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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von
Amlodipinmaleat mit hoher Reinheit.
Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) können für die Behandlung kardialer Erkran- kungen wie Angina und/oder Hochdruck verwendet werden. Dicarboxylat-dihydropyridin- derivate sind allgemein dafür bekannt, Calciumkanal-blockierende Wirkung zu besitzen.
Beispielsweise offenbaren EP 0 089 167 und das entsprechende US 4572909 eine Klasse von 2-Amino-3, 5-dicarboxylat-dihydropyridin-Derivaten als brauchbare Calciumkanal- blocker. In diesen Patenten wird als eine der am meisten bevorzugten Verbindungen 2- [ (2- Aminoethoxy) methyl]-4- (2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-
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1, 4-dihydropyridin angegeben. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die nachfolgende Strukturformel :
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Amlodipin hat eine gute Bioverfügbarkeit und eine lange Halbwertszeit im Körper. Während in den genannten Patenten eine Vielzahl von Säureadditionssalzen gelehrt wird, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben.
Die Beispiele 9,11, 12 und 22 von EP 0 089 167, als auch J. Med. Chem. 29,1698 (1968) offenbaren die Herstellung von Amlodipinmaleat (mit einem molaren Verhältnis beider Komponenten von 1 : 1) durch Auflösen einer Reaktionsmischung enthaltend eine in situ gebildete rohe Amlodipinbase in Ethylacetat oder Ethanol und Zugabe von fester Maleinsäure, wobei das Amlodipinmaleatsalz ausfällt. Das Salz wird dann durch Filtration isoliert und aus Ethylacetat oder einer 1 : -Mischung von Aceton/Ethylacetat umkristallisiert.
Das kommerziell erhältliche Amlodipin-Produkt (Norvasc von Pfizer) umfasst jedoch Amlodipinbesylat (Benzolsulfonat) und nicht Amlodipinmaleat. Tatsächlich wird in den nachfolgenden Patenten EP 0 244 944 und dem entsprechenden US 4879303 angegeben, dass das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung. Offensichtlich litt Amlodipinmaleat unter Tablettier- und Stabilitätsproblemen, so dass während der Entwicklung auf das Besylatsalz umgeschwenkt wurde. (Siehe "Review of Original NDA"für NDA #19, 787 vom 10. Oktober 1990, das von der FDA gemäss dem Freedom of Information Act erhalten werden kann).
Die Stabilitäts- und Tablettieraspekte sind nicht in den von der FDA erhältlichen Informationen öffentlich offenbart.
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Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden einer bisher nicht offenbarten Verunreinigung von Amlodipinmaleat und ein Verfahren zum Verhindern von dessen Bildung während der
Herstellung. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren, das die Umsetzung von Amlodipin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit Maleinsäure unter sauren Bedingungen umfasst, um ein Amlodipinmaleatprodukt zu bilden.
Dieses Verfahren betrifft typischerweise die Herstellung eines Amlodipinmaleatsalzes, das im wesentlichen frei von Arnlodipinaspartat ist, umfassend den Schritt (a), bei dem entweder (1) eine Amlodipinquelle kontinuierlich oder portionsweise einer Lösung oder Suspension von Maleinsäure zugesetzt wird, um eine Lösung zu bilden, wobei die relative molare Menge an Maleinsäure zu zugegebenem Amlodipin mindestens 1, 01 : 1 beträgt oder (2) eine Amlodipinquelle kontinuierlich oder portionsweise mit einer Lösung oder Suspension von Maleinsäure unter Kontrolle des pH-Werts in Kontakt gebracht wird, um eine Lösung zu bilden, wobei der pH-Wert der Lösung 6, 5 nicht überschreitet und den Schritt (b), das Abtrennen des Amlodipinmaleats in fester Form aus der Lösung.
Weiters bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Reinigen von Amlodipinmaleat, welches umfasst das Kristallisieren oder Ausfällen von Amlodipinmaleat aus einer Lösung desselben, wobei die Lösung einen Überschuss an Maleinsäure enthält.
Figur 1 zeigt das IR-Spektrum des Materials gemäss Beispiel 1.
Figur 2 zeigt die DSC-Kurve für das Material gemäss Beispiel 1.
Figur 3 zeigt das Röntgendiffraktogramm des Materials gemäss Beispiel 1.
Wenngleich das Verfahren zur Umwandlung der freien Amlodipinbase oder ihres Salzes in ein Amlodipinsalz im wesentlichen einfach ist ist nunmehr gefunden worden, dass die bekannten Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmaleat zur Bildung wesentlicher Mengen an einem Nebenprodukt führen können, das folgende Strukturformel (1) hat :
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Die Verbindung der Formel (1), die im folgenden als "Arnlodipinaspartat"bezeichnet wird, ist ein nur in Zusammenhang mit Maleatsalzen des Amlodipins auftretendes Nebenprodukt, da es durch eine Michael-Additionsreaktion der Amino-Gruppe des Amlodipins an die Doppelbindung der Maleinsäure gebildet wird.
Es ist nun gefunden worden, dass das in den oben zitierten Patenten und Literaturstellen beschriebene Herstellungsverfahren im Labormassstab vemachlässigbare Mengen an Amlodipinaspartat als Nebenprodukt bilden kann, das jedoch im Produktionsmassstab ein erheblicher Anstieg an Amlodipinaspartat-Nebenprodukt wahrscheinlich ist, nämlich bei erhöhten Temperaturen, die für eine vollständige Umwandlung und für das Erhalten von Amlodipinmaleat in einer guten kristallinen Form erforderlich sind.
Die Gegenwart eines Nebenproduktes in irgendeiner Substanz, die einem menschlichen Patienten als Wirkstoff verabreicht werden soll, ist im allgemeinen unerwünscht. Die Entfernung von Nebenprodukten und Verunreinigungen kann zu höheren Produktionskosten und niedrigeren Ausbeuten führen, da während des Reinigungsschrittes ein Materialverlust auftritt. Es ist daher in erster Linie vorteilhaft, das gewünschte Produkt mit so wenig Nebenprodukten und Verunreinigungen wie möglich zu erzeugen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass Amlodipinmaleat im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat hergestellt werden kann, indem die Reaktionsbedingungen sorgfältig gewählt werden. Es ist nämlich gefunden worden, dass der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Bildung von Amlodipinmaleat im wesentlichen sauer sein
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sollte. Ein Basisaspekt der Erfindung liegt daher in einem Verfahren zur Herstellung eines Amlodipinmaleatsalzes, das im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat ist, bei dem Amlodipin mit Maleinsäure umgesetzt wird, wobei das Reaktionsmedium im wesentlichen sauer ist.
