AT528956A2 - Vagusnervstimulation - Google Patents

Description

Beschreibung

VORRICHTUNG ZUR STIMULATION DES VAGUSNERVS EINES PATIENTEN

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten und ein Verfahren zum Betreiben einer Vorrichtung zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten.

[0002] Das Gebiet der Erfindung betrifft Systeme und Verfahren zur Stimulation von Gewebe, Muskeln oder Nerven des zentralen Nervensystems oder Kombinationen davon. Insbesondere betrifft die Erfindung die Neurostimulation des Vagusnervs und/oder seiner Äste, um therapeutische Ergebnisse, wie beispielsweise die Behandlung von Schmerzen, zu erzielen.

[0003] Die elektrische Stimulation eines biologischen Gewebes, z. B. eines Muskels oder eines Nervs, häufig afferenter Nerven, um indirekt die Stabilität oder Leistung eines physiologischen Systems, wie beispielsweise des autonomen Nervensystems, zu beeinflussen, kann funktionelle und/oder therapeutische Ergebnisse liefern und wurde zur Aktivierung von Zielmuskeln oder nerven verwendet, um Linderung bei einer Vielzahl von Erkrankungen zu erzielen. Viele Systeme verwenden Stimulatoren wie beispielsweise Impulsgeneratoren und Elektroden, um elektrische Ladung an die Zielstelle des Muskels oder Nervs abzugeben. Die elektrische Stimulation des Vagusnervs, abgekürzt VNS, ist eine Therapie, die zur Behandlung von chronischen Schmerzen und anderen Beschwerden wie Depressionen, Schlaganfall, Migräne, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, chronischen immunologischen Erkrankungen und/oder Schlafstörungen eingesetzt werden kann. Die Neuromodulation, insbesondere die elektrische Stimulation des autonomen Nervensystems, hat sich als vielversprechender nicht-pharmakologischer Therapieansatz für verschiedene chronische Erkrankungen herausgestellt. Die elektrische Vagusnervstimulation ist ein attraktives Ziel für die Neuromodulation, da der Vagusnerv das Gehirn und den Körper miteinander verbindet und nicht nur lebenswichtige physiologische Prozesse im Herzen, in der Lunge und im Magen-Darm-Trakt steuert, sondern auch wahrnimmt.

[0004] Um den Vagusnerv zu stimulieren, sind auf dem Markt Vorrichtungen zur Stimulation des Vagusnervs erhältlich, die elektrische Reize an mindestens eine erste afferente Nervenfaser in einem ersten Ohrast eines Vagusnervs eines Patienten abgeben. Die Reize werden dabei über eine Steuerschaltung gesteuert.

[0005] Es hat sich jedoch gezeigt, dass, wenn die Stimulation des Vagusnervs durch Vitalparameter oder Körperfunktionen des Patienten statt durch eine vorbestimmte, nicht personalisierte Sequenz gesteuert wird, eine Steigerung der Wirksamkeit der Vagusnervstimulation selbst, eine Verringerung der Nebenwirkungen der Stimulation, wie z. B. Schmerzempfinden während der Stimulation, und eine Verringerung der Nicht-Responder und damit eine Steigerung der resultierenden therapeutischen Wirksamkeit erreicht werden kann.

[0006] Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Stimulation des Vagusnervs eines Patienten und ein Verfahren zum Betrieb einer Vorrichtung zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten mit einer im Vergleich zum Stand der Technik erhöhten Wirksamkeit bereitzustellen.

[0007] Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung zur Stimulation des Vagusnervs in Form eines nicht-invasiven medizinischen Geräts, das am Ohr angebracht wird und chronische Schmerzen, vorzugsweise Rückenschmerzen, Depressionen, Schlaganfälle, Migräne, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, chronische immunologische Erkrankungen und/oder Schlafstörungen durch Stimulation des Vagusnervs behandelt. Das radikal neue Behandlungskonzept basiert auf einer intrinsischen Personalisierung der Stimulationsparameter zu jedem Zeitpunkt, die sowohl von der individuellen Mikroanatomie des Ohrs als auch von der phänotypischen, zeitabhängigen Physiologie des Körpers geleitet wird. Insbesondere wird eine neuartige Plug-and-Treat-Vorrichtung mit eingebetteten Sensorfunktionen für eine einzigartige Closed-Loop-Steuerung bei der Auswahl geeigneter 3D-Stimulationsmikroelektroden in der Nähe des aurikulären Vagusnervs eines Patienten offenbart, das mit optimalen Stimulationsmustern abgestimmt ist, um eine leicht zugängliche, wirklich individualisierte und effiziente Behandlung für

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Patienten mit chronischen Schmerzen ohne oder mit nur geringen Nebenwirkungen zu erreichen.

[0008] Die Vision der vorliegenden Erfindung ist es, chronische Schmerzen, ein großes Gesundheitsproblem unserer Zeit, mit unzureichender pharmakologischer Behandlung und verheerenden Nebenwirkungen nachhaltig zu bekämpfen. Die Neuromodulation, z. B. des Vagusnervs, abgekürzt VN, der Körpersignale direkt an das Gehirn weiterleitet, bietet eine wirkungsvolle Strategie für die systemische, vom Gehirn gesteuerte Behandlung chronischer Schmerzen. Die aurikuläre Vagusnervstimulation, oder aVNS, hat bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

[0009] Die Vorrichtung zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten gemäß der Erfindung umfasst ein Mikroelektrodenarray, das mehrere einzelne Mikroelektroden umfasst, und eine Steuerungseinheit, die mit dem Mikroelektrodenarray verbunden ist. Die Mikroelektrodenarray ist mit einem Ohr des Patienten, insbesondere mit der Ohrmuschel eines Ohrs des Patienten, verbindbar, und die Steuerungseinheit ist dazu ausgelegt, mindestens einen physiologischen Parameter und/oder mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten über die Mikroelektrodenarray zu erfassen, wenn die Mikroelektrodenarray mit dem Ohr des Patienten verbunden ist. Der physiologische Parameter kann beispielsweise ein Summenaktionspotential eines oder mehrerer Ohrnerven, vorzugsweise des Vagusnervs, sein. Der anatomische Parameter kann beispielsweise eine räumliche Lokalisierung von Gefäßen, eine räumliche Lokalisierung von Nerven und/oder eine Art des Nervs im Bereich des Mikroelektrodenarrays sein. Der physiologische Parameter und/oder der anatomische Parameter kann auch über Impedanztomographie bestimmt werden. Darüber hinaus kann der physiologische Parameter und/oder der anatomische Parameter auch eine momentane Herzaktivität, z. B. Systole oder Diastole, und/oder eine Atmungsaktivität, z. B. Einatmungs- oder Ausatmungsphase, und/oder eine aurikuläre glatte Muskelaktivität des Patienten sein.

[0010] Die Steuerungseinheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist ferner dazu ausgelegt, bestimmte Mikroelektroden des Mikroelektrodenarrays, die sich in der Nähe des Vagusnervs des Patienten befinden, als Stimulationsmikroelektroden auszuwählen, wenn das Mikroelektrodenarray mit dem Ohr des Patienten verbunden ist, basierend auf dem mindestens einen physiologischen und/oder dem mindestens einen anatomischen Parameter.

[0011] Gemäß der Erfindung ist die Steuerungseinheit dazu ausgelegt, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden zu stimulieren. Vorzugsweise sind die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden diejenigen Mikroelektroden des Mikroelektrodenarray, die sich näher am Vagusnerv des Patienten befinden als ein vordefinierter maximaler Abstand vom Vagusnerv.

[0012] Die Steuerungseinheit kann auch dazu ausgelegt sein, eine räumliche Lokalisierung von Gefäßen, Nerven und/oder einem Nerventyp im Bereich des Mikroelektrodenarrays zu bestimmen und/oder eine Herzaktivität und/oder eine Atmungsaktivität und/oder eine aurikuläre glatte Muskelaktivität des Patienten aus dem mindestens einen physiologischen und/oder anatomischen Parameter des Patienten zu bestimmen. Die Steuerungseinheit kann auch vorzugsweise den Vagusnerv des Patienten in Abhängigkeit von der ermittelten räumlichen Lokalisierung von Gefäßen, der räumlichen Lokalisierung von Nerven und/oder dem identifizierten Nerventyp im Bereich des Mikroelektrodenarrays und/oder in Abhängigkeit von der momentanen Herzaktivität und/oder Atmungsaktivität und/oder der Aktivität der glatten Muskulatur des Ohres stimulieren. Vorzugsweise ist die Steuerungseinheit dazu ausgelegt, den afferenten Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Mikroelektroden zu stimulieren.

[0013] Darüber hinaus kann jede der Mikroelektroden der erfindungsgemäßen Vorrichtung mindestens eine Nadel umfassen, die dazu ausgelegt ist, die Haut des Patienten zumindest teilweise zu durchstechen. Vorzugsweise ist die Nadel eine Mikronadel und dazu ausgelegt, die äußere Isolierschicht der Haut des Patienten zumindest teilweise zu durchstechen.

[0014] Darüber hinaus kann das Mikroelektrodenarray zumindest teilweise flexibel sein, um sich optimal an die individuelle Anatomie, vorzugsweise die individuelle Ohrkrümmung verschiedener Patienten, anzupassen.

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[0015] Die Steuerungseinheit ist vorzugsweise so ausgelegt, dass sie die Herzaktivität des Patienten anhand des mindestens eines physiologischen Parameters des Patienten bestimmt und auf der Grundlage der Herzaktivität eine systolische und/oder diastolische Aktivität des Herzens des Patienten vorhersagt. Die Steuerungseinheit kann dazu ausgelegt sein, den Vagusnerv des Patienten in Abhängigkeit von der vorhergesagten systolischen und/oder diastolischen Aktivität oder den vorhergesagten systolischen und/oder diastolischen Phasen des Herzens des Patienten zu stimulieren. Dadurch kann die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verbessert werden.

[0016] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäß en Vorrichtung kann die Steuerungseinheit dazu ausgelegt sein, den mindestens einen physiologischen und/oder den mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten mittels Impedanztomographie zu erfassen. Der physiologische Parameter kann beispielsweise ein Summenaktionspotential sein. Dadurch können verschiedene Arten von rekrutierten Ohrnerven voneinander unterschieden werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Steuerungseinheit dazu ausgelegt, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Mikroelektroden in Abhängigkeit von dem erfassten physiologischen und/oder anatomischen Parameter zu stimulieren. Dies kann die therapeutische Wirksamkeit der Vorrichtung verbessern, Nebenwirkungen reduzieren und Non-Responder vermeiden.

[0017] Das Verfahren zum Betreiben der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst die folgenden Schritte — Anschließen der Mikroelektrodenarray an ein Ohr des Patienten; und — Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden der Mikroelektrodenarray, Erfassen einer Spannungsverteilung über die Mikroelektrodenarray mittels der Steuerungseinheit und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden der Mikroelektrodenarray mittels der Steuerungseinheit.

[0018] Durch Erfassen der Spannungsverteilung kann die räumliche Leitfähigkeitsverteilung des Ohrgewebes des Patienten bestimmt werden, wodurch die Steuerungseinheit feststellen kann, ob das Mikroelektrodenarray korrekt funktioniert.

[0019] Vorzugsweise umfasst das Verfahren auch den Schritt des Berechnens einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und des Zuweisens eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen einzelnen Mikroelektroden des Mikroelektrodenarrays über die Steuerungseinheit. Auf diese Weise wird eine Impedanztomographie des Ohrs des Patienten durchgeführt, die eine räumliche Lokalisierung von Nerven und Gefäßen unter dem Mikroelektrodenarray im Ohr des Patienten ermöglicht.

[0020] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Verfahren den Schritt des Identifizierens mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuweisen benachbarter Mikroelektroden der Mikroelektrodenarray, die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten über die Steuerungseinheit. Die Feststellung, ob zwischen benachbarten Mikroelektroden im Wesentlichen derselbe Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweist, kann vorzugsweise getroffen werden, wenn die Differenz im Spannungswert und/oder Impedanzwert zwischen den benachbarten Mikroelektroden oder einer Kette, einer Reihe oder einer Zeile benachbarter Mikroelektroden unter einem vorbestimmten Schwellenwert liegt. Vorzugsweise kann das Verfahren auch das Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten umfassen, indem benachbarte Paare von Mikroelektroden, die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, über die Steuerungseinheit einem Ohrnerv des Patienten zugeordnet werden.

[0021] Auf diese Weise kann ein einzelner Nerv im Ohr des Patienten identifiziert werden, und dem Nerv können spezifische Mikroelektroden zugeordnet werden, die sich in der Nähe des Nervenverlaufs im Ohr des Patienten unter dem Mikroelektrodenarray befinden.

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[0022] Das Verfahren kann auch das Auswählen eines Paares von Mikroelektroden, die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Erregungsmikroelektroden und das Auswählen eines Paares von Mikroelektroden, die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Detektionsmikroelektroden umfassen. Darüber hinaus kann das Verfahren gemäß der bevorzugten Ausführungsform das Stimulieren des Ohrnervs unter Verwendung der Stimulationsmikroelektroden, das Erfassen einer Nervenantwort des Ohrnervs unter Verwendung der Detektionsmikroelektroden und das Bestimmen eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf der Grundlage der erfassten Nervenantwort über die Steuerungseinheit umfassen. Auf diese Weise ist es möglich, das spezifische Summenaktionspotential des Nervs auf einfache und zweckmäßige Weise zu bestimmen.

[0023] Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung umfasst das Verfahren auch das Vergleichen des ermittelten Summenaktionspotentials mit einem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs über die Steuerungseinheit. Wenn das ermittelte zusammengesetzte Aktionspotential mit dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs übereinstimmt oder zumindest im Wesentlichen übereinstimmt, wird ein Paar Mikroelektroden, die dem Ohrnerv zugeordnet sind, als Stimulationsmikroelektroden ausgewählt und der Vagusnerv des Patienten unter Verwendung der ausgewählten Stimulationsmikroelektroden über die Steuerungseinheit stimuliert.

[0024] Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Bestimmung der Position eines Vagusnervs eines Patienten, das die folgenden Schritte umfasst

— Verbinden einer Mikroelektrodenarray, die Mikroelektroden umfasst, mit dem Ohrläppchen eines Ohrs des Patienten,

— Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden des Mikroelektrodenarrays und Erfassen einer Spannungsverteilung über das Mikroelektrodenarray und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden des Mikroelektrodenarrays,

— Berechnen einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden des Mikroelektrodenarray,

— Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuordnen (a) benachbarter Mikroelektroden des Mikroelektrodenarray, die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten und/ oder durch Zuordnen (b) benachbarter Paare von Mikroelektroden, die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten,

— Auswählen eines Paares von Mikroelektroden, die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Erregungs-Mikroelektroden und Auswählen eines Paares von Mikroelektroden, die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Detektions-Mikroelektroden,

— Stimulieren des Ohrnervs unter Verwendung der Erregungsmikroelektroden,

— Erfassen einer Nervenreaktion des Ohrnervs unter Verwendung der Detektions-Mikroelektroden,

— Bestimmen eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf der Grundlage der erfassten Nervenreaktion,

— Vergleichen des ermittelten zusammengesetzten Summenaktionspotentials mit einem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs, und

— Bestimmen der Position des Vagusnervs, wenn das bestimmte zusammengesetzte Summenaktionspotential im Wesentlichen dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs entspricht.

[0025] Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten, das die folgenden Schritte umfasst

— Bestimmung der Position des Vagusnervs an einem Ohr des Patienten und

— Stimulierung des Vagusnervs durch Anlegen von elektrischem Strom.

[0026] Bei diesem Verfahren zur Stimulation des Vagusnervs des Patienten wird die Position des

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Vagusnervs unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung und/oder des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Bestimmung der Position eines Vagusnervs bestimmt.

[0027] Vorzugsweise wird der Vagusnerv ferner innerhalb der systolischen Phase des Herzzyklus, d. h. innerhalb des QT-Intervalls des Elektrokardiogramms des Patienten, oder innerhalb der diastolischen Phase, d. h. innerhalb des TP-Intervalls des Elektrokardiogramms, stimuliert.

[0028] Vorzugsweise wird ein Stimulationswinkel a innerhalb des Herzzyklus des Patienten ferner definiert als

a=(AU).360 tr = Gi

wobei t+1 ein gemessener Zeitpunkt eines R-Peaks nach einer Stimulation des Vagusnervs durch

Anlegen von elektrischem Strom ist, ti ein gemessener Zeitpunkt des R-Peaks vor der Stimulation

ist und ts ein gemessener Zeitpunkt des Beginns der Stimulation ist, und wobei der Stimulations-

winkel a zwischen -20° und 20° gewählt wird, wenn der Vagusnerv innerhalb des QT-Intervalls

stimuliert wird, und der Stimulationswinkel a zwischen 160° und 200° gewählt wird, wenn der Vagusnerv innerhalb des TP-Intervalls stimuliert wird.

