BE1018733A3

BE1018733A3 - DEVICE FOR DELIVERING A THERAPEUTIC AGENT.

Info

Publication number: BE1018733A3
Application number: BE2009/0272A
Authority: BE
Inventors: Dwan'isa Jean-Pierre Latere
Original assignee: Cardio3 Biosciences Sa
Priority date: 2009-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2011-07-05
Also published as: WO2010125159A1; TW201043284A

Abstract

L'invention se rapporte … un cath‚ter d'injection 1 pour la d‚livrance d'un agent th‚rapeutique dans un substrat 8 comprenant un ou plusieurs lumens 10 et un ‚l‚ment de d‚livrance 2, ledit lumen 10 servant de guide audit ‚l‚ment de d‚livrance2 … l'ext‚rieur du substrat 8, caract‚ris‚ en ce que ledit ‚l‚ment d‚livrance 2 comprend un manchon 14 et un ‚l‚ment de per‡age 12, ledit manchon 14 ‚tant positionn‚ autour de l"‚l‚ment de per‡age 12 et comportant une pluralit‚ d'ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extr‚mit‚ distale 16. L'invention se rapporte ‚galement … un proc‚d‚ de d‚livrance d'un agent th‚raapeutique dans un substrat 8.The invention relates to an injection catheter 1 for delivering a therapeutic agent into a substrate 8 comprising one or more lumens 10 and a delivery element 2, said lumen 10 serving as a guide to said delivery element 2 outside the substrate 8, characterized in that said delivery element 2 comprises a sleeve 14 and a drilling 12, said sleeve 14 being positioned around the drilling element 12 and comprising a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end 16. The invention also relates to a process for delivering a therapeutic agent into a substrate 8.

Description

Dispositif pour la délivrance d’un agent thérapeutique Domaine techniqueDevice for the delivery of a therapeutic agent Technical field

[0001] L’invention se rapporte au domaine des cathéters d’injection. Plus particulièrement, l’invention se rapporte à un cathéter d’injection pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat et un procédé d’injection d’un agent thérapeutique dans un substrat.The invention relates to the field of injection catheters. More particularly, the invention relates to an injection catheter for delivery of a therapeutic agent into a substrate and a method of injecting a therapeutic agent into a substrate.

Description de l’état de la techniqueDescription of the state of the art

[0002] Les maladies cardio-vasculaires sont parmi les causes principales des décès dans le monde. Les crises cardiaques et les infarctus du myocarde peuvent causer une mort immédiate ou un taux de morbidité relativement important compte tenu des dommages irréversibles causés au cœur. La prévention et le traitement de ces maladies sont donc un enjeu majeur et de nombreux efforts cliniques sont réalisés pour améliorer les soins et les traitements des troubles cardiaques.[0002] Cardio-vascular diseases are among the leading causes of death in the world. Heart attacks and myocardial infarction can cause immediate death or relatively high morbidity due to irreversible damage to the heart. The prevention and treatment of these diseases is therefore a major issue and many clinical efforts are being made to improve the care and treatment of heart disorders.

[0003] La médecine régénératrice est une des voies de recherche actuelle pour réduire les dysfonctionnements cardiaques (Sherman, Basic Appi Myol. 13(1) 11-14). Celle-ci implique l’implantation de solutions thérapeutiques directement dans le muscle cardiaque. De nombreuses solutions thérapeutiques peuvent être administrées par cette voie comme par exemple des compositions thérapeutiques à base de cellules souches. Ces thérapies sont prometteuses mais souffrent de problèmes récurrents jusqu’à présent non résolus. Une de ces limitations consiste en la faible rétention des solutions thérapeutiques injectées dans le muscle cardiaque, du fait de la porosité de celui-ci. Ce taux de rétention est variable mais ne s’étend pas au-delà de 5 à 10 % suivant les méthodes d’injection utilisée (Bartunek et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2009). Ce faible taux de rétention implique donc une efficacité non optimale de ces solutions thérapeutiques.[0003] Regenerative medicine is one of the current research pathways for reducing heart dysfunction (Sherman, Basic Appi Myol 13 (1) 11-14). This involves the implantation of therapeutic solutions directly into the heart muscle. Numerous therapeutic solutions can be administered by this route, for example therapeutic compositions based on stem cells. These therapies are promising but suffer from recurrent problems so far unresolved. One of these limitations is the low retention of therapeutic solutions injected into the heart muscle because of its porosity. This retention rate is variable but does not extend beyond 5 to 10% depending on the injection methods used (Bartunek et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2009). This low retention rate therefore implies a non-optimal effectiveness of these therapeutic solutions.

[0004] Les solutions thérapeutiques sont généralement administrées à l’aide de dispositifs médicaux tels que, par exemple, des cathéters d’injection. La configuration de ces dispositifs médicaux, i.e. du cathéter d’injection, influence directement l’efficacité et la qualité de l’injection. Dans Journal of[0004] Therapeutic solutions are generally administered using medical devices such as, for example, injection catheters. The configuration of these medical devices, i.e. the injection catheter, directly influences the efficiency and quality of the injection. In Journal of

Molecular and Cellular Cardiology, 2008, 44, 473-476, les désavantages de plusieurs systèmes de délivrance sont répertoriés en fonction du type d’injection (épicardiaque, endocardiaque, intracoronaire ou intraveineuse). Dans le cadre d’une injection endocardiaque, le risque de perforation du muscle cardiaque est mis en exergue car une telle complication peut conduire au décès du patient.Molecular and Cellular Cardiology, 2008, 44, 473-476, the disadvantages of several delivery systems are listed according to the type of injection (epicardial, endocardial, intracoronal or intravenous). In the context of an endocardial injection, the risk of perforation of the heart muscle is highlighted because such a complication can lead to the death of the patient.

[0005] On connaît par EP 1 301 228 un système de déploiement destiné au cœur. Le système est un cathéter d’injection dont l’extrémité en contact avec le muscle cardiaque est munie d’un trou sur l’une de ces faces. Un matériau cellulaire peut alors être éjecté dans le muscle cardiaque par l’intermédiaire dudit trou. Cependant, l’injection du matériau cellulaire se fait à un endroit précis et isolé du muscle cardiaque ne favorisant pas sa diffusion. De plus, lors du retrait de l’extrémité, une partie du matériau cellulaire peut être délivré dans le ventricule. Outre, une faible rétention dans le tissu cardiaque et un risque de perforation du muscle cardiaque, l’injection en un point isolé peut favoriser la formation d’œdème.[0005] EP 1 301 228 discloses a deployment system for the heart. The system is an injection catheter whose end in contact with the heart muscle is provided with a hole on one of these faces. A cellular material can then be ejected into the heart muscle through said hole. However, the injection of the cellular material is done in a precise place and isolated from the cardiac muscle not promoting its diffusion. In addition, upon removal of the end, some of the cellular material may be delivered into the ventricle. In addition to low retention in cardiac tissue and the risk of perforation of the heart muscle, injection at an isolated site may promote edema formation.

[0006] On connaît par US 2007/005018 un système de cathéter d’injection direct comprenant une tube d’insertion creux (410) pourvu d’aiguilles courbées (310) et munies d’ouvertures (734) à leur extrémité. Lesdits éléments sont utilisés pour ancrer le tube d’insertion dans le muscle cardiaque et réduire partiellement les risques de perforation à travers celui-ci. Les ouvertures placées sur lesdits éléments servent à injecter la solution thérapeutique à une faible vitesse. Cependant, le système proposé ne permet pas de contrôler la pression d’injection et la diffusion de la solution thérapeutique au sein du muscle cardiaque. De plus, de part sa structure, les aiguilles courbées (310) ne peuvent pas comporter un nombre d’ouvertures trop important au risque de modifier sa rigidité et donc d’empêcher une bonne pénétration de l’aiguille dans le muscle cardiaque. Ceci limite donc les possibilités d’administrer rapidement une quantité importante d’agent thérapeutique sans risques d’œdème.US 2007/005018 discloses a direct injection catheter system comprising a hollow insertion tube (410) provided with curved needles (310) and provided with openings (734) at their ends. Said elements are used to anchor the insertion tube in the heart muscle and partially reduce the risk of perforation therethrough. The openings placed on said elements serve to inject the therapeutic solution at a low speed. However, the proposed system does not allow to control the injection pressure and the diffusion of the therapeutic solution within the heart muscle. In addition, because of its structure, the curved needles (310) can not have too many openings to the risk of modifying its stiffness and thus prevent good penetration of the needle in the heart muscle. This therefore limits the possibilities of rapidly administering a large quantity of therapeutic agent without risk of edema.

