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"Procédé d'une préparation d'une solution médicinale stable pour voie orale à libération contrôlée, à base d'un béta-bloquant, et composition pharmaceutique à base d'un béta-bloquant".
La présente invention est relative à un procédé de préparation de médicaments sous la forme de solutions très stables, destinées à être administrées par voie orale, contenant des polysaccharides assurant la libération contrôlée de l'ingrédient actif qui consiste en un agent de blocage des récepteurs béta-adrénergiques.
Ces dernières années, l'emploi d'inhibiteurs des récepteurs béta-adrénergiques a résulté en un important succès thérapeutique dans le traitement de l'arythmie et des troubles circulatoires (hyperkinésie, angine de poitrine, hypertension, etc.).
Toutefois, le médecin a eu, jusqu'à maintenant, à sa disposition, seulement très peu de formes pharmaceutiques pour un tel traitement, en général seulement des comprimés et des compositions injectables. Il est tout à fait évident que la solution pratique et appropriée consisterait à procéder à l'ajustement clinique d'une médication individuelle, en fonction des différences marquées du fonctionnement de l'organisme des divers patients (âge, sexe, poids corporel, vitesses de sécrétion et de résorption, problèmes de bio-disponibilité, etc. ) ; ceci étant en particulier le cas du traitement des maladies permanentes et prolongées qui peuvent durer jusqu'à la fin de la vie, notamment l'hypertonie et les troubles cardiaques.
A l'heure actuelle, les médicaments destinés à cette application sont seulement disponibles sous la forme de comprimés et de compositions injectables. Parmi ces derniers, l'administration de comprimés qui représentent la majeure partie (de 80 à 90 %) des médicaments employés sur le terrain, n'est pas satisfaisante en raison des difficultés d'ajustement
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de la posologie appropriée (rupture ou division des comprimés en quarts, etc. ) nécessaire en fonction des diverses vitesses de résorption et de libération, ainsi que de la demi-vie biologique du médicament, eu égard aux facteurs individuels.
L'aspect essentiel de ce problème est illustré sur la figure 1 d'après laquelle on peut tirer les conclusions suivantes.
Si la forme classique du médicament (c'est-àdire un comprimé) est administrée, et que le médicament est administré deux fois par jour comme d'habitude, la teneur sanguine à l'état stationnaire, qui est d'une importance déterminante dans la thérapie, est très fluctuante ; des périodes de cinq à six heures pendant lesquelles la concentration en ingrédient actif dans le sérum, est inférieure à la teneur efficace, pouvant apparaître au cours d'une journée, ainsi que des périodes (de deux à trois heures) pendant lesquelles une teneur sérique trop élevée peut donner lieu à des effets secondaires nuisibles (par exemple une bradycardie) (ê).
Un progrès considérable est décrit dans le brevet EP-0271438 également relatif à un comprimé, mais il s'agit d'un système osmo-régulateur dans lequel la libération de l'agent actif à partir de la forme pharmaceutique solide, est contrôlée par diffusion (voir par exemple : 0,.). Les inconvénients de cette préparation comprennent le coût de production élevé, la difficulté de fabriquer les comprimés dans une usine pharmaceutique ayant une installation classique. Enfin, le comprimé exerce son action pendant 24 heures après son ingestion, de sorte que le patient ne peut pas être protégé contre des effets secondaires épisodiques.
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Un procédé nettement meilleur consisterait à administrer simplement le médicament par voie orale sous la forme d'une solution (voir, 0), pouvant également assurer la teneur sanguine optimale requise lorsque l'on modifie individuellement la posologie prescrite.
Le brevet US-A-4 428 883 est évidemment basé sur cette considération, en suggérant la production de gouttes nasales contenant des agents béta-bloquants. Un important inconvénient de cette composition consiste en ce que le pH des solutions est ajusté à une valeur presque neutre (pH = 7,4), ceci étant évidemment effectué dans la mesure où, pendant une période prolongée, la membrane muqueuse du nez peut tolérer sans lésion, seulement des solutions dont le pH est presque neutre. Toutefois, la plupart des béta-bloquants subissent une décomposition hydrolytique à ce pH. En conséquence, la stabilité de ce système, ne satisfait pas les exigences de la production pharmaceutique industrielle ainsi que les considérations sanitaires.
Malheureusement, la plupart des brevets concernés sont seulement relatifs à la synthèse chimique ou à la modification structurelle des agents béta-bloquants (DE-C-3419067 ; US-A-3 341 584 ; DE-C- 3725273 ; DE-A-3725273 ; EP 0339006 ; US-A-4 198 526).