[0029] Gemäß der bevorzugten Ausführungsform beträgt der Stimulationswinkel a ungefähr 0°, wenn der Vagusnerv innerhalb eines QT-Intervalls stimuliert wird, und der Stimulationswinkel a beträgt ungefähr 180°, wenn der Vagusnerv innerhalb eines TP-Intervalls stimuliert wird.

[0030] Vorzugsweise ist der Patient ein menschlicher Patient oder ein Säugetierpatient. Das Verfahren zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten gemäß der Erfindung kann darüber hinaus zur Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise chronischen Schmerzen oder Rückenschmerzen, bei einem Patienten verwendet werden. Das Verfahren kann darüber hinaus zur Behandlung von Depressionen, Schlaganfällen, Migräne, peripheren arteriellen Erkrankungen, chronischen immunologischen Erkrankungen und/oder Schlafstörungen bei einem Patienten verwendet werden.

[0031] Die Vorrichtung zur Stimulation des Vagusnervs gemäß der Erfindung sowie das Verfahren zum Betreiben der Vorrichtung und das verwendete Stimulationsschema werden im Folgenden unter Bezugnahme auf die Figuren erläutert.

[0032] Figur 1a zeigt eine Mikroelektrodenarray einer Vorrichtung gemäß der Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform und ein Verfahren zum Erfassen von Gefäß- und Nervenbündeln unter der Mikroelektrodenarray.

[0033] Figur 1b zeigt das Mikroelektrodenarray der Vorrichtung gemäß der Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform, um ein Summenaktionspotential unter Verwendung von Erregungs- und Detektionsmikroelektroden aufzuzeichnen und somit Faserselektivität zu erreichen.

[0034] Figur 1c zeigt den zeitlichen Verlauf des Summenaktionspotentials für den aurikulären Vagusnerv (Aß-Faser) im Gegensatz zum Verlauf des Summenaktionspotentials für die aurikulären Schmerznerven (AS-Faser).

[0035] Figur 2 zeigt die Vorrichtung gemäß der Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform vor dem Anbringen am Ohr eines Patienten als einzelne Einheit ohne zusätzliche Kabel und Stimulationsnadeln.

[0036] Figur 3a zeigt drei Mikroelektroden eines Mikroelektrodenarrays der Vorrichtung gemäß der Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform.

[0037] Figur 3b zeigt das Mikroelektrodenarray der erfindungsgemäßen Vorrichtung in einer bevorzugten Ausführungsform, das zumindest teilweise flexibel ist.

[0038] Figur 4 und Figur 5 zeigen die systolengesteuerte und diastolengesteuerte Vagusnervstimulation (aVNS). Diagramm (a) in Figur 4 zeigt ein elektrisches Biosignal-Elektrokardiogramm Se (Einthoven-Ableitung I) mit angegebenen Spitzen und den zugehörigen Intervallen während der systolengesteuerten aVNS, und Diagramm (b) zeigt die systolengesteuerte aVNS mit dem Sti-

mulationssignal S, das durch den Beginn der Herzsystole zum Zeitpunkt ts ausgelöst wird, wobei die Stimulation innerhalb eines QT-Intervalls des elektrischen Biosignals se erfolgt. Figur 5 Diagramm (c) zeigt se während einer diastolengesteuerten aVNS. Der Zeitpunkt der aVNS in Bezug auf die R-Spitzen wird durch den Stimulationswinkel a bestimmt. Figur 5 Diagramm (d) zeigt die diastolengesteuerte aVNS mit einem Stimulationssignal ss, das durch den Beginn der Diastole des Herzens ausgelöst wird, wobei die Stimulation innerhalb eines TP-Intervalls des elektrischen Biosignals se.

[0039] Figur 6 zeigt eine nicht getaktete aVNS. (a) Die Zeitreihe der RR-Intervalle mit ihrer gefilterten, atemfreien Version (dicke durchgezogene Linie). Figur 6 Diagramm (b) zeigt das zugehörige Atemsignal sr mit dem Beginn der Einatmungs- (Täler) und Ausatmungsphasen (Spitzen). Figur 6 Diagramm (c): die vergrößerte Version von Sr mit der angegebenen Atemperiode. Figur 6 Diagramm (d) Elektrokardiogramm se mit gekennzeichneten RR-Intervallen zu den Zeitpunkten, ti, t-1 ,..., tuH5 und dem Beginn der Stimulation mit dem Winkel a zum Zeitpunkt ts. Die Dauer des Atemzyklus ist durch den grauen Hintergrund gekennzeichnet. Figur 6 Diagramm (e) zeigt die zugehörigen Bursts von aVNS.

[0040] Figur 7 zeigt die Steigung k der linearen Regressionsanpassung für die prozentuale Veränderung von RRi+1+n (n = 0,1,...6) in Bezug auf RR;, bei der die aVNS einsetzte, dargestellt für systolengesteuerte (durchgezogene schwarze Verbindungslinien für alle Probanden), diastolengesteuerte (durchgezogene schwarze Linien) und nicht gesteuerte aVNS für alle Probanden, einschließlich der k-Werte für die gefilterte, atemfreie Version von RR (gestrichelte Linien). Figur 7 (a) zeigt den gesamten Atemzyklus. Boxplots sind mit k-Werten einzelner Probanden für n = 0, 3 und 6 enthalten. Figur 7 (b) zeigt die Inspiration (+) im Vergleich zur Exspiration (2).

[0041] Der enorme gesellschaftliche Druck aufgrund der großen Zahl verzweifelter Schmerzpatienten und des Mangels an zugänglichen/wirksamen aVNS-Geräten unterstreicht die dringende Notwendigkeit, das volle Potenzial von aVNS jetzt auszuschöpfen, was nur durch eine grundlegende Vereinfachung der aVNS-Bedienung, präzisionsgesteuerte Stimulation und intrinsische Personalisierung erreicht werden kann, um seine therapeutische Wirksamkeit zu ermöglichen.

[0042] Gemäß der Erfindung umfasst die Vorrichtung 1 zur Stimulation des Vagusnervs, hier auch als RELIEVE bezeichnet, ein Mikroelektrodenarray 2, auch als 3D-MEA bezeichnet, das mit einer Steuerungseinheit 4 verbunden ist und dazu ausgelegt ist, einen physiologischen Parameter und/oder einen anatomischen Parameter des Patienten zu erfassen, wie beispielsweise eine Aktivität des Vagusnervs, und den Vagusnerv des Patienten zu stimulieren, um eine bahnbrechende Plug-and-Treat- und physioanatomisch personalisierte aVNS zur Behandlung chronischer Schmerzen mit nicht-inkrementellen Technologien zu ermöglichen: Die Plug-and-Treat-3DMEA weist eine entscheidend vereinfachte Anwendung als Einzelmodul-Vorrichtung auf, um die Akzeptanz durch Kliniker zu fördern, die praktisch innerhalb einer Minute eine einfache elektrische Pille verabreichen und sogar die Wirksamkeit der Therapie mit eingebetteter Erfassung physiologischer Daten ohne externe Sensoren überwachen können.

[0043] Die Vorrichtung 1 gemäß der Erfindung kann 3D-gedruckte Mikronadeln nur für die oberflächliche trans-epidermale Penetration umfassen, dennoch mit fokussierter Stimulation der ZielVN-Fasern im Ohr mit beispielloser und personalisierter räumlicher Auflösung, was zu einer Zehntel der Invasivität im Vergleich zu bestehenden aVNS führt (zum Beispiel von 2 mm Nadeln auf 0,2 mm). Somit wurde 3D MEA entwickelt, um den Stress für den Patienten bei der Anwendung/Bedienung von aVNS in Form einer Plug-and-Treat-Vorrichtung zu reduzieren und den Tragekomfort durch sein nicht stigmatisierendes All-in-One-Design zu erhöhen, um die Akzeptanz durch die Patienten zu fördern.

[0044] Die Vorrichtung 1 zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten ist in Figur 2 dargestellt und umfasst eine Mikroelektrodenarray 2, die in Figur 1a und Figur 1b detailliert dargestellt ist und mehrere Mikroelektroden 3 sowie eine mit der Mikroelektrodenarray 2 verbundene Steuerungseinheit 4 umfasst. Das Mikroelektrodenarray 2 kann mit einem Ohr 5 des Patienten verbunden werden, und die Steuerungseinheit 4 ist so ausgelegt, dass sie mindestens einen physiologischen Parameter und/oder anatomischen Parameter des Patienten über das Mikroelektro-

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denarray 2 erfasst, wenn das Mikroelektrodenarray 2 mit dem Ohr 5 des Patienten verbunden ist. Die Steuerungseinheit 4 ist ferner dazu ausgelegt, bestimmte Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2, die sich in der Nähe des Vagusnervs des Patienten befinden, als Stimulationsmikroelektroden auszuwählen, wenn das Mikroelektrodenarray 2 mit dem Ohr 5 des Patienten verbunden ist, basierend auf dem erfassten physiologischen Parameter und/oder anatomischen Parameter. Darüber hinaus ist die Steuerungseinheit 4 so ausgelegt, dass sie den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden 3 stimuliert. Dadurch ist es nicht erforderlich, die Vorrichtung 1 gemäß der Erfindung manuell speziell an die individuelle Ohr-Anatomie wie die Vaskularisierung und Innervation des Patienten anzupassen, um eine spezifische und gezielte Vagusnervstimulation zu erreichen. Vorzugsweise ist die Steuerungseinheit 4 so ausgelegt, dass sie die spezifischen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 auf der Grundlage der Impedanztomographie auswählt. Die Steuerungseinheit 4 kann auch so ausgelegt sein, dass sie Summenaktionspotentiale ableitet, vorzugsweise um Faserselektivität zu erreichen und somit spezifisch den Vagusnerv zu stimulieren.

[0045] Der physiologische Parameter und/oder der anatomische Parameter kann über Impedanztomographie bestimmt werden und kann eine räumliche Lokalisierung von Gefäßen, eine räumliche Lokalisierung von Nerven und/oder eine Typisierung des Nervs im Bereich des Mikroelektrodenarrays 2 sein, wenn das Mikroelektrodenarray 2 mit dem Ohr 5 des Patienten verbunden ist. Der physiologische Parameter und/oder der anatomische Parameter kann auch eine Herzaktivität und/oder eine Atmungsaktivität und/oder eine aurikuläre glatte Muskelaktivität des Patienten sein. Die räumliche Lokalisierung von Gefäßen, die räumliche Lokalisierung von Nerven und/oder die Typisierung des Nervs im Bereich des Mikroelektrodenarrays 2, wenn das Mikroelektrodenarray mit dem Ohr 5 des Patienten verbunden ist, kann ebenfalls aus dem mindestens einen erfassten physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen erfassten anatomischen Parameter durch die Steuerungseinheit 4 abgeleitet werden. Auch die Herzaktivität und/oder die Atmungsaktivität und/oder die Aktivität der glatten Muskulatur des Ohrs des Patienten kann von der Steuerungseinheit 4 aus dem mindestens einen erfassten physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen erfassten anatomischen Parameter abgeleitet werden.

[0046] Der physiologische Parameter und/oder der anatomische Parameter kann auch ein Summenaktionspotential sein, das in Figur 1c detailliert dargestellt ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Steuerungseinheit 4 so ausgelegt, dass sie den Vagusnerv des Patienten — vorzugsweise jedoch nicht dessen aurikuläre Schmerznerven — über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden 3 in Abhängigkeit vom erfassten physiologischen Parameter und/oder anatomischen Parameter stimuliert. Dies kann die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verbessern, Nebenwirkungen reduzieren und Non-Responder vermeiden.

[0047] Die Vorrichtung 1 gemäß der Erfindung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Verfahrens betrieben, das die folgenden Schritte umfasst: Verbinden der Mikroelektrodenarray 2 mit dem Ohr 5 des Patienten, vorzugsweise mit einer Ohrmuschel des Ohrs 5 des Patienten, wie in Figur 2 dargestellt, und Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden 3 der Mikroelektrodenarray 2 und Erfassen einer Spannungsverteilung über die Mikroelektrodenarray 2 mittels der Steuerungseinheit 4 und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts Zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden 3 der Mikroelektrodenarray 2. Die jeweiligen individuellen Spannungswerte sind daher von einer gegebenen Stromzufuhr abhängig. Vorzugsweise wird jeder der einzelnen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 ein individueller Spannungswert zugewiesen. Der individuelle Spannungswert kann als der Spannungswert verstanden werden, der an der jeweiligen Mikroelektrode 3 des Mikroelektrodenarray 2 anliegt. Der verwendete elektrische Strom weist vorzugsweise eine Stromstärke auf, die unterhalb der Schwelle der Nervenerregung liegt. Durch Erfassen der Spannungsverteilung kann die Leitfähigkeit des Gewebes des Ohrs 5 des Patienten bestimmt werden, wodurch die Steuerungseinheit 4 feststellen kann, ob das Mikroelektrodenarray 2 korrekt auf dem Ohr 5 des Patienten platziert wurde und ob die Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarrays 2 mit dem Gewebe des Patienten in Kontakt stehen. Im Rahmen der vorliegenden Offenbarung können die Begriffe „individueller

Spannungswert” und „Spannungswert” synonym verwendet werden. Dies gilt auch für die Ausdrücke „individuelle Mikroelektroden 3, 3a, 3b, 3c” und „Mikroelektroden 3, 3a, 3b, 3e”.

[0048] Das Verfahren umfasst vorzugsweise auch den Schritt des Berechnens einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und des Zuweisens eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 über die Steuerungseinheit 4. Vorzugsweise wird jeder der individuellen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 ein individueller Impedanzwert zugewiesen. Der individuelle Impedanzwert kann als der an der jeweiligen Mikroelektrode 3 des Mikroelektrodenarray 2 vorhandene Impedanzwert verstanden werden. Auf diese Weise wird eine Impedanztomographie des Ohrs 5 des Patienten durchgeführt, die die Identifizierung von Nerven und Gefäßen im Ohr 5 des Patienten ermöglicht, wie in Figur 1a zu sehen ist. Dadurch erkennt die Vorrichtung 1 gemäß der Erfindung automatisch Nerven und Gefäße, ohne dass geschultes medizinisches Personal erforderlich ist, und zudem auf zweckdienliche Weise. Im Rahmen der vorliegenden Offenbarung können die Begriffe „individueller Impedanzwert” und „Impedanzwert” synonym verwendet werden.

[0049] Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auch den Schritt des Identifizierens mindestens eines Ohrnervs im Ohr 5 des Patienten umfassen, indem benachbarte Mikroelektroden 3a des Mikroelektrodenarray 2 oder vorzugsweise eine Reihe, eine Zeile oder eine Serie benachbarter Mikroelektroden 3a des Mikroelektrodenarray 2, die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder im Wesentlichen denselben Spannungswert aufweisen, über die Steuerungseinheit 4 einem Ohrnerv des Patienten zuordnet. Dieser Vorgang ist in Figur 1a dargestellt, wo benachbarte Mikroelektroden 3a, die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder im Wesentlichen denselben Spannungswert aufweisen und sich daher auf einer Äquipotentiallinie befinden, dem Nerv zugeordnet werden. Die Feststellung, ob zwischen benachbarten Mikroelektroden 3a oder einer Reihe benachbarter Mikroelektroden 3a im Wesentlichen derselbe Impedanzwert und/oder im Wesentlichen derselbe Spannungswert auftritt, kann vorzugsweise getroffen werden, wenn die Differenz im Spannungswert und/oder Impedanzwert zwischen den benachbarten Mikroelektroden 3a oder der Kette benachbarter Mikroelektroden 3a unter einem vorbestimmten Schwellenwert liegt.