[0007] Il existe donc un besoin pour un cathéter d’injection capable de délivrer un agent thérapeutique dans un substrat tel que la diffusion de l’agent thérapeutique dans ledit substrat est contrôlée tout en minimisant les risques de perforation du substrat, et tout en maximisant la rétention de l’agent thérapeutique dans le substrat. Il existe également un besoin pour un cathéter d’injection capable de délivrer un agent thérapeutique dans un substrat sur une plus grande partie de la surface perforée tout en limitant les risques d’œdème à l’endroit de l’injection.There is therefore a need for an injection catheter capable of delivering a therapeutic agent into a substrate such that the diffusion of the therapeutic agent in said substrate is controlled while minimizing the risk of perforation of the substrate, and while maximizing the retention of the therapeutic agent in the substrate. There is also a need for an injection catheter capable of delivering a therapeutic agent into a substrate over a larger portion of the perforated surface while limiting the risk of edema at the injection site.

Résumé de l’inventionSummary of the invention

[0008] La présente invention vainc tout ou partie des obstacles et des désavantages des techniques conventionnelles et peut également offrir d’autres avantages non envisagés avec des appareils conventionnels.The present invention overcomes all or part of the obstacles and disadvantages of conventional techniques and may also offer other advantages not contemplated with conventional apparatus.

[0009] Suivant un premier aspect de l’invention, un cathéter d’injection pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat est fourni. Ledit cathéter d’injection comprend un ou plusieurs lumens et un élément de délivrance, ledit lumen servant de guide audit élément de délivrance à l’extérieur du substrat, caractérisé en ce que ledit élément délivrance comprend un manchon et un élément de perçage, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant une pluralité d’ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale. La présence d’un élément de délivrance comportant une partie perforante rigide et une partie ouverte destinée à l’administration de l’agent thérapeutique permet un meilleur contrôle et une meilleure diffusion dudit agent thérapeutique dans le substrat. Cela permet également d’injecter sur une plus grande partie du substrat une quantité plus importante dudit agent thérapeutique sans présence de problèmes liés à la perforation du substrat.According to a first aspect of the invention, an injection catheter for delivery of a therapeutic agent into a substrate is provided. Said injection catheter comprises one or more lumens and a delivery member, said lumen acting as a guide to said delivery member outside the substrate, characterized in that said delivery member comprises a sleeve and a piercing member, said sleeve being positioned around the piercing member and having a plurality of apertures on at least one of its faces at its distal end. The presence of a delivery member having a rigid perforating portion and an open portion for administration of the therapeutic agent allows for better control and diffusion of said therapeutic agent in the substrate. This also makes it possible to inject a larger part of the substrate with a larger quantity of said therapeutic agent without the presence of problems related to the perforation of the substrate.

[0010] Suivant un second aspect de l’invention, un procédé de délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat par un cathéter d’injection selon l’invention est fourni. Ledit procédé comprend les étapes suivantes de : -positionner l’extrémité distale dudit cathéter d’injection sur la surface du substrat, -faire glisser l’élément de délivrance dudit cathéter d’injection comprenant un élément de perçage et un manchon, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant une pluralité d’ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale, à l’intérieur dudit un ou plusieurs lumens dudit cathéter d’injection, -déployer l’élément de perçage à l’intérieur du substrat et faire glisser ledit manchon autour de l’élément de perçage, -retirer ledit élément de perçage du substrat, et -injecter l’agent thérapeutique dans le substrat par l’intermédiaire dudit manchon.According to a second aspect of the invention, a method of delivering a therapeutic agent into a substrate by an injection catheter according to the invention is provided. Said method comprises the following steps of: positioning the distal end of said injection catheter on the surface of the substrate, sliding the delivery element of said injection catheter comprising a piercing element and a sleeve, said sleeve being positioned around the piercing member and having a plurality of apertures on at least one of its faces at its distal end, within said one or more lumens of said injection catheter, -exploiting the piercing member to the inside of the substrate and slide said sleeve around the piercing member, -remove said piercing member from the substrate, and -inject the therapeutic agent into the substrate through said sleeve.

[0011] Suivant un autre aspect, l’invention se rapporte à l’utilisation du cathéter d’injection selon l’invention pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat. Préférentiellement, le substrat est le myocarde. Préférentiellement, l’agent thérapeutique est une solution contenant des cellules dérivées de cellules souches.In another aspect, the invention relates to the use of the injection catheter according to the invention for the delivery of a therapeutic agent in a substrate. Preferably, the substrate is the myocardium. Preferably, the therapeutic agent is a solution containing cells derived from stem cells.

Brève description des dessinsBrief description of the drawings

[0012] FIG. 1A représente un cathéter d’injection selon un mode de réalisation particulier de l’invention.FIG. 1A represents an injection catheter according to a particular embodiment of the invention.

[0013] FIG. 1B représente une coupe transversale d’un manchon d’un élément de délivrance selon un mode de réalisation de l’invention.FIG. 1B shows a cross section of a sleeve of a delivery member according to one embodiment of the invention.

[0014] FIG. 2 représente un élément de délivrance comportant un manchon et un élément de perçage selon un mode de réalisation particulier de l’invention.FIG. 2 represents a delivery element comprising a sleeve and a piercing element according to a particular embodiment of the invention.

[0015] FIG. 3 représente un élément de délivrance comportant un manchon et un élément de perçage selon un autre mode de réalisation particulier de l’invention.FIG. 3 shows a delivery element comprising a sleeve and a piercing element according to another particular embodiment of the invention.

[0016] FIG. 4A représente une vue schématique d’une partie d’un cathéter d’injection suivant un mode de réalisation particulier, en position de perçage.FIG. 4A is a schematic view of a portion of an injection catheter according to a particular embodiment, in the piercing position.

[0017] FIG. 4B représente une vue schématique d’une partie du même cathéter d’injection en position d’injection.FIG. 4B is a schematic view of a portion of the same injection catheter in the injection position.

[0018] FIG. 5 représente un graphique montrant la rétention de microsphères au niveau de leur site d’injection dans le cœur. Les microsphères ont été injectées par l’intermédiaire de différents dispositifs médicaux.FIG. 5 is a graph showing the retention of microspheres at their injection site in the heart. The microspheres were injected via different medical devices.

Description détaillée de modes de réalisation de l’inventionDETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTS OF THE INVENTION

[0019] Le terme «cathéter», tel qu’utilisé ici, se réfère à un dispositif médical tubulaire pour l’insertion dans un canal, une cavité corporelle, des veines ou des artères afin de permettre l’injection ou le retrait de fluides ou pour garder une voie ouverte.The term "catheter" as used herein refers to a tubular medical device for insertion into a channel, body cavity, veins, or arteries to allow the injection or removal of fluids. or to keep an open lane.

[0020] Le terme « lumen » se réfère à l’ouverture d’un élément tubulaire creux facilitant l’insertion d’un second élément ou l’injection d’un liquide dans un canal, une cavité corporelle, des veines ou des artères.The term "lumen" refers to the opening of a hollow tubular element facilitating the insertion of a second element or the injection of a liquid into a channel, a body cavity, veins or arteries. .

[0021] Le terme « élément de délivrance » tel qu’utilisé ici se réfère à un tuyau ayant une ouverture distale, une ouverture proximale sur laquelle un bouchon également appelé « luer lock » peut être adapté. Ce bouchon sert à fermer l’ouverture proximale de l’élément de délivrance de façon sécurisée.The term "delivery member" as used herein refers to a hose having a distal opening, a proximal opening on which a cap also called "luer lock" may be adapted. This plug is used to close the proximal opening of the delivery member securely.