On a effectué de vastes recherches pour étudier comment la présence de polysaccharides et de dérivés d'hydrate de carbone, peut modifier le passage à travers la membrane, de certains des agents bétabloquants les plus fréquemment employés dans une thérapie, cet aspect étant l'une des caractéristiques de la capacité d'absorption. Dans nos expériences, on a employé les types suivants de médicaments béta-
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bloquants ou leurs sels : l'oxprénolol, le pindolol, le sotalol, le métoprolol, l'alprénolol, l'acébutolol, l'aténolol, le bopindolol, le practolol, le nadolol et le propranolol.
Parmi les polysaccharides, on a principalement employé ceux ayant un poids moléculaire variable (par exemple de 15 000 à 1 000 000).
On sait que la vitesse de diffusion d'un agent actif à partir d'une solution, tend à diminuer lorsque la viscosité du système augmente, de sorte que le passage de l'agent à travers la membrane est ralenti.
Au cours des mesures effectuées avec des solutions contenant de la gomme de xanthane (un polymère polysaccharidique à chaîne dérivée de béta- 1,4-glucanne), selon différentes concentrations, on a trouvé, de manière inattendue, qu'en accroissant la concentration en ingrédients auxiliaires (de 0,001 à 1,0 %) que lorsque l'on atteint la valeur de 0,1 %, le système est caractérisé par des propriétés particulières et non prévisibles. De façon paradoxale, la diffusibilité du béta-bloquant avait par exemple une valeur maximum (voir la figure 2, 8-- W), et cette valeur correspondait à une vitesse de diffusion supérieure à celle mesurée dans le cas d'une solution ne contenant pas d'ingrédient stabilisant auxiliaire, augmentant la viscosité (0--
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0).
En augmentant encore la concentration en agent auxiliaire (gomme de xanthanne), la tendance théoriquement prévue a été restaurée, c'est-à-dire qu'une viscosité accrue était associée à une diffusibilité réduits
Des expériences in vivo sur l'homme, basées sur des mesures comparatives des teneurs sériques, ont
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permis de tirer des conclusions analogues dans chaque cas (voir le tableau I), c'est-à-dire que les teneurs sériques les plus élevées ont été mesurées à la concentration de 0,1 % en l'agent auxiliaire.
Une autre confirmation des études mentionnées ci-dessus provient du fait que lorsque l'on met en oeuvre le procédé d'administration habituel (des gouttes de solution), le nombre de gouttes (ou le poids des gouttes) doit être reproductible, ce qui est un facteur fondamental pour la commercialisation d'une composition, en particulier une composition très puissante.
A cet égard, en faisant varier la concentration en gomme de xanthane dans la solution, la dispersion du nombre exact de gouttes était plus importante tant en-dessous qu'au-dessus de 0,1 %, par rapport à cette concentration particulière (voir le tableau II).
Une autre observation pertinente résultant d'une série d'expériences mettant en oeuvre la présente invention, effectuée en partie pour étudier l'effet de la variation de la concentration de l'additif, et en partie celui du pH du système, a révélé que les agents actifs ainsi examinés, avaient une stabilité chimique et physique maximale à un pH d'environ 4, dans une solution ayant une concentration de 0,1 % en gomme de xanthane (voir la figure 3). On a également effectué des observations très analogues, dans le cas d'autres polymères polysaccharidiques à poids moléculaire élevé (par exemple le dextrane, l'amylodextrine, etc. ).
Ceci a suggéré l'idée que dans un intervalle de concentrations donné, il y a une interaction inconnue jusqu'à maintenant entre certains dérivés polysaccharidiques et certains bétabloquants, résultant en une meilleure diffusibilité,
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une stabilité plus élevée, et en la possibilité de déterminer plus précisément la dose de l'agent actif.
La composition pharmaceutique (solutions et gouttes orales) élaborée d'après les principes et les observations mentionnés ci-dessus, présente les avantages thérapeutiques fondamentaux consistant en ce que l'administration peut être effectuée selon des posologies individuelles, le médicament pouvant être administré sous la forme de gouttes de façon appropriée et pratique, ce qui n'a pas été possible jusqu'à maintenant dans le cas d'une thérapie avec des béta-bloquants.
D'autres avantages consistent en ce que la durée de conservation de la composition est très longue, la date d'expiration pouvant être de plusieurs années ; et en ce que le dérivé d'hydrate de carbone est présent selon une faible concentration, la digestibilité du dérivé glucidique étant seulement de 15 % dans le cas de la gomme de xanthane, ce qui est négligeable eu égard à l'absorption ou à la consommation calorique de sucre, de sorte que le médicament peut être également administré à des diabétiques.