[0050] Vorzugsweise kann das Verfahren auch das Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr 5 des Patienten umfassen, indem benachbarte Paare von Mikroelektroden 3b, die eine Differenz im Impedanzwert und/oder eine Differenz im Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, über die Steuerungseinheit 4 einem Ohrnerv des Patienten zugeordnet werden. Auf diese Weise kann ein einzelner Nerv im Ohr 5 des Patienten identifiziert werden, und dem Nerv können bestimmte Mikroelektroden 3b zugewiesen werden, die sich in der Nähe des Verlaufs des Nervs im Ohr 5 des Patienten befinden. Dies ist auch in Figur 1a dargestellt, wobei das Paar von Mikroelektroden 3b, das in der Nähe des Nervs liegt, die vorgenannte Bedingung erfüllt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden, wenn mehrere benachbarte Paare von Mikroelektroden 3b diese Bedingung erfüllen, diese Paare dem Nerv zugeordnet. Diese Konfiguration ist in Figur 1b detailliert dargestellt, wobei mehrere Paare benachbarter Mikroelektroden 3b dem Nerv zugeordnet sind. Alle diese Mikroelektroden 3b befinden sich daher in unmittelbarer Nähe des Nervs. In Figur 1b sind auch Mikroelektroden 3c der Mikroelektrodenarray 2 zu sehen, die weder benachbarte Mikroelektroden 3a der Mikroelektrodenarray 2 sind, die im Wesentlichen den gleichen Impedanzwert und/oder im Wesentlichen die gleiche Spannung aufweisen, noch benachbarte Paare von Mikroelektroden 3b, die eine Differenz im Impedanzwert und/oder eine Differenz im Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen.

[0051] Das Verfahren kann auch das Auswählen eines Paares von Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv als Erregungsmikroelektroden 3 zugeordnet wurden, und das Auswählen eines Paares von Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv als Detektionsmikroelektroden 3 zugeordnet wurden, umfassen. Dieser Vorgang ist in Figur 1b dargestellt. Darüber hinaus kann das Verfahren gemäß der bevorzugten Ausführungsform das Stimulieren des Ohrnervs unter Verwendung der Stimulationsmikroelektroden 3, das Erfassen einer Nervenantwort des Ohrnervs unter Verwendung der Detektionselektroden 3 und das Bestimmen eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf

der Grundlage der erfassten Nervenantwort über die Steuerungseinheit 4 umfassen, wie in Figur 1c zu sehen ist. Auf diese Weise ist es möglich, das spezifische Summenaktionspotential des Nervs auf einfache und zweckmäßige Weise ohne spezielle externe Sensoren zu bestimmen.

[0052] Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Verfahren auch das Vergleichen des ermittelten Summenaktionspotentials mit einem Referenz- en Summenaktionspotential des Vagusnervs über die Steuerungseinheit. Wenn das ermittelte Summenaktionspotential mit dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs übereinstimmt oder zumindest im Wesentlichen übereinstimmt, wird ein Paar Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv zugeordnet sind, als Stimulationsmikroelektroden ausgewählt und der Vagusnerv des Patienten unter Verwendung der ausgewählten Stimulationsmikroelektroden über die Steuerungseinheit 4 stimuliert. Wenn das ermittelte zusammengesetzte Summenaktionspotential mit dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs übereinstimmt oder zumindest im Wesentlichen übereinstimmt, wird der jeweilige Nerv als Vagusnerv des Patienten identifiziert. Dabei ist es auch möglich, verschiedene Nerven und/oder Nerventypen wie Abeta- oder Adelta-Fasern des Patienten voneinander zu unterscheiden oder Nerven von Gefäßen zu unterscheiden. Dadurch wird Faserselektivität erreicht. Dies ist auch in Figur 1c dargestellt.

[0053] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Mikroelektrodenarray 2 nach Desinfektion der Ohrmuschelfläche im Concha-Bereich auf das Ohr 5 des Patienten aufgebracht. Die Mikroelektroden 3 durchdringen die äußerste Hautschicht, die Epidermis, die eine isolierende und damit strombegrenzende Wirkung hat. Dies wird durch die Nadeln 6 der Mikroelektroden 3 beim Anbringen des Mikroelektrodenarray 2 am Ohr 5 erreicht. Die zu lokalisierenden Gefäß- und Nervenbündel sind leitfähiger als das umgebende Ohrgewebe und befinden sich in der Dermis-Schicht, unmittelbar unterhalb der Epidermis. Anschließend wird ein elektrischer Strom angelegt, dessen Stärke unterhalb der Schwelle der Nervenerregung liegt. Dieser elektrische Strom wird entweder zwischen zwei Mikroelektroden 3, hier Erregungselektroden genannt, oder einer Mikroelektrode 3, auch Messelektrode genannt, und einer oder mehreren verbundenen Mikroelektroden 3, die als Referenzelektroden dienen, angelegt. Die resultierende Spannungsverteilung oder Potentialverteilung wird dann gemessen und den einzelnen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 wird jeweils ein individueller Spannungswert zugeordnet. Dieser Schritt kann auch mehrmals mit wechselnden Erregungsmikroelektroden und/oder Messmikroelektroden und/oder Referenzmikroelektroden durchgeführt werden.

[0054] Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird dann eine Impedanztomographie durchgeführt, wobei die lokale Impedanzverteilung des Gewebes dann von der Steuerungseinheit 4 auf der Grundlage der angelegten Stromstärke und der gemessenen Spannungsverteilung oder der an den einzelnen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 gemessenen Spannung gemessen und/oder approximiert wird und die sich daraus ergebenden jeweiligen Einzelimpedanzwerte werden von der Steuerungseinheit 4 den jeweiligen einzelnen Mikroelektroden 3 zugeordnet. Dies ermöglicht die Identifizierung von Äquipotentialbereichen innerhalb des Mikroelektrodenarrays 2, von Mikroelektroden 3, die identische oder annähernd identische Impedanzwerte und/oder Spannungswerte aufweisen. Da entlang dieser Äquipotentialbereiche Bündel von Gefäßen und Nervenfasern verlaufen, ist es somit möglich, die Lage der einzelnen Nervenstränge oder Ohrnerven in der Nähe der Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 zu identifizieren und benachbarte Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2, die im Wesentlichen den gleichen Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, über die Steuerungseinheit 4 einem Ohrnerv des Patienten zuzuordnen. Es ist auch möglich, die Lage der Nervenstränge oder des Ohrnervs in der Nähe der Mikroelektroden 3 durch Analyse von Linien innerhalb des Mikroelektrodenarray 2 zu approximieren, die die größten lokalen Impedanzschwankungen zwischen benachbarten Mikroelektroden 3 aufweisen. Nervenstränge verlaufen im Wesentlichen senkrecht zu diesen Linien. Daher ist es auch möglich, benachbarte Paare von Mikroelektroden 3, die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, über die Steuerungseinheit 4 einem Ohrnerv des Patienten zuzuordnen. Auf diese Weise können Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2 identifiziert werden, die sich in unmittelbarer Nähe zu Ohrnerven und -gefäßen befinden und/oder weiter entfernt von

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den Ohrnerven und -gefäßen des Patienten liegen.

[0055] Ein weiteres Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, Mikroelektroden 3 im Mikroelektrodenarray 2 zu identifizieren und auszuwählen, da Stimulationsmikroelektroden, die den Abeta-Nervenfasern des aus dem Gefäß- und Nervenbündel ausgehenden Vagusnervs am nächsten liegen, für die anschließende therapeutische Stimulation des Vagusnervs ausgewählt werden, um eine therapeutisch wirksame Behandlung zu erzielen und somit die Aktivierung von Adelta-Nervenfasern zu vermeiden, die Schmerzen auslösen und therapeutisch kontraproduktiv sind. Daher wird vorzugsweise eine Stimulation des Ohrnervs unter Verwendung der Stimulationsmikroelektroden über die Steuerungseinheit 4 durchgeführt, und eine Nervenantwort des Ohrnervs wird von der Steuerungseinheit 4 unter Verwendung der Detektionsmikroelektroden erfasst. Um dies zu erreichen, werden vorzugsweise mindestens ein Paar Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv zugeordnet sind, als Erregungs-Mikroelektroden ausgewählt und mindestens ein Paar Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv zugeordnet sind, als Detektions-Mikroelektroden ausgewählt, wie in Figur 1b zu sehen ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Laufzeiten des Erregungssignals bis zum Erreichen des Paares von Detektionsmikroelektroden von der Steuerungseinheit 4 aufgezeichnet. Wenn optional zwei Paare von Erregungs-Mikroelektroden verwendet werden, werden die Laufzeiten zwischen der Erregung durch das erste Erregungs-Mikroelektrodenpaar und das zweite Erregungs-Mikroelektrodenpaar, bis das Erregungssignal das einzelne Paar von Detektions-Mikroelektroden erreicht, von der Steuerungseinheit 4 aufgezeichnet und verglichen. Die schnellen Abeta-Nervenfasern können dann als diejenigen identifiziert werden, die eine relativ kurze Laufzeit aufweisen, und die langsamen Adelta-Nervenfasern können als diejenigen identifiziert werden, die eine relativ lange Laufzeit aufweisen.

[0056] Das Verfahren gemäß der Erfindung kann dann auch den Schritt des Bestimmens eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf der Grundlage der erfassten Nervenantwort über die Steuerungseinheit 4 umfassen. Das Summenaktionspotential des Ohrnervs, zu dem sowohl Abeta- als auch Adelta-Nervenfasern beitragen, kann aus dem Signal der Detektions-Mikroelektrode-Paar für jedes Gefäß- und Nervenbündel abgeleitet werden. Anschließend kann ein Vergleich des zeitlichen Verlaufs des aufgezeichneten zusammengesetzten Potentials mit einem Referenzverlauf für das Summenaktionspotential mit einem dominanten Beitrag von Abeta, d. h. einem Referenzverlauf für das Summenaktionspotential des Vagusnervs, durchgeführt werden.

[0057] Anschließend kann mindestens eine Stimulationsmikroelektrode oder ein Stimulationsmikroelektrodenpaar entlang des Gefäß- und Nervenbündels ausgewählt werden, entlang dessen die schnellen Abeta-Nervenfasern identifiziert und/oder ein Summenaktionspotential aufgezeichnet wurde, das die geringste Abweichung von der Referenzkurve aufweist. Auch Referenzelektroden können variiert werden, um diese Bedingung besser zu erfüllen. Hierbei können die Stimulationsparameter der Stimulationsmikroelektroden im Mikroelektrodenarray 2 ausgewählt werden, um eine Über- oder Unterstimulation in der Therapie zu vermeiden. Darüber hinaus können die Amplitude, die Impulsbreite und die Frequenz des Stimulus so ausgewählt oder erhöht werden, dass das aurikuläre Summenaktionspotenzial am Detektionsmikroelektrodenpaar im Zeitverlauf deutlich und kontinuierlich erkennbar ist. Dies gewährleistet eine kontinuierliche Eingabe in das Gehirn und vermeidet somit eine Unterstimulation des Patienten in der Therapie. In dem Verfahren gemäß der Erfindung können verschiedene maschinelle Lernverfahren wie iteratives Lernen, Kl usw. verwendet werden. Die Amplitude, Impulsbreite und Frequenz des Stimulus können dann so ausgewählt oder erhöht werden, dass der aktuelle zeitliche Verlauf des Summenaktionspotentials sich dem des Vergleichsverlaufs mit einem dominanten Beitrag von Abeta und einem minimalen Beitrag von Adelta annähert, wodurch eine Überstimulation des Patienten in der Therapie vermieden wird, die bei einem dominanten Beitrag von Adelta auftreten würde.

[0058] Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Bestimmung der Position eines Vagusnervs eines Patienten, das die folgenden Schritte umfasst — Verbinden einer Mikroelektrodenarray 2 mit Mikroelektroden 3 mit der Ohrmuschel eines Ohrs 5 des Patienten, — Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden 3 des Mikroelektrode-

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narray 2, Erfassen einer Spannungsverteilung über das Mikroelektrodenarray 2 und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2,

— Berechnen einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen einzelnen Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2,

— Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr 5 des Patienten durch Zuordnen (a) benachbarte Mikroelektroden 3 des Mikroelektrodenarray 2, die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, einem Ohrnerv des Patienten zuordnet und/oder indem (b) benachbarte Paare von Mikroelektroden 3, die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, einem Ohrnerv des Patienten zuordnet,

— Auswählen eines Paares von Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Erregungsmikroelektroden und Auswählen eines Paares von Mikroelektroden 3, die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Detektionsmikroelektroden,

— Stimulieren des Ohrnervs unter Verwendung der Erregungsmikroelektroden,

— Erfassen einer Nervenreaktion des Ohrnervs unter Verwendung der Detektions-Mikroelektroden,

— Bestimmen eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf der Grundlage der erfassten Nervenreaktion,

— Vergleichen des ermittelten zusammengesetzten Summenaktionspotentials mit einem Referenz Summenaktionspotential des Vagusnervs, und

— Bestimmen der Position des Vagusnervs, wenn das bestimmte Summenaktionspotential im Wesentlichen dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs entspricht.

[0059] Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten, das die folgenden Schritte umfasst

— Bestimmen der Position des Vagusnervs an einem Ohr 5 des Patienten und

— Stimulieren des Vagusnervs durch Anlegen von elektrischem Strom.

[0060] Bei diesem Verfahren zur Stimulation des Vagusnervs des Patienten wird die Position des Vagusnervs unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 und/oder des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Bestimmung der Position eines Vagusnervs bestimmt.

[0061] Vorzugsweise wird der Vagusnerv außerdem innerhalb eines QT-Intervalls oder eines TPIntervalls eines Elektrokardiogramms des Patienten stimuliert.

[0062] Vorzugsweise ist der Patient ein menschlicher Patient oder ein Säugetierpatient. Das Verfahren zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten gemäß der Erfindung kann ferner zur Behandlung chronischer Schmerzen, vorzugsweise Rückenschmerzen, bei einem Patienten verwendet werden.

[0063] Die Herstellung des Mikroelektrodenarray 2 erfolgt vorzugsweise wie folgt:

(i) 3D-Strukturierung eines nicht leitfähigen, flexiblen 3D-Substrats (mit einer durch Laserstrukturierung erzeugten Porosität) zur Imitierung von Mikronadeln für die Epidermispenetration. Die tragenden kegelförmigen Stützen werden (an den Positionen der Mikronadeln) definiert, die erforderlich sind, um die lokale Dehnung der Epidermis/Haut zu überwinden, die von den auf diesen Stützen befindlichen Mikronadeln durchdrungen werden soll.

(ii) Leitfähiges Material (z. B. Ag/AgClI in den Bereichen der Mikronadeln) wird mit einem Tintenstrahldrucker aufgedruckt, wodurch die Positionen der leitfähigen Anschlüsse/Mikronadeln definiert werden.

(iii) Die mit einem Tintenstrahldrucker aufgedruckte dielektrische Schicht isoliert die leitfähigen Anschlüsse und lässt die 3D-Elektrodenspitzen/Mikronadeln frei liegen.

(iv) Eine zusätzliche dünne medizinische Klebeschicht (mit Laserstrukturierung geschnitten) wird auf die Oberseite aufgebracht, um einen festen Kontakt der 3D-MEA oder des Mikroelektrodenarray 2 mit der Ohrmuschelfläche zu gewährleisten.

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(v) Substrat-/Dielektrikum-/Klebstoffschichten werden mit laserstrukturierten Löchern perforiert, um die Atmungsaktivität des Mikroelektrodenarray 2 oder der 3D-MEA und eine geringere Hautbelastung bei Anwendungsdauern von bis zu einer Woche (typisch für aVNS) sowie eine hohe Tragbarkeit zu gewährleisten.

[0064] Die physioanatomische Personalisierung der 3D-MEA ermöglicht die Ausschöpfung des vollen therapeutischen Potenzials von aVNS auf der Grundlage einer Closed-Loop-Mess-Stimulations-Architektur und physioanatomischem Feedback unter Verwendung eingebetteter Sensorik.

[0065] Die Systemintegration wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:

Ein Anschluss an das Mikroelektrodenarray 2, proprietäre (De-)Multiplexing-Firmware/Hardware/ Software, Mess-/Stimulationsaufbauten (unter Verwendung eines handelsüblichen Array-Verstärkers/Impedanzanalysators) sind für den Betrieb des Mikroelektrodenarrays 2 eingerichtet und vorzugsweise in die Steuerungseinheit 4, 3D-MEA, integriert, und zwar in den Modi (i) Spannungsmessung, (ii) Impedanzmessung und (iii) Spannungs-/Stromstimulationsmodi. Die Modi verwenden eine flexible Auswahl der verwendeten Aktiv-/Referenzelektroden, um die raum-/zeitgebundene Stimulation zu personalisieren.

Die Systemintegration ermöglicht die Einrichtung lokaler/globaler Regelkreise für aVNS. Der zeitliche Verlauf der aurikulären Leitfähigkeit, der aurikulären Summenaktionspotenziale und der aurikulären glatten Muskelaktivität kann als Biofeedback für den lokalen/globalen Regelkreis verwendet werden, um die hochindividuellen raum-/zeitgebundenen Stimulationsmuster zu steuern. Das integrierte System ist vorzugsweise miniaturisiert/gekapselt, um es als vollständig integrierte Einteil-Vorrichtung einschließlich 3D-MEA/gesamter Elektronik/wiederaufladbarer Batterie für Betrieb/Stimulation/Sensorik zu testen.

