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Compositions de stéroïde.
La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques, en particulier des compositions en suspension aqueuse contenant du tiprédane.
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Le brevet USA n 4 361 559 mentionne un grand nombre de 3-cétoandrostènes qui sont décrits comme ayant une utile activité anti-inflammatoire, notamment une activité utile dans le traitement topique de l'allergie et de l'asthme. Ce brevet décrit spécifiquement aussi la
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(11ss, 17a)-17- (éthylthio)-9a-fluoro-llB-hydroxy-17- (mêthylthio)-androsta-l, 4-diène-3-one connue sous le nom générique INN de tiprédane.
La Demanderesse a découvert à présent que le tiprédane a une utile activité anti-inflammatoire lorsqu'il est administré dans le nez.
Le véhicule spécialement préféré pour administrer un médicament dans le nez est l'eau, parce qu'elle est de nature à procurer la biodisponibilité maximum. Toutefois, le tiprédane a une solubilité dans l'eau inférieure à 0,002 mg par ml à la température ambiante. Bien qu'il soit possible d'augmenter la solubilité dans l'eau en utilisant des cosolvants ou agents solubilisants, ces cosolvants et agents provoquent souvent des picotements dans le nez et/ou entrent en interaction avec le constituant actif. Les tentatives d'augmenter la solubilité du tiprédane en milieu
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aqueux en utilisant des dérivés de la ss-cyclodextrine sont restées sans succès aussi.
Le tiprédane a une solubilité relativement médiocre en milieu huileux, ce qui empêche la préparation de compositions en émulsion satisfaisantes.
En général, les compositions en poudre de médicaments non solubles dans l'eau pour l'administration dans le nez ne sont pas préférées du fait que le médicament est présenté dans le nez sous une forme qui n'est pas de nature à être aisément biodisponible.
Les compositions en poudre entraînées par un propulseur ne conviennent pas pour le tiprédane du fait que les compositions propulsées par les CFC ne sont pas satisfaisantes du point de vue environnemental et que les propulseurs HFC sont difficiles à présenter en composition.
La Demanderesse a découvert à présent avec surprise qu'il est possible de présenter le tiprédane à l'état de suspension aqueuse et de combattre les affections inflammatoires du nez.
L'invention a pour objet une composition en suspension aqueuse contenant du tiprédane comme constituant actif.
La composition conforme à l'invention offre l'avantage d'être plus efficace, d'avoir un effet plus durable, d'exercer des effets secondaires moins nombreux ou moins graves ou d'offrir d'autres propriétés avantageuses, par comparaison avec des compositions comparables d'autres composés ou avec d'autres compositions connues du constituant actif. De surcroît, la stabilité du constituant actif peut être augmentée dans la composition de l'invention, ce qui est surprenant en raison de la tendance connue du constituant actif à s'oxyder.
Le constituant actif est de préférence présent dans la composition en une concentration de 0,005% à 1,5% p/p, plus avantageusement de 0,01 à 1,0% et spécialement de 0,2 à 0,4% p/p.
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La composition contiendra en règle générale un tensioactif. Bien que les tensioactifs ioniques tels que le laurylsulfate de sodium puissent être utilisés, la Demanderesse préfère que le tensioactif soit non ionique.
Des tensioactifs non ioniques qui peuvent être cités sont notamment les esters de glycols et du glycérol, les acétoglycérides, les esters de macrogol, les éthers de macrogol et les esters de sorbitan. La Demanderesse a découvert que les copolymères séquencés polyoxyéthylènepolyoxypropylène, appelés poloxamères, de la formule générale :
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où a est de 2 à 130 et b est de 15 à 67 donnent des compositions particulièrement stables.
La Demanderesse préfère les poloxamères qui ont un poids moléculaire moyen entre 4000 et 20 000, plus particulièrement entre 6000 et 15 000. Un poloxamère particulièrement préféré qui peut être cité est celui appelé poloxamère 188 (poloxalkol) dans lequel a dans la formule générale a une valeur moyenne de 75 et b une valeur moyenne de 30. Il a un poids moléculaire d'environ 8350.
La concentration du tensioactif dans la composition dépend entre autres du tensioactif utilisé en particulier, mais sera généralement de 0,05% à 10% p/p, de préférence de 0,05% à 5% p/p et spécialement de 0,05% à 0,5% p/p. La Demanderesse a découvert que l'utilisation de ces faibles concentrations de tensioactif, par exemple d'environ 0,1% p/p, donne des compositions particulièrement stables qui manifestent une résistance améliorée à l'oxydation.