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TABLEAU I Teneurs plasmatiques en métoprolol chez l'homme après administration par voie orale de 150 mg (n - 9 ; S = l 26, 5)
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<tb>
<tb> Temps <SEP> (heures)
<tb> Composant <SEP> 0,9 <SEP> 1,5 <SEP> 2,1 <SEP> 3,0
<tb> Teneur <SEP> sérique <SEP> (ng/ml)
<tb> Métoprolol <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 420,5 <SEP> 482,3 <SEP> 350, <SEP> 7 <SEP> 1
<tb> Métoprolol <SEP> + <SEP> 0,1 <SEP> %
<tb> de <SEP> xanthane <SEP> 9,6 <SEP> 476,9 <SEP> 496,3 <SEP> 368,2
<tb> Métoprolol <SEP> + <SEP> 0,5 <SEP> %
<tb> de <SEP> xanthane <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 389,3 <SEP> 429,6 <SEP> 311,7
<tb>
TABLEAU II Tailles de gouttes de différentes solutions de béta-bloquants et de gomme de xanthane en tant qu'agent auxiliaire (n = 10 ;
s = écart-type)
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<tb>
<tb> Concentration <SEP> en <SEP> gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> (%)
<tb> Composant <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> Masse <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> 10 <SEP> gouttes <SEP> (g)
<tb> Métoprolol <SEP> x=0, <SEP> 3490 <SEP> x=0,3446 <SEP> x=0,3301 <SEP> x=0, <SEP> 3497 <SEP> x=0, <SEP> 3559
<tb> 200 <SEP> mg/ml <SEP> s=0,0159 <SEP> s=0, <SEP> 0120 <SEP> s-0, <SEP> 0080 <SEP> s=0, <SEP> 0109 <SEP> s=0, <SEP> 0155
<tb> Sotalol <SEP> x=0, <SEP> 3805 <SEP> x=0,4067 <SEP> x=0, <SEP> 4171 <SEP> x=0, <SEP> 4345 <SEP> x=0, <SEP> 4052
<tb> 160 <SEP> mg/ml <SEP> s-0, <SEP> 0158 <SEP> s=0, <SEP> 0180 <SEP> s=0, <SEP> 0173 <SEP> s=0, <SEP> 0220 <SEP> s=0,0086
<tb> Aténolol <SEP> x=0,4038 <SEP> x=0, <SEP> 4094 <SEP> x=0, <SEP> 4395 <SEP> x=0, <SEP> 4604 <SEP> x=0,
<SEP> 4456
<tb> 50 <SEP> mg/ml <SEP> s=0,0211 <SEP> s=0,0193 <SEP> s=0, <SEP> 0204 <SEP> s=0, <SEP> 0202 <SEP> s=0,0154
<tb>
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une solution médicinale stable destinée à être administrée par voie orale, contenant des agents contrôlant la libération du composant actif,
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caractérisé en ce qu'on fait réagir de 1 à 20 parties (en poids) d'un béta-bloquant, de manière avantageuse du métoprolol, dans 100 parties d'eau avec de 0, 001 à 10 parties d'un polysaccharide, par exemple de la gomme de xanthane (un polymère d'hydrate de carbone à chaîne dérivée de béta-1, 4-glucanne), la température de la solution étant maintenue à 80 De pendant 20 minutes ;
on ajuste ensuite le pH du mélange dans la plage allant de 2 à 4,5, à l'aide d'un système tampon, notamment un tampon de phosphate-citrate, Sörensen, Walpoe, Clark-Lubs, Britton-Robinson, ou un tampon de MacIlvain, etc., puis on ajoute un antioxydant, de manière avantageuse du pyrosulfite de sodium, de l'hydrogénosulfite de sodium, etc., et un agent conservateur, par exemple l'acide sorbique, des esters d'acides phénylcarboxyliques (des parahydroxybenzoates), pour produire, en achevant la préparation avec de l'eau, une solution appropriée pour une administration par voie orale.
Le composant polysaccharidique peut être du dextrane d'un poids moléculaire moyen d'environ 60 000 ou d'un poids moléculaire de 15 000, selon une proportion de 0,1 à 6,0 % en poids ; de l'amylodextrine selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids ; ou de la carboxyméthylamylose selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids.
L'agent béta-bloquant est choisi parmi le chlorhydrate d'oxprénolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids, le chlorhydrate de pindolol selon une proportion de 0,5 à 1,5 % en poids, le chlorhydrate de sotalol selon une proportion de 1 à 20 % en poids, le chlorhydrate d'acébutolol selon une proportion de 0, 5 à 20 % en poids, le chlorhydrate d'aténolol selon une proportion de 1 à 10 % en poids, le chlorhydrate de bopindolol selon une proportion de
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0,1 à 1 % en poids, le chlorhydrate de nadolol selon une proportion de 1 à 10 % en poids, le chlorhydrate d'alprénolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids ou le chlorhydrate de propranolol selon une proportion de 0, 1 à 10 % en poids.
La présente invention a encore pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 30 % en poids d'un bétabloquant, de 0,001 à 20 % en poids d'un polysaccharide ou d'un dérivé d'hydrate de carbone, ainsi que des véhicules et des additifs pharmaceutiquement acceptables, de préférence un conservateur, un antioxydant et un tampon.