[0066] Der lokale geschlossene Regelkreis wird vorzugsweise in der Firmware/Software der Steuerungseinheit 4 eingerichtet:

(i) Die Verteilung der Ohrleitfähigkeit bestimmt die optimalen Stimulationselektroden (räumlich gesteuerte Stimulation) und ist ein Leistungsmaß für die optimale Auswahl des Aktuators.

(ii) Der Zeitpunkt/die Form der Summenaktionspotentiale bestimmt die optimale zeitliche Entwicklung der Stimulationsmuster (zeitgesteuerte Stimulation) und dient als Biofeedback-Signal für die Steuerung (z. B. iterative Lernsteuerung, Extremwertsuche) zur Berechnung des optimalen Reizes (z. B. Stärke, Impulsbreite). (i) und (ii) dienen als lokales/regionales individuelles Biofeedback. Die Systemintegration wird mit In-silico-Modellierung validiert.

[0067] Der globale Regelkreis wird vorzugsweise in der Firmware/Software eingerichtet, die vorzugsweise auf der Steuerungseinheit 4 ausgeführt wird.

(a) Der zeitliche Verlauf der Ohrleitfähigkeit wird verwendet, um die Herz- und Atemaktivität (einschließlich Herzfrequenz/Herzfrequenzvariabilität) unter Verwendung der Prinzipien der Impedanzplethysmographie/respiratorischen Sinusarrhythmie abzuleiten.

(b) Der zeitliche Verlauf der sympathisch innervierten glatten Muskelaktivität des Ohrs wird verwendet, um die sympathische Aktivität des autonomen Nervensystems zu schätzen. Das abgeleitete Herzsignal, Atmungssignal oder die sympathische Aktivität dient als globales/systemisches individuelles Biofeedback für systolengesteuerte, exspirationsgesteuerte oder sogar schmerzgesteuerte aVNS (zeitlich synchronisierte Stimulation), um personalisierte Stimulationsmuster zu erhalten. In Bezug auf die Steuerung hängt die Regelanlage von ihrem Eingang (Aktuator/Stimulation durch 3D-MEA) bis zu ihrem Ausgang (Sensorik/individuelles Biofeedback durch 3D-MEA) stark von den individuellen/externen Bedingungen ab und unterliegt Parameterschwankungen. Daher sind wir bestrebt, die Regelstrecke unterhalb der Wahrnehmungsschwelle der Stimulation mit Reglern zu identifizieren, die sich an veränderte Bedingungen anpassen (z. B. iterative Lernsteuerung).

[0068] Um die aVNS zu individualisieren, werden vorzugsweise eine Herzaktivität (Herzfrequenz, lokale systolische/diastolische Phasen, Herzfrequenzvariabilität), eine Atmungsaktivität (Atemfrequenz, Insp./Exp.-Phasen) und/oder eine sympathische Aktivität mit der 3D-MEA abgeleitet, die als globales/systemisches individuelles Biofeedback verwendet werden können.

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[0069] Gemäß der Erfindung kann ein systolengesteuerter geschlossener Regelkreis verwendet werden: 3D-MEA kann während der Systole aktiviert werden, um konstruktiv in den natürlichen Zeitablauf des Baroreflexes einzugreifen.

Es kann auch ein exspirationsgesteuerter geschlossener Regelkreis verwendet werden: 3D-MEA wird während der Exspiration aktiviert, um die parasympathische Aktivität zu beeinflussen.

[0070] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung 1 gemäß der Erfindung umfasst jede der Mikroelektroden 3 mindestens eine Nadel 6, die dazu ausgelegt ist, die Haut des Patienten zumindest teilweise zu durchstechen. Dies ist in Figur 3a zu sehen, die einen Abschnitt des Mikroelektrodenarrays 2 mit drei einzelnen Mikroelektroden 3 zeigt, die Nadeln 6 umfassen. Darüber hinaus kann das Mikroelektrodenarray 2, wie in Figur 3b dargestellt, zumindest teilweise flexibel sein, um die Kontaktfläche zu maximieren und den Kontakt des Mikroelektrodenarrays 2 mit dem Ohr 5 des Patienten zu erleichtern.

[0071] Eine neuartige kontinuierliche Personalisierung lokalisiert automatisch gezielte mikroanatomische Punkte im Ohr, die anhand phänotypischer/lokaler patientenspezifischer Signaturen, z. B. der aurikulären Leitfähigkeit, stimuliert werden sollen, wobei die Latenzzeit im Regelkreis mit einer beispiellosen Genauigkeit im Submillisekundenbereich überwacht wird. Optimale Stimulationssequenzen für jeden behandelten Patienten werden automatisch durch iteratives Lernen aus Biofeedback ermittelt, das aus lokalen/globalen patientenspezifischen Signaturen, z. B. der autonomen Physiologie, gebildet wird. Diese Signaturen berücksichtigen die von Schmerzen beeinträchtigte Physiologie, ermöglichen eine gezielte faserselektive Stimulation und eine konstruktive Synchronisation der Stimulation mit den persönlichen physiologischen Körperrhythmen, um die Wirkung auf die Schmerzlinderung zu koordinieren, Unter- und Überstimulation zu verhindern und Stimulationsenergie zu sparen.

[0072] Eine tiefgreifende Personalisierung durch Sensorik vermeidet Non-Responder und macht übliche manuelle Anpassungen und Nachjustierungen der aVNS-Einstellungen überflüssig — alles zugunsten des Behandlungsergebnisses.

[0073] Die vorliegende Erfindung steigert den Erfolg der Schmerzbehandlung mit aVNS durch: (a) eine miniaturisierte Plug-and-Treat-Architektur mit einer letztlich klinikerfreundlichen Bedienung und patientenfreundlichen Anwendung, ohne zusätzliche Drähte/Elektroden und unter Vermeidung einer zufälligen Elektrodenplatzierung, stattdessen unter Berücksichtigung der individuellen Mikroanatomie des Ohrs und mit reduzierten Nebenwirkungen;

(b) vorzugsweise vor Ort selbstanpassende Closed-Loop-Architektur, die es nicht nur ermöglicht, einzelne anatomisch und funktionell unterschiedliche VN-Fasern zu lokalisieren, sondern diese auch mit individuell optimalen Intensitäten in harmonischer Wechselwirkung mit der autonomen Physiologie zu stimulieren und durch eingebettete Sensorik Feedback zur therapeutischen Wirksamkeit zu geben. Diese neuartigen Technologien werden nicht nur die Schmerzreduktion des Einzelnen verbessern, sondern auch eine leicht zugängliche Erstbehandlung für bisher nicht behandelte Patienten etablieren.

[0074] Die Umweltbelastung durch aVNS wird durch die WMederaufladbarkeit von 3D-MEA und die energieeinsparende mehrphasige Stimulation reduziert. Die Vorrichtung gemäß der Erfindung stellt daher eine bedeutende Veränderung hin zu einer radikal vereinfachten und intrinsisch personalisierten aVNS dar, wobei 3D-MEA eine „elektrische Pille” zum Einstecken und Behandeln für die medizinische Gemeinschaft darstellt, die eine erhebliche gesellschaftliche Gesundheitsbelastung adressiert.

[0075] Die Vorrichtung gemäß der Erfindung stellt daher gemäß einer bevorzugten Ausführungsform Folgendes dar

(i) Plug-and-Treat-Konzept der aVNS als Ein-Modul-Vorrichtung ohne Zubehör mit (ii) entscheidend reduzierter Invasivität der fokussierten aVNS durch mehrere/unabhängige 3D-MEA-Mikroelektroden nur zur Penetration der Epidermis, mit dem Vorteil einer

(li) fokussierte Neurostimulation nur der aurikulären VNs unter Ausnutzung ihrer besonderen anatomischen und funktionellen Eigenschaften. Mehrere hochdichte Elektroden der 3D-MEA ermöglichen eine gezielte Rekrutierung der VN-Endigungen, im Gegensatz zur bestehenden diffu-

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sen Stimulation unspezifischer Ohrnerv-Fasern. Rotierende Ströme können zur Optimierung der Faserrekrutierung verwendet werden, wobei eine mehrphasige Stimulation den afferenten Zufluss zum Gehirn erhöht und somit die angewendete Stimulationsenergie reduziert.

(iv) Eingebettete Erfassung physiologischer und therapeutischer Daten ohne externe Sensoren. Die grundlegende Neuerung ist das eingebettete Biofeedback, das direkt von Ohrsensoren stammt und keine manuellen und umständlichen Anpassungen und Nachjustierungen auf der Grundlage externer Quellen mehr erfordert.

(v) Wirklich personalisierte therapeutische aVNS durch Biofeedback, das nicht nur die individuelle Mikroanatomie des Ohrs, sondern auch die zeitabhängige Physiologie des Körpers des Patienten widerspiegelt. Die einzigartige Personalisierung wird in Raum und Zeit (raum-/zeitgebundene Stimulation) durch eingebettete geschlossene Regelkreise und die Stimulations-/Sensorik-Eigenschaften von 3DMEA realisiert:

[0076] (v.1) Mikroanatomische Stimulationspunkte werden vorzugsweise individuell im Ohr ausgewählt.

(v.2) Stimulationsmuster werden vorzugsweise individuell gestaltet, um eine faserselektive und damit funktionelle Stimulation nur der VNs zu ermöglichen (und eine Stimulation der Schmerzfasern im Ohr zu vermeiden), eine Unter-/Überstimulation der VNs zu verhindern und somit die Anzahl der Nicht-Responder zu reduzieren,

(v.3) Stimulationsmuster werden vorzugsweise mit individuellen physiologischen Parametern des Körpers synchronisiert, z. B. auf Herz- und Atemrhythmen abgestimmt, in kontinuierlicher Synergie mit der schmerzbeeinflussten Physiologie, um systemische aVNS-Effekte in der Schmerztherapie zu verstärken.

[0077] Die Interaktion zwischen Körper und Gehirn revolutioniert das Verständnis der Zusammenhänge zwischen Gesundheit und Gehirn. Der autonome Vagusnerv oder VN spielt eine zentrale Rolle bei der Wahrnehmung und Übertragung von Signalen aus dem Körper an das Gehirn, um die efferenten Reaktionen des Gehirns an die autonome Physiologie des Körpers anzupassen. Daher wird die Neuromodulation der afferenten Projektionen des VN derzeit als Behandlungsoption bei klinischen Erkrankungen untersucht, darunter chronische Schmerzen, z. B. Nacken-/Rückenschmerzen mit ihrem chronisch unausgeglichenen autonomen Zustand und einer überschießenden Entzündung.

[0078] Die invasiven/nicht-invasiven Varianten der VN-Stimulation, wie z. B. aVNS, sind an nachhaltigen anti-nozizeptiven Effekten beteiligt, indem sie afferente VN-Zielbereiche im Gehirn modulieren.

[0079] In ihrer derzeitigen Form erfordert die marktreife aVNS nach dem Stand der Technik eine aufwendige Einrichtung und eine sehr erfahrene manuelle Einstellung zahlreicher Nadeln/Elektroden in ungefähren Ohrbereichen, die vom VN besiedelt sind, basierend auf durchschnittlichen/nicht personalisierten Innervationen des Ohrs. Es sind mehrere Zubehörteile erforderlich, z. B. ein Elektrodenapplikationsstift, ein Magnetstift für Anpassungen und Nachjustierungen, einschließlich langer Drähte, die zu einem externen Stimulator führen und leicht verrutschen können, wenn sie vom Patienten über Tage/Wochen getragen werden. Die sogenannte transkutane aVNS mit Oberflächenelektroden impliziert eine diffuse Stimulation unspezifischer Nerven im Ohr ohne räumliche Auflösung/Fokussierung der Stimulationspunkte. Die sogenannte perkutane aVNS mit Nadelelektroden hat eine fokussiertere Stimulation, jedoch ebenfalls von unspezifischen Nerven, begleitet von erheblichen Nebenwirkungen wie schmerzhafter Anwendung und lokalen Blutungen aufgrund relativ großer und langer Stimulationsnadeln (z. B. 2 mm). Die bestehende aVNS nach dem Stand der Technik wird zum Zeitpunkt ihrer Anwendung einmalig individuell in ihrer Intensität eingestellt und später vom Patienten gestartet, was immer subjektives Feedback zur Wahrnehmung seitens des leidenden Patienten und externe Hilfe bei der Intensitätsanpassung bei gebrechlichen älteren Patienten erfordert. Diese punktuelle Personalisierung wird weder von der sehr individuellen Mikroanatomie des Ohrs bestimmt noch durch objektive, sich kontinuierlich zeitlich verändernde physiologische Vorgänge ausgelöst, die beide die therapeutische Wirksamkeit der aVNS bestimmen. Die aVNS verfügt über keine integrierte Sensorik und somit auch über keine integrierte feedbackbezogene Stimulation zur Personalisierung. Die bestehende aVNS ist

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nicht kontinuierlich personalisiert und verwendet nur empirische/nicht synchronisierte Stimulationsmuster, was zu divergierenden therapeutischen Ergebnissen führt, die durch individuelle und krankheitsspezifische Physiologie verzerrt sind und letztendlich zu Non-Respondern führen. Darüber hinaus fehlt den verfügbaren aVNS-Vorrichtungen die Implementierung einer Sham-Bedingung, die für ihre zuverlässige Validierung in klinischen Studien erforderlich ist, um in den routinemäßigen Einsatz in Kliniken zu gelangen. All diese verhindern die Etablierung und Validierung von aVNS und erfordern eine radikale Vereinfachung/Personalisierung.

[0080] Somit besteht das Ziel der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Bezug auf den Stand der Technik in einer bevorzugten Ausführungsform darin, dass:

(i) Die Vorrichtung gemäß der Erfindung bietet auch eine Plug-and-Treat-aVNS-Funktion zur einfachen/selbstständigen Anwendung ohne zusätzliche Kabel, Nadeln oder Zubehörteile für eine patienten- und arztfreundliche Behandlung chronischer Schmerzen.

(ii) Die kontinuierliche Individualisierung der erfindungsgemäßen Vorrichtung erfolgt durch eigenes objektives physioanatomisches Feedback direkt aus dem Ohr — ohne zusätzliche externe Sensoren oder subjektives Feedback, das zur Anpassung der Stimulation erforderlich ist — in Form einer eingebetteten Mess-Stimulations-Architektur. Die personalisierte Regelung kann auf zwei Ebenen erreicht werden:

Der lokale Regelkreis berücksichtigt die individuelle mikroanatomische Innervation des Ohrs, indem einzelne anatomisch/funktionell unterschiedliche VN-Nerven automatisch über eine neuartige räumliche Auflösung von aVNS mit dem hochdichten 3D-MEA-Mikroelektrodenbereich lokalisiert/rekrutiert werden. Sogar eine Faserselektivität wird bei der Stimulation realisiert, wodurch eine Nicht-VN-Miterregung vermieden wird. Lokale Nebenwirkungen der fokussierten Stimulation werden durch die erfindungsgemäße Vorrichtung, auch 3D-MEA genannt, unter Verwendung viel kleinerer trans-epidermaler Mikronadeln (vorzugsweise < 0,2 mm) deutlich reduziert.

(2) Der globale Regelkreis richtet die aVNS jederzeit auf die individuelle autonome Systemphysiologie des Körpers aus und synchronisiert sie mit dieser, beispielsweise mit zeitlich variierenden Herz- und Atemaktivitäten, um die therapeutische Wirksamkeit der aVNS zu erhöhen und Nebenwirkungen zu vermeiden. Dadurch entfällt die manuelle Auswahl der Stimulationspunkte durch Experten sowie die manuelle Einstellung und/oder Nachjustierung der Stimulationsstärke.

[0081] Die wesentlichen Beiträge im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung für die angestrebte Plug-and-Treat- und wirklich personalisierte aVNS-Neuromodulation bei der Behandlung chronischer Schmerzen sind die minimale Invasivität und die Ein-Modul- Vorrichtung für eine drastisch verbesserte Akzeptanz durch Patienten/Ärzte; mehrstufige geschlossene Regelkreise für eine echte Personalisierung auf anatomischer/physiologischer Ebene zur Steigerung der therapeutischen Effizienz in der Schmerztherapie; und die Verwendung der vorliegenden Vorrichtung gemäß der Erfindung nicht nur zur Stimulation, sondern auch zur Überwachung der neuronalen Aktivität und Physiologie — eine echte Innovation für das personalisierte SchmerztherapieManagement.

