AT384736B

AT384736B - Process for the production of pharmaceutical preparations

Info

Publication number: AT384736B
Application number: AT257786A
Authority: AT
Inventors: Helmut Dr Mag Viernstein
Original assignee: Kwizda Fa F Johann
Priority date: 1986-09-26
Filing date: 1986-09-26
Publication date: 1987-12-28
Also published as: ATA257786A

Abstract

Pharmaceutical preparations of cimetidine are produced. Cimetidine is mixed with a polyalkoxyalkylene sterol ether in a ratio of 1:0.5 to 1:4 by weight and formulated to the desired medicinal form in a conventional way. This achieves an improvement in the absolute solubility of cimetidine in simulated intestinal fluid by up to more than 50% compared with the pure substance.

Description

  

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   Die Erfindung betrifft die Herstellung galenischer Zubereitungen von Cimetidin (1-Cyano-2-me-   thyl-3-     {2-   [ (5-methyl-imidazol-4-yl)-methyl-thio]-äthyl}-guanidin), die sich durch verbesserte Löslichkeit des Cimetidins in künstlichem Darmsaft auszeichnen. 



   Es ist bekannt, dass die Resorption von Cimetidin bevorzugt im oberen Abschnitt des Dünndarms erfolgt, während sie in tieferen Abschnitten langsamer und unvollständiger verläuft. 



  Ziel der Erfindung ist es, durch Verbesserung der Wirkstofflöslichkeit im basischen Medium die Voraussetzungen für eine verstärkte Resorption in den unteren Abschnitten des Dünndarms zu schaffen. 



   Dieses Ziel wird erfindungsgemäss dadurch erreicht, dass man Cimetidin mit einem Polyalkoxyalkylen-Sterol-Ester in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0, 5 bis 1 : 4 vermischt und die Mischung zu der gewünschten Arzneiform gegebenenfalls nach Zusatz üblicher Hilfsstoffe wie   z. B.   Zerfallshilfsmittel verarbeitet. 



   Durch den Einsatz von verschiedenen Steroläthern als Hilfsstoffkomponente wurde gegenüber der Reinsubstanz eine bis zu mehr als 50%ige Erhöhung der absoluten Löslichkeit des Cimetidins im artifiziellen Darmsaft erzielt. 



   Die erfindungsgemäss einsetzbaren Steroläther sind hochaktive, nichtionogene Lösungsvermittler von wachsartiger Konsistenz. Als Ausgangsprodukte für ihre Herstellung dienen Wollwachsalkohole und Cholesterin, die mit unterschiedlichen Mengen Epoxyd veräthert sind. Verschiedene Steroläther, die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendbar sind, sind im Handel unter dem Namen Solulan   z   der Firma Amerchol erhältlich, wie   z. B. Solulan C   16, erhalten durch 
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 schnittlich 25 Äquivalenten Äthylenoxyd, Solulan 75, erhalten durch Umsetzung von 1 Äquiva-   /R\ lent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich 75 Äquivalenten Äthylenoxyd und Solulan z C-24,   erhalten durch Umsetzung von 1 Mol Cholesterin mit durchschnittlich 24 Mol Äthylenoxyd.

   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 
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 oder ein Gemisch aus Natrium-carboxymethylcellulose und Kartoffelstärke) gemischt und mit Cimetidin in Ansatzverhältnissen von 1 : 1 bis 1:4 (Gew.-Teile Cimetidin : Gew.-Teile Hilfsstoffkomponenten) vereinigt und homogenisiert. 
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   :/n\ Solulan z C-24 zirka 55%. Die Pulvermischungen können direkt in Hartgelatinekapseln abgefüllt,   oder nach Zusatz von 1% eines   Hilfsstoffgemisches   aus Magnesiumstearat/Talk (1 : 9) zu Tabletten verarbeitet werden. 



   Beispiel 2 : (Schmelzeinbettungen) 
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 diert bzw. ein geringer Teil in Lösung gebracht und vor dem Abkühlen in Hartgelatinekapseln gegossen. Die   Mischungsverhältnisse Wirkstoff/Hilfsstoff   liegen in einem Bereich von 1 : 0, 5 bis   1 : 2.    