EXEMPLE 1
On a préparé une solution tampon à un pH de 4 avec de l'hydrogénophosphate disodique (phosphate disodique, Na2HP04) et de l'acide citrique (Ph. Hg. VII), et le pH a été contrôlé à l'aide d'un pH mètre. On a ajouté de l'acide sorbique (0,1 g) dissous dans de l'éthanol à 95 % (2,0 ml), dans 70,0 g de la solution tampon. On a ensuite ajouté du métabisulfite de sodium (pyrosulfite de sodium, Na2S205) et la solution a été chauffée à 80 C. En agitant vigoureusement, on a dissous 1,0 g de gomme de xanthane (NF XVII) dans le mélange et après dissolution, l'agitation a été poursuivie pendant encore 20 minutes. On a laissé la solution refroidir jusqu'à environ'40. c, et on y a ensuite dissous du tartrate de métoprolol (20,0 g) en agitant.
On a ajouté de l'eau distillée juste pour compléter la solution jusqu'à 100, 00 g. La composition contenait 200 mg/g de tartrate de métoprolol dans une solution stable susceptible d'être administrée de manière appropriée et ayant une capacité de libération améliorée de l'agent actif.
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On a répété la préparation pour obtenir une solution dans laquelle la quantité de gomme de xanthane était de 0, 01 % (p/p).
EXEMPLE 2
Le procédé de préparation a été le même que celui décrit dans l'exemple 1, mais on a employé du chlorhydrate d'aténolol (5 g/100 g) au lieu du tartrate de métoprolol. La solution ainsi préparée contenait 50 mg/g de chlorhydrate d'aténolol formant une composition stable administrable par voie orale sous la forme de gouttes, permettant une administration équilibrée.
La préparation a été répétée pour préparer une solution contenant 0, 01 % (p/p) de gomme de xanthane.
EXEMPLE 3
On a employé de l'hydrogénophosphate disodique et de l'acide citrique pour préparer une solution tampon ayant un pH de 2,2, et cette valeur a été contrôlée à l'aide d'un pH mètre. On a dissous du métabisulfite de sodium (0,05 g) dans 20,0 g de la solution tampon, et on l'a chauffée à 80 C. On a dissous de la gomme de xanthane (0, 01 g) dans le mélange en agitant vigoureusement pendant 20 minutes après dissolution complète. On a laissé refroidir la solution jusqu'à 40 OC, et on y a dissous du pindolol (1, 0 g) en agitant, et on a ajouté 80,0 g de propylène glycol après dissolution. La solution résultante contenait 0,01 % (p/p) de gomme de xanthane et 10 mg/g de pindolol, sous une forme stable, administrable de manière appropriée.
EXEMPLE 4
Le procédé de préparation de la solution était le même que celui décrit dans l'exemple 1, mais on a employé du chlorhydrate de sotalol (16,0 g/100 g) à la place du tartrate de métoprolol. La solution
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résultante contenait 160 mg/g de chlorhydrate de sotalol sous forme stable pouvant être administrée de façon reproductible.
Le procédé a été répété pour préparer une solution ayant une concentration de 0,01 % (p/p) en gomme de xanthane.
EXEMPLE 5
On a préparé une solution tampon ayant un pH de 4, avec du dihydrogénophosphate de sodium et de l'acide citrique ; et on a employé un pH mètre pour contrôler la valeur correcte. On a ajouté de l'acide sorbique (0, 1 g) dissous dans de l'éthanol à 95 % (2, 0 ml), dans 70, 0 g du tampon et on y a ensuite dissous 0,05 g de métabisulfite de sodium. On a dissous du dextrane (poids moléculaire moyen : environ 60 000) (1, 0 g) dans la solution en agitant, on a ajouté du tartrate de métoprolol (20,0 g) et le mélange a été agité jusqu'à dissolution complète.
Enfin, le poids de la solution a été complété jusqu'à 100,0 g. Au cours de la dissolution des composants, on a chauffé jusqu'à pas plus de 40 C. La solution résultante contenait 200 mg/g de tartrate de métoprolol sous la forme d'une composition stable destinée par voie orale.
On a répété le procédé pour préparer une solution contenant 0,1 % (p/p) de dextrane.
EXEMPLE 6
La solution a été préparée de la même façon que la solution décrite dans l'exemple 5, mais on a employé du chlorhydrate d'aténolol (5 g/100 g) au lieu du tartrate de métoprolol. La solution stable pour administration par voie orale contenait ainsi 50 mg/g de chlorhydrate d'aténolol.
Le procédé a été répété pour préparer une solution contenant 0,1 % (p/p) de dextrane.
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EXEMPLE 7
La solution a été préparée de la même façon que cela est décrit dans l'exemple 1, à la différence du fait que la concentration en gomme de xanthane devait être de 0,5 % (p/p).
