BE1006870A6 - Nasal pharmaceutical preparations with morphine - Google Patents

Nasal pharmaceutical preparations with morphine Download PDF

Info

Publication number
BE1006870A6
BE1006870A6 BE9300297A BE9300297A BE1006870A6 BE 1006870 A6 BE1006870 A6 BE 1006870A6 BE 9300297 A BE9300297 A BE 9300297A BE 9300297 A BE9300297 A BE 9300297A BE 1006870 A6 BE1006870 A6 BE 1006870A6
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
sep
morphine
nasal
composition
administration
Prior art date
Application number
BE9300297A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Merkus Franciscus W H M
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE9300297A priority Critical patent/BE1006870A6/en
Application filed by Merkus Franciscus W H M filed Critical Merkus Franciscus W H M
Priority to PCT/EP1994/000891 priority patent/WO1994022445A2/en
Priority to AU64288/94A priority patent/AU6428894A/en
Priority to DE69434304T priority patent/DE69434304T2/en
Priority to PT98109002T priority patent/PT865789E/en
Priority to ES94911944T priority patent/ES2194867T3/en
Priority to DE69432789T priority patent/DE69432789T2/en
Priority to AT94911944T priority patent/ATE241984T1/en
Priority to EP98109002A priority patent/EP0865789B1/en
Priority to ES98109002T priority patent/ES2239369T3/en
Priority to DK98109002T priority patent/DK0865789T3/en
Priority to US08/525,771 priority patent/US5756483A/en
Priority to EP94911944A priority patent/EP0689438B1/en
Priority to DK94911944T priority patent/DK0689438T3/en
Priority to AT98109002T priority patent/ATE290864T1/en
Priority to PT94911944T priority patent/PT689438E/en
Priority to JP6521631A priority patent/JPH08508472A/en
Application granted granted Critical
Publication of BE1006870A6 publication Critical patent/BE1006870A6/en
Priority to US09/062,633 priority patent/US5942251A/en
Priority to JP2004293322A priority patent/JP2005041884A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The invention relates to nasal pharmaceutical preparations in a compositionand form that is suitable for nasal application, the said preparationcontains morphine and/or morphine salts. The preparation may be in powderform, a watery solution, a suspension, a gel, an ointment etc. In addition tomorphine the preparation also contains a cyclodextrine, for examplemethyl-beta-cyclodextrine with a CH3 substitution factor between 0.5 and 3.0.

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  NASALE FARMACEUTISCHE PREPARATEN MET MORFINE. 



  De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, welke preparaten morfine bevatten. 



  Morfine wordt beschouwd als een van de krachtigste analgetica. Tot op heden kleven aan elk van de verschillende toedieningsvormen serieuze bezwaren. De absorptie van morfine vanuit oraal toegediende tabletten vertoont zeer grote interindividuele verschillen (Säwe J. et al, Brit. J. Clin. Pharmacol. 1985 ; 19 : 495-501 en Säwe J. et al, Clin. Pharm. Ther. 



    1981 ; 30 :   629-635). Hetzelfde geldt voor de rectale toediening. Na intramusculaire injectie is de absorptie volledig, maar deze toediening is voor chronische therapie te pijnlijk en vereist voor incidentele toediening bijstand van   (para)-   medisch personeel. Dit laatste geldt ook voor intraveneuze en epidurale toediening. 



  Hoewel preparaten voor een buccale toediening zijn voorgesteld (Bell   M. D. D.   et al, the Lancet 1985 ; I : 71-73), worden die tot op heden in de praktijk niet op grote schaal toegepast. Voor chronische therapie wordt momenteel vaak een tablet met verlengde werking voorgeschreven, met name bij   kankerpatiënten.   