Demnach umfasst eine erste Ausführungsform der Erfindung
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leinsäure gegenüber Amlodipin in der Reaktionsmischung in einem Überschuss vorliegen kann, das heisst durch Zugabe von Amlodipinbase zu einer äquivalenten oder überschüssigen molaren Menge, vorzugsweise zu einem Überschuss, an Maleinsäure. Die während der Zugabe der Amlodipinquelle vorliegende, nicht-umgesetzte Maleinsäure bewirkt einen sauren pH-Wert der Reaktionsmischung während der Salzbildung. Vorzugsweise wird eine freie Amlodipinbase oder ein anderes Säureadditionssalz des Arnlodipins einer Lösung oder Suspension von Maleinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt, um
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molaren Menge an Amlodipin, vorzugsweise mindestens das 1, 05-fache der molaren Menge an Amlodipin ist. Nach der Zugabe scheidet sich Amnlodipinmaleat in festem Zustand ab.
Bei diesem Verfahren wird das Amlodipin-Reagenz in festem Zustand oder in Form einer Lösung oder einer Suspension verwendet und kann kontinuierlich oder portionsweise zugesetzt werden. Ein geeigneter minimaler Überschuss an Maleinsäure ist ca. 1 Mol-% oder mehr, das heisst ca. 1, 01 molare Äquivalente ; ein vorteilhafter Überschuss sind ca. 5 Mol-%, kann jedoch wesentlich höher liegen, z. B. bis zu 50 oder 100 Mol-%, das heisst 2 molare Äquivalente.
Die Verwendung einer überschüssigen Menge an Maleinsäure ist für die Produktion in industriellem Massstab vorteilhaft, bei der die tatsächliche Menge an ein-
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Die Amlodipinquelle kann in einem Lösungsmittel mit Maleinsäure unter Kontrolle des pH-Werts in Kontakt gebracht werden, wobei der pH-Wert unterhalb 7, vorzugsweise unterhalb 6, 5 und typischerweise im Bereich zwischen 4, 5 und 6, 5 gehalten wird, gegebenenfalls durch portionsweise oder kontinuierliche Zugabe der Maleinsäure. Bei einem pHWert unterhalb 4, 5 kann die Bildung von Amlodipinaspartat ebenfalls hinreichend unter-
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drückt werden, in einigen Fällen können jedoch andere Nebenprodukte gebildet werden.
Im allgemeinen ist es am besten, selbst bei Kontrolle des pH-Werts, die Amlodipinquelle der Maleinsäure gemäss der ersten Ausführungsform zuzusetzen, dies ist jedoch nicht erforderlich. Nach der Zugabe trennt sich das Amlodipinmaleat in einem festen Zustand ab.
Der Vorgang der Kontrolle des pH-Werts ist auch in dem Fall nützlich, in dem die Amlodipinquelle ein ungereinigtes Material ist, da der tatsächliche Gehalt an Amlodipin darin normalerweise nur annähernd erreicht wird und/oder die Amlodipinquelle auch Verunreinigungen oder Nebenprodukte basischer Natur enthalten kann, die ebenfalls mit Maleinsäure reagieren können. Beispielsweise kann ein rohes Amlodipin, das durch Entschützen von Phthalimido-Amlodipin durch einen Überschuss an Methylamin erhalten wurde, Spuren an Methylamin enthalten, deren Gehalt nur schwierig nachweisbar ist. Daher wird der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Zugabe bzw. der Behandlung der Maleinsäurelösung oder-Suspension mit der Amlodipinquelle überwacht und eingestellt, z.
B. durch Zusatz einer Säure, vorzugsweise Maleinsäure, um den pH-Wert, wie zuvor beschrieben, auf unterhalb 7 zu halten.
Alternativ kann der pH-Wert im sauren Bereich gehalten werden, indem ein anderes Amlodipin-Säureadditionssalz als das Maleat verwendet wird. Der erforderliche saure pHWert wird durch Freisetzung der entsprechenden Säure aus einem solchen Salz während der Bildung des Maleats eingestellt, wie durch die folgende Gleichung veranschaulicht wird : Amlodipin. HX + Maleinsäure > Amlodipinmaleat + HX, wobei X das Anion der entsprechenden Säure ist.
Da es sich bei dieser Reaktion um eine Gleichgewichtsreaktion handelt, sollten Amlodipinsalze verwendet werden, die in dem Reaktionsmedium löslicher sind als Amlodipinmaleat. Während sich das Amlodipinmaleat aus der Lösung abscheidet, verschiebt sich das Gleichgewicht kontinuierlich hinsichtlich der Bildung des nächsten Amlodipinmaleats.
Geeignete Salze sind beispielsweise Amiodipinhydrochlorid,-methansulfbnat oder-ben-
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zolsulfonat. Allgemein kann jedes geeignete Salz verwendet werden, das in dem Reaktionslösungsmittel löslicher ist als Amlodipinmaleat.
Verschiedene Amlodipinquellen können bei den erfindungsgemässen Verfahren für die Reaktion mit Maleinsäure verwendet werden. Beispielsweise kann eine nach dem letzten Schritt der Amlodipinsynthese erhaltene Reaktionsmischung verwendet werden. Derartige Verfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt ; deren letzte Schritte umfassen üblicherweise das Entschützen einer AminoSchutzgruppe einer Amlodipinvorstufe, wie durch das folgende Schema wiedergegeben :
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In diesem Schema steht N-Prot für einen Substituenten oder eine die Aminogruppe schützende oder maskierende Gruppe ; es kann eine Benzylamino- oder Phthalimidogruppe sein (EP 0 089 167), eine Azidogruppe (EP 0 089 167), eine Tritylaminogruppe (EP 0 599 220), eine Hexamethylentetramingruppe (EP 0 902 016) oder dergleichen.
Ein anderes geeignetes Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder dessen Salzen in guten Ausbeuten und Reinheiten über ein Phthalimidoamlodipinintennediat wird in der Provisional Application Nummer 60/258, 613, angemeldet am 29. Dezember 2000, und in der US-Patentanmeldung Nummer 09/890351, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel "Process for making amlodipin, derivatives thereof, and precursors therefor", beschrieben.
Nach der Entschützungsreaktion kann die Reaktionsmischung mittels bekannter Verfahren
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ten Lösungsmittel zu ergeben. Eine solche Lösung kann als Amlodipinquelle für die Bildung von Amlodipinmaleat dienen, das gemäss der Erfindung im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat ist. Alternativ kann die durch die Amlodipin-Synthese erhaltene freie
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Amlodipinbase in fester Form isoliert werden, beispielsweise durch ein Verfahren, das in Ind. J. Pharm. 133, 72 (1996) beschrieben wird, und die freie Base kann in rohem oder gereinigtem Zustand verwendet werden. Gemäss einer weiteren Alternative kann die freie Amlodipinbase (gegebenenfalls nach ihrer Isolierung) auch vor dem Inkontaktbringen mit Maleinsäure in ein anderes Salz als das Maleat umgewandelt werden.