[0022] Le substrat a une épaisseur E. En se référant à la FIG. 1A, l’élément de délivrance 2 pénètre le substrat 8 sur une profondeur qui varie suivant le point P de l’élément de délivrance que l’on considère. La plus courte distance possible entre le point P considéré et la surface du substrat est la profondeur D. La profondeur maximale Dmax est située au point Pmax pour lequel la distance D est la plus grande. Le terme « profondeur de pénétration » se réfère au rapport, exprimé en pourcentage, entre la profondeur maximale Dmax et l’épaisseur du substrat E.The substrate has a thickness E. Referring to FIG. 1A, the delivery element 2 penetrates the substrate 8 to a depth that varies according to the point P of the delivery element that is considered. The shortest possible distance between the point P considered and the surface of the substrate is the depth D. The maximum depth Dmax is located at the point Pmax for which the distance D is the largest. The term "depth of penetration" refers to the ratio, expressed as a percentage, between the maximum depth Dmax and the thickness of the substrate E.

[0023] La FIG. 1B représente une vue transversale d’un manchon d’un élément de délivrance 2 au niveau de l’extrémité distale. Ledit manchon 14 présente un diamètre interne ID et un diamètre externe OD. Ledit manchon 14 comporte sur au moins une face au moins une ouverture 6. L’ouverture 6 a une forme en trois dimensions avec une surface extérieure 18 et une surface intérieure 20 et s’étend sur une hauteur H. Le terme « surface » utilisée dans la présente invention se réfère à la surface extérieure 18 de l’ouverture 6. L’ouverture peut avoir une surface intérieure 20 égale, plus grande ou plus petite que la surface extérieure 18. La forme de l’ouverture telle que décrite dans l’invention est la forme au niveau de la surface extérieure 18 dudit manchon 14.[0023] FIG. 1B is a cross-sectional view of a sleeve of a delivery member 2 at the distal end. Said sleeve 14 has an internal diameter ID and an outer diameter OD. Said sleeve 14 has on at least one face at least one opening 6. The opening 6 has a three-dimensional shape with an outer surface 18 and an inner surface 20 and extends over a height H. The term "surface" used in the present invention refers to the outer surface 18 of the opening 6. The opening may have an inner surface 20 equal to, larger or smaller than the outer surface 18. The shape of the opening as described in FIG. The invention is the shape at the outer surface 18 of said sleeve 14.

[0024] En référence à la FIG. 1A, selon un premier aspect, l’invention se rapporte à un cathéter d’injection 1 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat 8 comprenant un ou plusieurs lumens 10 et un élément de délivrance 2, ledit un ou plusieurs lumens 10 servant de guide audit élément de délivrance 2 à l’extérieur du substrat 8, caractérisé en ce que ledit élément de délivrance 2 comprend un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale. La présence desdites ouvertures au niveau de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 permet d’imposer une diffusion contrôlée de l’agent thérapeutique à l’intérieur du substrat ce qui résultera en une meilleure rétention dudit agent thérapeutique dans le substrat. L’extrémité distale 16 dudit manchon 14 correspond aux trois derniers centimètres dudit manchon 14 en direction distale. L’extrémité distale 16 correspond à la distance entre les ouvertures situées entre l’ouverture la plus proche et la plus éloignée de l’ouverture distale 22. L’ouverture distale 22 dudit manchon n’est pas une ouverture 6 telle que décrit dans la présente invention.[0024] Referring to FIG. 1A, according to a first aspect, the invention relates to an injection catheter 1 for delivery of a therapeutic agent into a substrate 8 comprising one or more lumens 10 and a delivery element 2, said one or more lumens 10 acting as a guide to said delivery element 2 outside the substrate 8, characterized in that said delivery element 2 comprises a sleeve 14 and a piercing element 12, said sleeve 14 being positioned around the piercing element 12 and having a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end. The presence of said openings at the distal end 16 of said sleeve 14 makes it possible to impose a controlled diffusion of the therapeutic agent inside the substrate, which will result in a better retention of said therapeutic agent in the substrate. The distal end 16 of said sleeve 14 corresponds to the last three centimeters of said sleeve 14 in the distal direction. The distal end 16 corresponds to the distance between the openings located between the opening closest to and farthest from the distal opening 22. The distal opening 22 of said sleeve is not an opening 6 as described in FIG. present invention.

[0025] Selon un mode de réalisation préféré, ledit manchon 14 peut comporter des ouvertures 6 de surface identique. Alternativement, ledit manchon 14 peut comporter des ouvertures 6 dont la surface croît ou décroît en direction distale sur au moins une partie de son extrémité distale 16.According to a preferred embodiment, said sleeve 14 may comprise openings 6 of identical surface. Alternatively, said sleeve 14 may comprise openings 6 whose surface increases or decreases distally on at least a portion of its distal end 16.

[0026] Selon un mode de réalisation préféré, la surface desouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 3,0 mm2. De préférence, la surface desdites ouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 2,0 mm2. La surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut être comprise entre 0,002 mm2 et 3,0 mm2. Le terme « surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 sur l’extrémité distale 16 » se réfère à la somme des surfaces de chaque ouverture comprise sur l’extrémité distale dudit manchon 14. Plus préférentiellement, la surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 de l’extrémité distale 16 peut être comprise entre 0,2 mm2 et 3,0 mm2, le plus préférentiellement entre 0,3 mm2 et 2,0 mm2. Grâce à ces valeurs de surface desdites ouvertures, l’agent thérapeutique est diffusé régulièrement au sein du substrat permettant une meilleure assimilation dudit agent thérapeutique dans le substrat et évitant ainsi la formation d’œdème au niveau du lieu d’injection.According to a preferred embodiment, the area of the openings 6 may be between 0.001 mm 2 and 3.0 mm 2. Preferably, the area of said openings 6 may be between 0.001 mm 2 and 2.0 mm 2. The total area of said plurality of openings 6 on the distal end 16 of said sleeve 14 may be between 0.002 mm 2 and 3.0 mm 2. The term "total surface of said plurality of openings 6 on the distal end 16" refers to the sum of the areas of each opening on the distal end of said sleeve 14. More preferably, the total area of said plurality of openings 6 of the distal end 16 may be between 0.2 mm 2 and 3.0 mm 2, most preferably between 0.3 mm 2 and 2.0 mm 2. Thanks to these surface values of said openings, the therapeutic agent is diffused regularly within the substrate allowing better assimilation of said therapeutic agent in the substrate and thus avoiding the formation of edema at the injection site.

[0027] Ledit manchon 14 et ledit élément de perçage 12 peuvent avoir un diamètre extérieur compris entre 20 gauge et 34 gauge, de préférence entre 25 gauge et 32 gauge. Ainsi, le diamètre extérieur dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,184 mm et 0,908 mm. De préférence, le diamètre extérieur dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,235 mm et 0,514 mm. Généralement, le diamètre interne dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,0826 mm et 0,603 mm, de préférence le diamètre interne dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,108 mm et 0,260 mm. La longueur du cathéter d’injection 1 peut être supérieure à 100 cm de son extrémité distale à son extrémité proximale.Said sleeve 14 and said piercing element 12 may have an outer diameter of between 20 gauge and 34 gauge, preferably between 25 gauge and 32 gauge. Thus, the outer diameter of said sleeve 14 and said piercing element 12 may be between 0.184 mm and 0.908 mm. Preferably, the outside diameter of said sleeve 14 and said piercing element 12 may be between 0.235 mm and 0.514 mm. Generally, the inner diameter of said sleeve 14 and said piercing member 12 may be between 0.0826 mm and 0.603 mm, preferably the inner diameter of said sleeve 14 and said piercing member 12 may be between 0.108 mm and 0.260 mm. The length of the injection catheter 1 may be greater than 100 cm from its distal end to its proximal end.

[0028] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent avoir différentes formes tel que ovale, carrée, circulaire, rectangulaire, triangulaire, ellipsoïde ou être également sous forme de fentes, de losanges, de spirales ou d’hélices. Lesdites ouvertures 6 peuvent se situer indifféremment sur toutes les faces de l’extrémité distale 16 dudit élément de délivrance 2. En outre, lesdites ouvertures 6 peuvent être configurées pour permettre le passage de cellules ayant un diamètre de 10 à 60 pm.According to a preferred embodiment of the invention, said openings 6 may have different shapes such as oval, square, circular, rectangular, triangular, ellipsoid or may also be in the form of slits, lozenges, spirals or spirals. propellers. Said openings 6 may be located indifferently on all the faces of the distal end 16 of said delivery element 2. In addition, said openings 6 may be configured to allow the passage of cells having a diameter of 10 to 60 μm.