  Wegens de bezwaren tegen de huidige toedieningsvormen van morfine is enkele jaren geleden een neusspray ontwikkeld (S. L. Verweij en R. van   Gijn, "Can   morphine be administered nasally ?", Ziekenhuisfarmacie 1988 ; 4 : 73-74). De samenstel ling van deze spray is : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> HCl. <SEP> 3H20 <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfiet <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> g
<tb> Natrium-EDTA <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> g
<tb> Benzylalcohol <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> ml
<tb> Propyleenglycol <SEP> 6 <SEP> ml
<tb> Fosfaatbuffer <SEP> (0, <SEP> 01 <SEP> mol/L <SEP> ; <SEP> pH <SEP> 6, <SEP> 00) <SEP> tot <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> 
 Uit de door Verweij en Van Gijn gebruikte pompverstuiver werd per spray 100   u. l   toegediend (= 5 mg morfine HCl per puff).

   In hun onderzoek werd aan zeven vrijwilligers verzocht   vóór   de toediening de neus te snuiten. Vervolgens werd   een   neusgat dichtgedrukt terwijl in het andere neusgat de spray werd verstoven, waarbij gelijktijdig moest worden ingeademd. Deze procedure werd in het linker-en rechterneusgat herhaald, totdat   4-maal   een puff was gegeven. Dit betekent maximaal een dosis van 4 x 100   u. l   =20 mg morfine HCl. 



  Exacte berekening van de werkelijke spray-dosis bij deze vrijwilligers leverde een dosis op van gemiddeld 16 mg morfine (spreiding 15-18 mg). De biologische beschikbaarheid van morfine na toediening van deze nasale spray bleek te variëren tussen 26-35% (S. L. Verweij en R. van Gijn, Ziekenhuisfarmacie   1988 ; 4 : 73-77).   De dosis morfine, van gemiddeld 16 mg, van de hierboven beschreven neusspray is hoog ten opzichte van de dosis die doorgaans bij de andere toedieningsvormen in de medische praktijk worden gebruikt. 



  Van morfine is bekend dat het na orale toediening voor een groot deel wordt afgebroken in het maagdarmkanaal en na absorptie in de lever (het   z.   "first-pass" effect). De biologische beschikbaarheid van morfine na orale toediening ten opzichte van de intraveneuze toediening is ongeveer 40% (Säwe J., Clin. Pharmacokinetics 1986 ; 11 : 87-106). De bovengenoemde biologische beschikbaarheid van de beschreven nasale morfine-spray is derhalve zeer gering, zodat een zeer hoge dosis zou moeten worden toegediend. Een hoge dosis is niet alleen voor de patiënt nadelig, doch het heeft ook tot 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 gevolg dat meer morfine dan nodig gebruikt wordt. 



  De uitvinding beoogt een nasale formulering die een betere biologische beschikbaarheid van morfine tot gevolg heeft. 



  Hiertoe bevat volgens de uitvinding het nasaal farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm een morfine en/of een zout van morfine en bovendien cyclodextrine. Het is gebleken dat een dergelijk preparaat een onverwacht hoge beschikbaarheid van morfine bij een normaal te achten dosering morfine tot gevolg heeft. 



  Naast de gebleken hoge biologische beschikbaarheid van morfine uit de nasale formulering volgens de uitvinding, die superieur is aan iedere nasale formulering die tot dusver in de literatuur is beschreven, blijkt ook de stabiliteit goed te zijn. 



  Toepassing van de uitvinding leidt tot een verminderd verbruik van morfine en een betere patiënt-acceptatie door een geringere dosis en/of een geringer doseervolume. Met de volgens de uitvinding samengestelde nasale preparaten worden bloedspiegels bereikt die vergelijkbaar zijn met die bereikt worden na injectie van morfine. 



    Uitvoerig   onderzoek van aanvrager op het gebied van nasale formuleringen met het doel de nasale absorptie te verbeteren heeft geleid tot verrassende resultaten door cyclodextrines in de nasale preparaten van morfine (en morfinezouten) te verwerken. In het bijzonder levert methyl-ss-cyclodextrine met een graad van   CH3-substitutie   ('degree of substitution'ofwel D. S.) tussen 0, 5-3, 0 een goed resultaat. 



  Het nasale preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid in de vorm van een poeder, een waterige oplossing, een suspensie, gel of zalf. Als toedieningswijze kan een neusdruppel, neusspray of een kleine tube of capsule voor eenmalige 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 dosering worden gebruikt. Ook het in een neusgat brengen van een neustampon en een neusspons is een geschikte toedieningsvorm. Deze laatste toedieningsvorm vormt tevens een goede beveiliging tegen misbruik door morfine-verslaafden of de narcotica-handel. 