Die Amlodipinquelle kann in in einem Lösungsmittel gelöster Form, in Form eines festen Materials oder in Form einer Suspension vorliegen.
Wie oben ausgeführt, liegt der zentrale Aspekt jedes Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen darin, dass die Amlodipinquelle mit Maleinsäure in einem sauren Milieu in Kontakt gebracht wird. Im allgemeinen sollte der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Salzbildungsreaktion ungefähr 6, 5 nicht überschreiten.
Für das Verfahren können verschiedene Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, in denen die Ausgangsmaterialien hinreichend löslich sind und in denen das erzeugte Amlodipinmaleat nur wenig löslich ist.
Solche Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, Nitrile wie Acetonitril, Ether wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, oder Mischungen dieser.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass bestimmte Lösungsmittel verwendet werden können, die in vorbekannten Verfahren nicht verwendet werden konnten, wie beispielsweise Wasser.
Während des Inkontaktbringens der Amlodipinquelle mit Maleinsäure kann die Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches liegen und kann während der Reaktion variieren. Bevorzugt sind Temperaturen oberhalb 40 C, da Amlodipinmaleat aus heissen Lösungen gut und/oder in Form grosser Kristalle auskristallisiert. Bei Arbeiten bei Raumtemperatur fällt Amlodipinmaleat in Form kleiner Kristalle aus, die oftmals schwierig zu filtrieren und zu trocknen sind. Die Bildung von Amlodipinaspartat ist jedoch temperaturabhängig. Es ist beobachtet worden, dass wenn Maleinsäure gemäss vorbekannten Verfahren zu Amlodipinbase zugesetzt wird, unerwünschte Mengen an Amlodipinaspartat bei Temperaturen oberhalb von ca. 40 C ge-
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bildet werden.
Beispielsweise kann die Zugabe von Maleinsäure zu Amlodipinbase in Isopropanol bei 80 C zu Amlodipinmaleat führen, das mit ca. 0, 7 % an Aspartat verunreinigt ist. Gemäss den bevorzugten Aspekten der Erfindung, gemäss denen Amlodipin der Maleinsäure zugesetzt wird, können jedoch höhere Temperaturen unproblematisch verwendet werden. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Reaktionstemperatur oberhalb 40 C liegt, z. B. wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, das höhere Temperaturen erfordert, um Amiodipin oder Maleinsäure zu lösen, oder wenn die Reaktionsmischung durch Eindampfen konzentriert werden soll.
Beispielsweise er-ab die Zugabe von Amlodipinbase zu einem 5 %-igen molaren Überschuss an Maleinsäure in heissem Isopropanol Amlodipinmaleat mit einem Gehalt von nur 0, 03 % an Aspartat.
Die Bedeutung der im wesentlichen sauren Umgebung, insbesondere der Anwesenheit eines Überschusses an Maleinsäure bezüglich der Minimierung des Anteils an gebildetem Amlodipinaspartat kann sich auch für Verfahren zur Reinigung von Amiodipinmaleat von
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lösen von Amlodipinmaleat in einem Kristallisations-oder Ausfällungslösungsmittel erforderlichen erhöhten Temperaturen können ebenfalls zur Bildung von Amlodipinaspartat beitragen. Da die Löslichkeit von Amiodipinaspartat in den meisten Kristallisationslösungsmitteln ähnlich ist, ermöglichen übliche Kristallisationsverfahren nicht die Abtrennung von Amiodipinmaleat davon und somit führt die Kristallisation eher zu einer "Verunreinigung" des Produktes.
Wenn jedoch ein Überschuss an Maleinsäure im Kristallisationssystem vorliegt, wird die Bildung von Amlodipinaspartat minimiert. Erfmdungsge- mässes hochreines Amlodipinmaleat in festem Zustand kann daher gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung mittels eines Ansfällungs-oder Kristallisationsverfahrens gewonnen werden, bei dem freie Maleinsäure während der Abtrennung in Mengen eines 1 %-igen bis 100 %-igen molaren Überschusses, vorzugsweise in einer Menge eines ca.
5 %-igen mola-
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In üblicherweise für die Kristallisation von Amlodipinmaleat verwendeten Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, AcetonitriL Ethylacetat, Toluol und Mischungen dieser, sollte der erforderliche Überschuss an Maleinsäure mindestens 1 Mol-% und bis zu 100 Mol-% betragen, vorzugsweise zwischen 5 und 25 Mol-%. Der hinreichende Überschuss an Maleinsäure, der für industrielle Verfahren brauchbar ist, kann im Einzelfall durch übliche Experimente bestimmt werden, wobei das Lösungsmittel, die Konzentration, die Temperaturbedingungen sowie die Ausbeute und die Reinheit berücksichtigt werden sollten.
Mit Amlodipinmaleat, das,. im wesent1ichen frei" von Amlodipinaspartat ist, ist gemeint, dass das Amlodipinmaleat weniger als 1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0, 5 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 0. 2 Gew.-% und am meisten bevorzugt weniger als 0, 1 Gew.- % an Amiodipinaspartat enthält. Das von Amiodipinaspartat im wesentlichen freie Amiodipinmaleat kann therapeutisch als ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Amlodipin verwendet werden. Dementsprechend liegt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung in Amlodipinmaleat, das im wesentlichen frei ist von Amlodipinaspartat.
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Das Amlodipinmolekül hat ein Chiralitätszentrum am 1, 4-Dihydropyridiming und existiert in zwei optisch aktiven Formen. Diese Formen können durch Kristallisation oder Chromatographie, gegebenenfalls in Form eines Salzes, beispielsweise eines Salzes mit einer optisch aktiven Base oder Säure, getrennt werden und können in individuelle Isomere des erfindungsgemässen Arnlodipinmaleats umgewandelt werden. Die einzelnen Amlodipinisomere oder ihre Mischungen können gemäss der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Demgemäss sind auch die einzelnen oder gemischten Amlodipinmaleat- isomere, die im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat sind, Gegenstand der Erfindung.
Amlodipinmaleat, das im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat ist, kann als Calciumkanalblocker und somit zur Behandlung von kardialen Erkrankungen verwendet werden, die durch die Verabreichung eines Calcimkanalblockers gebessert werden. Insbesondere kann das von Amlodipinaspartat freie Amlodipinmaleat zur Behandlung oder Verbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge davon an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf. Die spezifische Anginaform ist nicht irgendwie begrenzt und schliesst insbesondere die chronische stabile Angina Pectoris und die vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein. Die Verbindung kann über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral. Die zu behandelnden "Patienten" sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere Menschen und nicht-menschliche Säugetiere.
Die Verbindung wird üblicherweise als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Demgemäss betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hochdruck oder Angina, die eine wirksame Menge an von Amlodipinaspartat freiem Amlodipinmaleat sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Trägerstoffe schliessen jegliches inerte oder nicht-aktive Material ein, das zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet wird. Beispielsweise schliessen Tabletten-Trägerstoffe Calciumphos- phat, Cellulose, Stärke oder Lactose ein. ohne auf diese beschränkt zu sein. Beispielsweise aus Gelatine hergestellte Kapseln können Amlodipinmaleat allein oder in Mischung mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen.