   Absolute   Löslichkeitsverbesserung   von Cimetidin : für   Solulan'-16   zirka 32%, für Solu- 
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 klaren Lösungen vereinigt und am Rotavapor unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. 



   Nach einer bei   zirka -20oC   durchgeführten Pulverisierung des Trockenrückstandes und Zusatz von   3%   hochdispersem Siliziumdioxyd werden die erhaltenen Produkte in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Ansatzverhältnis von Cimetidin-Hilfsstoff liegt zwischen 1 : 1, 5 und   1 : 3.   

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 (USP XXI) Apparatus 2,150 Umdr/min.



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   The invention relates to the preparation of pharmaceutical preparations of cimetidine (1-cyano-2-methyl-3- {2- [(5-methyl-imidazol-4-yl) -methyl-thio] -ethyl} -guanidine), which are characterized by improved solubility of cimetidine in artificial intestinal juice.



   It is known that the absorption of cimetidine takes place preferentially in the upper section of the small intestine, while it takes place more slowly and incompletely in lower sections.



  The aim of the invention is to create the prerequisites for increased absorption in the lower sections of the small intestine by improving the solubility of the active ingredient in the basic medium.



   This aim is achieved according to the invention by mixing cimetidine with a polyalkoxyalkylene-sterol ester in a weight ratio of 1: 0.5 to 1: 4 and the mixture to the desired pharmaceutical form, if appropriate after adding conventional auxiliaries such. B. disintegrants processed.



   By using various sterol ethers as auxiliary components, an increase of up to more than 50% in the absolute solubility of cimetidine in the artificial intestinal juice was achieved compared to the pure substance.



   The sterol ethers which can be used according to the invention are highly active, nonionic solubilizers of waxy consistency. Wool wax alcohols and cholesterol, which are etherified with different amounts of epoxy, serve as the starting products for their manufacture. Various sterol ethers that can be used for the process according to the invention are commercially available under the name Solulan z from Amerchol, such as. B. Solulan C 16 obtained by
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 An average of 25 equivalents of ethylene oxide, Solulan 75, obtained by reacting 1 equivalent / lent of lanolin alcohols with an average of 75 equivalents of ethylene oxide and Solulan z C-24, obtained by reacting 1 mol of cholesterol with an average of 24 mol of ethylene oxide.

   The following examples illustrate the invention.
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 or a mixture of sodium carboxymethyl cellulose and potato starch) mixed and combined with cimetidine in batch ratios of 1: 1 to 1: 4 (parts by weight of cimetidine: parts by weight of excipient components) and homogenized.
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   : / n \ Solulan z C-24 about 55%. The powder mixtures can be filled directly into hard gelatin capsules or, after adding 1% of an auxiliary mixture of magnesium stearate / talc (1: 9), can be processed into tablets.



   Example 2: (melt embedding)
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 dated or a small part brought into solution and poured into hard gelatin capsules before cooling. The mixing ratios of active substance / auxiliary are in a range from 1: 0.5 to 1: 2.



   Absolute improvement in solubility of cimetidine: for Solulan'-16 about 32%, for Solu-
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 clear solutions combined and brought to dryness on a Rotavapor under reduced pressure.



   After pulverizing the dry residue at about -20oC and adding 3% highly disperse silicon dioxide, the products obtained are filled into hard gelatin capsules. The batch ratio of cimetidine auxiliary is between 1: 1, 5 and 1: 3.

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 (USP XXI) Apparatus 2.150 rpm.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of galenic preparations of 1-cyano-2-methyl-3- {2- [(5-methyl- imidazol-4-yl) methyl thio] ethyl} guanidine, characterized in that 1- Cyano-2-methyl-3- {2 - [(5-methylimidazol-4-yl) methylthio] ethyl} guanidine with a polyalkoxyalkylene - sterol ether in a weight ratio of 1: 0.5 mixed up to 1: 4 and the mixture to the desired pharmaceutical form, if necessary after the addition of conventional auxiliaries such. B. processing aids.