patient atteint un nœud foliaire (bas). Chaque nœud foliaire correspond à une catégorie particulière (placebo répondeur ou non).
Dans un premier cas, ACN-2 a été utilisé pour le traitement des données en entrée de 30 patients de l'étude clinique A. Les Facteurs de Notation binaires correspondants [appelés « y » dans ACN-2 de l'exemple] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » binaire a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [nWAPS]. La comparaison entre le Facteur de Notation binaire et la réponse placebo binaire a posteriori est donnée dans le Tableau 2.4.
Le Facteur de Notation de l'Exemple 2.4 est une valeur binaire.
Tableau 2.4 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation binaire] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori. Dans la colonne 4, quand le □ WAPS était < -1 alors le score « réel » de type binaire [Y] était indiqué comme VRAI (Placebo répondeur). Quand □ WAPS était > -1 alors le score de type binaire était indiqué comme FAUX (Placebo non répondeur). [PPV indique le Plus Proche Voisin].
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 2.4, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation binaire est 0,9.
Des exemples ci-dessus montrent qu'il est possible de déterminer la réponse 5 placebo sur la base des variables en entrée relatives à un sujet par modélisation mathématique.
Exemple 3. Réduction du nombre de Questions nécessaires pour obtenir les mêmes scores placebo que dans l'Exemple 2. Étonnamment, les inventeurs de la présente invention ont constaté que le LO nombre de questions posées à un patient ou à un sujet peut être réduit tout en maintenant une prédiction très précise de la réponse placebo. Ceci permet une exécution rapide du test, même plusieurs fois par jour/par semaine réduisant ainsi tout effet indésirable négatif pour le patient ou le sujet tout en réalisant le test.
Dans un premier cas, tous les 41 patients ont complété les 212 requêtes L5 réalisées au stade initial. En utilisant des techniques de sélection des caractéristiques, le nombre total des requêtes relatives aux traits de personnalité a été diminué de 167 à 117, sans diminution du nombre de traits de personnalité mesurés. L'impact de la réduction des requêtes sur la mesure de chaque trait de personnalité était minime (R au carré moyen > 0,5 et valeur p de la réponse stabilisée < 0,10).
Dans un second cas, il a été possible de réduire le nombre de traits de personnalité associés à la prédiction de la réponse placebo. En conséquence, un sous-ensemble réduit de seulement 99 questions relatives aux traits de personnalité et moins de 60 relatives à la santé ont été jugées suffisantes pour prédire la réponse placebo chez de futurs patients avec le même niveau de confiance que celui obtenu dans l'Exemple 2.
Exemple 3.1 - Utilisation d'un algorithme de régression linéaire pour produire un Facteur de Notation en utilisant l'ensemble réduit de variables en entrée
Cet exemple montre la capacité d'un algorithme de régression linéaire tel que ARL-1 (voir Exemple 2.1) pour produire des Facteurs de Notation précis basée sur l'ensemble réduit de variables en entrée [données démographiques, réponses aux 99 questions, réponses à moins de 60 questions relatives à la santé et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi les 30 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1.
Le modèle prédictif ARL-1 a été utilisé pour produire des Facteurs de Notation basés sur les données en entrée de 30 patients de l'essai clinique A, avec l'ensemble réduit des variables en entrée introduites ci-dessus. Les Facteurs de Notation correspondants [appelés « y »] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□ WAPS]. La comparaison est donnée dans le Tableau 3.1.
Le Facteur de Notation dans cet exemple est une valeur continue.
Tableau 3.1 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation] obtenue à partir d'une liste restreinte de variables (colonne 2), le Facteur de Notation comme obtenu dans l'Exemple 2.1 (colonne 4) et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori (colonne 5)
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 2.1, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation est 0,787, mesurée par la corrélation de Pearson entre le Facteur de Notation et la réponse placebo a posteriori.
Exemple 3.2 - Utilisation d'un algorithme de classification linéaire pour produire un Facteur de Notation binaire en utilisant l'ensemble réduit de variables en entrée L'exemple 3.2 montre la capacité d'un algorithme de classification linéaire tel que ACL-1 (voir Exemple 2.2) pour produire des Facteurs de Notation binaires précis basée sur l'ensemble réduit de variables en entrée [données démographiques, réponses aux 99 questions et à moins de 60 questions relatives à la santé et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi les 30 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1.
Le modèle prédictif ACL-1 a été utilisé pour produire des Facteurs de Notation binaires basé sur les données en entrée de 30 patients de l'essai clinique A, avec l'ensemble réduit des variables en entrée introduites ci-dessus. Les Facteurs de Notation binaires correspondants [appelés « y »] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□ WAPS]. La comparaison est donnée dans le Tableau 3.2
Le Facteur de Notation dans cet exemple est une valeur binaire.
Tableau 3.2 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation binaire] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori. Dans la colonne 4, quand le □ WAPS était <-l alors le score « réel » de type binaire [Y] était indiqué comme VRAI (Placebo répondeur). Quand dWAPS était >-l alors le score de type binaire était indiqué comme FAUX (Placebo non répondeur).