  In het geval dat een poeder wordt toegediend, kunnen mannitol, sorbitol, inositol en dergelijke stoffen additioneel worden toegevoegd. Ook kan na oplossen en vriesdrogen van de nasale compositie het poeder worden gepulveriseerd tot een zeer fijn poeder dat intranasaal kan worden toegediend. 



  Dergelijke poeders kunnen worden verpakt in een capsule. In een spray-apparaat wordt de capsule met een naald boven en onder doorboord en vervolgens wordt het poeder uitgeblazen met een krachtige luchtstroom. Poeders kunnen ook met een zogenaamde jet-spray, gevuld met een inert gas of vloeibare freon, nasaal worden toegediend. 



  In het geval de nasale samenstelling volgens de uitvinding een gel is, kunnen morfine en cyclodextrine gecombineerd worden met bestanddelen die normaal in een gel worden gebruikt zoals onder andere natuurlijke gom, methylcellulosen, acrylpolymeren, vinylpolymeren of polysacchariden. In de nasale samenstellingen volgens de uitvinding kan morfine worden gebruikt in de vorm van morfine base, morfine   HCl,   morfine acetaat, morfine sulfaat en morfinezouten zoals die voor therapeutisch gebruik bekend en beschreven zijn. 



  Andere hulpstoffen, bekend uit de farmaceutische literatuur, kunnen aan de nasale compositie worden toegevoegd, zoals conserveermiddelen, oppervlakte actieve stoffen, co-solventia, anti-oxidantia, viscositeitsverhogende stoffen, complexvormers en toevoegingen die de pH of de isotoniciteit van de formulering op het gewenste niveau brengen. 



  De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding doch zij vormen geen beperking ervan. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  VOORBEELD 1 (poeder) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> base <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 14 <SEP> mg
<tb> 
 
40 mg poeder = 1 mg morfine   VOORBEELD 2 (sei)    
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> HCl <SEP> (of-acetaat) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 1-2 <SEP> g*
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Na <SEP> metabisulfiet <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> %
<tb> Sorbitol <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 * Hydroxypropylmethylcellulose wordt toegevoegd om een viscositeit te bereiken van ongeveer 4000-5000 cPs. 



     0, 2   ml gel = 3 mg morfine   VOORBEELD   3 (wateriz preparaat. voor spray,   spons   of tampon) 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> acetaat <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> g
<tb> Morfine <SEP> base <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 5-10 <SEP> g
<tb> Methylcellulose <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> 



  Natriummetabisulfiet <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> %
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Mannitol <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 100 <SEP> p. <SEP> l <SEP> = <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> morfine
<tb> 




   <Desc / Clms Page number 1>
 



  NASAL PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH MORPHIN.



  The invention relates to pharmaceutical preparations of a composition and form suitable for nasal administration, which preparations contain morphine.



  Morphine is considered to be one of the most powerful analgesics. To date, each of the various dosage forms has serious drawbacks. The absorption of morphine from orally administered tablets shows very large inter-individual differences (Säwe J. et al, Brit. J. Clin. Pharmacol. 1985; 19: 495-501 and Säwe J. et al, Clin. Pharm. Ther.



    1981; 30: 629-635). The same goes for rectal administration. After intramuscular injection the absorption is complete, but this administration is too painful for chronic therapy and requires occasional assistance from (para) medical personnel. The latter also applies to intravenous and epidural administration.



  Although preparations for buccal administration have been proposed (Bell M. D. D. et al, The Lancet 1985; I: 71-73), they have not been widely practiced to date. An extended-acting tablet is currently often prescribed for chronic therapy, particularly in cancer patients.