Flüssige Darreichungsformen sind ebenfalls vorgesehen, wie beispielsweise oral zu verabreichende Flüssigkeiten in Form von Säften
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oder Suspensionen, oder auch in Form von injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten : Trägerstoffe, Streckmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsstoffe.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in Form einer Einzeldosiseinheit angegeben. Eine Einzeldosiseinheit wird üblicherweise einmal oder zweimal täglich verabreicht, insbesondere einmal täglich. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Einzeldosiseinheit (1 Pflaster) im allgemeinen mindestens einmal im Monat aufgebracht, üblicherweise mindestens einmal in 14 Tagen und insbesondere einmal in der Woche. Eine wirksame Menge an von Amlodipinaspartat freiem Amlodipinmaleat in einer Einzeldosiseinheit zur Behandlung oder der Vorbeugung von Hochdruck oder Angina liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise zwischen 1 und 50 mg und insbesondere zwischen 1 und 20 mg.
In festen oralen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln etc.) enthält die pharmazeutische Zusammensetzung typischerweise ca. 1, 2, 5, 5, 0 oder 10 mg an Amlodipinmaleat. Zur Vereinfachung beziehen sich alle Mengen auf die entsprechende Menge an freier Amlodipinbase in der Zusammensetzung.
Die übliche anfängliche orale Dosis an Amlodipin liegt bei Menschen sowohl für den Hochdruck, als auch für Angina bei 5 mg einmal täglich, bei einer maximalen Dosis von 10 mg einmal täglich. Bei kleineren, zerbrechlichen oder älteren Individuen, oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann bei einer Dosis von 2, 5 mg begonnen werden und diese Dosis kann auch verwendet werden, wenn Amlodipin zusätzlich zu einer anderen Hochdrucktherapie gegeben wird.
Spezifische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, wie sie in EP 0 244 944 beschrieben werden, wobei Amlodi-
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Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen haben einen pH-Wert im Bereich zwischen ca. 5, 5 und 7, 0, gemessen als eine 20 Gew.-%-ige wässrige Aufschlämmung, wie es detaillierter in der US-Patentanmeldung Nummer 09/809, 346 der vorliegenden Anmelderin beschrieben wird, die am 16. März 2001 angemeldet wurde und den Titel "Pharma-
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ceutical Compositions Comprising Amiodipine Maleate"hat. Diese Zusammensetzungen haben im allgemeinen eine gute oder gesteigerte Stabilität.
Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können knuttels bekannter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten mittels trockener Granulation/Direktverpressung oder durch ein klassisches Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden. Üblicherweise werden Tabletten durch Vennischen, Abfüllen und Verpressen hergestellt. Das Vermischen kann eine feuchte oder trockene Granulation umfassen. In ähnlicher Weise können Kapseln hergestellt werden, indem die
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Die obigen Zusammensetzungen sind auch für die Verminderung der Symptome eines Herzversagen, zur Verbesserung der systolischen links-ventrikulären Funktion und zur Steigerung der Leistungsfähigkeit bei Patienten mit ischaemischer LVD und Herzversagen ohne Angina verwendet werden.
Erfindungsgemässe Arnlodipinmaleat-Zusammensetzungen können auch für medizinische Anwendungen in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Antianginosa verwendet werden, z. B. mit ACE-Hemmcm wie beispielsweise Benazepril. Die Kombination kann in Form eines einzelnen Kombinationspräparates, z. B. als eine Amlodipinmaleat und
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neimitteln enthaltend die obigen Wirkstoffe realisiert werden. In ähnlicher Weise kann Amlodipinma1eat auch mit HMG-CoA-Reduktasehemmem, insbesondere Statinen, wie Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder dergleichen, kombiniert werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen zum Behandeln und/oder Vorbeugen von einem oder mehreren von Angina, Hochdruck und Herzversagen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung, enthaltend eine wirksame und/oder prophylaktische Menge von Amlodipinmaleat an einen Patienten, der dies benötigt, verabreicht wird.
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Bei der Herstellung von Amlodipinmaleat als aktivem Wirkstoff oder für eine pharmazeutische Zusammensetzung kann es vorteilhaft sein, die Gegenwart und/oder die Menge an Amlodipinaspartat zu bestimmen, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff oder die Zusammensetzung in hinreichendem Masse von der Aspartatverunreinigung frei sind. Dies kann beispielsweise erreicht werden, indem die Wirksamkeit der Kristallisationsbedingungen überprüft wird, die zur Herstellung von Amlodipinmaleat, das im wesentlichen frei von Arnlodipinaspartat ist, gewählt worden sind.
Ein Assay für Amiodipinaspartat und ein
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Verfahren zur Herstellung von Amlodipinaspartat als Referenzstandard oder Referenz-
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Standards For Determining The Purity And Stability Of Amlodipine Maleate And Processes Therefor" trägt.
Beispiele Beispiel 1 Amlodipinmaleat aus rohem Amlodipin Schritt 1 Zersetzung von Phthalimidoamlodipin Ein Reaktor AI wurde mit 64 140 %-gem wässrigen Methylamin und 8, 0 g Phthalimido-
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wurde die Mischung für die Phasentrennung stehengelassen und die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. Die Toluolphase wurde mit 401 Wasser gewaschen. Die Toluollösung wurde auf einem Rotationsverdampfer bei 60 C konzentriert, bis der erste Feststoff auftrat (das Volumen betrug ca. 12 Liter). Der Rückstand wurde in einen Behälter gegossen und der Verdampfer mit 4 1 Ethanol gewaschen, das dann zu der Toluollösung gegeben wurde. Der Gehalt an Amlodipin in der Lösung wird mittels Titration bestimmt.
Ergebnis : 6, 13 kg Schritt 2 Bildung von Amlodipinmaleat 1, 83 kg Maleinsäure werden bei 50-55 C im Reaktor A2 in 70 1 Ethanol gelöst. Die Lösung wird durch einen Druckfilter in den sauberen Reaktor Al filtriert. Der Reaktor A2 und der Filter werden mit 71 Ethanol gewaschen. Die Temperatur der vereinigten Lösung wird auf 50-55 C eingestellt.
Die Lösung der 6. 13 kg an freier Amlodipinbase aus dem vorhergehenden Schritt wird in den Reaktor A2 eingebracht und 661 Ethanol werden zugegeben. Die Lösung wird aus
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dem Reaktor A2 durch den Druckfilter (Druck durch Stickstoff) zu der gerührten Lösung im Reaktor AI gegeben. Der Reaktor und der Filter werden mit 7 1 Ethanol gewaschen.