Si la chose est souhaitée, la composition peut contenir une proportion efficace d'un agent de conservation ou de stérilisation pharmaceutiquement acceptable. Des agents de conservation appropriés sont notamment les composés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement
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acceptables. Les agents de conservation préférés parmi les composés d'ammonium quaternaire sont les chlorures d'alcoylbenzyldiméthylammonium et leurs mélanges, par exemple celui portant le nom générique de"chlorure de benzalkonium".
L'agent de conservation peut être utilisé en une concentration d'environ 0,005 à 0,10%, de préférence de 0,005% à 0,05%, par exemple d'environ 0,01% p/p.
La composition contiendra généralement aussi un agent thixotrope pseudoplastique modificateur de la viscosité. Des agents thixotropes modificateurs de la viscosité appropriés qui peuvent être utilisés sont notamment les polymères carboxy-vinyliques, les alginates, la cellulose et ses dérivés, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, et la cellulose dispersable, qui est un mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose commercialisé sous le nom d'Avicel RC-591.
Lorsqu'il est présent, l'agent thixotrope modificateur de la viscosité aura une concentration à laquelle la viscosité résultante de la composition convient pour l'application envisagée. La viscosité de la composition peut être modifiée entre des limites relativement larges (typiquement entre 0,5 et 5,0% p/p), mais en général, elle doit être relativement basse aux grandes vitesses de cisaillement (pour permettre la distribution, par exemple en spray au sortir d'une pompe nasale classique) et relativement élevée aux petites vitesses de cisaillement.
La Demanderesse préfère que la composition conforme à l'invention soit isotonique avec la muqueuse du nez. La composition peut donc contenir un agent d'ajustement de la tonicité, par exemple du glycérol, en une concentration d'environ 0,1% à 2,0%, plus avantageusement de 0,5% à 1,0% p/p.
La composition peut contenir, en outre, des excipients classiques, par exemple des électrolytes. Un électrolyte particulièrement préféré est le chlorure de
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sodium. Le chlorure de sodium est utile comme agent floculant et peut aussi modifier la tonicité de la composition.
En général, la proportion et la concentration d'ensemble des excipients peuvent être modifiées entre des limites relativement larges, à la condition que la solution résultante soit stable et non irritante lorsqu'elle est appliquée sur les tissus du nez.
Suivant un aspect particulièrement préféré, l'invention a pour objet une composition aqueuse comprenant : a) 0,1 à 1,25% p/p de tiprédane comme constituant actif, b) 0,05 à 10% p/p d'un tensioactif non ionique, c) 0,5 à 5% p/p d'un agent thixotrope modificateur de la viscosité, et d) 0,1 à 2,0% p/p d'un agent d'ajustement de la tonicité.
La composition de l'invention peut être préparée, par exemple, en dispersant le constituant actif à l'aide du tensioactif comme agent mouillant et en dispersant ou dissolvant l'agent thixotrope modificateur de la viscosité (s'il est ajouté) et les autres excipients (s'ils sont ajoutés) dans de l'eau fraîchement distillée, en ajoutant à cette solution une solution aqueuse de l'agent de conservation (s'il est utilisé), en portant la solution au volume souhaité avec de l'eau distillée et en agitant. La composition est de préférence préparée dans des conditions aseptiques.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement des affections du nez, où les conditions allergiques ou réactions d'immunité ont une contribution, lequel procédé comprend l'administration d'une composition conforme à l'invention à un patient souffrant d'une telle affection ou susceptible d'en souffrir.
La dose administrée varie évidemment avec
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l'affection à traiter et sa gravité. Néanmoins, en général, une dose d'environ 400 jug est indiquée. La dose peut être administrée jusqu'à 4 fois dans chaque narine à chaque prise et 1 à 4 fois par jour. La Demanderesse préfère que la composition soit administrée 1 ou 2 fois par jour.
Des affections du nez qui peuvent être traitées par le procédé de l'invention sont notamment la rhinite saisonnière, par exemple le rhume des foins, la rhinite chronique, les polypes du nez et les manifestations allergiques du nasopharynx.
L'invention est illustrée sans être limitée par l'exemple suivant.
EXEMPLE.- Constituants.
Constituant actif 0,308% p/p (équivalent à 400 Mg par actionnement) Poloxamère 188 0,100 Chlorure de sodium Ph. Ew/USP 0,584 Glycérol 1,000 Chlorure de benzalkonium1 0, 010 Avicel RC-591 2,000 Eau purifiée Ph. Ew/BP/USD pour faire 100,00 1 ajouté à l, état de solution à 50% p/v.