  Due to objections to current morphine dosage forms, a nasal spray was developed several years ago (S. L. Verweij and R. van Gijn, "Can morphine be administered nasally?", Hospital Pharmacy 1988; 4: 73-74). The composition of this spray is:

 <Desc / Clms Page number 2>

 
 EMI2.1
 
<tb>
<tb> Morphine <SEP> HCl. <SEP> 3H20 <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Sodium pyrosulfite <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> g
<tb> Sodium EDTA <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> g
<tb> Benzyl alcohol <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> ml
<tb> Propylene glycol <SEP> 6 <SEP> ml
<tb> Phosphate buffer <SEP> (0, <SEP> 01 <SEP> mol / L <SEP>; <SEP> pH <SEP> 6, <SEP> 00) <SEP> to <SEP> 30 <SEP> ml
<tb>
 From the pump atomizer used by Verweij and Van Gijn, 100 h was sprayed per spray. 1 administered (= 5 mg of morphine HCl per puff).

   In their study, seven volunteers were asked to blow their noses before administration. Then one nostril was pushed shut while the spray was atomized in the other nostril, breathing in simultaneously. This procedure was repeated in the left and right nostrils until a puff was given 4 times. This means a maximum dose of 4 x 100 h. 1 = 20 mg of morphine HCl.



  Exact calculation of the actual spray dose in these volunteers yielded a dose averaging 16 mg of morphine (range 15-18 mg). The bioavailability of morphine after administration of this nasal spray was found to vary between 26-35% (S. L. Verweij and R. van Gijn, Hospital Pharmacy 1988; 4: 73-77). The morphine dose, averaging 16 mg, of the nasal spray described above is high relative to the dose commonly used in medical practice with the other dosage forms.



  Morphine is known to be largely degraded in the gastrointestinal tract after oral administration and after absorption in the liver (the z. "First-pass" effect). The bioavailability of morphine after oral administration relative to intravenous administration is about 40% (Säwe J., Clin. Pharmacokinetics 1986; 11: 87-106). The above bioavailability of the described nasal morphine spray is therefore very low, so that a very high dose should be administered. A high dose is not only detrimental to the patient, but it also has up to

 <Desc / Clms Page number 3>

 result in more morphine being used than necessary.



  The invention contemplates a nasal formulation which results in a better bioavailability of morphine.



  To this end, according to the invention, the nasal pharmaceutical composition with a composition suitable for nasal administration and comprising a morphine and / or a salt of morphine and, in addition, cyclodextrin. It has been found that such a preparation results in an unexpectedly high availability of morphine at a normal dose of morphine.



  In addition to the proven high bioavailability of morphine from the nasal formulation of the invention, which is superior to any nasal formulation so far described in the literature, stability also appears to be good.



  Application of the invention leads to a reduced consumption of morphine and a better patient acceptance due to a smaller dose and / or a smaller dosing volume. The nasal preparations formulated according to the invention achieve blood levels comparable to those achieved after injection of morphine.



    Extensive research by the applicant in the field of nasal formulations with the aim of improving nasal absorption has led to surprising results by incorporating cyclodextrins into the nasal preparations of morphine (and morphine salts). In particular, methyl-ss-cyclodextrin with a degree of substitution or D.S. of CH3 between 0.5-3.0 gives a good result.



  The nasal preparation according to the invention can be prepared in the form of a powder, an aqueous solution, a suspension, a gel or an ointment. As a route of administration, a nasal drop, nasal spray or a small tube or capsule for single use

 <Desc / Clms Page number 4>

 dosage. The insertion of a nasal tampon and a nose sponge into a nostril is also a suitable form of administration. The latter form of administration also provides good protection against abuse by morphine addicts or the narcotics trade.



  In the event that a powder is administered, mannitol, sorbitol, inositol and the like substances can be additionally added. Also, after dissolving and freeze-drying the nasal composition, the powder can be pulverized into a very fine powder that can be administered intranasally.



  Such powders can be packed in a capsule. In a spray device, the capsule is pierced with a needle above and below, and then the powder is blown out with a powerful airflow. Powders can also be administered nasally with a so-called jet spray filled with an inert gas or liquid freon.



  In case the nasal composition of the invention is a gel, morphine and cyclodextrin can be combined with ingredients normally used in a gel such as natural gum, methyl celluloses, acrylic polymers, vinyl polymers or polysaccharides, among others. In the nasal compositions of the invention, morphine can be used in the form of morphine base, morphine HCl, morphine acetate, morphine sulfate and morphine salts as known and described for therapeutic use.