[0029] Ledit manchon 14 est positionné autour dudit élément de perçage 12. Ledit élément de perçage 12 sert à perforer le substrat 8 et à guider ledit manchon 14 à l’intérieur du substrat 8. Ledit élément de perçage 8 peut être un matériau à mémoire de forme. Le terme « matériau à mémoire de forme » se réfère à un matériau ayant la capacité à garder en mémoire sa forme initiale et d’y retourner même après une déformation. Le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, un alliage à base de cuivre ou de fer. De préférence, le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, tel que par exemple du NiTINOL. L’alliage de nickel et de titane peut également contenir une faible quantité de cuivre, fer, niobium, palladium ou platine. Ledit élément de perçage 12 peut être une aiguille creuse ou pleine ou un fil. Ledit élément de perçage 12 peut comporter une pointe acérée pour faciliter sa pénétration dans le substrat 8. Ledit manchon 14 peut être fait en un matériau polymère, un matériau composite, un métal ou un alliage. Par exemple et de manière non limitative, ledit manchon peut être en polyimide, polyétheréthercétone ou en inox. Préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut posséder une surface ouverte supérieure à 2%. Le terme « surface ouverte » correspond au pourcentage de la surface totale desdites ouvertures 6 par rapport à la surface totale de l’extrémité distale dudit manchon 14. Une telle surface ouverte permet une utilisation optimale du cathéter d’injection selon l’invention. Plus préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut avoir une surface ouverte comprise entre 2 et 50%. Ledit élément de pèrçage 12 reste suffisamment rigide pour pouvoir pénétrer le substrat 8 tout en maximisant l’apport de l’agent thérapeutique dans celui-ci. L’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut donc avoir une surface ouverte supérieure à 20%, préférentiellement comprise entre 20% et 50%. En effet, grâce à sa configuration, lorsque l’élément de délivrance 2 est un manchon 14 positionné sur un élément de perçage 12, les inconvénients liés au manque de rigidité d’un élément de délivrance 2 sont circonvenus.Said sleeve 14 is positioned around said piercing element 12. Said piercing element 12 serves to perforate the substrate 8 and to guide said sleeve 14 inside the substrate 8. Said piercing element 8 may be a material for shape memory. The term "shape memory material" refers to a material having the ability to retain its original shape and to return to it even after deformation. The shape memory material may be an alloy of nickel and titanium, an alloy based on copper or iron. Preferably, the shape memory material may be an alloy of nickel and titanium, such as for example NiTINOL. The nickel-titanium alloy may also contain a small amount of copper, iron, niobium, palladium or platinum. Said piercing element 12 may be a hollow or full needle or a wire. Said piercing element 12 may comprise a pointed tip to facilitate its penetration into the substrate 8. Said sleeve 14 may be made of a polymer material, a composite material, a metal or an alloy. For example and without limitation, said sleeve may be polyimide, polyetheretherketone or stainless steel. Preferably, the distal end 16 of said sleeve 14 may have an open area greater than 2%. The term "open area" corresponds to the percentage of the total surface of said openings 6 relative to the total surface of the distal end of said sleeve 14. Such an open area allows optimal use of the injection catheter according to the invention. More preferably, the distal end 16 of said sleeve 14 may have an open area of between 2 and 50%. Said piercing element 12 remains sufficiently rigid to be able to penetrate the substrate 8 while maximizing the supply of the therapeutic agent therein. The distal end 16 of said sleeve 14 may therefore have an open area greater than 20%, preferably between 20% and 50%. Indeed, thanks to its configuration, when the delivery element 2 is a sleeve 14 positioned on a piercing element 12, the disadvantages related to the lack of rigidity of a delivery element 2 are circumvented.

[0030] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent être réparties de manière homogène sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, la répartition desdites ouvertures peut être aléatoire sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 de l’élément de délivrance 2. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à un espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur ladite au moins une des faces de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur la circonférence d’une partie de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 en direction distale ou en direction transversale.According to a preferred embodiment of the invention, said openings 6 may be homogeneously distributed over the distal end 16 of said sleeve 14. Alternatively, the distribution of said openings may be random on the distal end 16 of said sleeve. 14 of the delivery element 2. A "homogeneous" distribution of said openings 6 may correspond to an identical spacing between said openings 6 located on said at least one of the faces of the distal end 16 of said sleeve 14. Alternatively, a distribution " homogeneous "said openings 6 may correspond to identical spacing between said openings 6 located on the circumference of a portion of the distal end 16 of said sleeve 14. Alternatively, a" homogeneous "distribution of said openings 6 may correspond to identical spacing between said openings 6 in the distal direction or in the transverse direction.

[0031] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le cathéter d’injection 1 comprend également un moyen de contrôle de la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat 8. La présence dudit moyen de contrôle permet d’éviter et de circonvenir les problèmes liés aux risques de perforations du substrat 8. Ainsi ledit moyen de contrôle permet de maintenir de manière contrôlée la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat entre 25% et 75% de l’épaisseur dudit substrat. De ce fait, l’injection de l’agent thérapeutique dans le substrat peut se faire en toute sécurité.According to a preferred embodiment of the invention, the injection catheter 1 also comprises a means for controlling the penetration depth of said delivery element 2 in the substrate 8. The presence of said control means allows for avoid and circumvent the problems related to the risks of perforation of the substrate 8. Thus said control means makes it possible to maintain in a controlled manner the penetration depth of said delivery element 2 in the substrate between 25% and 75% of the thickness of said substrate . As a result, injection of the therapeutic agent into the substrate can be done safely.

[0032] En particulier, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément courbé à mémoire de forme, un élément muni d’une butée ou un élément détectable par ultrasons.In particular, said penetration depth control means may be a curved shape memory element, an element provided with a stop or an ultrasonically detectable element.

[0033] Préférentiellement, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément courbé à mémoire de forme. En particulier, ledit élément courbé à mémoire de forme peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat 8 est contrôlée par la courbure dudit élément de perçage 12. De préférence, ledit élément de perçage 12 a une forme courbée à l’intérieur du substrat 8. La courbure dudit élément de perçage 12 est définie par l’angle entre l’axe longitudinal passant par le centre dudit cathéter d’injection 1 après positionnement sur le substrat et l’axe longitudinal passant par le centre dudit élément de perçage 12 après déploiement dans ledit substrat. Préférentiellement, l’angle peut être compris entre 60 et 120°, plus préférentiellement entre 80 et 120°. En particulier, l’angle peut être compris entre 85° et 100°.Preferably, said penetration depth control means may be a curved shape memory element. In particular, said curved shape memory element may be said delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12, said sleeve 14 being positioned around the piercing element 12 and having a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end 16. Thus, the depth of penetration of said delivery element 2 in the substrate 8 is controlled by the curvature of said piercing element 12. Preferably, said piercing element 12 has a curved shape within the substrate 8. The curvature of said piercing element 12 is defined by the angle between the longitudinal axis passing through the center of said injection catheter 1 after positioning on the substrate and the longitudinal axis passing through the center said piercing element 12 after deployment in said substrate. Preferably, the angle may be between 60 and 120 °, more preferably between 80 and 120 °. In particular, the angle can be between 85 ° and 100 °.

[0034] Alternativement, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément muni d’une butée. En particulier, ledit élément muni d’une butée peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, ledit élément de délivrance 2 est muni d’une butée placée à son extrémité proximale délimitant la profondeur de pénétration de celui-ci dans le substrat.Alternatively, said means for controlling the penetration depth may be an element provided with a stop. In particular, said element provided with a stop may be said delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12, said sleeve 14 being positioned around the piercing element 12 and comprising a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end 16. Thus, said delivery element 2 is provided with a stop placed at its proximal end delimiting the depth of penetration thereof into the substrate.

[0035] Alternativement, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément détectable par ultrasons. En particulier, ledit élément détectable par ultrasons peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant une pluralité d’ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16.Alternatively, said means for controlling the penetration depth may be an ultrasonically detectable element. In particular, said ultrasonic detectable element may be said delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12, said sleeve being positioned around the piercing element and having a plurality of openings on at least one of its elements. faces of its distal end 16.