Die Temperatur in AI steigt spontan auf 65 C (Kühlen ist nicht erforderlich) an. Die
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maximal 40 C eingetrocknet.
Ausbeute : 5, 85 kg Amlodipinmaleat Reinheit (HPLC) : < 0, 05 % an Aspartat Teilchengrösse-80-100 #m im Durchschnitt Vergleichsverfahren 5 kg feuchte, freie Amlodipinbase werden in 17, 5 1 Isopropanol suspendiert. Die Suspen-
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Tage getrocknet.
Ausbeute : 4960 g Reinheit : 0, 63 % an Amlodipinaspartat
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Beispiel 2 0, 58 g Maleinsäure werden in 25 ml Wasser gelöst und auf ca. 60 C erwärmt. Zu dieser Lösung werden portionsweise 2, 0 g Amlodipin gegeben. Die Lösung verfärbt sich während der Zugabe leicht gelb und wenn die Zugabe erfolgt ist, beginnt sich ein Feststoff aus der Mischung abzuscheiden. Die Mischung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Nach dem Waschen des Feststoffes mit 5 ml Wasser wurde der Feststoff in einem Vakuumofen über 24 Stunden getrocknet, wonach 2, 4 g (93 %) eines weissen Feststoffes zurückblieben.
HPLC : Aspartat-Gehalt 0, 01 % NMR : Entsprechend Amlodipinmaleat.
Vergleichsverfahren : 2 g Amlodipin werden in 25 ml Wasser suspendiert und auf ca. 60 C erhitzt. Zu dieser Suspension werden portionsweise 0, 58 g Maleinsäure gegeben. Die Suspension wurde klar (leicht gelblich) und es begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert Der Feststoff wird mit 5 ml Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 C über 24 Stunden getrocknet, wonach 2, 4 g (93 %) eines weissen Feststoffes zurückblieben.
HPLC : Aspartat-Gehalt 0, 2 % NMR : Amlodipinmaleat und ca. 10 % an freier Amlodipinbase Beispiel 3 Amlodipinrnaleat aus Amlodipinhydrochlorid 1 g Amlodidpinhydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0, 26 g Maleinsäure gegeben und die Mischung wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Nach einpaar Minuten fällt ein Feststoff aus und die Mischung wird bei Raumtemperatur über eine Stunde gerührt. Der Feststoff wird über ein Papierfilter abfiltriert und zweimal
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mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen wurden 0, 72 g (61 %) des Produktes in Form eines Feststoffes erhalten.
Aspartat-Gehalt (HPLC) : 0, 01 % Beispiel 4 Amlodipinmaleat aus Amlodipinmesylat 1 g Amlodipinmesylat werden in 42 ml Wasser gelöst. 0, 23 g Maleinsäure werden der Lösung zugegeben und die Mischung wird gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Nach einpaar Minuten ergibt sich ein Feststoff und die Mischung wird bei Raumtemperatur über eine Stunde gerührt. Der Feststoff wird über ein Papierfilter abfiltriert und zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach den Trocknen in einem Vakuumofen wurden 0, 73 g (70 %) des Produktes als gebrochen weisser Feststoff erhalten.
Aspartat-Gehalt (HPLC) : 0, 01 % Beispiel 5 Kristallisation von Amlodipinmaleat 5 g Amlodipinmaleat werden in einer Mischung aus 60 ml Ethanol und 0, 055 g Maleinsäure bei Rückfluss gelöst. Die Lösung wird in einem Kühlschrank auf 5-10 C abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute : 4, 5 g HPLC (IN) : 0, 046 % an Aspartat Vergleichsverfahren 20 g Amlodipinmaleat werden in 240 ml Ethanol bei Rückfluss gelöst. Die Lösung wird
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20 CAusbeute : 16, 3 g HPLC (IN) : 0, 67 % an Aspartat
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Referenzbeispiel Herstellung des Amlodipinaspartats als Referenzstandard 16 g Amlodipin und 12 g Amlodipinmaleat werden in einem 300 ml Kolben geschmolzen.
Die geschmolzene Substanz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml Dichlormethan gelöst. Die Mischung wird mit 300 ml einer IM Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird verworfen und die wässrige Phase mit 55 ml 6M Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und der resultierende wachsartige Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Der erhaltene klebrige Feststoff wird in einem Vakuumofen bei 40 C getrocknet, wonach 4, 7 g eines gebrochen weissen Produktes zurückbleiben.
Ausbeute : 4, 7 g (39 %) Schmelzpunkt : 178 oe - 183 oe (Zersetzung)
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The present invention relates to a method for producing
Amlodipine maleate with high purity.
Calcium channel blockers (calcium channel blockers) can be used for the treatment of cardiac diseases such as angina and / or high pressure. Dicarboxylate dihydropyridine derivatives are generally known to have calcium channel blocking activity.
For example, EP 0 089 167 and the corresponding US 4572909 disclose a class of 2-amino-3,5-dicarboxylate dihydropyridine derivatives as useful calcium channel blockers. In these patents, one of the most preferred compounds is 2- [(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-
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1, 4-dihydropyridine specified. This compound, now commonly known as amlodipine, has the following structural formula:
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Amlodipine has good bioavailability and a long half-life in the body. While a variety of acid addition salts are taught in the cited patents, the maleate salt is said to be the most preferred acid addition salt.
Examples 9, 11, 12 and 22 of EP 0 089 167 and J. Med. Chem. 29, 698 (1968) disclose the preparation of amlodipine maleate (with a molar ratio of both components of 1: 1) by dissolving a reaction mixture containing a crude amlodipine base formed in situ in ethyl acetate or ethanol and addition of solid maleic acid, the amlodipine maleate salt precipitating. The salt is then isolated by filtration and recrystallized from ethyl acetate or a 1: mixture of acetone / ethyl acetate.
However, the commercially available amlodipine product (Norvasc from Pfizer) includes amlodipine besylate (benzenesulfonate) and not amlodipine maleate. In fact, the following patents EP 0 244 944 and the corresponding US 4879303 state that the besylate salt has certain advantages over the known salts, such as good formulation properties. Apparently, amlodipine maleate suffered from tableting and stability problems, so that the besylate salt was used during development. (See "Review of Original NDA" for NDA # 19, 787 dated October 10, 1990, which can be obtained from the FDA under the Freedom of Information Act).
The stability and tableting aspects are not publicly disclosed in the information available from the FDA.
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The present invention relates to the discovery of an unprecedented contamination of amlodipine maleate and a method for preventing its formation during the
Production. In particular, the present invention relates to a process which comprises reacting amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof with maleic acid under acidic conditions to form an amlodipine maleate product.