ZIELE

[0082] Für eine bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung gemäß der Erfindung werden vier spezifische Ziele festgelegt:

[0083] Ziel Nr. 1: Erstellung eines mikroanatomischen 3D-Modells der Ohrmuschel — Wir führen eine mikroanatomische 3D-Bildgebung der vagal innervierten zentralen Region des Ohrs (Cymba concha) des menschlichen Körpers durch, mit dem Ziel, individuelle In-silico-3D-Modelle der Ohrmuschel mit annotierter Mikrostruktur einschließlich Vaskularisierung und Innervation zu erstellen.

[0084] Ziel Nr. 2: In-silico-Modellierung personalisierter Stimulation — Wir verwenden In-silico-3DOhrmodelle für die numerische aVNS-Optimierung mit Mikronadeln, die auf die modellierte Cymba concha aufgebracht werden, mit dem Ziel, die Sensor- und Stimulationseigenschaften von 3D-MEA zu modellieren und den Einfluss ihrer technologischen Eigenschaften vor der kostspieligen/aufwändigen Realisierung von 3D-MEA abzuschätzen. Ein personalisierter Closed-

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Loop-Betrieb von 3D-MEA wird in silico modelliert und optimiert, einschließlich der selektiven Rekrutierung einzelner aurikulärer VN-Fasern.

[0085] Ziel Nr. 3: Realisierung eines integrierten 3D-MEA für personalisierte Stimulation — Wir entwerfen, fertigen, charakterisieren und integrieren 3D-MEA für Sensorik, Stimulation und Impedanzmessungen mit Closed-Loop-Architektur. Das Ziel ist die Entwicklung eines Prototyps eines 3D-MEA, das zu jeder Zeit individuelle Stimulationspunkte und -muster für jede Ohrmikroanatomie und jede Patientenphysiologie ermöglicht. Ein lokaler geschlossener Regelkreis wird für die gezielte und selektive Rekrutierung von aurikulären VN eingerichtet, während ein globaler geschlossener Regelkreis für die konstruktive Interferenz der Stimulation mit autonomen Prozessen wie Herz-, Atem- oder Sympathikusaktivität sorgt, um systemische therapeutische Effekte zu entfalten.

[0086] Ziel Nr. 4: Demonstration von Daten zu Sicherheit, Wirksamkeit und klinischer therapeutischer Wirkung —- Wir führen Labortests zur Sicherheit und Wirksamkeit von 3D-MEA, zur Erfassung von Biofeedback-Signalen und zum konvergenten und individuellen Betrieb lokaler und globaler Closed-Loops durch. Präklinische Tests befassen sich mit der Protokollsicherheit von 3DMEA und seiner Wirkung auf die autonome Physiologie. Klinische Tests bewerten die therapeutische Wirkung/Potenz bei Patienten mit chronischen Schmerzen. Ergänzend dazu werden physiologische Wirkmechanismen mittels funktioneller Magnetresonanztomographie ((MRT) bewertet, die in vivo Modulationen der VN-Projektionen im Gehirn als Reaktion auf 3D-MEA aufzeigen. Dies dient als objektiver physiologischer Nachweis, ergänzt durch die klinische therapeutische Wirkung, die beide unseren Forschungsansatz verankern. Gemäß den Zielen beginnt die Arbeit mit grundlegenden 3D-mikroanatomischen Untersuchungen von Nervengewebe (Neuromodulationsinput aus Ziel Nr. 1). Dies dient als Grundlage für die 3D-In-silico- und 3D-Mock-up-Modellierung dieses neuronalen Gewebes, die eine vorab modellierte Entwicklung einer radikal neuen 3D-MEA-Technologie für individualisierte/vereinfachte aVNS (Neuromodulationsschnittstelle zwischen Physik und lebender Materie aus den Zielen Nr. 2 und Nr. 3) ermöglicht. Anschließend folgen 3D-MEA-Experimente, um die Sicherheit, Wirksamkeit und schließlich die therapeutische und physiologische Wirkung beim Menschen auf klinischer und funktioneller/anatomischer Ebene des Gehirns nachzuweisen (Neuromodulationsoutput aus Ziel 4).

[0087] Die Methodik beginnt vorzugsweise mit einer 3D-mikroanatomischen Untersuchung der räumlichen Vaskularisierung/Innervation des Ohrs in einem vom VN innervierten Bereich (Cymba concha). Die quantifizierten Fasern in 3D, die durch trans-epidermale Mikronadeln der vorgeschlagenen 3D-MEA rekrutiert werden sollen, ermöglichen die Erstellung numerischer — neuartiger und individueller — 3D-Ohrmodelle (nicht gemittelt), die später als Basis für die individualisierten In-silico-Stimulationen dienen, um die raum-/zeitgebundenen Sensor-/Stimulatorcharakteristika der 3D-MEA zu entwerfen/optimieren. Um der hochindividuellen Mikroanatomie des Ohrs Rechnung zu tragen, wird vorzugsweise zunächst in silico ein neuartiger lokaler Regelkreis eingerichtet, der eine hochgradig individualisierte 3D-MEA-Stimulation ermöglicht. Um den hochindividuellen zeitabhängigen autonomen Prozessen im Körper Rechnung zu tragen, wird ein weiterer neuartiger globaler Regelkreis eingerichtet, um die therapeutische Effizienz von 3D-MEA auf individueller Ebene zu steigern. Der mehrdimensionale Raum der Parameter, die die Regelkreisstimulation steuern, wird mittels iterativem Lernen nach individuellen Optima durchsucht. 3DOhrmodelle werden auch verwendet, um physische 3D-Modelle (mit 3D-Druckern) für experimentelle Tests der mechanischen/elektrischen Eigenschaften von 3D-MEA vor den Labortests zu erstellen. Die Modellierung ist für die technologische Optimierung von 3D-MEA und deren Entwicklung, einschließlich ihrer Charakterisierung, Systemintegration und Closed-Loop-Betrieb (ohne externe Sensoren), von entscheidender Bedeutung. Nach den Tests mit den Modellen werden die experimentellen Tests mit Labortests der integrierten 3D-MEA fortgesetzt, um die Sicherheit im Labor und die (grundlegende) Wirksamkeit am menschlichen Ohr zu überprüfen, wobei der Schwerpunkt auf der individualisierten Closed-Loop-aVNS liegt. Es folgen präklinische Tests im Krankenhaus, um die modulatorische Kapazität der 3D-MEA auf das autonome Nervensystem zu bewerten und ihre klinische Sicherheit zu protokollieren. Klinische Tests zielen darauf ab, die therapeutische Wirksamkeit von 3D-MEA bei Patienten mit chronischen Schmerzen nachzuwei-

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sen, einschließlich einer hochauflösenden autonomen Überwachung der Patienten — der passende Ansatz, um die individuellen Auswirkungen der hochgradig personalisierten 3D-MEA zu bewerten. Die physiologische Wirkung wird schließlich durch fMRT-Validierung bei gesunden Personen/Patienten mit chronischen Schmerzen direkt auf Gehirnebene bewertet, um die vorgeschlagene 3D-MEA von empirisch entwickelten aVNS abzugrenzen. Hier streben wir einen physiologischen Nachweis der Neuromodulation durch 3D-MEA an, indem ihr Potenzial zur objektiven/in-vivo-Modulation afferenter VN-Projektionen im Hirnstamm, dem Nucleus tractus solitarius (NTS), aufgezeigt wird. Die NTS-Modulation, wie von uns untersucht, liegt den antinozizeptiven aVNS-Effekten zugrunde und fungiert als Schaltstelle zu höheren Hirnregionen, die Schmerzen verarbeiten.

[0088] Bei der Herstellung der Vorrichtung gemäß der Erfindung werden gemäß einer bevorzugten Ausführungsform nachhaltige und umweltfreundliche Technologien bevorzugt, die keinem der sechs Umweltziele der EU-Taxonomieverordnung zuwiderlaufen. Geschlechtsspezifische Dimension: In der anatomischen Studie werden weibliche/männliche Ohren unterschiedlichen Alters berücksichtigt, wobei Frauen/Männer an Labor-, präklinischen, klinischen und fMRT-Tests teilnehmen, um geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anatomie/Größe/Form der Ohren und mögliche Unterschiede in der autonomen Physiologie als Reaktion auf die 3D-MEA-Stimulation zu berücksichtigen.

[0089] Die klinische Umsetzung von 3D-MEA ist durch eine verbesserte Patientenakzeptanz (Plug- and-Treat-Konzept, keine Selbstanpassung), eine geringere klinische Belastung (kein aufwändiger Aufbau, Effizienz der Therapie durch intrinsische Personalisierung) und Kosteneinsparungen (bei der behördlichen Zulassung von 3D-MEA und pro Patient aufgrund einer angemessenen Schmerzbehandlung) möglich.

LANGFRISTIGE AUSMRKUNGEN

[0090] Chronische Schmerzen sind eines der am meisten unterschätzten Gesundheitsprobleme der heutigen Welt. Sie beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen mit schweren physischen/psychischen Begleiterkrankungen erheblich (50 % sind besorgt und 27 % fühlen sich sozial isoliert, mit doppelt so hohem Suizidrisiko) und verursachen eine erhebliche wirtschaftliche Belastung für die Gesundheitssysteme und die Gesellschaft (etwa 440 Milliarden Euro jährlich in der EU, 1,5-3 % des BIP). Chronische Schmerzen betreffen 150 Millionen Europäer, jeden fünften Erwachsenen, und führen zu einer Abhängigkeit von Opioid-Analgetika mit schwerwiegenden Nebenwirkungen (Atemdepression) sowie zu einem Verlust des Haushaltseinkommens und der Produktivität (1/3 der Patienten geben an, dass ihr Einkommen um 31 % gesunken ist, 1/5 der Patienten verlieren ihren Arbeitsplatz). Patienten mit chronischen Schmerzen müssen zwei Jahre warten, bevor ihre Schmerzen/Symptome angemessen behandelt werden — dennoch leidet die Mehrheit von 68 % trotz standardmäßiger pharmakologischer Behandlung mehr als 12 Stunden lang unter Schmerzen. Diese gravierenden Mängel erfordern dringend neue Behandlungsmethoden für chronische Schmerzen als Erkrankung des Gehirns.

Die Neuromodulation — die Beeinflussung der elektrischen Aktivität des Gehirns — erweist sich als vielversprechend für die Schmerzbehandlung (dominiert den heutigen Markt für Neurostimulation), wobei die aVNS eine Neurostimulationsmethode mit vielversprechenden Wirkungen auf chronische Schmerzen ist. Die bestehende Neurostimulation weist jedoch nach wie vor erhebliche Nachteile auf: (i) eingeschränkte Zugänglichkeit für medizinische Zentren/Kliniker/Patienten aufgrund ihrer nach wie vor hohen Invasivität, (ii) Komplexität (separate Elektroden und lange Kabel), (ii) eingeschränkter Compliance der Patienten (manuelle Nachjustierung der Stimulationsstärke), (iv) aufwändiger Anwendung/Bedienung im Alltag (manuelle Suche nach aVNS-Anwendungspunkten durch Experten) und (v) hohen Kosten (bestehende transkutane aVNS 2,5 Tausend Euro pro Patient, invasive VN-Stimulation 20-30 Tausend Euro pro Patient).

[0091] Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die Behandlung chronischer Schmerzen zugänglich, erschwinglich und wirksam zu machen, indem die vorgeschlagene selbst anzuwendende Plug-and-Treat-3D-MEA die wesentlichen Nachteile (i)-(v) bestehender Neuromodulationstherapien behebt:

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[0092] Die Auswirkungen/Ergebnisse in Wirtschaft/Technologie bestehen darin, dass wir eine zugängliche/erstklassige Behandlung chronischer Schmerzen durch Neuromodulation etablieren. Letztendlich bringen wir leidende Erwerbstätige zurück an ihren Arbeitsplatz, was ihrem Einkommen und der Produktivität des Unternehmens zugute kommt. 3D-MEA begünstigt die Akzeptanz von aVNS durch überlastete Kliniker — die Technologievermittler — und Patienten aufgrund seines einfachen Plug-and-Treat-Konzepts in Anwendung/Nutzung und somit seiner Robustheit gegenüber Handhabungsfehlern. Die geringere Invasivität von 3D-MEA und der geringere Stress bei der Anwendung am Ohr begünstigen diese Akzeptanz ebenso wie die reduzierten Arbeitskosten für Ärzte. Die physioanatomischen Merkmale der Patienten werden durch die Messung und Stimulation mit 3D-MEA berücksichtigt, wodurch die Therapie sehr individuell, effizient und für den Patienten noch komfortabler (keine zusätzlichen Schmerzen während der aVNS) und damit für den Markt attraktiver wird.

[0093] Direkte Kosteneinsparungen von 1.000 € pro Patient mit chronischen Rückenschmerzen (LBP) (= 20.000 € : 0,75 - 0,2 - 0,35) pro Jahr können durch 3D-MEA für das Gesundheitssystem/medizinische Zentren erzielt werden, mit einem Potenzial für Einsparungen bei den Gesamtbehandlungskosten auf EU-Ebene in Höhe von 6 Mrd. € (= 440 Mrd. € - 0,55 - 0,75 - 0,35 - 0,1) pro Jahr, wobei nur 10 % der LBP-Patienten behandelt werden. Diese Kostenskalierung geht davon aus, dass (i) LBP-Patienten 55 % der Fälle von chronischen Schmerzen ausmachen und deren Schmerzen durch perkutane nadelbasierte aVNS (bestehende Neurostimulationsbehandlung) um 50-75 % reduziert wurden, wobei die jährlichen Gesamtkosten pro LBP-Patient bei 20.000 € unter Verwendung der Standard-Schmerzbehandlung liegen (20 % direkte Gesundheitskosten, 80 % indirekte gesellschaftliche Kosten wie Produktivitätsverlust); (ii) eine angemessene Schmerzbehandlung die direkten Kosten nach einer Neugestaltung der Dienstleistung um 35 % nach einer peripheren Nervenfeldneurostimulation bei LBP um 40 % senkt.

[0094] Für die Industrie werden die Produktionskosten durch wiederaufladbare Geräte gesenkt. Die Zulassungskosten, Regulierungskosten und Anwendungskosten werden durch das niedrige Risikoprofil von 3D-MEA (geringere Invasivität, afferente/sensorische Stimulation, keine Überstimulation aufgrund lokaler Closed-Loop-Technologie) und durch die einfache Anwendung unseres Plug-and-Treat-aVNS durch den Patienten (geringerer Fachkenntnisbedarf innerhalb des Unternehmens) gesenkt. Dies zieht (neue) Produktions- /Vermarktungsunternehmen für die Verwertung an und steigert deren Gewinne, wodurch die Wettbewerbsfähigkeit der EU z. B. durch interdisziplinäre Innovationen im Bereich aVNS/3D-Druck erhöht wird.

[0095] Durch die Personalisierung/das geringere Risiko/die vereinfachte Anwendung werden neue Märkte erschlossen, um globale Herausforderungen im Gesundheitswesen/Ungleichheiten im Hinblick auf nachhaltige Entwicklungsziele (SDG) wie SDG3,10,12,17 anzugehen. Konkret werden durch 3D-MEA mehr ältere Menschen (Vermeidung manuell anzupassender komplexer Technologien, hohe Kosten), Minderheiten (z. B. für die Schlaganfallrehabilitation mit einfach zu bedienender aVNS zur Beschleunigung der Plastizität des Gehirns) und Kinder (ziehen robuste/einfach zu bedienende/nicht-invasive Hightech vor) einbezogen. Neben chronischen Schmerzen (z. B. Nacken-/Rückenschmerzen) adressiert 3D MEA systemische Erkrankungen als neue Märkte, darunter Arrhythmien, Schlaganfall, Depressionen, metabolisches Syndrom und Covid-19-Komorbiditäten.

[0096] Zu den Zielgruppen, die davon profitieren, gehören medizinische Zentren, die 3D-MEA für Schmerzpatienten anschaffen, Schmerzspezialisten (Neurologen oder Orthopäden), die die Therapie ihren Patienten verschreiben, und chronische Schmerzpatienten, die 3D-MEA tragen. Die einfache Handhabung, die Kosteneffizienz der Therapie und die echte Personalisierung machen medizinische Zentren auf 3D-MEA aufmerksam und wecken ihre Bereitschaft, dafür zu zahlen, sowie das Interesse von Versicherungen, diese Therapie in Zukunft öffentlich zu erstatten.