[0036] Le cathéter d’injection peut être muni d’une pompe contrôlant la pression d’injection de l’agent thérapeutique. La présence de ladite pompe permet de maintenir une pression constante à l’extrémité proximale du cathéter d’injection. Une pression constante lors de l’injection et une diffusion contrôlée de l’agent thérapeutique par l’intermédiaire desdites ouvertures 6 présentes à l’extrémité distale 16 dudit élément de délivrance 2 permet de minimiser, de limiter et même d’éviter les risques d’œdème localisé au niveau des points d’injections. Par ailleurs, le débit d’injection de l’agent thérapeutique par l’intermédiaire du cathéter ne doit pas être trop important. Ainsi, selon un mode de réalisation préférée de l’invention, le débit d’injection peut être inférieur à 6 ml par minute, de préférence le débit d’injection peut être inférieur à 3 ml par minute.The injection catheter may be provided with a pump controlling the injection pressure of the therapeutic agent. The presence of said pump makes it possible to maintain a constant pressure at the proximal end of the injection catheter. Constant pressure during the injection and controlled diffusion of the therapeutic agent through said openings 6 present at the distal end 16 of said delivery element 2 makes it possible to minimize, limit and even avoid the risks of edema localized at the points of injection. On the other hand, the injection rate of the therapeutic agent through the catheter should not be too great. Thus, according to a preferred embodiment of the invention, the injection rate may be less than 6 ml per minute, preferably the injection rate may be less than 3 ml per minute.

[0037] Selon un second aspect, l’invention se rapporte à un procédé de délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat 8 par un cathéter d’injection 1 selon l’invention caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes de : -positionner l’extrémité distale dudit cathéter d’injection sur la surface du substrat 8, -faire glisser l’élément de délivrance 2 dudit cathéter d’injection 1 comprenant un élément de perçage 12 et un manchon 14, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16, à l’intérieur dudit un ou plusieurs lumens 10 dudit cathéter d’injection 1, -déployer ledit élément de perçage 12 à l’intérieur du substrat 8 et faire glisser ledit manchon 14 autour de l’élément de perçage 12, -retirer ledit élément de perçage 12 du substrat 8, et -injecter l’agent thérapeutique dans le substrat 8 par l’intermédiaire dudit manchon 14.According to a second aspect, the invention relates to a method for delivering a therapeutic agent into a substrate 8 via an injection catheter 1 according to the invention, characterized in that it comprises the following steps of: positioning the distal end of said injection catheter on the surface of the substrate 8, sliding the delivery element 2 of said injection catheter 1 comprising a piercing element 12 and a sleeve 14, said sleeve being positioned around of the piercing element 12 and having a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end 16, within said one or more lumens of said injection catheter 1, to deploy said drilling 12 inside the substrate 8 and slide said sleeve 14 around the piercing element 12, -remove said piercing element 12 of the substrate 8, and -inject the therapeutic agent in the 8 through said sleeve 14.

[0038] Selon un mode de réalisation préféré, le cathéter d’injection peut être muni d’une pompe contrôlant la pression d’injection de l’agent thérapeutique. La présence de ladite pompe permet de maintenir une pression constante à l’extrémité distale 16 de l’élément de délivrance 2. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, la pression exercée sur l’extrémité proximale du cathéter pour délivrer l’agent thérapeutique est substantiellement constante pendant la durée de la délivrance dudit agent thérapeutique. Une pression constante de l’injection et une diffusion contrôlée de l’agent thérapeutique permet de minimiser, de limiter et même d’éviter les risques d’œdème localisé au niveau des points d’injections. Par ailleurs, le débit d’injection de l’agent thérapeutique par l’intermédiaire du cathéter ne doit pas être trop important. Ainsi, selon un mode de réalisation préférée de l’invention, le débit d’injection peut être inférieur à 6 ml par minute, de préférence le débit d’injection peut être inférieur à 3 ml par minute.According to a preferred embodiment, the injection catheter may be provided with a pump controlling the injection pressure of the therapeutic agent. The presence of said pump maintains a constant pressure at the distal end 16 of the delivery member 2. According to a preferred embodiment of the present invention, the pressure exerted on the proximal end of the catheter to deliver the therapeutic agent is substantially constant during the duration of delivery of said therapeutic agent. Constant pressure of the injection and controlled diffusion of the therapeutic agent makes it possible to minimize, limit and even avoid the risk of localized edema at the injection points. On the other hand, the injection rate of the therapeutic agent through the catheter should not be too great. Thus, according to a preferred embodiment of the invention, the injection rate may be less than 6 ml per minute, preferably the injection rate may be less than 3 ml per minute.

[0039] Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, la délivrance de l’agent thérapeutique s’effectue sur une durée comprise entre 20 secondes et 3 minutes pour une quantité d’agent de 1,0 ml.According to another preferred embodiment of the present invention, the delivery of the therapeutic agent takes place over a period of between 20 seconds and 3 minutes for a quantity of agent of 1.0 ml.

[0040] Selon un autre mode de réalisation préféré, le procédé de la présente invention peut comprendre également une étape de contrôle de la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans ledit substrat 8. De préférence, ladite profondeur de pénétration peut être comprise entre 25% et 75% de l’épaisseur du substrat 8. Le contrôle de la profondeur de pénétration dans le substrat 8 permet d’éviter et de circonvenir les problèmes liés aux risques de perforations dudit substrat 8. De ce fait, l’injection de l’agent thérapeutique dans le substrat peut se faire en toute sécurité.According to another preferred embodiment, the method of the present invention may also comprise a step of controlling the penetration depth of said delivery element 2 in said substrate 8. Preferably, said depth of penetration can be between 25% and 75% of the thickness of the substrate 8. The control of the depth of penetration into the substrate 8 makes it possible to avoid and circumvent the problems related to the risks of perforation of said substrate 8. As a result, the injection of the therapeutic agent in the substrate can be done safely.

[0041] Selon un mode de réalisation préféré, ledit manchon 14 utilisé dans le procédé selon l’invention comporte une pluralité d’ouvertures 6. La surface desdites ouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 3,0 mm2. De préférence, la surface desdites ouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 2,0 mm2. La surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut être comprise entre 0,002 mm2 et 3,0 mm2. Plus préférentiellement, la surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 de l’extrémité distale 16 peut être comprise entre 0,2 mm2 et 3,0 mm2, le plus préférentiellement entre 0,3 mm2 et 2,0 mm2. Grâce à ces valeurs de surface desdites ouvertures 6, l’agent thérapeutique est diffusé régulièrement au sein du substrat permettant une meilleure assimilation dudit agent thérapeutique dans ledit substrat et évitant ainsi la formation d’œdème au niveau du lieu d’injection.According to a preferred embodiment, said sleeve 14 used in the method according to the invention comprises a plurality of openings 6. The surface of said openings 6 may be between 0.001 mm 2 and 3.0 mm 2. Preferably, the area of said openings 6 may be between 0.001 mm 2 and 2.0 mm 2. The total area of said plurality of openings 6 on the distal end 16 of said sleeve 14 may be between 0.002 mm 2 and 3.0 mm 2. More preferably, the total area of said plurality of openings 6 of the distal end 16 may be between 0.2 mm 2 and 3.0 mm 2, most preferably between 0.3 mm 2 and 2.0 mm 2. Thanks to these surface values of said openings 6, the therapeutic agent is diffused regularly within the substrate allowing better assimilation of said therapeutic agent in said substrate and thus avoiding the formation of edema at the injection site.

[0042] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent avoir différentes formes telles que ovale, carrée, rectangulaire, triangulaire, ellipsoïde ou être également sous forme de fentes, de losanges, de spirales ou d’hélices. Lesdites ouvertures 6 peuvent se situer indifféremment sur toutes les faces de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Lesdites ouvertures 6 permettent la délivrance contrôlée d’un agent thérapeutique dans un substrat 8.According to a preferred embodiment of the invention, said openings 6 may have different shapes such as oval, square, rectangular, triangular, ellipsoid or also be in the form of slots, lozenges, spirals or propellers. Said openings 6 can be located indifferently on all the faces of the distal end 16 of said sleeve 14. Said openings 6 allow the controlled delivery of a therapeutic agent in a substrate 8.