La composition s'est révélée chimiquement et physiquement stable lors de l'utilisation d'un véhicule identique contenant du tiprédane aux concentrations suivantes :
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0,0096% p/p (équivalent à 12,5 Mg par actionnement) 0,0192% p/p (équivalent à 25 Mg par actionnement) 0,0385% p/p (équivalent à 50 Mg par actionnement) 0,0770% p/p (équivalent à 100 Mg par actionnement) 0,1540% p/p (équivalent à 200 Mg par actionnement) 0,692% p/p (équivalent à 800 Mg par actionnement) 1,231% p/p (équivalent à 1600 Mg par actionnement) Technique de fabrication.
Le tiprédane est dispersé dans une solution aqueuse du poloxamère 188, du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de benzalkonium. Celle-ci est ajoutée à une dispersion de cellulose microcristalline incorporée à de l'eau et mélangée jusqu'à homogénéité. La suspension est portée au poids avec un supplément d'eau avant le conditionnement en flacons.
Le tiprédane est de préférence le produit micronisé ayant une granulométrie moyenne de 5 Mm, le tiprédane ayant une granulométrie 10 Mm pour un maximum de 20% en poids.
Si nécessaire, le pH de la suspension aqueuse peut être ajusté par addition d'un acide ou d'une base, suivant les besoins, pour arriver à un pH entre 4,5 et 7,5.
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Steroid compositions.
The present invention relates to new pharmaceutical compositions, in particular aqueous suspension compositions containing tipredane.
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US Patent No. 4,361,559 mentions a large number of 3-ketoandrostenes which are described as having useful anti-inflammatory activity, including activity useful in the topical treatment of allergy and asthma. This patent also specifically describes the
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(11ss, 17a) -17- (ethylthio) -9a-fluoro-11B-hydroxy-17- (methylthio) -androsta-1,4-diene-3-one known under the generic name INN of tipredane.
The Applicant has now discovered that tipredane has useful anti-inflammatory activity when administered into the nose.
The especially preferred vehicle for delivering medication to the nose is water, because it is likely to provide maximum bioavailability. However, tipredane has a water solubility of less than 0.002 mg per ml at room temperature. Although it is possible to increase the solubility in water by using co-solvents or solubilizing agents, these co-solvents and agents often cause tingling in the nose and / or interact with the active ingredient. Attempts to increase the solubility of tipredane in the environment
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aqueous using ss-cyclodextrin derivatives remained unsuccessful too.
Tipredane has a relatively poor solubility in an oily medium, which prevents the preparation of satisfactory emulsion compositions.
In general, powdered compositions of non-water-soluble drugs for administration to the nose are not preferred since the drug is presented in the nose in a form which is not likely to be readily bioavailable .
The powdered compositions driven by a propellant are not suitable for tipredane because the compositions propelled by CFCs are not satisfactory from the environmental point of view and because HFC propellants are difficult to present in composition.
The Applicant has now surprisingly discovered that it is possible to present tipredan in the form of an aqueous suspension and to combat inflammatory conditions of the nose.
The subject of the invention is an aqueous suspension composition containing tipredane as active ingredient.
The composition in accordance with the invention offers the advantage of being more effective, of having a more lasting effect, of exerting fewer or less serious side effects or of offering other advantageous properties, in comparison with comparable compositions of other compounds or with other known compositions of the active ingredient. In addition, the stability of the active ingredient can be increased in the composition of the invention, which is surprising due to the known tendency of the active ingredient to oxidize.
The active constituent is preferably present in the composition in a concentration of 0.005% to 1.5% w / w, more advantageously from 0.01 to 1.0% and especially from 0.2 to 0.4% w / w .
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The composition will generally contain a surfactant. Although ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate can be used, we prefer that the surfactant be non-ionic.
Nonionic surfactants which may be mentioned are in particular the glycol and glycerol esters, the acetoglycerides, the macrogol esters, the macrogol ethers and the sorbitan esters. The Applicant has discovered that the polyoxyethylenepolyoxypropylene block copolymers, called poloxamers, of the general formula:
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where a is from 2 to 130 and b is from 15 to 67 give particularly stable compositions.
The Applicant prefers poloxamers which have an average molecular weight between 4000 and 20,000, more particularly between 6000 and 15,000. A particularly preferred poloxamer which can be cited is that called poloxamer 188 (poloxalkol) in which a in the general formula has a average value of 75 and b an average value of 30. It has a molecular weight of about 8350.
The concentration of surfactant in the composition depends inter alia on the surfactant used in particular, but will generally be from 0.05% to 10% w / w, preferably from 0.05% to 5% w / w and especially from 0.05 % to 0.5% w / w. The Applicant has discovered that the use of these low concentrations of surfactant, for example of approximately 0.1% w / w, gives particularly stable compositions which exhibit improved resistance to oxidation.