This process typically involves the preparation of an amlodipine maleate salt substantially free of arnlodipinaspartate, comprising step (a), in which either (1) an amlodipine source is added continuously or in portions to a solution or suspension of maleic acid to form a solution, wherein the relative molar amount of maleic acid to added amlodipine is at least 1.01: 1 or (2) an amlodipine source is continuously or portionally contacted with a solution or suspension of maleic acid under control of the pH to form a solution, wherein the pH of the solution does not exceed 6, 5 and step (b), the separation of the amlodipine maleate in solid form from the solution.
The present invention further relates to a process for purifying amlodipine maleate, which comprises crystallizing or precipitating amlodipine maleate from a solution thereof, the solution containing an excess of maleic acid.
Figure 1 shows the IR spectrum of the material according to Example 1.
Figure 2 shows the DSC curve for the material according to Example 1.
FIG. 3 shows the X-ray diffractogram of the material according to Example 1.
Although the process for converting the free amlodipine base or its salt into an amlodipine salt is essentially simple, it has now been found that the known processes for producing amlodipine maleate can lead to the formation of substantial amounts of a by-product which has the following structural formula (1):
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The compound of formula (1), hereinafter referred to as "arnlodipinaspartate", is a by-product that occurs only in connection with maleate salts of amlodipine, since it is formed by a Michael addition reaction of the amino group of amlodipine to the double bond of maleic acid ,
It has now been found that the manufacturing process described in the patents and references cited above can produce negligible amounts of amlodipinaspartate as a byproduct on a laboratory scale, but that a significant increase in amlodipinaspartate byproduct on a production scale is likely, namely at elevated temperatures, which are high for a complete conversion and are required for obtaining amlodipine maleate in a good crystalline form.
The presence of a by-product in any substance that is intended to be administered to a human patient as an active ingredient is generally undesirable. The removal of by-products and contaminants can lead to higher production costs and lower yields because of a loss of material during the cleaning step. It is therefore primarily advantageous to produce the desired product with as few by-products and impurities as possible.
The present invention is based on the finding that amlodipine maleate can be made substantially free of amlodipine aspartate by carefully choosing the reaction conditions. Namely, it has been found that the pH of the reaction mixture is essentially acidic during the formation of amlodipine maleate
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should. A basic aspect of the invention therefore lies in a process for the preparation of an amlodipine maleate salt which is essentially free of amlodipine aspartate, in which amlodipine is reacted with maleic acid, the reaction medium being essentially acidic.
Accordingly, a first embodiment of the invention comprises
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flaxic acid can be present in an excess in the reaction mixture compared to amlodipine, that is to say by adding amlodipine base to an equivalent or excess molar amount, preferably to an excess, of maleic acid. The unreacted maleic acid present during the addition of the amlodipine source causes an acidic pH of the reaction mixture during salt formation. Preferably, a free amlodipine base or other acid addition salt of arnlodipine is added to a solution or suspension of maleic acid in a suitable solvent in order to
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molar amount of amlodipine, preferably at least 1.05 times the molar amount of amlodipine. After the addition, amnlodipine maleate separates out in the solid state.
In this method, the amlodipine reagent is used in the solid state or in the form of a solution or a suspension and can be added continuously or in portions. A suitable minimal excess of maleic acid is about 1 mol% or more, that is about 1.01 molar equivalents; an advantageous excess is about 5 mol%, but can be much higher, e.g. B. up to 50 or 100 mol%, that is 2 molar equivalents.
The use of an excess amount of maleic acid is advantageous for industrial-scale production where the actual amount of one
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The source of amlodipine can be brought into contact with maleic acid in a solvent with control of the pH, the pH being kept below 7, preferably below 6.5, and typically in the range between 4.5 and 6.5, optionally in portions or continuous addition of maleic acid. At a pH below 4, 5, the formation of amlodipinaspartate can also be sufficiently
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can be pressed, but in some cases other by-products can be formed.
In general, it is best to add the amlodipine source to the maleic acid according to the first embodiment even if the pH is controlled, but this is not necessary. After the addition, the amlodipine maleate separates in a solid state.
The process of controlling the pH is also useful in the case where the amlodipine source is an unpurified material since the actual amlodipine content therein is normally only approximated and / or the amlodipine source may also contain impurities or by-products of a basic nature, which can also react with maleic acid. For example, a crude amlodipine obtained by deprotecting phthalimido-amlodipine with an excess of methylamine may contain traces of methylamine, the content of which is difficult to detect. Therefore, the pH of the reaction mixture is monitored and adjusted during the addition or treatment of the maleic acid solution or suspension with the amlodipine source, e.g.
B. by adding an acid, preferably maleic acid, to keep the pH, as described above, below 7.
Alternatively, the pH can be maintained in the acidic range using an amlodipine acid addition salt other than the maleate. The required acidic pH is adjusted by releasing the appropriate acid from such a salt during the formation of the maleate, as illustrated by the following equation: amlodipine. HX + maleic acid> amlodipine maleate + HX, where X is the anion of the corresponding acid.
Since this reaction is an equilibrium reaction, amlodipine salts which are more soluble in the reaction medium than amlodipine maleate should be used. As the amlodipine maleate separates from the solution, the equilibrium shifts continuously with regard to the formation of the next amlodipine maleate.
Suitable salts are, for example, amiodipine hydrochloride, methanesulfonate or ben-
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zolsulfonat. In general, any suitable salt can be used which is more soluble in the reaction solvent than amlodipine maleate.
Various sources of amlodipine can be used in the processes according to the invention for the reaction with maleic acid. For example, a reaction mixture obtained after the last step of the amlodipine synthesis can be used. Such methods are known from the prior art; their final steps typically involve deprotecting an amino protecting group of an amlodipine precursor, as represented by the following scheme:
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In this scheme, N-Prot represents a substituent or a group protecting or masking the amino group; it can be a benzylamino or phthalimido group (EP 0 089 167), an azido group (EP 0 089 167), a tritylamino group (EP 0 599 220), a hexamethylene tetramine group (EP 0 902 016) or the like.
Another suitable synthetic scheme for the preparation of amlodipine or its salts in good yields and purities via a phthalimidoamlodipine intenediate is filed in Provisional Application number 60/258, 613, filed on December 29, 2000, and in US patent application number 09/890351 on March 16, 2001, the present applicant with the title "Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor".
After the deprotection reaction, the reaction mixture can be carried out by known methods
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to give th solvent. Such a solution can serve as a source of amlodipine for the formation of amlodipine maleate, which according to the invention is essentially free of amlodipine aspartate. Alternatively, the free one obtained by amlodipine synthesis
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Amlodipine base can be isolated in solid form, for example by a method described in Ind. J. Pharm. 133, 72 (1996), and the free base can be used in the crude or purified state. According to a further alternative, the free amlodipine base (if necessary after its isolation) can also be converted into a salt other than the maleate before being brought into contact with maleic acid.
The source of amlodipine can be in a form dissolved in a solvent, in the form of a solid material or in the form of a suspension.