[0043] Ledit élément de perçage 12 sert à perforer le substrat 8 et à guider ledit manchon 14 à l’intérieur du substrat 8. Ledit élément de perçage 12 peut être une aiguille creuse ou un fil. Ledit élément de perçage 12 peut comporter une pointe acérée pour faciliter sa pénétration dans le substrat 8. Ledit élément de perçage 12 peut être un matériau à mémoire de forme. Le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, un alliage à base de cuivre ou de fer. De préférence, le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, tel que par exemple du NiTINOL. L’alliage de nickel et de titane peut également contenir une faible quantité de cuivre, fer, niobium, palladium ou platine. Ledit manchon peut être fait en un matériau polymère, un matériau composite, un métal ou un alliage. Par exemple et de manière non limitative, ledit manchon peut être en polyimide, en polyétheréthercétone ou en inox. Préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut posséder une surface ouverte supérieure à 2%. Plus préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut avoir une surface ouverte comprise entre 2 et 50%. Une telle surface ouverte permet une utilisation optimale du cathéter d’injection 1 selon l’invention. Ledit élément de perçage 12 reste suffisamment rigide pour pouvoir pénétrer le substrat 8 tout en maximisant l’apport de l’agent thérapeutique dans celui-ci. L’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut donc avoir une surface ouverte supérieure à 20%, préférentiellement comprise entre 20% et 50%. Grâce à sa configuration, l’élément de délivrance permet une diffusion optimisée de l’agent thérapeutique dans le substrat.Said piercing element 12 is used to perforate the substrate 8 and to guide said sleeve 14 inside the substrate 8. Said piercing element 12 may be a hollow needle or a wire. Said piercing element 12 may comprise a pointed tip to facilitate its penetration into the substrate 8. Said piercing element 12 may be a shape memory material. The shape memory material may be an alloy of nickel and titanium, an alloy based on copper or iron. Preferably, the shape memory material may be an alloy of nickel and titanium, such as for example NiTINOL. The nickel-titanium alloy may also contain a small amount of copper, iron, niobium, palladium or platinum. Said sleeve may be made of a polymeric material, a composite material, a metal or an alloy. For example and without limitation, said sleeve may be polyimide, polyetheretherketone or stainless steel. Preferably, the distal end 16 of said sleeve 14 may have an open area greater than 2%. More preferably, the distal end 16 of said sleeve 14 may have an open area of between 2 and 50%. Such an open surface allows optimal use of the injection catheter 1 according to the invention. Said piercing element 12 remains sufficiently rigid to be able to penetrate the substrate 8 while maximizing the supply of the therapeutic agent therein. The distal end 16 of said sleeve 14 may therefore have an open area greater than 20%, preferably between 20% and 50%. Due to its configuration, the delivery element allows optimized diffusion of the therapeutic agent into the substrate.

[0044] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent être réparties de manière homogène sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, la répartition desdites ouvertures peut être aléatoire sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 de l’élément de délivrance 2. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à un espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur ladite au moins une des faces de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur la circonférence d’une partie de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 en direction distale ou en direction transversale.According to a preferred embodiment of the invention, said openings 6 may be distributed homogeneously over the distal end 16 of said sleeve 14. Alternatively, the distribution of said openings may be random on the distal end 16 of said sleeve. 14 of the delivery element 2. A "homogeneous" distribution of said openings 6 may correspond to an identical spacing between said openings 6 located on said at least one of the faces of the distal end 16 of said sleeve 14. A "homogeneous" distribution said apertures 6 may correspond to identical spacing between said circumferentially disposed openings 6 of a portion of the distal end 16 of said sleeve 14. A "homogeneous" distribution of said apertures 6 may correspond to identical spacing between said distal openings 6 or in the transverse direction.

[0045] Selon le procédé de l’invention, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 est contrôlée. De préférence, la profondeur de pénétration est comprise entre 25% et 75% de l’épaisseur dudit substrat. Ainsi, le contrôle de la profondeur de pénétration permet d’éviter et de circonvenir les problèmes liés aux risques de perforations du substrat. De ce fait, l’injection de l’agent thérapeutique dans le substrat peut se faire en toute sécurité. Le procédé selon l’invention peut également comporter une étape de contrôle de la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance dans le substrat.According to the method of the invention, the penetration depth of the delivery element 2 in the substrate 8 is controlled. Preferably, the depth of penetration is between 25% and 75% of the thickness of said substrate. Thus, the control of the depth of penetration makes it possible to avoid and circumvent the problems related to the risks of perforation of the substrate. As a result, injection of the therapeutic agent into the substrate can be done safely. The method according to the invention may also comprise a step of controlling the penetration depth of the delivery element in the substrate.

[0046] En particulier, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 peut être contrôlée par un élément courbé à mémoire de forme, un élément muni d’une butée ou un élément détectable par ultrasons. Selon un mode de réalisation préféré, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 peut être contrôlée par un élément courbé à mémoire de forme. En particulier, ledit élément courbé à mémoire de forme peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat 8 est contrôlée par la courbure dudit élément de perçage 12. De préférence, ledit élément de perçage 12 a une forme courbée à l’intérieur du substrat. La courbure dudit élément de perçage 12 est définie par l’angle entre l’axe longitudinal passant par le centre dudit cathéter d’injection 1 après positionnement sur le substrat 8 et l’axe longitudinal passant par le centre dudit élément de perçage 12 après déploiement dans ledit substrat 8. Préférentiellement, l’angle peut être compris entre 60 et 120°, plus préférentiellement entre 80 et 120°. En particulier, l’angle peut être compris entre 85° et 100°.In particular, the depth of penetration of the delivery element 2 in the substrate 8 may be controlled by a curved shape memory element, an element provided with a stop or an ultrasonically detectable element. According to a preferred embodiment, the depth of penetration of the delivery element 2 into the substrate 8 can be controlled by a curved shape memory element. In particular, said curved shape memory element may be said delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12, said sleeve 14 being positioned around the piercing element 12 and having a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end 16. Thus, the depth of penetration of said delivery element 2 in the substrate 8 is controlled by the curvature of said piercing element 12. Preferably, said piercing element 12 has a curved shape inside the substrate. The curvature of said piercing element 12 is defined by the angle between the longitudinal axis passing through the center of said injection catheter 1 after positioning on the substrate 8 and the longitudinal axis passing through the center of said piercing element 12 after deployment. in said substrate 8. Preferably, the angle may be between 60 and 120 °, more preferably between 80 and 120 °. In particular, the angle can be between 85 ° and 100 °.

[0047] Selon un autre mode de réalisation, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 peut être contrôlée par un élément muni d’une butée. En particulier, ledit élément muni d’une butée peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, ledit élément de délivrance 2 est muni d’une butée placée à son extrémité proximale délimitant la profondeur de pénétration de celui-ci dans le substrat.According to another embodiment, the depth of penetration of the delivery element 2 in the substrate 8 may be controlled by an element provided with a stop. In particular, said element provided with a stop may be said delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12, said sleeve 14 being positioned around the piercing element 12 and comprising a plurality of openings 6 on at least one of its faces of its distal end 16. Thus, said delivery element 2 is provided with a stop placed at its proximal end delimiting the depth of penetration thereof into the substrate.

[0048] Selon un autre mode de réalisation, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance dans le substrat peut être contrôlée par un élément détectable par ultrasons. En particulier, ledit élément détectable par ultrasons peut être ledit élément de délivrance comprenant un manchon et un élément de perçage, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant des ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale.According to another embodiment, the penetration depth of the delivery element in the substrate can be controlled by an ultrasonically detectable element. In particular, said ultrasonic detectable element may be said delivery element comprising a sleeve and a piercing element, said sleeve being positioned around the piercing element and having openings on at least one of its faces of its distal end.