If desired, the composition may contain an effective proportion of a pharmaceutically acceptable preservative or sterilizer. Suitable preservatives are, in particular, pharmaceutically quaternary ammonium compounds
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acceptable. The preferred preservatives among the quaternary ammonium compounds are the alkylbenzyldimethylammonium chlorides and their mixtures, for example that bearing the generic name of "benzalkonium chloride".
The preservative can be used in a concentration of about 0.005 to 0.10%, preferably 0.005% to 0.05%, for example about 0.01% w / w.
The composition will generally also contain a pseudoplastic viscosity modifying thixotropic agent. Suitable viscosity modifying thixotropic agents which can be used include carboxy-vinyl polymers, alginates, cellulose and its derivatives, for example hydroxypropylmethylcellulose, and dispersible cellulose, which is a mixture of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose marketed as Avicel RC-591.
When present, the viscosity modifying thixotropic agent will have a concentration at which the resulting viscosity of the composition is suitable for the intended application. The viscosity of the composition can be varied between relatively wide limits (typically between 0.5 and 5.0% w / w), but in general, it must be relatively low at high shear rates (to allow distribution, by example in spray out of a conventional nasal pump) and relatively high at low shear speeds.
The Applicant prefers that the composition according to the invention is isotonic with the mucous membrane of the nose. The composition can therefore contain a tonicity adjusting agent, for example glycerol, in a concentration of approximately 0.1% to 2.0%, more advantageously from 0.5% to 1.0% w / w .
The composition can also contain conventional excipients, for example electrolytes. A particularly preferred electrolyte is chloride
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sodium. Sodium chloride is useful as a flocculating agent and can also modify the tone of the composition.
In general, the overall proportion and concentration of excipients can be varied between relatively wide limits, provided that the resulting solution is stable and non-irritating when applied to the tissues of the nose.
According to a particularly preferred aspect, the invention relates to an aqueous composition comprising: a) 0.1 to 1.25% w / w of tipredane as active ingredient, b) 0.05 to 10% w / w of a nonionic surfactant, c) 0.5 to 5% w / w of a viscosity modifying thixotropic agent, and d) 0.1 to 2.0% w / w of a tonicity adjusting agent.
The composition of the invention can be prepared, for example, by dispersing the active ingredient using the surfactant as a wetting agent and by dispersing or dissolving the viscosity modifying thixotropic agent (if added) and the others excipients (if added) in freshly distilled water, adding to this solution an aqueous solution of the preservative (if used), bringing the solution to the desired volume with water distilled and stirring. The composition is preferably prepared under aseptic conditions.
According to another aspect, the subject of the invention is a method for treating affections of the nose, in which allergic conditions or immunity reactions have a contribution, which method comprises the administration of a composition in accordance with the invention to a patient suffering from such a condition or likely to suffer from it.
The dose administered obviously varies with
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the condition to be treated and its severity. However, in general, a dose of around 400 jug is indicated. The dose can be administered up to 4 times in each nostril with each dose and 1 to 4 times a day. The Applicant prefers that the composition be administered 1 or 2 times a day.
Conditions of the nose which can be treated by the method of the invention include seasonal rhinitis, for example hay fever, chronic rhinitis, polyps of the nose and allergic manifestations of the nasopharynx.
The invention is illustrated without being limited by the following example.
EXAMPLE.- Constituents.
Active constituent 0.308% w / w (equivalent to 400 Mg per actuation) Poloxamer 188 0.100 Sodium chloride Ph. Ew / USP 0.584 Glycerol 1,000 Benzalkonium chloride1 0.010 Avicel RC-591 2,000 Purified water Ph. Ew / BP / USD for make 100.00 1 added to the 50% w / v solution state.
The composition has been found to be chemically and physically stable when using an identical vehicle containing tipredane at the following concentrations:
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0.0096% w / w (equivalent to 12.5 Mg per actuation) 0.0192% w / w (equivalent to 25 Mg per actuation) 0.0385% w / w (equivalent to 50 Mg per actuation) 0.0770 % p / p (equivalent to 100 Mg per actuation) 0.1540% p / p (equivalent to 200 Mg per actuation) 0.692% p / p (equivalent to 800 Mg per actuation) 1.231% p / p (equivalent to 1600 Mg by actuation) Manufacturing technique.
Tipredane is dispersed in an aqueous solution of poloxamer 188, glycerol, sodium chloride and benzalkonium chloride. This is added to a dispersion of microcrystalline cellulose incorporated into water and mixed until homogeneous. The suspension is brought to the weight with an additional water before packaging in bottles.
The tipredane is preferably the micronized product having an average particle size of 5 mm, the tipredane having a particle size 10 mm for a maximum of 20% by weight.
If necessary, the pH of the aqueous suspension can be adjusted by adding an acid or a base, as necessary, to arrive at a pH between 4.5 and 7.5.