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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze von Salicylamid-O-essigsäu- re, welche besonders gute Gewebeverträglichkeit besitzen und rasche Einstellung höherer Blutspiegel bewirken.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Salze der Salicylamid-O-essigsäure mit organischen Stickstoffbasen, der allgemeinen Formel
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worin R1 und R Methyl oder Äthyl bedeuten, wobei R1 auch Wasserstoff sein kann, und R3
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ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure mit der organischen Stickstoffbase in Lösung im stöchiometrischen Verhältnis, gegebenenfalls unter Einsatz eines geringen Überschusses an Base, umsetzt.
Insbesondere werden als organische Basen 2-Dimethylaminoäthanol, N-Methylglucamin oder Procain eingesetzt.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Salze eignen sich besonders zur Herstellung von stabilen, wässerigen Lösungen, welche neben antirheumatischen Wirkstoffen auch Vitamin B 12 enthalten.
Antirheumatische Wirkstoffe, wie z. B. Pyrazolidin-, Phenylessigsäure-, Salicylamid- und Corticosteroid-Derivate, sind schwer wasserlöslich. Um das Injektionsvolumen möglichst gering zu halten, ist aber eine relativ hohe Wirkstoffkonzentration und damit gute Löslichkeit erforderlich, welche ohne Zusatz von Lösungsvermittlern nur im alkalischen Medium erreicht wird.
Das Vitamin B12 welches in antirheumatischen Injektionspräparaten zur Verstärkung der antineuraligischen und analgetischen Wirkung eingesetzt wird, ist jedoch im alkalischen Milieu unbeständig. Wie aus der Literatur bekannt ist, liegt das Stabilitätsoptimum der Cobalamine im schwach sauren Bereich.
Wegen der divergierenden PH-Erfordernisse der Antirheumatica einerseits und der Cobalamine anderseits war es bisher üblich, die bekannten Wirkstofflösungen voneinander getrennt entweder in zwei Ampullen oder in zwei hintereinander angeordneten Kammern einer Fertigspritze anzubieten.
Die Verwendung zweier Ampullen pro Injektion ist jedoch für den behandelnden Arzt umständlicher und erfordert grössere Verpackungen, der Einsatz der Doppelkammerspritze bedingt einen mit entsprechenden Mehrkosten verbundenen technischen Aufwand.
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tica geeignet, so dass hier beide Arten von Hilfsstoffen zur Anwendung kommen.
Gemäss der AT-PS Nr. 345447 werden z. B. injizierbare Vitamin B-Lösungen, die als Entzündungshemmer Pyrazolidin-Derivate enthalten, durch eine Cystein/Disulfit-Kombination stabilisiert, wobei als Lösungsvermittler Glyzerinformal oder 1, 2-Propylenglykol Verwendung finden.
Wegen des bekannten Risikos allergischer Reaktionen werden aber Disulfite als Stabilisatoren in Injektionslösungen vielfach nicht mehr verwendet (Scrip No. 856, S. 17, 1983).
Weiters sind in letzter Zeit Berichte über gesundheitliche Risiken bei Anwendung von Pyrazolidin-Derivaten erschienen, welche die Gesundheitsbehörden veranlassten, bezüglich dieser Wirkstoffe restriktive Massnahmen zu treffen (Pharmazeut. Ztg. 129,188 [1984] ; Österr. Apoth. Ztg. 38,132 [1984]).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man, auch ohne Zusatz anderweitiger Stabilisatoren, beständige, injizierbare Vitamin B.,,-Kombinationspräparate zur Rheumatherapie erhält, wenn man an Stelle von Pyrazolidin-Verbindungen Phenylessigsäure-Derivate verwendet, zusätzlich das erfindungsgemäss erhaltene Salz als gelösten Bestandteil einsetzt und einen pH-Wert zwischen
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6 und 8 einstellt.
Salze von Stickstoffbasen mit dem Phenylessigsäure-Derivat Diclofenac sind bereits wegen ihrer höheren Blutspiegel, der besseren lokalen Verträglichkeit und ihrer besonderen Resorptionseigenschaften bekannt (AT-PS Nr. 368129, vgl. AT-PS Nr. 370721, Beispiel 7).
Die gemäss der Erfindung herstellbaren wässerigen Injektionslösungen der antirheumatischen Wirkstoffe mit einem Gehalt an Vitamin B 12 können steril filtriert und unter sterilen Bedingungen, gegebenenfalls in einer Stickstoff-Atmosphäre, entweder in Fertigspritzen oder in Durchstichflaschen abgefüllt werden. Beide Anwendungsformen bieten den Vorteil der einfachen Handhabung bei geringem Packungsvolumen und guter Beständigkeit des Vitaminzusatzes. Zur Erleichterung für den Patienten können solche Lösungen auch ein Lokalanästheticum wie z. B. Lidocain enthalten.