  Other excipients, known from the pharmaceutical literature, can be added to the nasal composition, such as preservatives, surfactants, cosolvents, antioxidants, viscosity enhancers, complexing agents and additives that adjust the pH or isotonicity of the formulation to the desired level up.



  The following examples illustrate the invention but do not limit it.

 <Desc / Clms Page number 5>

 



  EXAMPLE 1 (powder)
 EMI5.1
 
<tb>
<tb> Morphine <SEP> base <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Methyl-ss-cyclodextrin <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 14 <SEP> mg
<tb>
 
40 mg powder = 1 mg morphine EXAMPLE 2 (sei)
 EMI5.2
 
<tb>
<tb> Morphine <SEP> HCl <SEP> (or acetate) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Methyl-ss-cyclodextrin <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 1-2 <SEP> g *
<tb> Benzalkonium chloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>%
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>%
<tb> After <SEP> metabisulfite <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>%
<tb> Sorbitol <SEP> 4 <SEP>%
<tb> Distilled <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> to <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
 Hydroxypropylmethylcellulose is added to achieve a viscosity of about 4000-5000 cPs.



     0.2 ml gel = 3 mg morphine EXAMPLE 3 (wateriz preparation. For spray, sponge or tampon)
 EMI5.3
 
<tb>
<tb> Morphine <SEP> Acetate <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> g
<tb> Morphine <SEP> base <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Methyl-ss-cyclodextrin <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 5-10 <SEP> g
<tb> Methylcellulose <SEP> q. <SEP> s. <SEP>
<tb>



  Sodium metabisulfite <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>%
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>%
<tb> Benzalkonium chloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>%
<tb> Mannitol <SEP> 4 <SEP>%
<tb> Distilled <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> to <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 100 <SEP> p. <SEP> l <SEP> = <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> morphine
<tb>

Claims (8)