[0097] Das Ergebnis für die Umwelt ist, dass bei der Herstellung von 3D-MEA nachhaltige und umweltfreundliche Technologien zum Einsatz kommen und das integrierte und miniaturisierte System wiederaufladbar ist, um seinen ökologischen Fußabdruck zu verringern (SDG12).

[0098] Das Ergebnis für die Gesellschaft ist das Glück und die verbesserte Lebensqualität von

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Patienten mit chronischen Schmerzen, die endlich wieder ruhig schlafen können, ohne unter lähmenden Schmerzen, Depressionen und Opioidabhängigkeit zu leiden. Die Patienten werden selbstbestimmt und nicht mehr von ihren Schmerzen bestimmt, sie werden sozial (wieder) integriert, was ihre Pflegekräfte entlastet und ihren Familien zugutekommt. Dieses Ergebnis führt dazu, dass gesunde Menschen in der Lage sind, effizient mit ihren chronischen Schmerzen umzugehen.

[0099] Es werden neue Richtlinien für einen schnelleren Markteintritt von nicht-invasiven und personalisierten Neuromodulations-Vorrichtungen (mit afferenter/sensorischer Stimulation, die das Zielorgan nicht direkt beeinflusst, und physio-anatomisch personalisierter Stimulation, die die Sicherheitsmargen erweitern), neue Richtlinien zur Erleichterung der behördlichen Zulassung für einfach zu bedienende einteilige Neuromodulations-Vorrichtungen (die weniger anfällig für Anwendungsfehler sind) und neue Richtlinien zur Ethik (intrinsisch größere Sicherheitsmargen erleichtern ethische Anforderungen).

[00100] Das Ergebnis in der Wissenschaft ist, dass wir ein hochdichtes Multi-Site-Sensor-/Stimulator- Array mit hoher räumlicher/zeitlicher Auflösung etablieren, das nicht nur für wirkungsvolle aVNS gedacht ist, sondern auch eine nicht-invasive, aber dennoch anatomisch fokussierte aVNS realisiert, sogar mit Faserselektivität. Wir realisieren eine echte personalisierte/miniaturisierte aVNS — Grundlage für den ersten ASIC auf aVNS in der Zukunft — unter Verwendung patientenspezifischer Signaturen zur lokalen/systemischen Physiologie, um zu jeder Zeit die optimale Stimulation für jeden Patienten zu erreichen.

BEVORZUGTES STIMULATIONSSCHEMA DES VAGUSNERV

[00101] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung 1 nach der Erfindung ist die Steuerungseinheit 4 dazu ausgelegt, eine Herzaktivität des Patienten aus dem mindestens einen physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten zu bestimmen und auf der Grundlage der bestimmten Herzaktivität eine systolische und/oder eine diastolische Aktivität, vorzugsweise in den folgenden Herzschlägen des Patienten, vorherzusagen.

[00102] Darüber hinaus kann die Steuerungseinheit 4 dazu ausgelegt sein, den Vagusnerv des Patienten in Abhängigkeit von der vorhergesagten systolischen und/oder diastolischen Aktivität des Herzens des Patienten zu stimulieren.

[00103] Das im Folgenden beschriebene Stimulationsschema kann mit der oben beschriebenen Vorrichtung 1 oder anderen Vorrichtungen, die zur Stimulation des Vagusnervs eines Patienten geeignet sind, umgesetzt werden. Diese werden üblicherweise als aurikuläre Vagusnervstimulationssysteme (aVNS) bezeichnet und umfassen in der Regel einzelne Elektroden oder Elektrodenarrays, die am Ohr eines Patienten in der Nähe des Vagusnervs angebracht werden. Diese Elektroden werden zur Stimulation des Vagusnervs verwendet. Die Stimulation wird durch eine Steuerungseinheit gesteuert, die mit den Elektroden oder dem Elektrodenarray verbunden ist.

[00104] Die Neuromodulation rückt als nicht-pharmakologische Therapie mit dem Vagusnerv als Modulationsziel in den Fokus. Die aurikuläre Vagusnervstimulation (aVNS) wurde entwickelt, um chronische Erkrankungen zu behandeln und gleichzeitig das sympathovagale Gleichgewicht wiederherzustellen und parasympathische entzündungshemmende Signalwege zu aktivieren. Die aVNS führt jedoch nach wie vor zu Über- und Unterstimulation und ist in ihrer therapeutischen Wirksamkeit begrenzt. Ein möglicher Ansatz ist die Personalisierung der aVNS auf der Grundlage zeitlich variierender kardiorespiratorischer Rhythmen des menschlichen Körpers.

[00105] In der vorliegenden Offenbarung wird eine personalisierte herzgesteuerte aVNS offenbart und ihre Auswirkungen auf die momentanen Schlag-zu-Schlag-Intervalle des menschlichen Herzens eines Patienten (RR-Intervalle) bewertet. Es wird erwartet, dass die Modulation von RR die Effizienz der aVNS aufzeigt, da der efferente kardiale Ast des stimulierten Vagusnervs das momentane RR steuert.

[00106] Im Laufe der Entwicklung wurden fünf gesunde Probanden einer aVNS unterzogen. Je-

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der Proband absolvierte zwei 25-minütige Sitzungen. Die erste Sitzung begann mit einer nicht getakteten Open-Loop-aVNS, gefolgt von einer systolengesteuerten Closed-Loop-aVNS, dann einer nicht getakteten, diastolengesteuerten und nicht getakteten aVNS, jeweils für 5 Minuten. In der zweiten Sitzung wurden die systolengesteuerte und die diastolengesteuerte aVNS vertauscht. Die Veränderungen der RR wurden analysiert, indem die Verlängerung der RR-Intervalle im Verhältnis zum vorhergehenden RR-Intervall, in dem die aVNS stattfand, verglichen wurde. Diese RR-Veränderungen werden als Funktion des personalisierten Stimulationsbeginns betrachtet, wobei der Stimulationswinkel mit dem R-Peak beginnt. Der Einfluss der Atemphasen auf die kardiovagale Modulation wird berücksichtigt. Die Ergebnisse zeigen, dass die systolengesteuerte aVNS, bei der die Stimulation innerhalb eines QT-Intervalls des elektrischen Biosignal-Elektrokardiogramms erfolgt, dazu neigt, RR zu verlängern und zu verkürzen, wenn sie nach bzw. vor dem R-Peak stimuliert wird. Je später der Stimulationsbeginn innerhalb der diastolengesteuerten aVNS erfolgt, bei der die Stimulation innerhalb eines TP-Intervalls des elektrischen Biosignals des Elektrokardiogramms stattfindet, desto länger ist tendenziell das nachfolgende RR-Intervall. Die Tendenz zur RR-Verlängerung nimmt mit zunehmendem Stimulationswinkel zu und flacht dann mit zunehmendem Abstand des betrachteten RR-Intervalls gegenüber demjenigen, bei dem die aVNS stattfand, allmählich ab. Die Steigung dieses Anstiegs ist bei der systolengesteuerten aVNS größer als bei der diastolengesteuerten aVNS. Bei Betrachtung einzelner Atemphasen scheint die inspiratorische systolengesteuerte aVNS die größten Steigungswerte und damit die größte kardiovagale Modulationskapazität der personalisierten zeitgesteuerten aVNS aufzuweisen.

[00107] Während der Entwicklung der vorliegenden Vorrichtung wurde die Fähigkeit der aVNS aufgezeigt, den Herzschlag und damit die bei chronischen Erkrankungen abgeschwächte parasympathische Aktivität zu modulieren. Die Modulation war bei der systolengesteuerten aVNS während der Inspiration am höchsten.

[00108] Die aVNS verändert die Signalverarbeitung und aktiviert Reflexkreisläufe im Gehirn, nutzt die Plastizität des Gehirns und die neuronale Anpassung, beeinflusst die nozizeptive Verarbeitung und die parasympathischen entzündungshemmenden Bahnen, wobei die Modulation der Gehirnchemie und der autonomen Funktion zu einem wiederhergestellten sympathisch-vagalen Gleichgewicht mit reduzierter sympathischer Dominanz führt, insbesondere bei chronischen Erkrankungen.

[00109] Trotz vielversprechender Ergebnisse der aVNS nach dem aktuellen Stand der Technik sind die berichteten therapeutischen Ergebnisse inkonsistent und schwer vorhersagbar; die erforderliche therapeutische Dosis ist unbekannt, wobei mögliche Nebenwirkungen aufgrund von Über- und Unterstimulation zu Non-Respondern führen können. Die Stimulationsparameter werden empirisch ausgewählt, während die Stimulationsstärke in der Regel auf der Grundlage einer einmaligen individuellen Wahrnehmung des Patienten titriert wird. Diese aVNS mit offenem Regelkreis berücksichtigt nicht die momentanen und zeitabhängigen therapeutischen Bedürfnisse angesichts des individuellen und zeitabhängigen physiologischen Zustands des Patienten, was eigentlich das eigentliche Ziel der aVNS-Behandlung ist.

[00110] Eine Closed-Loop-aVNS, d. h. eine kontinuierlich personalisierte aVNS mit sofortigem und kontinuierlichem Biofeedback, ist erforderlich, um die individuelle Physiologie zu berücksichtigen.

[00111] Die aVNS-Einstellungen können auf der Grundlage des Biofeedbacks kontinuierlich angepasst werden, um beispielsweise eine Über- oder Unterstimulation zu vermeiden. Das Biofeedback wird durch verschiedene autonome Biomarker wie Herzzyklus und Herzfrequenzvariabilität, Atemzyklus, Speichelzusammensetzung, Pupillendurchmesser und - reflex sowie Elektroenzephalographie bereitgestellt. Nicht nur die größenbezogenen Einstellungen der aVNS können angepasst werden (z. B. die Stimulationsstärke), sondern auch die zeitgesteuerten aVNS-Einstellungen (z. B. Beginn und Ende der aVNS) (Kaniusas et al., 2019b; Thompson et al., 2021; Mylavarapu et al., 2023). Daher werden die zeitlichen Stimulationssequenzen der aVNS mit den inneren biologischen Rhythmen des Körpers synchronisiert, um die Restaktivitäten des autonomen

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Nervensystems zugunsten der Therapie zu beeinflussen.

[00112] Im Rahmen der Erfindung wurden die herzgesteuerte aVNS und ihre sofortigen, nicht gemittelten modulatorischen Effekte auf den kardiovagalen Zweig des Herzens, der vom autonomen Nervensystem gesteuert wird, untersucht. Insbesondere wurden diese modulatorischen Effekte der systolengesteuerten aVNS (d. h. mit Beginn der aVNS zu Beginn der Herzsystole, wobei die Stimulation innerhalb eines QT-Intervalls des elektrischen Biosignal-Elektrokardiogramms erfolgt) und der diastolengesteuerten aVNS (d. h. mit Beginn der aVNS zu Beginn der Herzdiastole, wobei die Stimulation innerhalb eines TP-Intervalls des elektrischen Biosignal-Elektrokardiogramms erfolgt) auf die Intervalle zwischen den einzelnen Herzschlägen untersucht. Diese Intervalle werden durch den kardiovagalen Ast ausgelöst, der vom Gehirn zum Sinusknoten, dem Schrittmacher des Herzens, verläuft. Darüber hinaus berücksichtigen wir ausdrücklich die Atemphase der angewendeten aVNS und damit den Einfluss der Atmung auf den Herzschlag. Dies ist der erste Bericht über herzgesteuerte aVNS, nämlich systolengesteuerte oder diastolengesteuerte aVNS, im Vergleich zu nicht personalisierten aVNS unter Berücksichtigung der Atemphasen.

[00113] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wurden drei verschiedene dreiphasige Stimulationsmuster auf die drei Nadelelektroden angewendet, die jeweils aus sechs aufeinanderfolgenden Impulsen unterschiedlicher Stärke mit einer Dauer von jeweils 500 us bestanden, wobei die Gesamtdauer eines einzelnen dreiphasigen Symbols 3 ms betrug. Die Summe aller drei Stimulationsmuster entspricht zu jedem Zeitpunkt einer Spannung von Null, wodurch jede Referenzelektrode überflüssig wird und die Robustheit der aVNS erhöht wird. Es wurde eine feste BurstLänge von 100 dreiphasigen Symbolen pro Stimulationsereignis implementiert, was zu einer Burst-Dauer von 300 ms pro Stimulationsereignis führte; siehe Figur 4 für demonstrierte aufeinanderfolgende Bursts mit einer Größe von 50 mV.

[00114] Jeder Proband unterzog sich zwei Sitzungen an verschiedenen Tagen, jedoch zur gleichen Tageszeit (um den Einfluss des Tagesrhythmus zu minimieren), in einem ruhigen Raum und in sitzender Position. Die Sitzung begann nach einer Einrichtungsphase, in der der Ruhepuls, die Ruheatmungsfrequenz und eine mindestens 2-minütige Anpassung an die aVNS nach dem Einsetzen der Nadelelektroden sichergestellt wurden.

[00115] Die Stimulationsstärke wurde von 0 mV in Schritten von 100 mV erhöht, bis eine deutliche Kribbelwahrnehmung — wie vom Probanden berichtet — erreicht war, jedoch keine Schmerzen auftraten, und dann für die gesamte Sitzung beibehalten. Nach jeder Sitzung wurden die Nadeln entfernt. Die Elektrodenposition wurde von der ersten zur zweiten Sitzung leicht verändert, um sowohl die Bildung von Narbengewebe als auch einen Anstieg der Elektrodenimpedanz zu vermeiden.

[00116] Jede Sitzung dauerte 25 Minuten. Die erste Sitzung bestand aus einer aufeinanderfolgenden Anwendung der nicht-gesteuerten Open-Loop-aVNS (Stimulationsimpulse im Sekundentakt) für 5 Minuten, der systolengesteuerten Closed-Loop-aVNS (Stimulationsimpulse innerhalb der systolischen Phase, beginnend mit dem R-Peak im EKG) für weitere 5 Minuten dann erneut 5 Minuten lang einer nicht-gesteuerten Open-Loop-aVNS, gefolgt von einer diastolengesteuerten Closed-Loop-aVNS (Stimulationsimpulse innerhalb der diastolischen Phase, abgeleitet aus dem EKG) für 5 Minuten und schließlich einer nicht-gesteuerten aVNS für die letzten 5 Minuten. In der zweiten Sitzung wurden die systolengesteuerten und diastolengesteuerten Intervalle vertauscht.

GESCHLOSSENER REGELKREIS aVNS:

[00117] Der aus dem EKG abgeleitete R-Peak, der als Biofeedback für die Closed-Loop-aVNS verwendet wurde, diente als Referenzpunkt innerhalb des Herzzyklus für die zeitgesteuerte aVNS. Da der Echtzeit-Closed-Loop-aVNS-Stimulator intrinsische Verzögerungen im Bereich von 100 ms für die Verarbeitung des EKG und die Bildung von Stimulationsmustern für die Ausgabe des Closed-Loop-aVNS aufweist, ist eine sofortige herz-gesteuerte aVNS zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb des Herzzyklus des gerade erkannten R-Peaks nicht möglich. Daher wurde eine einfache prädiktive Stimulation für den nächsten Herzzyklus realisiert, in dem die Stimulation stattfand.

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[00118] Das heißt, die zugehörigen fünf aufeinanderfolgenden Schlag-zu-Schlag-Intervalle wurden überwacht, die ungefähr den letzten vollständigen Atemzyklus abdeckten. Der Durchschnitt dieser Intervalle ermöglichte unter der Annahme, dass sich die Probanden in ihrem stationären Ruhezustand befanden, eine Schätzung der Dauer des folgenden Herzschlagintervalls und damit der ungefähren Position des nächsten vorhergesagten R-Peaks. In diesem Intervall konnte die herzgesteuerte Stimulation trotz der oben genannten Verzögerungen zu jedem Zeitpunkt innerhalb des Herzzyklus ausgelöst werden.