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 2.2, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation binaire est 0,90.
Exemple 3.3 - Utilisation d'un algorithme de classification non linéaire basé sur des exemples pour produire un Facteur de Notation binaire en utilisant l'ensemble réduit de variables en entrée L'exemple 3.3 montre la capacité d'un algorithme de classification non linéaire tel que ACN-1 (voir Exemple 2.3) à produire des facteurs de Notation binaires précis basée sur l'ensemble réduit de variables en entrée [données démographiques, réponses aux 99 questions relatives à la personnalité, réponses à moins de 60 questions relatives à la santé et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi les 30 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1.
Le modèle prédictif ACN-1 a été utilisé pour produire des Facteurs de Notation binaires basé sur les données en entrée de 30 patients de l'essai clinique A, avec l'ensemble réduit des variables en entrée introduites ci-dessus. Les Facteurs de Notation binaires correspondants [appelés « y »] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□ WAPS]. La comparaison est donnée dans le Tableau 3.3.
Le Facteur de Notation dans cet exemple est une valeur binaire.
Tableau 3.3 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation binaire] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori. Dans la colonne 4, quand le □ WAPS était <-l alors le score « réel » de type binaire [Y] était indiqué comme VRAI (Placebo répondeur). Quand GWAPS était >-l alors le score de type binaire était indiqué comme FAUX (Placebo non répondeur).
[PPV indique le Plus Proche Voisin],
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 3.3, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation binaire est 0,80.
Bien que les modes de réalisation donnés à titre d'exemple de la présente invention aient été décrits de façon très détaillée, on comprendra que l'invention ne se limite pas à ces modes de réalisation. Des changements ou modifications variés peuvent être effectués par un professionnel du domaine sans s'écarter de l'objectif ou de l'esprit de l'invention comme défini dans les revendications.
Exemple 3.4 - Utilisation d'un algorithme de classification non linéaire basé sur des règles pour produire un Facteur de Notation binaire en utilisant l'ensemble réduit de variables en entrée L'exemple 3.4 montre la capacité d'un algorithme de classification linéaire tel que ACN-2 (voir Exemple 2.4) à produire des Facteurs de Notation binaires précis basée sur l'ensemble réduit de variables en entrée [données démographiques, réponses aux 99 questions relatives à la personnalité, réponses à moins de 60 questions relatives à la santé et les données à partir du test biophysique de l'Exemple 1] collectées parmi les 30 patients inclus dans l'Étude Clinique A de l'Exemple 1.
Le modèle prédictif ACN-2 a été utilisé pour produire des Facteurs de Notation binaires basé sur les données en entrée de 30 patients de l'essai clinique A, avec l'ensemble réduit des variables en entrée introduites ci-dessus. Les Facteurs de Notation binaires correspondants [appelés « y »] ont été comparés à la réponse placebo « réelle » a posteriori [« y »] basée sur la variation du score WAPS [□ WAPS]. La comparaison est donnée dans le Tableau 3.4.
Le Facteur de Notation dans cet exemple est une valeur binaire.
Tableau 3.4 : Comparaison entre la réponse placebo prédite [le Facteur de Notation binaire] et la réponse placebo réelle mesurée a posteriori. Dans la colonne 4, quand le □ WAPS était <-l alors le score « réel » de type binaire [Y] était indiqué comme VRAI (Placebo répondeur). Quand DWAPS était >-l alors le score de type binaire était indiqué comme FAUX (Placebo non répondeur).
Basée sur l'analyse statistique des résultats du Tableau 3.4, la valeur prédictive exacte du Facteur de Notation binaire est 0,90.
Bien que les modes de réalisation donnés à titre d'exemple de la présente invention aient été décrits de façon très détaillée, on comprendra que l'invention ne se limite pas à ces modes de réalisation. Des changements ou modifications variés peuvent être effectués par un professionnel du domaine sans s'écarter de l'objectif ou de l'esprit de l'invention comme défini dans les revendications.

Claims (21)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé pour prédire une réponse placebo chez un sujet, comprenant la collecte de donnée en - interrogeant ledit sujet sur des traits de personnalité et de santé ; et/ou - réalisant un et/ou plusieurs tests d'apprentissage social et/ou (bio) physiques sur ledit sujet ; caractérisé par le fait que ladite donnée est un modèle mathématique stocké sur un ordinateur pour calculer une corrélation entre la donnée en entrée, attribuant ainsi un Facteur de Notation audit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de la propension à émettre une réponse placebo et/ou une mesure de l'intensité de ladite réponse.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le test (bio) physique comprend un test neurologique, somato-sensoriel, de réalité virtuelle ou tactile.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que ladite enquête de personnalité et de santé comprend des questions sélectionnées à partir d'ensembles de questions ou de combinaisons de questions de différents ensembles, lesdits ensembles de questions : - se rapportent à des traits de personnalité d'un sujet ; et/ou - mesurent ou évaluent l'impact de l'environnement d'un sujet sur les problèmes liés à la santé et/ou psychologiques ; et/ou - mesurent les attentes d'un sujet, évaluent une réponse sur les attitudes ou les émotions d'un sujet ; et/ou - caractérisent la typologie et la localisation de la douleur dudit sujet ; ou - évaluent le niveau de douleur dudit sujet ; et/ou - évaluent le niveau des symptômes liés à la santé dudit sujet.