[0049] Selon un troisième aspect, la présente invention concerne l’utilisation d’un cathéter d’injection selon l’invention pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le substrat peut être un organe. De préférence, le substrat peut être le myocarde, le foie, le rein, le pancréas, la moelle épinière ou le cerveau. Plus préférentiellement, le substrat peut être le myocarde. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, l’agent thérapeutique peut être une solution comprenant un élément ayant une action thérapeutique sur ledit substrat. Par exemple et de manière non limitative, l’agent thérapeutique peut être une solution contenant des cellules, des macromolécules telles que par exemple des protéines, des facteurs de croissance, des médicaments, des micro- ou nanoparticules naturelles ou synthétiques. Par exemple, les cellules utilisées comme agent thérapeutique peuvent avoir un diamètre de 10 à 60 pm. Alternativement, l’agent thérapeutique peut être n’importe quel agent connu dans l’art. De préférence, l’agent thérapeutique est une solution contenant des cellules dérivées de cellules souches.According to a third aspect, the present invention relates to the use of an injection catheter according to the invention for the delivery of a therapeutic agent in a substrate. According to a preferred embodiment of the invention, the substrate may be an organ. Preferably, the substrate may be the myocardium, liver, kidney, pancreas, spinal cord or brain. More preferably, the substrate may be the myocardium. According to a preferred embodiment of the invention, the therapeutic agent may be a solution comprising an element having a therapeutic action on said substrate. For example and without limitation, the therapeutic agent may be a solution containing cells, macromolecules such as, for example, proteins, growth factors, drugs, natural or synthetic micro- or nanoparticles. For example, cells used as a therapeutic agent may have a diameter of 10 to 60 μm. Alternatively, the therapeutic agent may be any agent known in the art. Preferably, the therapeutic agent is a solution containing cells derived from stem cells.

EXEMPLESEXAMPLES

[0050] Les termes et descriptions utilisés ici sont proposés à titre d’illustration seulement et ne constituent pas des limitations. L’homme du métier reconnaîtra que de nombreuses variations sont possibles dans l’esprit et la portée de l’invention telle que décrite dans les revendications qui suivent et leurs équivalents ; dans celles-ci, tous les termes doivent être compris dans leur acception la plus large à moins que cela ne soit indiqué autrement. Exemple 1The terms and descriptions used herein are provided for illustrative purposes only and are not limitations. Those skilled in the art will recognize that many variations are possible within the spirit and scope of the invention as described in the following claims and equivalents thereof; in these, all terms must be understood in their broadest sense unless otherwise indicated. Example 1

[0051] La FIG. 2 représente une vue schématique d’un élément de délivrance 2 comportant un manchon 14 et un élément de perçage 12 selon un mode de réalisation particulier de l’invention. Le manchon 14 comporte des ouvertures 6 en forme de fentes sur son extrémité distale 16. Les ouvertures 6 ont une surface identique. Ledit manchon 14 est en polyimide. L’élément de perçage 12 est une aiguille creuse en NiTINOL. Pour utiliser le cathéter d’injection 1 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans le substrat 8, ledit cathéter d’injection 1 est placé sur la surface du substrat 8. Ledit élément de délivrance est amené à la surface du substrat 8 et l’élément de perçage 12 est déployé à l’intérieur du substrat 8. Après le déploiement dudit élément de perçage 12, ledit manchon est glissé sur l’élément de perçage 12, c'est-à-dire l’aiguille creuse dans ce cas. Lorsque le manchon 14 et l’élément de perçage 12 sont correctement positionnés, ledit élément de perçage 12 est retiré du substrat 8 et l’agent thérapeutique peut être délivré dans le substrat 8. L’agent thérapeutique est convoyé à travers l’aiguille creuse, c'est-à-dire l’élément de perçage 12, à l’extérieur du substrat 8 puis par le manchon 14 à l’intérieur du substrat 8.[0051] FIG. 2 shows a schematic view of a delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12 according to a particular embodiment of the invention. The sleeve 14 has slots 6 in the form of slots on its distal end 16. The openings 6 have an identical surface. Said sleeve 14 is made of polyimide. The piercing element 12 is a hollow NiTINOL needle. To use the injection catheter 1 for delivery of a therapeutic agent into the substrate 8, said injection catheter 1 is placed on the surface of the substrate 8. Said delivery element is brought to the surface of the substrate 8 and the piercing element 12 is deployed inside the substrate 8. After the deployment of said piercing element 12, said sleeve is slid over the piercing element 12, that is to say the hollow needle in this case . When the sleeve 14 and the piercing element 12 are correctly positioned, said piercing element 12 is removed from the substrate 8 and the therapeutic agent can be delivered into the substrate 8. The therapeutic agent is conveyed through the hollow needle , that is to say the piercing element 12, outside the substrate 8 and then through the sleeve 14 inside the substrate 8.

Exemple 2Example 2

[0052] La FIG. 3 représente une vue schématique d’un élément de délivrance 2 comportant un manchon 14 et un élément de perçage 12 selon un mode de réalisation particulier de l’invention. Le manchon 14 comporte des ouvertures 6 de forme rectangulaire inclinée sur son extrémité distale 16. Les ouvertures 6 ont une surface identique. Ledit manchon est en polyétheréthercétone. L’élément de perçage 12 est une aiguille creuse en NiTINOL. Pour utiliser le cathéter d’injection 1 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans le substrat 8, ledit cathéter d’injection 1 est placé sur la surface du substrat 8. Ledit élément de délivrance est amené à la surface du substrat 8 et l’élément de perçage 12 est déployé à l’intérieur du substrat 8. Après le déploiement dudit élément de perçage 12, ledit manchon est glissé sur l’élément de perçage 12, c'est-à-dire l’aiguille creuse dans ce cas. Lorsque le manchon 14 et l’élément de perçage 12 sont correctement positionnés, ledit élément de perçage 12 est retiré du substrat 8 et l’agent thérapeutique peut être délivré dans le substrat 8. L’agent thérapeutique est convoyé à travers ladite aiguille creuse, c'est-à-dire l’élément de perçage 12, à l’extérieur du substrat 8 puis par le manchon 14 à l’intérieur du substrat 8.[0052] FIG. 3 shows a schematic view of a delivery element 2 comprising a sleeve 14 and a piercing element 12 according to a particular embodiment of the invention. The sleeve 14 has openings 6 of rectangular shape inclined on its distal end 16. The openings 6 have an identical surface. Said sleeve is made of polyetheretherketone. The piercing element 12 is a hollow NiTINOL needle. To use the injection catheter 1 for delivery of a therapeutic agent into the substrate 8, said injection catheter 1 is placed on the surface of the substrate 8. Said delivery element is brought to the surface of the substrate 8 and the piercing element 12 is deployed inside the substrate 8. After the deployment of said piercing element 12, said sleeve is slid over the piercing element 12, that is to say the hollow needle in this case . When the sleeve 14 and the piercing element 12 are correctly positioned, said piercing element 12 is removed from the substrate 8 and the therapeutic agent can be delivered into the substrate 8. The therapeutic agent is conveyed through said hollow needle, that is to say the piercing element 12, outside the substrate 8 and then through the sleeve 14 inside the substrate 8.

Exemple 3Example 3

[0053] Les FIG. 4A et 4B représentent une vue schématique en coupe d’une partie du cathéter d’injection au niveau de son extrémité distale suivant un mode de réalisation particulier de la présente invention. Le cathéter d’injection 1 comprend un lumen 10 et un élément de délivrance 2. Ledit élément de délivrance comporte un élément de perçage 12 et un manchon 14. Des ouvertures 6 dudit manchon 14 sont présentes à la partie distale. L’élément de perçage 12 est un fil en NiTINOL. Ledit manchon 14 comporte deux lumens A et B ayant un point de jonction C. La partie du manchon 14 située au-delà du point de jonction C en direction proximale n’est pas déployée à l’intérieur du substrat. Ledit élément de perçage 12 et le manchon 14, sont stockés à l’intérieur du cathéter jusqu’à ce que le cathéter 1 soit positionné sur le substrat 8. Lorsque ledit cathéter d’injection 1 est en position sur la surface du substrat 8, l’élément de perçage 12 est déployé à l’intérieur du substrat 8. Après le déploiement dudit élément de perçage 12 dans le substrat 8, ledit manchon 14 est glissé sur l’élément de perçage 12, comme le montre la FIG. 4A. Lorsque le manchon 14 et l’élément de perçage 12 sont correctement positionnés, ledit élément de perçage 12 est retiré du substrat 8 et positionné dans le lumen B dudit manchon 14 au-delà du point de jonction C comme le montre la FIG. 4B. L’agent thérapeutique peut être délivré dans le substrat 8 par l’intermédiaire du lumen A.FIGS. 4A and 4B show a schematic sectional view of a portion of the injection catheter at its distal end according to a particular embodiment of the present invention. The injection catheter 1 comprises a lumen 10 and a delivery member 2. Said delivery member comprises a piercing member 12 and a sleeve 14. Apertures 6 of said sleeve 14 are present at the distal portion. The piercing element 12 is a NiTINOL wire. Said sleeve 14 comprises two lumens A and B having a junction point C. The portion of the sleeve 14 located beyond the junction point C in the proximal direction is not deployed inside the substrate. Said piercing element 12 and the sleeve 14 are stored inside the catheter until the catheter 1 is positioned on the substrate 8. When said injection catheter 1 is in position on the surface of the substrate 8, the piercing element 12 is deployed inside the substrate 8. After the deployment of said piercing element 12 in the substrate 8, said sleeve 14 is slid onto the piercing element 12, as shown in FIG. 4A. When the sleeve 14 and the piercing element 12 are correctly positioned, said piercing element 12 is removed from the substrate 8 and positioned in the lumen B of said sleeve 14 beyond the junction point C as shown in FIG. 4B. The therapeutic agent can be delivered into the substrate 8 via lumen A.