[00119] Die sich daraus ergebende Unsicherheit dieser einfachen Vorhersage wurde quantitativ überwacht und anhand von Histogrammen ausgewertet. Somit wurde die systolengesteuerte aVNS am vorhergesagten R-Peak nach dem erkannten R-Peak realisiert. Figur 4, Diagramme a und b, veranschaulichen den Beginn der systolengesteuerten aVNS mit dem R-Peak zum Zeitpunkt ts. Bei der diastolengesteuerten aVNS beginnt die aVNS 500 ms nach dem vorhergesagten R-Peak, um ungefähr mit dem Ende der T-Welle des EKG (d. h. dem Beginn der Diastole) übereinzustimmen, wie in Figur 5, Diagramme c und d, dargestellt. Die Wahl einer Verzögerung von 500 ms basiert auf der Annahme, dass die Diastole in Ruhe nach etwa 40 % der Herzzyklusdauer (der Zyklus beginnt mit dem R-Peak) beginnt, sodass für die erwartete Zyklusdauer von etwa 1 s in Ruhe (und kürzeren Zyklen) die vorgeschlagene Verzögerung von 500 ms den Beginn der diastolengesteuerten aVNS innerhalb des Anfangsabschnitts der Diastole gewährleisten sollte. Im Gegensatz dazu zeigt die nicht gesteuerte aVNS, wie in Figur 6, Diagramme d und e dargestellt, keine Synchronität mit der EKG-Wellenform, wobei ts sowohl in der Systole als auch in der Diastole periodisch mit 1 Hz auftritt.

DATENVERARBEITUNG:

[00120] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wurden die aufgezeichneten Schlag-zuSchlag-Intervalle (RR-Intervalle, der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden R-Spitzen) anhand proprietärer Algorithmen (basierend auf Spitzenerkennungswerkzeugen) aus dem EKG ermittelt und visuell auf fehlende ektopische Schläge und starke Bewegungsartefakte überprüft. Insgesamt wurden schließlich 8811 Herzschläge in die Herzschlag-zu-Herzschlag-Analyse einbezogen. Die Datenverarbeitung wurde mit MATLAB R2023b (The MathWorks Inc., MA) durchgeführt. Um die Vorhersage mit den überwachten aVNS-Mustern und dem EKG zu quantifizieren, wird innerhalb jedes einzelnen Herzzyklus ein genauer Stimulationsort rekonstruiert. Alle Zyklen werden auf 360° normiert und beginnen am R-Peak (d. h. bei 0° oder 360°), wodurch Herzschläge unterschiedlicher individueller Dauer gemeinsam berücksichtigt werden können. Diese Normalisierung bildet die Dauer des Herzzyklus auf einer Skala von 0 bis 360° ab, wobei Werte über 360° nahtlos Werten über 0° entsprechen, was die repetitive Natur des Herzzyklus erfasst.

[00121] Der jeweilige Stimulationswinkel innerhalb des Herzzyklus — wie in Abb. 6, Diagramm d dargestellt — kann definiert werden als

( Sf ) 360° (1) a = | — | +1 = Gi

wobei t+1 der gemessene Zeitpunkt des R-Peaks nach aVNS, ti der gemessene Zeitpunkt des RPeaks vor der Stimulation und ts der gemessene Zeitpunkt des Beginns des aVNS-Bursts (unter Berücksichtigung variabler Verzögerungen des Stimulators) ist. Folglich wird die systolengesteuerte aVNS theoretisch durch a=0° beschrieben, wie in Figur 4, Diagramm a zu sehen ist, während die diastolengesteuerte aVNS durch ein theoretisches a =180° beschrieben wird, siehe Figur 5, Diagramm c.

[00122] Im Allgemeinen kann der Stimulationswinkel a zwischen -20° und 20° gewählt werden, wenn der Vagusnerv gemäß einer systolengesteuerten aVNS und somit innerhalb eines QT-Intervalls stimuliert wird, und der Stimulationswinkel a kann zwischen 160° und 200° gewählt werden, wenn der Vagusnerv gemäß einer diastolengesteuerten aVNS und somit innerhalb eines TP-Intervalls stimuliert wird. Vorzugsweise beträgt der Stimulationswinkel a ungefähr 0°, wenn der Vagusnerv innerhalb eines QT-Intervalls stimuliert wird, und der Stimulationswinkel a beträgt vorzugsweise ungefähr 180°, wenn der Vagusnerv innerhalb eines TP-Intervalls stimuliert wird.

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[00123] Die physiologische Wirkung der herzgesteuerten aVNS kann Schlag für Schlag bewertet werden, indem für jedes RR-Intervall, in dem eine aVNS stattfindet, die Daueränderung in bis zu sieben aufeinanderfolgenden Herzzyklen berücksichtigt wird. Unter Berücksichtigung des i-ten Herzschlags mit Beginn der aVNS, d. h. RR;,

RRizn = Grt4n 7 Gan (2) kann die prozentuale Änderung ARR;+4+1 eines nachfolgenden RRi+4+n wie folgt berechnet werden

RR; — RR; ARRisiin = RR 100% (3) wobei i = 1,2,...N-7, n = 0,1,...6 und N die Anzahl der analysierten Herzschläge ist (siehe Figur 6, Diagramm d).

[00124] Anschließend kann die Veränderung ARR;+1+n1 als Funktion von a (basierend auf den gemessenen Zeiten aus Gleichung 1) in Streudiagrammen für jeden betrachteten Herzschlag im nicht gesteuerten und gesteuerten aVNS ausgewertet werden. Eine lineare Regression wird in Streudiagrammen unter Verwendung gleicher a-Bereiche für die systolengesteuerte aVNS (a = 0° + 60°), die diastolengesteuerte aVNS (a = 180° + 60°) und für die nicht gesteuerte aVNS (a = 0-360°) berechnet. Anschließend wird die Steigung der linearen Regressionsgeraden für jeden Probanden bestimmt, was fünf Steigungen pro Stimulationsprotokoll und pro ARR;1+n ergibt.

[00125] Bei RSA-basierten Untersuchungen ist es möglich, RR-Intervalle mit einem FIR-Bandsperrfilter (Kaiser-Bessel-Fenster, Filterordnung 52) vorzufiltern, wobei die Grenzfrequenz bei der Atemfrequenz fr liegt. Dadurch werden die atembezogenen Veränderungen der RR-Intervalle verringert und somit die RSA-Effekte abgeschwächt (siehe Figur 6, Diagramm a). Vor der Anwendung dieses Filters wurden die RR-Intervalle mit 3 Hz linear interpoliert, um äquidistante Zeitpunkte zu erhalten. Die momentane fr wird aus dem Signal des Atemgurts abgeleitet, das zunächst einem gleitenden Mittelwertfilter unterzogen wird, um es zu glätten (Figur 6, Diagramm b). Anschließend werden die Anfangspunkte der Ein- und Ausatmungsphasen als Minima bzw. Maxima des geglätteten Atemsignals für jeden einzelnen Atemzyklus unter Verwendung proprietärer Algorithmen (basierend auf den ersten Ableitungen) erfasst. Diese Anfangspunkte ermöglichen schließlich die Berechnung von fr siehe Figur 6, Diagramm c. Die vorgefilterte Version von RR wird als atemfreies RR bezeichnet. Die Berechnung von ARRi;41+1 wird sowohl für die rohen RRals auch für die atemfreien RR-Sequenzen durchgeführt. Die erkannten Anfangspunkte der Einund Ausatmungsphasen wurden auch verwendet, um die Anfangspunkte der angewendeten individuellen aVNS-Bursts entweder der Ein- oder der Ausatmung zuzuordnen. Dies ermöglicht die Durchführung der linearen Regressionsanalyse (von oben) separat für die Ein- und Ausatmungsphasen einzelner Atemzyklen.

[00126] Die systolengesteuerte und diastolengesteuerte aVNS in einer bevorzugten Ausführungsform sind in den Figuren 4 und 5 dargestellt. Die Stimulationsbursts beginnen mit dem gemessenen Stimulationswinkel, wobei a für die systolengesteuerte aVNS vorzugsweise nahe 0° liegt, d. h. die aVNS beginnt mit dem R-Peak, mit dem Beginn der Systole, siehe Figur 4, Diagramm a. Für die diastolengesteuerte aVNS liegt der Winkel a vorzugsweise nahe 180°, d. h. beginnt die aVNS nach der T-Welle im EKG, siehe Figur 5, Diagramm c. Im Gegensatz dazu zeigt die nicht personalisierte, nicht gesteuerte aVNS — wie in Figur 6, Diagramme d und e dargestellt — verstreute Werte von a zwischen 0° und 360°, wobei die Stimulationsimpulse nicht mit den RSpitzen des EKG synchronisiert sind. Die rohen und atemfreien RR-Sequenzen, Figur 6, Diagramm a, sind entlang des Atmungssignals und seiner geglätteten Version dargestellt, siehe Figur 6, Diagramm b.

[00127] Die Streuungen des gemessenen a bei dem angestrebten a = 0° für die systolengesteuerte aVNS und bei dem angestrebten a = 180° für die diastolengesteuerte aVNS können quantitativ anhand von Histogrammen bewertet werden, um zu beurteilen, ob das gemessene a mit den theoretischen 0° und 180° für die beiden aVNS-Einstellungen übereinstimmt. Im Gegensatz zur nicht gesteuerten aVNS mit gleichmäßiger Verteilung im Bereich von 0° bis 360° weist die systolengesteuerte aVNS eine maximale Wahrscheinlichkeit um 0° auf, während die diastolengesteu-

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erte aVNS ihren Höchstwert bei etwa 160° erreicht. Bei der systolengesteuerten aVNS überschneiden sich die Soll- und mittlere Istwerte von a (a = 0°) mit einer Streuung von etwa +20 % bei 50 % Höhe des Histogramms. Bei der diastolengesteuerten aVNS überschneiden sich die Ziel- und mittlere Istwerte von a nicht (a = 180° gegenüber 160°), mit einer noch größeren Streuung von etwa +35 % bei 50 % Höhe.

[00128] Figur 7 zeigt die Steigungen der linearen Regressionsgeraden für n = (0, 1,...6) als Mittelwert für alle Probanden (siehe Verbindungslinien in Figur 7, Diagramme a und b) und die Einzelwerte für n = 0, 3 und 6 (siehe Boxplots in Figur 7, Diagramm a). Das heißt, es werden sieben aufeinanderfolgende RR-Intervalle berücksichtigt, einschließlich der gesteuerten und nicht-gesteuerten aVNS. Mit steigendem n nehmen die Mittelwerte der gesteuerten aVNS zu und flachen dann etwa beim vierten Herzschlag (n = 3) nach dem mit der aktiven aVNS ab. Die mittleren Steigungen für die systolengesteuerten aVNS beginnen bei 0,047 %/° (n = 0) und enden bei 0,134 %/° (n = 6), während die für die diastolengesteuerte aVNS bei 0,054 %/° (n = 0) beginnen und bei 0,106 %/° (n = 6) enden, siehe Figur 7, Diagramm (a). Im Gegensatz dazu weist die nichtgesteuerte aVNS eine mittlere Steigung von Null auf (1,3e-5 %/° für n = 0 und 3,7e-4 %/° fürn = 6). Wenn die atemfreie RR-Sequenz als Grundlage für die Steigungsberechnung verwendet wird, verringern sich die mittleren Steigungswerte um einen Offset von etwa 0,025 %/° für alle n-Werte im Vergleich zum ungefilterten Roh-RR, siehe Figur 7, Diagramm a. Die mittleren Steigungswerte für die atemfreie RR erreichen 0,105 %/° (n = 6) für die systolengesteuerte und 0,08 %/° (n = 6) für die diastolengesteuerte aVNS.

[00129] Figur 7, Diagramm b betrachtet die Ein- und Ausatmungsphasen für alle Probanden separat. Die maximalen Mittelwerte der Regressionssteigung für alle n werden für die systolengesteuerte aVNS während der Inspiration beobachtet, mit einem Spitzenwert von etwa 0,18 %/° bei n = 4. Relativ gesehen erhöht die Inspiration für die systolengesteuerte aVNS die mittlere Steigung um >0,05 %/° für n > 0 und die beobachtete ARR sogar um etwa 50 % im Vergleich zur Exspiration. Im Gegensatz dazu zeigt die diastolengesteuerte aVNS ähnliche Mittelwerte der Steigung für alle n, unabhängig von der Atemphase. Die atemfreie RR verringert die jeweiligen Steigungen für die systolengesteuerte und die diastolengesteuerte aVNS sowohl während der Inspiration als auch während der Exspiration.

[00130] Die zeitgesteuerte aVNS, nämlich die systolengesteuerte und die diastolengesteuerte aVNS, wird realisiert, um ihre Auswirkungen auf den efferenten kardiovagalen Zweig des autonomen Nervensystems, der den Herzschlag steuert, zu bewerten. Die resultierenden Beat-toBeat-RR-Intervalle werden ausgewertet, um ihre individuellen Daueränderungen abzuleiten. Es wird erwartet, dass diese Beat-to-Beat-Modulationseffekte die efferente Vagusnervmodulation durch aVNS offenbaren, die den afferenten Vagusnerv im Ohr stimuliert.

[00131] Die systolengesteuerte aVNS ist der diastolengesteuerten aVNS überlegen. Da der größte Teil des afferenten Vagusflusses von den arteriellen Barorezeptoren in den Nucleus tractus solitarius in der Systole stattfindet, könnte dies darauf hindeuten, dass der Hirnstamm in der Systole empfänglicher für den künstlich induzierten afferenten Vagusfluss aus der aVNS ist. Folglich wird die resultierende Modulationseffizienz der personalisierten zeitgesteuerten aVNS (siehe Figuren 4 und 5) quantifiziert und auch mit der der nicht personalisierten, nicht gesteuerten aVNS verglichen (siehe Figur 6).

[00132] Die realisierte systolengesteuerte und diastolengesteuerte aVNS zeigen den Beginn des periodischen Reizes, der deutlich mit dem Beginn der Systole bzw. Diastole übereinstimmt, siehe Figur 4 und 5. Diese Übereinstimmung ist bei der nicht-gesteuerten aVNS völlig zufällig, siehe Figur 6. Der in dieser Arbeit eingeführte Stimulationswinkel a quantifiziert gemeinsam die systolengesteuerte, diastolengesteuerte und nicht-gesteuerte aVNS. Für die zeitgesteuerte aVNS diente der R-Peak im EKG als Referenzpunkt des aktuellen Herzzyklus. Angesichts einer Verarbeitungszeit des EKG ungleich Null und intrinsischer Verzögerungen bei der Ausgangsbildung der aVNS kann eine flexible zeitgesteuerte Stimulation nur innerhalb des nächsten Herzzyklus durchgeführt werden. Dies erfordert die Vorhersage des nächsten R-Peaks, um die zugehörige Systole oder Diastole anzusteuern, deren Beginn jeweils die systolengesteuerte und diastolen-

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gesteuerte aVNS auslöst.

[00133] Die erzielte Vorhersagegenauigkeit spiegelt sich in der Position und Streuung der Histogramme wider. Die begrenzte Genauigkeit ist hauptsächlich zurückzuführen auf (i) den prädiktiven Charakter der R-Spitzenerkennung, (ii) die fortlaufende RSA, die die RR- Intervalle periodisch beschleunigt und verlangsamt, wobei dieser Einfluss der Atmung bei der Vorhersage nicht explizit berücksichtigt wird, und (iii) die natürliche und nicht stimulierte Atmung der Probanden während der Studie, wodurch die respiratorische Modulation der RR- Intervalle noch unvorhersehbarer wird. Die Genauigkeit ist bei der Vorhersage der Diastole geringer als bei der Systole, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass die RSA hauptsächlich die Dauer der Diastole, nicht aber die der Systole beeinflusst. Die begrenzte Genauigkeit der systolengesteuerten aVNS kann auch dazu führen, dass die Stimulation vor dem R-Peak beginnt, was das Ende der Diastole, aber nicht den Beginn der Systole bedeuten würde. Ebenso kann die begrenzte Genauigkeit der diastolengesteuerten aVNS zu einer Stimulation am Ende der Systole führen. Dies könnte die angestrebten Modulationseffekte beeinträchtigt haben und weist auf die Notwendigkeit eines verbesserten Vorhersagealgorithmus mit einer geringeren Streubreite der Histogramme hin.

[00134] Die Ergebnisse zeigen, dass die systolengesteuerte aVNS dazu neigt, die folgenden RRIntervalle zu verlängern und zu verkürzen, wenn die Stimulation nach bzw. vor dem R-Peak begann. Dies lässt sich aus den positiven Werten der Steigung und dem Schnittpunkt ableiten, der sich in der Nähe des R-Peaks, dem physiologischen Beginn der Systole, befindet. Diese Beobachtung ist besonders dominant für spätere Herzschläge, die ungefähr mit dem vierten Herzschlag nach dem betrachteten Herzschlag mit der aktiven aVNS beginnen (Figur 7). Diese verzögerte Anhäufung von Verlangsamung und Beschleunigung der Herzschläge (als Reaktion auf aVNS) kann auf die Verarbeitung im Gehirn zurückgeführt werden, da das Gehirn den afferenten Vagusnerv (der einer elektrischen Stimulation unterliegt) und den efferenten kardiovagalen Nerv (der mit dem Sinusknoten verbunden ist und somit die RR- Intervalle steuert, die überwacht werden) trennt. Aus der experimentellen Physiologie wird berichtet, dass kardiovagale Reaktionen eine relativ kurze Verzögerung von nur wenigen Herzschlägen aufweisen, was die Hypothese der Verarbeitungsverzögerungen stützt.