As stated above, the central aspect of any process for the preparation of the compounds according to the invention is that the amlodipine source is brought into contact with maleic acid in an acidic environment. In general, the pH of the reaction mixture should not exceed about 6.5 during the salt formation reaction.
Various solvents or solvent mixtures can be used for the process. Preferred solvents are those in which the starting materials are sufficiently soluble and in which the amlodipine maleate produced is only slightly soluble.
Such solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene, or mixtures thereof.
An advantage of the present invention is that certain solvents can be used that could not be used in previously known processes, such as water.
During contacting the amlodipine source with maleic acid, the temperature may be between room temperature and the boiling point of the solvent or solvent mixture and may vary during the reaction. Temperatures above 40 ° C. are preferred since amlodipine maleate crystallizes well from hot solutions and / or in the form of large crystals. When working at room temperature, amlodipine maleate precipitates in the form of small crystals, which are often difficult to filter and dry. However, the formation of amlodipinaspartate is temperature-dependent. It has been observed that when maleic acid is added to amlodipine base according to previously known methods, undesirable amounts of amlodipinaspartate at temperatures above about 40 C
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be formed.
For example, the addition of maleic acid to amlodipine base in isopropanol at 80 C can lead to amlodipine maleate, which is contaminated with about 0.7% aspartate. According to the preferred aspects of the invention, according to which amlodipine is added to maleic acid, however, higher temperatures can be used without problems. This is particularly advantageous when the reaction temperature is above 40 C, e.g. B. if a solvent is used which requires higher temperatures to dissolve amiodipine or maleic acid, or if the reaction mixture is to be concentrated by evaporation.
For example, the addition of amlodipine base to a 5% molar excess of maleic acid in hot isopropanol amlodipine maleate containing only 0.03% aspartate.
The importance of the essentially acidic environment, in particular the presence of an excess of maleic acid with regard to minimizing the proportion of amlodipinaspartate formed, can also be of importance for processes for the purification of amiodipine maleate
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Dissolving amlodipine maleate in a crystallization or precipitation solvent may also contribute to the formation of amlodipine aspartate. Since the solubility of amiodipinaspartate is similar in most crystallization solvents, conventional crystallization processes do not allow the separation of amiodipine maleate from it and thus the crystallization tends to lead to an "impurity" of the product.
However, if there is an excess of maleic acid in the crystallization system, the formation of amlodipinaspartate is minimized. According to the invention, highly pure amlodipine maleate in the solid state can therefore be obtained according to a further aspect of the invention by means of a precipitation or crystallization process in which free maleic acid is removed in quantities of 1% to 100% molar excess, preferably in one Amount of approx.
5% mola
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In solvents commonly used for the crystallization of amlodipine maleate, such as water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, toluene and mixtures thereof, the required excess of maleic acid should be at least 1 mol% and up to 100 mol%, preferably between 5 and 25 mol%. The sufficient excess of maleic acid, which is useful for industrial processes, can be determined in individual cases by conventional experiments, taking into account the solvent, the concentration, the temperature conditions as well as the yield and the purity.
With amlodipine maleate, the. what is essentially free of amlodipinaspartate means that the amlodipine maleate is less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, more preferably less than 0.2% by weight and most preferably less than 0.1% by weight of amiodipinaspartate The amiodipinaspartate essentially free of amiodipinaspartate can be used therapeutically as a pharmaceutically acceptable salt of amlodipine .. Accordingly, another aspect of the present invention resides in amlodipine maleate that is substantially free of amlodipinaspartate.
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The amlodipine molecule has a chirality center at 1,4-dihydropyridiming and exists in two optically active forms. These forms can be separated by crystallization or chromatography, optionally in the form of a salt, for example a salt with an optically active base or acid, and can be converted into individual isomers of the aminodipine maleate according to the invention. The individual amlodipine isomers or their mixtures can be used according to the present invention. Accordingly, the invention also relates to the individual or mixed amlodipine maleate isomers which are essentially free of amlodipine aspartate.
Amlodipine maleate, which is essentially free of amlodipinaspartate, can be used as a calcium channel blocker and thus for the treatment of cardiac diseases which are improved by the administration of a calcime channel blocker. In particular, the amlodipine maleate free of amlodipinaspartate can be used to treat or prevent hypertension or angina by administering an effective amount thereof to a patient in need thereof. The specific form of angina is not limited in any way and includes in particular the chronic stable angina pectoris and the vasospastic angina (Prinzmetal's angina). The compound can be administered by any suitable route, for example orally or parenterally. The "patients" to be treated are humans and non-human animals, especially humans and non-human mammals.
The compound is usually administered as part of a pharmaceutical composition. Accordingly, another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of hypertension or angina, which comprises an effective amount of amlodipine aspartate-free amlodipine maleate and a pharmaceutically acceptable carrier. Carriers include any inert or non-active material used in the manufacture of pharmaceutical dosage forms. For example, tablet carriers include calcium phosphate, cellulose, starch or lactose. without being limited to them. For example, capsules made from gelatin can contain or carry amlodipine maleate alone or in a mixture with other auxiliaries.
Liquid dosage forms are also provided, such as liquids to be administered orally in the form of juices
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or suspensions, or in the form of injectable solutions. The pharmaceutical composition can be formulated for transdermal administration in the form of a patch. All of the pharmaceutical compositions described above can optionally contain at least one of the following auxiliaries: carriers, extenders, colorants, flavors, lubricants, solubilizers, disintegrants, binders and preservatives.
The pharmaceutical composition is usually given in the form of a single dose unit. A single dose unit is usually administered once or twice a day, especially once a day. In the case of a transdermal patch, the single dose unit (1 patch) is generally applied at least once a month, usually at least once in 14 days and especially once a week. An effective amount of amlodipine aspartate-free amlodipine maleate in a single dose unit for the treatment or prevention of high pressure or angina is generally in the range between 1 and 100 mg, usually between 1 and 50 mg and in particular between 1 and 20 mg.
In solid oral dosage forms (tablets, capsules, etc.), the pharmaceutical composition typically contains approximately 1, 2, 5, 5, 0 or 10 mg of amlodipine maleate. To simplify matters, all amounts relate to the corresponding amount of free amlodipine base in the composition.
The usual initial oral dose of amlodipine in humans is 5 mg once a day for both high pressure and angina, with a maximum dose of 10 mg once a day. In smaller, fragile or older individuals, or in patients with hepatic insufficiency, a dose of 2.5 mg can be started and this dose can also be used if amlodipine is given in addition to other high-pressure therapy.
Specific examples of pharmaceutical compositions are those as described in EP 0 244 944, where amlodi-
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Preferred pharmaceutical compositions have a pH in the range of between about 5.5 and 7.0, measured as a 20% by weight aqueous slurry, as detailed in US Patent Application No. 09/809,346 of the present Applicant, which was filed on March 16, 2001 and the title "Pharmaceutical
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ceutical Compositions Comprising Amiodipine Maleate ". These compositions generally have good or increased stability.