EXEMPLE 8
Le procédé de préparation de la solution était le même que celui décrit dans l'exemple 5, mais la quantité de dextrane devait alors être de 6,0 g/100 g et on a employé du chlorhydrate de pindolol (1,0 g/100 ml) à la place du tartrate de métoprolol. La solution résultante contenait 10 mg/g de chlorhydrate de pindolol.
EXEMPLE 9
La solution a été préparée que cela est décrit dans l'exemple 1, à la différence du fait que la concentration en gomme de xanthane devait être de 0, 1 % (p/p).
EXEMPLE 10
On a préparé une solution tampon ayant un pH de 4 avec de l'hydrogénophosphate disodique et de l'acide citrique, et la valeur correcte du pH a été contrôlée à l'aide d'un pH mètre. On a ajouté de l'acide sorbique (0,1 g) dissous dans de l'éthanol à 95 % (2,0 ml), dans 70, 0 g du tampon. On y a ensuite dissous du métabisulfite de sodium (0, 1 g) et la solution a été chauffée jusqu'à 60 C. En agitant vigoureusement, on a dissous 2,0 g d'amylodextrine
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dans le mélange, et après refroidissement jusqu'à 40. C, on a ajouté du tartrate de métoprolol (20,0 g). L'ingrédient actif a été dissous en agitant encore, et la solution a été finalement complétée avec de l'eau distillée jusqu'à 100, 0 g.
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Le procédé de préparation a été répété de façon à ce que la solution contienne 0,1 % (P/P) d'amylodextrine.
La solution contenait 200,0 mg/g de tartrate de métoprolol.
EXEMPLE 11
Le procédé était le même que celui décrit dans l'exemple 10, mais on a employé une quantité identique de carboxyméthylamylose au lieu d'amylodextrine.
En employant un compte-gouttes médical standard, 10 gouttes des solutions médicinales préparées selon les exemples 1 à 11, contenaient une dose habituelle du béta-bloquant sous forme stable, assurant une posologie reproductible avec la précision requise, la différence d'une goutte correspondant à une variation de moins de 10 %.
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"Process for the preparation of a stable medicinal solution for controlled release oral route, based on a beta-blocker, and pharmaceutical composition based on a beta-blocker".
The present invention relates to a process for the preparation of medicaments in the form of very stable solutions, intended for oral administration, containing polysaccharides ensuring the controlled release of the active ingredient which consists of a beta receptor blocking agent -adrenergic.
In recent years, the use of beta-adrenergic receptor blockers has resulted in significant therapeutic success in the treatment of arrhythmia and circulatory disorders (hyperkinesia, angina pectoris, hypertension, etc.).
However, the doctor has so far had at his disposal only very few pharmaceutical forms for such treatment, generally only tablets and injectable compositions. It is quite obvious that the practical and appropriate solution would consist in making the clinical adjustment of an individual medication, according to the marked differences in the functioning of the organism of the various patients (age, sex, body weight, speed of secretion and absorption, bioavailability problems, etc.); this being in particular the case of the treatment of the permanent and prolonged diseases which can last until the end of the life, in particular hypertonia and cardiac disorders.
At present, the medicaments intended for this application are only available in the form of tablets and injectable compositions. Among the latter, the administration of tablets which represent the major part (from 80 to 90%) of the drugs used in the field, is not satisfactory due to the adjustment difficulties.
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the appropriate dosage (breaking or dividing the tablets into quarters, etc.) necessary according to the various rates of absorption and release, as well as the biological half-life of the drug, taking into account the individual factors.
The essential aspect of this problem is illustrated in Figure 1 from which the following conclusions can be drawn.
If the classic form of the drug (i.e. a tablet) is administered, and the drug is administered twice a day as usual, the steady state blood content, which is of decisive importance in therapy is very fluctuating; periods of five to six hours during which the concentration of active ingredient in the serum is lower than the effective content, which may appear during a day, as well as periods (two to three hours) during which a serum content too high can lead to harmful side effects (e.g. bradycardia) (ê).
Considerable progress is described in patent EP-0271438 also relating to a tablet, but it is an osmo-regulating system in which the release of the active agent from the solid pharmaceutical form is controlled by diffusion. (see for example: 0 ,.). The disadvantages of this preparation include the high production cost, the difficulty of manufacturing the tablets in a pharmaceutical factory having a conventional installation. Finally, the tablet works for 24 hours after ingestion, so the patient cannot be protected from episodic side effects.
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A much better method would be to simply administer the medication orally in the form of a solution (see, 0), which can also provide the optimal blood level required when the prescribed dosage is changed individually.