[00135] Bei der diastolengesteuerten aVNS gilt: Je später die Stimulation innerhalb der Diastole einsetzt, desto länger sind in der Regel die nachfolgenden RR-Intervalle. Diese Beobachtung basiert auf der positiven Regressionssteigung und dem Schnittpunkt nahe a = 145°, dem Winkel, der in etwa dem physiologischen Beginn der Diastole entspricht. Die Tendenz zur RR-Verlängerung (d. h. die Regressionssteigung) nimmt mit dem zunehmenden zeitlichen Abstand (oder Verzögerung) vom betrachteten Herzschlag, bei dem die aVNS stattfand, zu. Dann, wie im Fall der systolengesteuerten aVNS, flacht der Anstieg der Steigung etwa beim vierten Herzschlag allmählich ab, siehe Figur 7.

[00136] Die Regressionssteigung ist für die systolengesteuerte aVNS größer als für die diastolengesteuerte aVNS, insbesondere für spätere Herzschläge um etwa 25 %, und beträgt für die nicht gesteuerte aVNS null, siehe Figur 7, Diagramm a. Dies würde bedeuten, dass die systolengesteuerte aVNS die Dauer der Herzschläge stärker moduliert als die diastolengesteuerte aVNS. Aus physiologischer Sicht fällt die systolengesteuerte afferente Stimulation des Vagusnervs im Ohr zeitlich mit den afferenten Reaktionen der Barorezeptoren in der Systole zusammen, die ebenfalls über den Vagusnerv in den Hirnstamm, den Nucleus tractus solitarius, projizieren. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass diese zeitliche Koinzidenz die Wachsamkeit des Gehirns gegenüber allen vagalen Impulsen während der Systole, einschließlich der aVNS während der Systole, erhöht, um den durchschnittlichen Stoffwechselbedarf des Gehirns zu minimieren.

[00137] aVNS kann auch die RR-Intervalle durch den Mechanismus der RSA beeinflussen, indem die vagal vermittelte aVNS die Dominanz der vagal vermittelten RSA moduliert. Wenn der Einfluss der Atmung aus der RR-Sequenz herausgetfiltert wird, ergeben sich niedrigere Regressionssteigungen für die zeitgesteuerte aVNS (siehe Figur 7). Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die modulatorischen Effekte der zeitgesteuerten aVNS teilweise in den atembezogenen Veränderungen der RR verborgen sind und dass diese modulatorischen Effekte mit

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den RSA-Mechanismen im Gehirn in Verbindung stehen könnten, wobei das Atmungszentrum im Medulla beteiligt ist. Bei Betrachtung der einzelnen Atmungsphasen zeigt die systolengesteuerte aVNS mit Beginn in der Inspiration die größten Regressionssteigungen für alle Herzschläge (siehe Figur 7, Diagramm b), die etwa 50 % größer sind als in der Exspiration. Somit scheint die inspiratorische systolengesteuerte aVNS die größte kardiovagale Modulationskapazität zu haben.

[00138] Die kardiovagalen Effekte der systolengesteuerten aVNS scheinen vom Atemzyklus abhängig zu sein.

[00139] Es wird daher hierin darauf hingewiesen, dass ein bestimmter Zeitpunkt der aVNS innerhalb des Herzzyklus tendenziell die Reaktion des autonomen Nervensystems beeinflusst, insbesondere die Reaktion des efferenten kardiovagalen Zweig des Systems. Die daraus resultierende Modulation der Herzschlagdauer deutet auf einen günstigen Einfluss der aVNS auf die parasympathische Aktivität hin, die bei chronischen Erkrankungen pathologisch abgeschwächt ist. Die modulatorische Kapazität der aVNS zur Beeinflussung der parasympathischen Aktivität scheint bei der personalisierten systolengesteuerten aVNS während der Inspiration am höchsten zu sein. Die personalisierte aVNS kann die Konsistenz der therapeutischen Wirkung begünstigen, indem sie Non-Responder vermeidet, die Nebenwirkungen der aVNS reduziert und den energetischen Fußabdruck der Stimulationsmuster minimiert. Vorzugsweise können die hierin offenbarten Vorrichtung und Verfahren gemäß der Erfindung bei einem Patienten, der ein menschlicher Patient oder ein Säugetierpatient ist, angewendet werden. Darüber hinaus können sie zur Behandlung chronischer Schmerzen, vorzugsweise Rückenschmerzen, bei dem Patienten verwendet werden.

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Patentansprüche

1. Vorrichtung (1) zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten, umfassend ein Mikroelektrodenarray (2) mit mehreren einzelnen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) und eine mit dem Mikroelektrodenarray (2) verbundene Steuerungseinheit (4), wobei das Mikroelektrodenarray (2) mit einem Ohr (5) des Patienten verbindbar ist und die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, mindestens einen physiologischen und/oder mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten über das Mikroelektrodenarray (2) zu erfassen, wenn das Mikroelektrodenarray (2) mit dem Ohr (5) des Patienten verbunden ist, und wobei die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, bestimmte Mikroelektroden (3, 3a, 3b) des Mikroelektrodenarrays (2), die sich in der Nähe des Vagusnervs des Patienten befinden, als Stimulationsmikroelektroden auszuwählen, wenn das Mikroelektrodenarray (2) mit dem Ohr (5) des Patienten verbunden ist, basierend auf dem erfassten physiologischen Parameter und/oder anatomischen Parameter, und wobei die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden (3, 3a, 3b) zu stimulieren.

2. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, eine Herzaktivität und/oder eine Atmungsaktivität und/oder eine Aktivität der glatten Ohrenmuskulatur des Patienten aus dem mindestens einen physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten zu bestimmen und den Vagusnerv des Patienten in Abhängigkeit von der bestimmten Herzaktivität und/oder Atmungsaktivität und/oder Aktivität der glatten Ohrenmuskulatur zu stimulieren.

3. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass jede der Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) mindestens eine Nadel (6) umfasst, die dazu ausgebildet ist, die Haut des Patienten zumindest teilweise zu durchstechen.

4. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikroelektrodenarray (2) zumindest bereichsweise flexibel ist.

5. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgelegt ist, eine Herzaktivität des Patienten aus dem mindestens einen physiologischen Parameter des Patienten zu bestimmen und eine systolische und/oder eine diastolische Aktivität des Herzens des Patienten auf der Grundlage der Herzaktivität vorherzusagen.

6. Vorrichtung (1) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden (3, 3a, 3b) in Abhängigkeit von der vorhergesagten systolischen und/oder diastolischen Aktivität des Herzens des Patienten zu stimulieren.

7. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, den mindestens einen physiologischen Parameter und/oder den mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten über Impedanztomographie zu erfassen.

8. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der physiologische Parameter ein Summenaktionspotential ist.

9. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgelegt ist, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden (3, 3a, 3b) in Abhängigkeit von dem mindestens einen physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen anatomischen Parameter zu stimulieren.

10. Verfahren zum Betreiben einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch die Schritte — Verbinden des Mikroelektrodenarrays (2) mit einem Ohr des Patienten; — Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2), Erfassen einer Spannungsverteilung über das Mikroelektrodenarray (2) und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts zu den jewei-

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ligen individuellen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2) über die Steuerungseinheit (4).

Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch

Berechnen einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen einzelnen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarray (2) über die Steuerungseinheit (4).

Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch

Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuweisen benachbarter Mikroelektroden (3a) des Mikroelektrodenarray (2), die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten über die Steuerungseinheit (4).

Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, gekennzeichnet durch

Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuweisen benachbarter Paare von Mikroelektroden (3b), die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten über die Steuerungseinheit (4).

Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, gekennzeichnet durch

Auswählen eines Paares von Mikroelektroden (3, 3a, 3b), die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Erregungsmikroelektroden, und Auswahl eines Paares von Mikroelektroden (3, 3a, 3b), die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Detektionsmikroelektroden,

Stimulieren des Ohrnervs unter Verwendung der Stimulationsmikroelektroden;

Erfassen einer Nervenreaktion des Ohrnervs unter Verwendung der Detektionsmikroelektroden; und

Bestimmen eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf der Grundlage der erfassten Nervenreaktion über die Steuerungseinheit (4).

Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch

Vergleichen des bestimmten Summenaktionspotentials mit einem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs über die Steuerungseinheit (4);

und, wenn das bestimmte Aktionspotential im Wesentlichen dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs entspricht, Auswählen eines Paares von Mikroelektroden (3, 3a, 3b), die dem Ohrnerv als Stimulationsmikroelektroden zugewiesen wurden, und

Stimulieren des Vagusnervs des Patienten unter Verwendung der ausgewählten Stimulationsmikroelektroden über die Steuerungseinheit (4).

Verfahren zur Bestimmung der Position eines Vagusnervs eines Patienten, umfassend die Schritte

— Anschließen eines Mikroelektrodenarrays (2), umfassend einzelne Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c), an die Ohrmuschel eines Ohrs (5) des Patienten,

— Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2), Erfassen einer Spannungsverteilung über das Mikroelektrodenarray (2) und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2),

— Berechnen einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen individuellen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2),

— Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuweisen (a) benachbarter Mikroelektroden (3a) des Mikroelektrodenarrays (2), die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten und/oder durch Zuweisen (b) benachbarter Paare von Mikroelektroden (3b), die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten,

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— Auswählen eines Paares von Mikroelektroden (3, 3a, 3b), die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Erregungsmikroelektroden, und Auswählen eines Paares von Mikroelektroden (3, 3a, 3b), die dem Ohrnerv zugeordnet wurden, als Detektionsmikroelektroden,

— Stimulieren des Ohrnervs unter Verwendung der Erregungsmikroelektroden,

— Erfassen einer Nervenreaktion des Ohrnervs unter Verwendung der Detektionsmikroelektroden,

— Bestimmen eines Summenaktionspotentials des Ohrnervs auf der Grundlage der erfassten Nervenreaktion,

— Vergleichen des bestimmten Summenaktionspotentials mit einem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs, und

— Bestimmen der Position des Vagusnervs, wenn das bestimmte Summenaktionspotential im Wesentlichen dem Referenz-Summenaktionspotential des Vagusnervs entspricht.

Verfahren zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten, umfassend die Schritte — Bestimmen der Position des Vagusnervs an einem Ohr (5) des Patienten und — Stimulieren des Vagusnervs durch Anlegen von elektrischem Strom.

Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Position des Vagusnervs unter Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Verfahrens nach Anspruch 16 bestimmt wird.

Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei der Vagusnerv innerhalb eines QT-Intervalls oder eines TP-Intervalls eines Elektrokardiogramms des Patienten stimuliert wird.

Verfahren nach Anspruch 19, wobei ein Stimulationswinkel a innerhalb des Herzzyklus des Patienten definiert ist als ts; a= ( ) 360° 4176

wobei t+1 ein gemessener Zeitpunkt eines R-Peaks nach einer Stimulation des Vagusnervs durch Anlegen von elektrischem Strom ist, ti ein gemessener Zeitpunkt des R-Peaks vor der Stimulation ist und ts ein gemessener Zeitpunkt des Beginns der Stimulation ist,

und wobei der Stimulationswinkel a zwischen -20° und 20° gewählt wird, wenn der Vagusnerv innerhalb eines QT-Intervalls stimuliert wird, und der Stimulationswinkel a zwischen 160° und 200° gewählt wird, wenn der Vagusnerv innerhalb eines TP-Intervalls stimuliert wird.

Verfahren nach Anspruch 20, wobei der Stimulationswinkel a ungefähr 0° beträgt, wenn der Vagusnerv innerhalb eines QT-Intervalls stimuliert wird, und der Stimulationswinkel a ungefähr 180° beträgt, wenn der Vagusnerv innerhalb eines TP-Intervalls stimuliert wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei der Patient ein menschlicher Patient oder ein Säugetierpatient ist.

Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22 zur Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise Rückenschmerzen, Depressionen, Schlaganfällen, Migräne, peripheren arteriellen Erkrankungen, chronischen immunologischen Erkrankungen und/oder Schlafstörungen bei einem Patienten.

Claims (13)

Neue Patentansprüche

1. Vorrichtung (1) zur Stimulation eines Vagusnervs eines Patienten, umfassend ein Mikroelektrodenarray (2) mit mehreren einzelnen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) und eine mit dem Mikroelektrodenarray (2) verbundene Steuerungseinheit (4), wobei das Mikroelektrodenarray (2) mit einem Ohr (5) des Patienten verbindbar ist und die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, mindestens einen physiologischen und/oder mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten über das Mikroelektrodenarray (2) zu erfassen, wenn das Mikroelektrodenarray (2) mit dem Ohr (5) des Patienten verbunden ist, und wobei die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, bestimmte Mikroelektroden (3, 3a, 3b) des Mikroelektrodenarrays (2), die sich in der Nähe des Vagusnervs des Patienten befinden, als Stimulationsmikroelektroden auszuwählen, wenn das Mikroelektrodenarray (2) mit dem Ohr (5) des Patienten verbunden ist, basierend auf dem erfassten physiologischen Parameter und/oder anatomischen Parameter, und wobei die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden (3, 3a, 3b) zu stimulieren.

2. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, eine Herzaktivität und/oder eine Atmungsaktivität und/oder eine Aktivität der glatten Ohrenmuskulatur des Patienten aus dem mindestens einen physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten zu bestimmen und den Vagusnerv des Patienten in Abhängigkeit von der bestimmten Herzaktivität und/oder Atmungsaktivität und/oder Aktivität der glatten Ohrenmuskulatur zu stimulieren.

3. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass jede der Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) mindestens eine Nadel (6) umfasst, die dazu ausgebildet ist, die Haut des Patienten zumindest teilweise zu durchstechen.

4. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikroelektrodenarray (2) zumindest bereichsweise flexibel ist.

5. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgelegt ist, eine Herzaktivität des Patienten aus dem mindestens einen physiologischen Parameter des Patienten zu bestimmen und eine systolische und/oder eine diastolische Aktivität des Herzens des Patienten auf der Grundlage der Herzaktivität vorherzusagen.

6. Vorrichtung (1) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden (3, 3a, 3b) in Abhängigkeit von der vorhergesagten systolischen und/oder diastolischen Aktivität des Herzens des Patienten zu stimulieren.

7. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgebildet ist, den mindestens einen physiologischen Parameter und/oder den mindestens einen anatomischen Parameter des Patienten über Impedanztomographie zu erfassen.

8. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der physiologische Parameter ein Summenaktionspotential ist.

9. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerungseinheit (4) dazu ausgelegt ist, den Vagusnerv des Patienten über die ausgewählten Stimulationsmikroelektroden (3, 3a, 3b) in Abhängigkeit von dem mindestens einen physiologischen Parameter und/oder dem mindestens einen anatomischen Parameter zu stimulieren.

10. Nicht-therapeutisches Verfahren zum Betreiben einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch die Schritte — Verbinden des Mikroelektrodenarrays (2) mit einem Ohr des Patienten; — Anlegen eines elektrischen Stroms zwischen zwei Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2), Erfassen einer Spannungsverteilung über das Mikroelektrodenarray (2) und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Spannungswerts zu den jewei-

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ZULETZT VORGELEGTE ANSPRÜCHE

ligen individuellen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarrays (2) über die Steuerungseinheit (4).

11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch Berechnen einer Impedanzverteilung unter Verwendung des angelegten elektrischen Stroms und der erfassten Spannungsverteilung und Zuweisen eines jeweiligen individuellen Impedanzwerts zu den jeweiligen einzelnen Mikroelektroden (3, 3a, 3b, 3c) des Mikroelektrodenarray (2) über die Steuerungseinheit (4).

12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuweisen benachbarter Mikroelektroden (3a) des Mikroelektrodenarray (2), die im Wesentlichen denselben Impedanzwert und/oder Spannungswert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten über die Steuerungseinheit (4).

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, gekennzeichnet durch Identifizieren mindestens eines Ohrnervs im Ohr des Patienten durch Zuweisen benachbarter Paare von Mikroelektroden (3b), die eine Differenz im Impedanzwert und/oder Spannungswert über einem vorbestimmten Schwellenwert aufweisen, zu einem Ohrnerv des Patienten über die Steuerungseinheit (4).

Hierzu 5 Blatt Zeichnungen

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ZULETZT VORGELEGTE ANSPRÜCHE