  4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit Facteur de Notation est comparé à une valeur limite pour déterminer une classification de la présence ou non d'une réponse placebo chez un sujet.
  5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le procédé est réalisé en 3 heures maximum.
  6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit procédé peut être réalisé plusieurs fois par jour ou par semaine.
  7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit modèle mathématique est choisi à partir du groupe de modèles linéaires ou non linéaires.
  8. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit sujet présente un ou est susceptible de développer un trouble douloureux.
  9. 9. Utilisation d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour prédire une réponse placebo chez un sujet présentant ou susceptible de présenter une indication thérapeutique concernée par un effet placebo.
  10. 10. Utilisation selon la revendication 9, moyennant quoi ledit sujet présente ou est susceptible de développer un trouble douloureux.
  11. 11. Procédé de traitement informatique pour prédire la probabilité d'un effet ou d'une réponse placebo chez un sujet, comprenant ; (a) de saisir dans un modèle mathématique des données obtenues à partir d'enquêtes sur des traits de personnalité et/ou de santé, de tests d'apprentissage social et/ou d'un ou de plusieurs tests (bio) physiques réalisés par un sujet ; (b) de calculer une ou plusieurs corrélations entre des données en entrée ; et (c) de calculer informatiquement une mesure de propension à émettre une réponse placebo et/ou de l'intensité de ladite réponse.
  12. 12. Procédé de traitement informatique selon la revendication 11, caractérisé par le fait que ledit Facteur de Notation est comparé à une valeur limite pour déterminer une classification de la présence ou non d'une réponse placebo chez un sujet.
  13. 13. Procédé de traitement informatique selon les revendications 11 ou 12, caractérisé par le fait que ledit sujet présente ou est susceptible de développer un trouble douloureux.
  14. 14. Produit de traitement informatique pour prédire une réponse placebo chez un sujet, ledit produit de programme informatique comprend au moins un support de stockage lisible sur ordinateur ayant des parties de codes de programmes stockées lisibles sur ordinateur, les parties de codes de programme lisibles sur ordinateur comprenant des instructions pour calculer un Facteur de Notation dudit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de propension à émettre une réponse placebo et/ou une mesure de l'intensité de ladite réponse, basée sur des données obtenues à partir d'enquêtes de personnalité ou relatives à la santé, et/ou de test d'apprentissage social et/ou (bio) physique réalisés par ledit sujet et une corrélation calculée à partir de ladite donnée.
  15. 15. Produit de traitement informatique selon la revendication 13, caractérisé par le fait que ledit Facteur de Notation est comparé à une ou plusieurs valeurs limites ; et basée sur la comparaison, est déterminée une classification d'une présence de réponse placebo.
  16. 16. Procédé pour identifier des sujets pour un traitement thérapeutique basé sur leur propension à répondre à un effet placebo, le procédé comprenant la prédiction d'un Facteur de Notation selon l'une quelconque des revendications de 1 à 8.
  17. 17. Procédé de sélection et de gestion des participants pour un essai clinique comprenant les étapes : (a) d'établissement d'au moins un critère d'inclusion et/ou d'exclusion pour l'essai clinique qui contient une mesure de propension du participant à répondre à un placebo ; (b) d'élimination, a priori, de l'essai clinique tout participant qui ne satisfait pas aux critères d'inclusion ou d'exclusion requis ; caractérisé par le fait que la mesure de propension à émettre une réponse placebo est prédite selon l'une quelconque des revendications de 1 à 8.
  18. 18. Médicament approuvé pour le traitement thérapeutique par une agence réglementaire, ledit médicament a été testé dans un ou plusieurs essais cliniques par lesquels lesdits participants étaient sélectionnés selon le procédé de la revendication 17.
  19. 19. Outil complémentaire de diagnostic pour prédire la probabilité d'une réponse placebo chez un sujet, ledit outil comprend des instructions pour calculer un Facteur de Notation pour ledit sujet, moyennant quoi ledit Facteur de Notation est une mesure de propension à émettre une réponse placebo et/ou une mesure de l'intensité de ladite réponse, basée sur des données obtenues à partir de traits de personnalité et/ou de traits liés à la santé et/ou de tests d'apprentissage social et/ou d'un ou de plusieurs tests (bio) physiques réalisés par ledit sujet.
  20. 20. Utilisation d'un outil complémentaire de diagnostic selon la revendication 19 pour traitement spécifique de patient ou pour stratification de sujets en vue d'un essai clinique pour un traitement spécifique.
  21. 21. Ensemble de questions ou requêtes ou combinaison de ces dernières utilisé comme outil complémentaire de diagnostic selon la revendication 19.
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