US-A-4,428,883 is obviously based on this consideration, suggesting the production of nasal drops containing beta-blocking agents. An important drawback of this composition is that the pH of the solutions is adjusted to an almost neutral value (pH = 7.4), this obviously being carried out insofar as, for a prolonged period, the mucous membrane of the nose can tolerate without injury, only solutions whose pH is almost neutral. However, most beta blockers undergo hydrolytic decomposition at this pH. Consequently, the stability of this system does not meet the requirements of industrial pharmaceutical production as well as health considerations.
Unfortunately, most of the patents concerned relate only to the chemical synthesis or to the structural modification of beta-blocking agents (DE-C-3419067; US-A-3 341 584; DE-C- 3725273; DE-A-3725273 ; EP 0339006; US-A-4,198,526).
Extensive research has been done to investigate how the presence of polysaccharides and carbohydrate derivatives can alter the passage through the membrane of some of the most commonly used beta blockers in therapy, this aspect being one characteristics of the absorption capacity. The following types of beta drugs have been used in our experiments
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blockers or their salts: oxprenolol, pindolol, sotalol, metoprolol, alprenolol, acebutolol, atenolol, bopindolol, practolol, nadolol and propranolol.
Among the polysaccharides, mainly those having a variable molecular weight (for example from 15,000 to 1,000,000) have been used.
It is known that the rate of diffusion of an active agent from a solution tends to decrease when the viscosity of the system increases, so that the passage of the agent through the membrane is slowed down.
During measurements with solutions containing xanthan gum (a chain polysaccharide polymer derived from beta-1,4-glucan), at different concentrations, it was unexpectedly found that by increasing the concentration of auxiliary ingredients (from 0.001 to 1.0%) that when the value of 0.1% is reached, the system is characterized by special and unpredictable properties. Paradoxically, the diffusibility of the beta-blocker had for example a maximum value (see Figure 2, 8-- W), and this value corresponded to a diffusion rate greater than that measured in the case of a solution containing no auxiliary stabilizing ingredient, increasing viscosity (0--
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0).
By further increasing the concentration of auxiliary agent (xanthan gum), the theoretically expected trend was restored, that is to say that an increased viscosity was associated with reduced diffusibility.
In vivo experiments on humans, based on comparative measurements of serum contents, have
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allowed to draw similar conclusions in each case (see Table I), that is to say that the highest serum contents were measured at the concentration of 0.1% in the auxiliary agent.
Another confirmation of the studies mentioned above comes from the fact that when using the usual method of administration (drops of solution), the number of drops (or the weight of the drops) must be reproducible, which is a fundamental factor for the marketing of a composition, in particular a very powerful composition.
In this regard, by varying the concentration of xanthan gum in the solution, the dispersion of the exact number of drops was greater both below and above 0.1%, compared to this particular concentration (see Table II).
Another relevant observation resulting from a series of experiments implementing the present invention, carried out in part to study the effect of the variation in the concentration of the additive, and in part that of the pH of the system, revealed that the active agents thus examined, had maximum chemical and physical stability at a pH of approximately 4, in a solution having a concentration of 0.1% in xanthan gum (see FIG. 3). Very similar observations have also been made in the case of other high molecular weight polysaccharide polymers (eg dextran, amylodextrin, etc.).
This suggested the idea that in a given concentration range, there is a hitherto unknown interaction between certain polysaccharide derivatives and certain beta-blockers, resulting in better diffusibility,
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higher stability, and the possibility of determining more precisely the dose of the active agent.
The pharmaceutical composition (solutions and oral drops) developed according to the principles and observations mentioned above, has the fundamental therapeutic advantages that the administration can be carried out according to individual dosages, the drug can be administered under the form drops appropriately and conveniently, which has not been possible until now in the case of therapy with beta blockers.
Other advantages consist in that the shelf life of the composition is very long, the expiration date being able to be several years; and in that the carbohydrate derivative is present in a low concentration, the digestibility of the carbohydrate derivative being only 15% in the case of xanthan gum, which is negligible having regard to absorption or caloric consumption of sugar, so the drug can also be administered to diabetics.