CONCLUSIES : 1. Nasaal farmaceutische preparaat met een voor nasale toe- diening geschikte samenstelling en vorm, dat morfine, en/of een zout van morfine, en cyclodextrine bevat. CONCLUSIONS: 1. Nasal pharmaceutical composition with a composition and form suitable for nasal administration, containing morphine, and / or a salt of morphine, and cyclodextrin. 2. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk dat het morfine base bevat. Nasal pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that it contains morphine base. 3. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat het morfine-HCl of morfine-acetaat of morfine-sulfaat bevat. Nasal pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that it contains morphine HCl or morphine acetate or morphine sulfate. 4. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaan- de conclusies, met het kenmerk, dat het cyclodextrine, een gemethyleerde ss-cyclodextrine is met een CH3-substi- tutiegraad tussen 0, 5 en 3, 0. Nasal pharmaceutical preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the cyclodextrin is a methylated ss-cyclodextrin with a CH3 degree of substitution between 0.5 and 3.0. 5. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaan- de conclusies, met het kenmerk, dat het tevens bevat een conserveermiddel en/of een viscositeitsverhogende stof en/of een isotoniciteitsmiddel en/of een complexerende stof, zoals natriumedetaat en/of stoffen om de pH in te stellen. Nasal pharmaceutical preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it also contains a preservative and / or a viscosity enhancing agent and / or an isotonicity agent and / or a complexing agent, such as sodium edetate and / or substances to adjust the pH configure. 6. Inrichting omvattende een dispenser voor nasale toedie- ning welke een bepaalde hoeveelheid van een farmaceu- tisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies bevat. A device comprising a nasal administration dispenser containing a specified amount of a pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 7. Inrichting volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de dispenser een nasale tampon, sponsje of een dergelijk element omvat, waarin de nasale compositie is verwerkt. Device according to claim 6, characterized in that the dispenser comprises a nasal tampon, sponge or the like element, in which the nasal composition is incorporated. 8. Capsule, voor nasale toediening inhoudende een preparaat volgens een der voorgaande conclusies. A capsule for nasal administration comprising a composition according to any one of the preceding claims.
BE9300297A 1993-03-26 1993-03-26 Nasal pharmaceutical preparations with morphine BE1006870A6 (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9300297A BE1006870A6 (en) 1993-03-26 1993-03-26 Nasal pharmaceutical preparations with morphine
DK98109002T DK0865789T3 (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceuticals for intranasal administration of dihydroergotamine
DE69434304T DE69434304T2 (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceutical compositions for the intranasal administration of dihydroergotamine
PT98109002T PT865789E (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION OF DI-HYDROERGOTAMINE
ES94911944T ES2194867T3 (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE INTRANASAL ADMINISTRATION OF APOMORPHINE.
DE69432789T DE69432789T2 (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE INTRANASAL ADMINISTRATION OF APOMORPHINE
AT94911944T ATE241984T1 (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION OF APOMORPHINE
EP98109002A EP0865789B1 (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine
PCT/EP1994/000891 WO1994022445A2 (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine, apomorphine and morphine
AU64288/94A AU6428894A (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine, apomorphine and morphine
US08/525,771 US5756483A (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine
EP94911944A EP0689438B1 (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine
DK94911944T DK0689438T3 (en) 1993-03-26 1994-03-18 Pharmaceuticals for intranasal administration of apomorphine
AT98109002T ATE290864T1 (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION OF DIHYDROERGOTAMIN
PT94911944T PT689438E (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTROMASSAL ADMINISTRATION OF APOMORPHINE
JP6521631A JPH08508472A (en) 1993-03-26 1994-03-18 Drugs for intranasal administration of dihydroergotamine, apomorphine and morphine
ES98109002T ES2239369T3 (en) 1993-03-26 1994-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION OF DIHYDROERGOTAMINE.
US09/062,633 US5942251A (en) 1993-03-26 1998-04-17 Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine
JP2004293322A JP2005041884A (en) 1993-03-26 2004-10-06 Intranasal medicine composition and production method therefor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9300297A BE1006870A6 (en) 1993-03-26 1993-03-26 Nasal pharmaceutical preparations with morphine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1006870A6 true BE1006870A6 (en) 1995-01-10

Family

ID=3886930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE9300297A BE1006870A6 (en) 1993-03-26 1993-03-26 Nasal pharmaceutical preparations with morphine

Country Status (1)

Country Link
BE (1) BE1006870A6 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5756483A (en) Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine
US8450339B2 (en) Compositions for treatment of common cold
ES2284531T3 (en) NASAL TOPICAL TREATMENT USING DESLORATADINE AND MOMETASONE FUROATE.
EA008005B1 (en) Intranasal formulation of rotigotine
NZ515783A (en) Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine
US4876283A (en) Antisnoring agent
LT4677B (en) Aqueous suspension for nasal administration
US6007834A (en) Nasal melatonin composition
EP0627915B1 (en) Sprayable analgesic composition and method of use
US20130251790A1 (en) Low Dose Pharmaceutical Composition Comprising Zanamivir
JPH09500610A (en) Nasal fragrance releasing composition
BE1006870A6 (en) Nasal pharmaceutical preparations with morphine
JP2003128583A (en) Refreshing composition
US20200390691A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders
JPH08295637A (en) Local administrative agent for oral cavity
JP2000109425A (en) Agent for preventing burst of pollen, prevention of burst of pollen, and agent for cleaning mucous membrane
EP0969831A1 (en) Nasal melatonin composition
JPH01160916A (en) Dopamine nasal administration preparation
BE1006872A6 (en) Nasal pharmaceutical preparations with di-hydro-ergotamine (DHE)
JP2005187404A (en) External spray composition for mucosa, nasal drop and preparation for oral cavity/throat disease
BE1006871A6 (en) Nasal pharmaceutical preparations with apomorphine
JP2006519770A (en) New composition
US20230149352A1 (en) Uses of apremilast
JP3027696B2 (en) Stable aqueous pharmaceutical composition
AU2002329578B2 (en) Compositions for treatment of common cold

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: MERKUS FRANCISCUS W.H.M.

Effective date: 19950331