Die Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, aber nicht darauf beschränken. Temperaturangaben betreffen jeweils Celsiusgrade.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 10 g (0, 051 Mol) Salicylamid-O-essigsäure in 90 ml Äthanol tropft man unter Rühren eine Lösung von 4, 57 g (0, 051 Mol) 2-Dimethylamino-äthanol in 10 ml Äthanol.
Der Eindampfrückstand der entstandenen Lösung kristallisiert nach dem Abkühlen beim Anreiben mit Aceton. Das so erhaltene Salz von Salicylamid-O-essigsäure mit 2-Dimethylaminoäthanol wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit getrocknet und schmilzt bei 98 bis 101 .
Beispiel 2
Eine Suspension von 10 g (0, 051 Mol) Salicylamid-O-essigsäure in 100 ml Äthanol wird allmählich mit einer alkoholischen Lösung von 10 g (0, 051 Mol) N-Methylglucamin unter Rühren versetzt. Die erhaltene Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen ein Öl. Eine Probe dieses Öls wird in Methanol gelöst, mit Äthylacetat kalt angerieben und ergibt dabei Impfkristalle. Diese werden dazu verwendet, eine methanolische Lösung der öligen Hauptmenge zur Kristallisation zu bringen. Nach dem Trocknen schmilzt das N-Methylglucamin-Salz von Salicylamid-O-essigsäure bei 130 bis
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Beispiel 3
Eine wässerige Lösung von 13, 6 g (0, 05 Mol) Procain-Hydrochlorid wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Na-SO, sicc. getrocknete und filtrierte Methylenchloridlösung hinterlässt nach dem Eindampfen einen öligen Rückstand. Dieser wird in der Isopropanollösung von 9, 76 g (0, 05 Mol) Salicylamid-O-essigsäure aufgenommen. Nach dem Verdünnen der Lösung mit Essigester fällt ein Niederschlag aus, der aus unumgesetzter Sali- cylamid-O-essigsäure (1, 8 g) besteht. Der nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand kristallisiert aus Aceton. Das so erhaltene Procainsalz der Salicylamid-O-essigsäure schmilzt bei 109 bis 110 .
Beispiel 4
Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 30 ml Polyäthylenglykol 400 und 50 ml aqua dest. gibt man 3 g Diclofenac-Deanolsalz, 10 g Salicylamid-O-essigsäure-Megluminsalz, 166, 7 mg Lidocain-Base und 133, 3 mg Dexamethason. Die durch weiteres Rühren erhaltene Lösung wird mit 100 mg Cyanocobalamin versetzt, mit aqua dest. ad 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
PH-Wert der Lösung : 7, 42.
Beispiel 5
Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 40 ml Polyäthylenglykol 400 und 40 ml aqua dest. gibt man 3, 54 g Diclofenac-Megluminsalz, 197 mg Diclofenac als freie Säure, 10 g Sali- cylamid-O-essigsäure-Megluminsalz, 166, 7 mg Lidocain-Base und 133, 3 mg Dexamethason. Die durch weiteres Rühren erhaltene Lösung wird mit 100 mg Cyanocobalamin versetzt, mit aqua dest. ad 100 ml aufgefüllt und steril filtriert. PH-Wert der Lösung : 6, 75.
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The invention relates to a process for the preparation of new salts of salicylamide-O-acetic acid, which have particularly good tissue tolerance and bring about rapid adjustment of higher blood levels.
The process according to the invention for the preparation of these new salts of salicylamide-O-acetic acid with organic nitrogen bases, of the general formula
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wherein R1 and R are methyl or ethyl, where R1 can also be hydrogen, and R3
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is characterized in that the acid is reacted with the organic nitrogen base in solution in a stoichiometric ratio, if appropriate using a slight excess of base.
In particular, 2-dimethylaminoethanol, N-methylglucamine or procain are used as organic bases.
The salts described in the following examples are particularly suitable for the preparation of stable, aqueous solutions which, in addition to antirheumatic active ingredients, also contain vitamin B 12.
Anti-rheumatic agents, such as B. pyrazolidine, phenylacetic acid, salicylamide and corticosteroid derivatives are sparingly water-soluble. In order to keep the injection volume as low as possible, a relatively high concentration of active substance and therefore good solubility is required, which can only be achieved in the alkaline medium without the addition of solubilizers.
However, vitamin B12, which is used in anti-rheumatic injection preparations to enhance the anti-neural and analgesic effects, is not stable in an alkaline environment. As is known from the literature, the optimum stability of the cobalamines lies in the weakly acidic range.