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TABLE I Plasma metoprolol levels in humans after oral administration of 150 mg (n - 9; S = 12.5)
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<tb>
<tb> Time <SEP> (hours)
<tb> Component <SEP> 0.9 <SEP> 1.5 <SEP> 2.1 <SEP> 3.0
<tb> Serum <SEP> content <SEP> (ng / ml)
<tb> Metoprolol <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 420.5 <SEP> 482.3 <SEP> 350, <SEP> 7 <SEP> 1
<tb> Metoprolol <SEP> + <SEP> 0.1 <SEP>%
<tb> of <SEP> xanthan <SEP> 9.6 <SEP> 476.9 <SEP> 496.3 <SEP> 368.2
<tb> Metoprolol <SEP> + <SEP> 0.5 <SEP>%
<tb> of <SEP> xanthan <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 389.3 <SEP> 429.6 <SEP> 311.7
<tb>
TABLE II Drop sizes of different beta blocker solutions and xanthan gum as an auxiliary agent (n = 10;
s = standard deviation)
EMI7.2
<tb>
<tb> Concentration <SEP> in <SEP> gum <SEP> of <SEP> xanthan <SEP> (%)
<tb> Component <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP > 0, <SEP> 5
<tb> Average <SEP> mass <SEP> of <SEP> 10 <SEP> drops <SEP> (g)
<tb> Metoprolol <SEP> x = 0, <SEP> 3490 <SEP> x = 0.3446 <SEP> x = 0.3301 <SEP> x = 0, <SEP> 3497 <SEP> x = 0, < SEP> 3559
<tb> 200 <SEP> mg / ml <SEP> s = 0.0159 <SEP> s = 0, <SEP> 0120 <SEP> s-0, <SEP> 0080 <SEP> s = 0, <SEP> 0109 <SEP> s = 0, <SEP> 0155
<tb> Sotalol <SEP> x = 0, <SEP> 3805 <SEP> x = 0.4067 <SEP> x = 0, <SEP> 4171 <SEP> x = 0, <SEP> 4345 <SEP> x = 0, <SEP> 4052
<tb> 160 <SEP> mg / ml <SEP> s-0, <SEP> 0158 <SEP> s = 0, <SEP> 0180 <SEP> s = 0, <SEP> 0173 <SEP> s = 0, <SEP> 0220 <SEP> s = 0.0086
<tb> Atenolol <SEP> x = 0.4038 <SEP> x = 0, <SEP> 4094 <SEP> x = 0, <SEP> 4395 <SEP> x = 0, <SEP> 4604 <SEP> x = 0,
<SEP> 4456
<tb> 50 <SEP> mg / ml <SEP> s = 0.0211 <SEP> s = 0.0193 <SEP> s = 0, <SEP> 0204 <SEP> s = 0, <SEP> 0202 <SEP > s = 0.0154
<tb>
The subject of the present invention is a process for preparing a stable medicinal solution intended to be administered orally, containing agents controlling the release of the active component,
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characterized in that 1 to 20 parts (by weight) of a beta-blocker, advantageously metoprolol, are reacted in 100 parts of water with from 0.001 to 10 parts of a polysaccharide, by example of xanthan gum (a carbohydrate polymer chain derived from beta-1, 4-glucan), the temperature of the solution being maintained at 80 De for 20 minutes;
the pH of the mixture is then adjusted in the range from 2 to 4.5, using a buffer system, in particular a phosphate-citrate buffer, Sörensen, Walpoe, Clark-Lubs, Britton-Robinson, or a MacIlvain buffer, etc., then an antioxidant is added, advantageously sodium pyrosulfite, sodium hydrogen sulfite, etc., and a preservative, for example sorbic acid, esters of phenylcarboxylic acids ( parahydroxybenzoates), to produce, upon completion of preparation with water, a solution suitable for oral administration.
The polysaccharide component can be dextran with an average molecular weight of about 60,000 or a molecular weight of 15,000, in a proportion of 0.1 to 6.0% by weight; amylodextrin in a proportion of 0.1 to 10% by weight; or carboxymethylamylose in a proportion of 0.1 to 10% by weight.
The beta-blocking agent is chosen from oxprenolol hydrochloride in a proportion of 0.1 to 10% by weight, pindolol hydrochloride in a proportion of 0.5 to 1.5% by weight, sotalol hydrochloride in a proportion of 1 to 20% by weight, the acebutolol hydrochloride in a proportion of 0.5 to 20% by weight, the atenolol hydrochloride in a proportion of 1 to 10% by weight, the bopindolol hydrochloride according to a proportion of
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0.1 to 1% by weight, the nadolol hydrochloride in a proportion of 1 to 10% by weight, the alprenolol hydrochloride in a proportion of 0.1 to 10% by weight or the propranolol hydrochloride in a proportion of 0.1 to 10% by weight.
The present invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises from 0.1 to 30% by weight of a beta-blocker, from 0.001 to 20% by weight of a polysaccharide or of a derivative of carbohydrate, as well as pharmaceutically acceptable carriers and additives, preferably a preservative, an antioxidant and a buffer.
EXAMPLE 1
A buffer solution at pH 4 was prepared with disodium hydrogen phosphate (disodium phosphate, Na2HPO4) and citric acid (Ph. Hg. VII), and the pH was checked using a pH meter. Sorbic acid (0.1 g) dissolved in 95% ethanol (2.0 ml) was added to 70.0 g of the buffer solution. Sodium metabisulfite (sodium pyrosulfite, Na2S205) was then added and the solution was heated to 80 C. With vigorous stirring, 1.0 g of xanthan gum (NF XVII) was dissolved in the mixture and after dissolution , stirring was continued for another 20 minutes. The solution was allowed to cool to about 40 '. c, and metoprolol tartrate (20.0 g) was then dissolved therein with stirring.