Exemple 4Example 4

[0054] La FIG. 5 représente un graphique mettant en évidence la capacité de rétention de microsphères dans un substrat. Les microsphères ont été injectées par l’intermédiaire de deux cathéters d’injection différents. Le cathéter d’injection B est le dispositif de délivrance Myostar® comprenant en tant qu’élément de délivrance une aiguille creuse droite ne comprenant qu’une ouverture en son extrémité distale. Le cathéter d’injection A est un cathéter d’injection selon l’invention. Le cathéter d’injection A comprend en tant qu’élément de délivrance un manchon et un élément de perçage. Le manchon est en polyimide et l’élément de perçage en NiTINOL. Le manchon comporte sept ouvertures de surface identique et en forme de fentes sur son extrémité distale. La surface ouverte du manchon est supérieure à 2%. L’élément de perçage a une forme courbée. L’angle entre l’axe longitudinal passant par le centre du lumen et l’axe longitudinal passant par le centre de l’ouverture distale est d’environ 90°.FIG. 5 is a graph showing the retention capacity of microspheres in a substrate. The microspheres were injected via two different injection catheters. The injection catheter B is the Myostar® delivery device comprising as a delivery member a straight hollow needle comprising only one opening at its distal end. Injection catheter A is an injection catheter according to the invention. The injection catheter A comprises as delivery element a sleeve and a piercing element. The sleeve is made of polyimide and the piercing element made of NiTINOL. The sleeve has seven apertures of identical and slit-like surface on its distal end. The open surface of the sleeve is greater than 2%. The piercing element has a curved shape. The angle between the longitudinal axis passing through the center of the lumen and the longitudinal axis passing through the center of the distal opening is about 90 °.

[0055] Les tests ont été réalisés sur un myocarde de porc ex-vivo. Le cœur est monté sur le dispositif PhysioHeart (HemoLab, Eindhoven, Pays-Bas) qui permet de ressusciter le cœur et de le maintenir en mode battement régulier (80 à 110 battements par minutes) pendant plusieurs heures tout en perfusant du sang oxygéné contenant du glucose. L’extrémité distale du cathéter d’injection a été positionnée sur la surface du substrat, puis l’élément de délivrance du cathéter d’injection a été glissé à l’intérieur du lumen et déployé à l’intérieur du substrat. Une solution de microsphères a été injectée. Les microsphères ont été prises comme modèle d’un agent thérapeutique standard. La solution de microsphères (1 ml contenant 2,5 millions de microsphères) a été injectée pendant 20 secondes à vitesse constante. La rétention est exprimée en nombre de microsphères retenues par gramme de substrat en fonction du cathéter d’injection utilisé. Les microsphères utilisées sont des billes plastiques de 15 pm de diamètre.The tests were performed on an ex-vivo porcine myocardium. The heart is mounted on the PhysioHeart device (HemoLab, Eindhoven, The Netherlands) which resuscitates the heart and keeps it in regular beat mode (80 to 110 beats per minute) for several hours while infusing oxygen-containing blood containing glucose. The distal end of the injection catheter was positioned on the surface of the substrate, and then the delivery catheter delivery member was slid into the lumen and deployed within the substrate. A solution of microspheres was injected. The microspheres were taken as a model of a standard therapeutic agent. The microsphere solution (1 ml containing 2.5 million microspheres) was injected for 20 seconds at a constant rate. The retention is expressed as the number of microspheres retained per gram of substrate depending on the injection catheter used. The microspheres used are plastic beads 15 μm in diameter.

[0056] En utilisant le cathéter B, la rétention n’a pas dépassé 11.103 microsphères par gramme de substrat. Grâce au cathéter d’injection A selon l’invention, la rétention de microsphères par gramme de substrat a atteint 19.103 microsphères par gramme de substrat. La rétention de l’agent thérapeutique dans le substrat est améliorée et supérieure à 10% dans les tissus isolés.Using the catheter B, the retention did not exceed 11.103 microspheres per gram of substrate. Thanks to the injection catheter A according to the invention, the retention of microspheres per gram of substrate has reached 19.103 microspheres per gram of substrate. The retention of the therapeutic agent in the substrate is improved and greater than 10% in the isolated tissues.

Claims

An injection catheter (1) for delivery of a therapeutic agent into a substrate (8) comprising one or more lumens (10) and a delivery element (2), said lumen (10) serving as a guide to said element delivery device (2) outside the substrate (8), characterized in that said delivery element (2) comprises a sleeve (14) and a piercing element (12), said sleeve (14) being positioned around the piercing element (12) and having a plurality of openings (6) on at least one of its faces of its distal end (16).

Injection catheter according to claim 1, characterized in that the distal end (16) of said sleeve (14) has an open area greater than 2%.

3. Injection catheter according to claim 2, characterized in that the distal end (16) of said sleeve (14) has an open area greater than 20%.

4. Injection catheter according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said openings (6) have an area of between 0.001 mm2 and 3.0 mm2.

Injection catheter according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said openings (6) are configured to allow passage of cells having a diameter of 10 to 60 μm.

6. Injection catheter according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it comprises a means for controlling the penetration depth of said delivery element (2) in the substrate (8), said means of penetration depth control being a curved shape memory element, an element provided with a stop or an ultrasonically detectable element.

Injection catheter according to claim 6, characterized in that said penetration depth control means is a curved shape memory element.

Injection catheter according to one of claims 1 to 7, characterized in that it also comprises a pump for controlling the injection pressure at the proximal end of said injection catheter (1).

9. Injection catheter according to any one of claims 1 to 8, characterized in that said openings (6) have an identical surface.

10. Injection catheter according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the distribution of the openings (6) is homogeneous on the distal end (16) of said sleeve (14).

11. A method of delivering a therapeutic agent in a substrate (8) by an injection catheter (1) according to one of claims 1 to 10 characterized in that it comprises the following steps of: -position the distal end of said injection catheter (1) on the surface of the substrate (8), sliding the delivery element (2) of said injection catheter (1) comprising a piercing element (12) and a sleeve ( 14), said sleeve (14) being positioned around the piercing member (12) and having a plurality of openings (6) on at least one of its faces of its distal end (16), within said one or more lumens (10), - deploying the piercing element (12) inside the substrate (8) and sliding said sleeve (14) around the piercing element (12), - removing said element piercing (12) the substrate (8), and injecting the therapeutic agent into the substrate (8) through the said sleeve (14).

The method of claim 11, characterized in that the pressure exerted on the proximal end of the injection catheter (1) to deliver the therapeutic agent is substantially constant during the time of delivery of said therapeutic agent.

13. The method of claim 11 or 12, characterized in that it also comprises a step of controlling the penetration depth of said delivery element (2) in said substrate (8).

14. The method of claim 13, characterized in that said depth of penetration is between 25% and 75% of the thickness of said substrate (8).

15. Method according to any one of claims 11 to 14, characterized in that the delivery of the therapeutic agent takes place over a period of between 20 seconds and 3 minutes for a quantity of agent of 1.0 ml.

16. Use of an injection catheter according to one of claims 1 to 10 for the delivery of a therapeutic agent in a substrate (8).

17. Use of an injection catheter according to claim 16, characterized in that the substrate (8) is the myocardium.

18. Use of an injection catheter according to claim 16 or 17, characterized in that the therapeutic agent is a solution containing cells derived from stem cells.