Because of the divergent PH requirements of the anti-rheumatic drugs on the one hand and the cobalamines on the other hand, it was previously customary to offer the known active ingredient solutions separately from one another either in two ampoules or in two successive chambers of a pre-filled syringe.
However, the use of two ampoules per injection is more cumbersome for the attending physician and requires larger packaging, the use of the double-chamber syringe entails a technical outlay associated with corresponding additional costs.
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tica suitable, so that both types of auxiliaries are used here.
According to AT-PS No. 345447 z. B. injectable vitamin B solutions, which contain pyrazolidine derivatives as anti-inflammatories, stabilized by a cysteine / disulfite combination, glycerol formal or 1,2-propylene glycol being used as solubilizer.
Because of the known risk of allergic reactions, however, disulfites are often no longer used as stabilizers in injection solutions (Scrip No. 856, p. 17, 1983).
Furthermore, there have recently been reports of health risks associated with the use of pyrazolidine derivatives, which have prompted the health authorities to take restrictive measures with regard to these active ingredients (Pharmaceut. Ztg. 129,188 [1984]; Österr. Apoth. Ztg. 38,132 [1984]) .
It has now surprisingly been found that, even without the addition of other stabilizers, stable, injectable vitamin B. ,, combination preparations for rheumatism therapy are obtained if phenylacetic acid derivatives are used instead of pyrazolidine compounds, and the salt obtained according to the invention is also added as a dissolved component uses and a pH between
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6 and 8 sets.
Salts of nitrogen bases with the phenylacetic acid derivative diclofenac are already known for their higher blood levels, better local tolerance and their special absorption properties (AT-PS No. 368129, see AT-PS No. 370721, Example 7).
The aqueous injection solutions of the antirheumatic active ingredients containing vitamin B 12, which can be prepared according to the invention, can be sterile filtered and filled into sterile conditions, optionally in a nitrogen atmosphere, either in pre-filled syringes or in vials. Both forms of application offer the advantage of easy handling with a small pack volume and good resistance of the vitamin additive. To facilitate the patient, such solutions can also be a local anesthetic such. B. Contain lidocaine.
The examples are intended to explain the invention in more detail, but not to limit it. Temperature information relates to degrees Celsius.
example 1
A solution of 4.57 g (0.051 mol) of 2-dimethylaminoethanol in 10 ml of ethanol is added dropwise to a suspension of 10 g (0.051 mol) of salicylamide-O-acetic acid in 90 ml of ethanol.
The evaporation residue of the resulting solution crystallizes after cooling when rubbed with acetone. The salt of salicylamide-O-acetic acid thus obtained with 2-dimethylaminoethanol is dried with the exclusion of moisture and melts at 98 to 101.
Example 2
A suspension of 10 g (0.051 mol) of salicylamide-O-acetic acid in 100 ml of ethanol is gradually mixed with an alcoholic solution of 10 g (0.051 mol) of N-methylglucamine with stirring. The solution obtained leaves an oil after evaporation. A sample of this oil is dissolved in methanol, rubbed cold with ethyl acetate and results in seed crystals. These are used to crystallize a methanolic solution of the main oily amount. After drying, the N-methylglucamine salt of salicylamide-O-acetic acid melts at 130 to
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Example 3
An aqueous solution of 13.6 g (0.05 mol) of procaine hydrochloride is made alkaline with ice cooling and shaken out with methylene chloride. Those with Na-SO, sicc. dried and filtered methylene chloride solution leaves an oily residue after evaporation. This is taken up in the isopropanol solution of 9.76 g (0.05 mol) of salicylamide-O-acetic acid. After the solution has been diluted with ethyl acetate, a precipitate is formed which consists of unreacted salicylic amide-O-acetic acid (1.8 g). The residue remaining after evaporation of the filtrate crystallized from acetone. The procaine salt of salicylamide-O-acetic acid thus obtained melts at 109 to 110.
Example 4
To a mixture of 30 ml polyethylene glycol 400 and 50 ml distilled water at room temperature. 3 g of diclofenac-deanol salt, 10 g of salicylamide-O-acetic acid-meglumine salt, 166.7 mg of lidocaine base and 133.3 mg of dexamethasone are added. The solution obtained by further stirring is mixed with 100 mg of cyanocobalamin, with distilled water. filled up to 100 ml and sterile filtered.
Solution pH: 7, 42.
Example 5
To a mixture of 40 ml polyethylene glycol 400 and 40 ml distilled water at room temperature. 3.54 g of diclofenac meglumine salt, 197 mg of diclofenac as free acid, 10 g of salicylic amide-O-acetic acid meglumine salt, 166.7 mg of lidocaine base and 133.3 mg of dexamethasone are added. The solution obtained by further stirring is mixed with 100 mg of cyanocobalamin, with distilled water. filled up to 100 ml and sterile filtered. Solution pH: 6, 75.
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