Distilled water was added just to make up the solution to 100.00 g. The composition contained 200 mg / g metoprolol tartrate in a stable solution suitable for administration and having an improved release capacity of the active agent.
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The preparation was repeated to obtain a solution in which the amount of xanthan gum was 0.01% (w / w).
EXAMPLE 2
The preparation process was the same as that described in Example 1, but atenolol hydrochloride (5 g / 100 g) was used instead of metoprolol tartrate. The solution thus prepared contained 50 mg / g of atenolol hydrochloride forming a stable composition which can be administered orally in the form of drops, allowing balanced administration.
The preparation was repeated to prepare a solution containing 0.01% (w / w) xanthan gum.
EXAMPLE 3
Disodium hydrogen phosphate and citric acid were used to prepare a buffer solution having a pH of 2.2, and this value was checked using a pH meter. Sodium metabisulfite (0.05 g) was dissolved in 20.0 g of the buffer solution, and heated to 80 C. Xanthan gum (0.01 g) was dissolved in the mixture shaking vigorously for 20 minutes after complete dissolution. The solution was allowed to cool to 40 OC, and pindolol (1.0 g) was dissolved therein with stirring, and 80.0 g propylene glycol was added after dissolution. The resulting solution contained 0.01% (w / w) xanthan gum and 10 mg / g pindolol, in a stable form, suitable for administration.
EXAMPLE 4
The process for preparing the solution was the same as that described in Example 1, but sotalol hydrochloride (16.0 g / 100 g) was used in place of metoprolol tartrate. The solution
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resulting contained 160 mg / g of sotalol hydrochloride in stable form which can be administered reproducibly.
The process was repeated to prepare a solution having a concentration of 0.01% (w / w) in xanthan gum.
EXAMPLE 5
A buffer solution having a pH of 4 was prepared with sodium dihydrogen phosphate and citric acid; and we used a pH meter to check the correct value. Sorbic acid (0.1 g) dissolved in 95% ethanol (2.0 ml) was added to 70.0 g of the buffer and then 0.05 g of metabisulfite was dissolved therein. sodium. Dextran (average molecular weight: about 60,000) (1.0 g) was dissolved in the solution with stirring, metoprolol tartrate (20.0 g) was added and the mixture was stirred until completely dissolved .
Finally, the weight of the solution was made up to 100.0 g. During the dissolution of the components, it was heated to not more than 40 C. The resulting solution contained 200 mg / g of metoprolol tartrate in the form of a stable composition intended for oral use.
The process was repeated to prepare a solution containing 0.1% (w / w) dextran.
EXAMPLE 6
The solution was prepared in the same way as the solution described in Example 5, but atenolol hydrochloride (5 g / 100 g) was used instead of metoprolol tartrate. The stable solution for oral administration thus contained 50 mg / g of atenolol hydrochloride.
The process was repeated to prepare a solution containing 0.1% (w / w) dextran.
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EXAMPLE 7
The solution was prepared in the same way as described in Example 1, except that the concentration of xanthan gum had to be 0.5% (w / w).
EXAMPLE 8
The process for preparing the solution was the same as that described in Example 5, but the amount of dextran then had to be 6.0 g / 100 g and pindolol hydrochloride (1.0 g / 100 was used). ml) in place of metoprolol tartrate. The resulting solution contained 10 mg / g of pindolol hydrochloride.
EXAMPLE 9
The solution was prepared as described in Example 1, except that the concentration of xanthan gum had to be 0.1% (w / w).
EXAMPLE 10
A buffer solution having a pH of 4 was prepared with disodium hydrogen phosphate and citric acid, and the correct pH value was checked using a pH meter. Sorbic acid (0.1 g) dissolved in 95% ethanol (2.0 ml) was added in 70.0 g of the buffer. Sodium metabisulfite (0.1 g) was then dissolved in it and the solution was heated to 60 C. With vigorous stirring, 2.0 g of amylodextrin were dissolved
EMI12.1
to the mixture, and after cooling to 40. C, metoprolol tartrate (20.0 g) was added. The active ingredient was dissolved with further stirring, and the solution was finally made up with distilled water to 100.0 g.
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The preparation process was repeated so that the solution contained 0.1% (W / W) of amylodextrin.
The solution contained 200.0 mg / g metoprolol tartrate.
EXAMPLE 11
The process was the same as that described in Example 10, but an identical amount of carboxymethylamylose was used instead of amylodextrin.
Using a standard medical dropper, 10 drops of the medicinal solutions prepared according to Examples 1 to 11, contained a usual dose of beta-blocker in stable form, ensuring a reproducible dosage with the required precision, the difference of a corresponding drop. at a variation of less than 10%.