All of the pharmaceutical compositions described above can be made using known methods and techniques. For example, the tablets can be produced by dry granulation / direct compression or by a classic wet granulation process. Tablets are usually manufactured by venniching, filling and pressing. Mixing can include wet or dry granulation. Similarly, capsules can be made by using the
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The above compositions are also used for reducing the symptoms of heart failure, improving systolic left ventricular function and increasing performance in patients with ischemic LVD and heart failure without angina.
Arnlodipine maleate compositions according to the invention can also be used for medical applications in combination with other antihypertensives and / or antianginosa, e.g. B. with ACE inhibitor such as Benazepril. The combination can be in the form of a single combination preparation, e.g. B. as an amlodipine maleate and
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neimittenden containing the above active ingredients can be realized. In a similar way, amlodipine mate can also be combined with HMG-CoA reductase inhibitors, in particular statins, such as lovastatin, simvastatin, atorvastatin or the like.
These pharmaceutical compositions are used to treat and / or prevent one or more of angina, hypertension and heart failure, the pharmaceutical composition according to the invention containing an effective and / or prophylactic amount of amlodipine maleate being administered to a patient in need thereof.
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When producing amlodipine maleate as an active ingredient or for a pharmaceutical composition, it may be advantageous to determine the presence and / or the amount of amlodipine aspartate to ensure that the active ingredient or composition is sufficiently free of the aspartate contaminant. This can be achieved, for example, by checking the effectiveness of the crystallization conditions chosen to produce amlodipine maleate, which is essentially free of arnlodipine aspartate.
An assay for amiodipinaspartate and a
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Process for the preparation of amlodipinaspartate as a reference standard or
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Standards For Determining The Purity And Stability Of Amlodipine Maleate And Processes Therefor ".
EXAMPLES Example 1 Amlodipine Maleate from Crude Amlodipine Step 1 Decomposition of Phthalimidoamlodipine A reactor Al was washed with 64 140% aqueous methylamine and 8.0 g phthalimido
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the mixture was allowed to stand for phase separation and the aqueous phase was separated and discarded. The toluene phase was washed with 401 water. The toluene solution was concentrated on a rotary evaporator at 60 C until the first solid appeared (the volume was approx. 12 liters). The residue was poured into a container and the evaporator was washed with 4 liters of ethanol, which was then added to the toluene solution. The content of amlodipine in the solution is determined by titration.
Result: 6, 13 kg step 2 formation of amlodipine maleate 1. 83 kg maleic acid are dissolved in 70 1 ethanol at 50-55 C in reactor A2. The solution is filtered through a pressure filter into the clean reactor A1. The reactor A2 and the filter are washed with 71 ethanol. The temperature of the combined solution is adjusted to 50-55 ° C.
The solution of 6. 13 kg of free amlodipine base from the previous step is introduced into reactor A2 and 661 ethanol are added. The solution is out
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the reactor A2 through the pressure filter (pressure through nitrogen) to the stirred solution in the reactor AI. The reactor and the filter are washed with 7 liters of ethanol.
The temperature in AI spontaneously rises to 65 C (cooling is not necessary). The
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dried up to a maximum of 40 C.
Yield: 5.85 kg amlodipine maleate purity (HPLC): <0.05% aspartate particle size-80-100 # m on average. Comparative method 5 kg of moist, free amlodipine base are suspended in 17.5 liters of isopropanol. The Suspen
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Days dried.
Yield: 4960 g purity: 0.63% of amlodipinaspartate
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Example 2 0.58 g of maleic acid are dissolved in 25 ml of water and heated to about 60.degree. 2.0 g of amlodipine are added in portions to this solution. The solution turns slightly yellow during the addition and when the addition has taken place, a solid begins to separate from the mixture. The mixture is slowly cooled to room temperature and the solid is filtered off. After washing the solid with 5 ml of water, the solid was dried in a vacuum oven for 24 hours, after which 2.4 g (93%) of a white solid remained.
HPLC: Aspartate content 0.01% NMR: Corresponding to amlodipine maleate.
Comparative procedure: 2 g amlodipine are suspended in 25 ml water and heated to approx. 0.58 g of maleic acid are added in portions to this suspension. The suspension became clear (slightly yellowish) and a solid began to separate out. The mixture was slowly cooled to room temperature and the solid was filtered off. The solid is washed with 5 ml of water and dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 24 hours, after which 2.4 g (93%) of a white solid remained.
HPLC: Aspartate content 0.2% NMR: amlodipine maleate and approx. 10% free amlodipine base Example 3 Amlodipine analogue from amlodipine hydrochloride 1 g amlodidpin hydrochloride is dissolved in 20 ml water. 0.26 g of maleic acid are added to this solution and the mixture is stirred until completely dissolved.
After a few minutes, a solid precipitates out and the mixture is stirred at room temperature for one hour. The solid is filtered off through a paper filter and twice
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washed with 5 ml of water. After drying in a vacuum oven, 0.72 g (61%) of the product was obtained in the form of a solid.
Aspartate content (HPLC): 0.01% Example 4 Amlodipine maleate from amlodipine mesylate 1 g of amlodipine mesylate are dissolved in 42 ml of water. 0.23 g of maleic acid is added to the solution and the mixture is stirred until a clear solution is obtained.
After a few minutes, a solid results and the mixture is stirred at room temperature for one hour. The solid is filtered off through a paper filter and washed twice with 5 ml of water. After drying in a vacuum oven, 0.73 g (70%) of the product was obtained as an off-white solid.
Aspartate content (HPLC): 0.01% Example 5 Crystallization of amlodipine maleate 5 g amlodipine maleate are dissolved in a mixture of 60 ml ethanol and 0.055 g maleic acid at reflux. The solution is cooled to 5-10 C in a refrigerator and the solid is filtered off and dried.
Yield: 4.5 g HPLC (IN): 0.046% of aspartate. Comparative method 20 g of amlodipine maleate are dissolved in 240 ml of ethanol under reflux. The solution will be
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20 C Yield: 16.3 g HPLC (IN): 0.77% aspartate
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Reference example Production of the amlodipine aspartate as reference standard 16 g of amlodipine and 12 g of amlodipine maleate are melted in a 300 ml flask.
The molten substance is cooled to room temperature and dissolved in 300 ml of dichloromethane. The mixture is extracted with 300 ml of a 1M sodium hydroxide solution. The organic phase is discarded and the aqueous phase is acidified with 55 ml of 6M hydrochloric acid. The mixture is extracted with 300 ml dichloromethane. The phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. The mixture is evaporated to dryness and the resulting waxy solid is recrystallized from ethanol. The sticky solid obtained is dried in a vacuum oven at 40 ° C., after which 4.7 g of an off-white product remain.
Yield: 4.7 g (39%) Melting point: 178 oe - 183 oe (decomposition)