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Verschiedene in der Natur vorkommende Alkaloide von Vinca rosea haben sich bei der Behandlung von experimentellen bösartigen Erkrankungen bei Tieren als wirksam erwiesen. Hiezu gehören Leurosin (US-PS Nr. 3, 370, 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), im folgenden als VLB bezeichnet (US-PS Nr. 3, 097, 137), Leuroformin (BE-PS Nr. 811110) ; Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (im folgenden als Vincristin bezeichnet) (beide in US-PS Nr. 3, 205, 220) ;
Deoxy-VLB"A" und "B", Tetrahedron Letters, 783 [1958] ; 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS Nr. 3, 954, 773) ; 4-Desacetoxy-3'-hydroxyvinblastin (US-PS Nr. 3, 944, 554) ; Leurocolombin (US-PS Nr. 3, 890, 325) und Vincadiolin (US-PSNr. 3, 887, 565). Zwei dieser Alkaloide, VLB und Vincristin, sind nun als Arzneimittel zur Behandlung von bösartigen Erkrankungen, insbesondere von Leukämien und verwandten Krankheiten, beim Menschen im Handel. Diese beiden Alkaloide werden gewöhnlich auf intravenösem Wege verabreicht.
Chemische Modifikationen der Vincaalkaloide sind ziemlich begrenzt. In erster Linie sind die Molekularstrukturen, um die es sich hier handelt, ausserordentlich kompliziert, und chemische Reaktionen zur Modifikation einer bestimmten funktionellen Gruppe des Moleküls, die andere Gruppen nicht in Mitleidenschaft ziehen, lassen sich kaum entwickeln. Zweitens sind aus Fraktionen oder Alkaloiden von Vinca rosea dimere Alkaloide ohne erwünschte chemotherapeutische Eigenschaften gewonnen oder erzeugt worden, und die Ermittlung ihrer Strukturen hat ergeben, dass diese "inaktiven" Verbindungen den wirksamen Alkaloiden eng verwandt sind, wobei der Unterschied häufig nur in der Stereochemie an einer einzigen Stelle liegt.
Die antineoplastische Wirksamkeit ist somit offenbar auf ganz bestimmte Grundstrukturen begrenzt, und die Aussichten, stärker wirksame Arzneimittel durch Änderung dieser Strukturen zu erhalten, erscheinen entsprechend gering. Zu den erfolgreichen Veränderungen von physiologisch wirksamen Alkaloiden gehört die Herstellung von 6, 7-Dihydro-VLB (US-PS Nr. 3, 352, 868) und der Ersatz der Acetylgruppe an C4 (Kohlenstoffatom 4 des VLB-Ringsystems, vgl. die unten wiedergegebene numerierte Struktur) durch höhere Alkanoylgruppen oder andere Acylgruppen (vgl. US-PS Nr. 3, 392, 173). Verschiedene dieser C,-De- rivate vermögen das Leben von mit P1534-Leukämie inokulierten Mäusen zu verlängern. Eines der
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Tumore erwiesen (BE-PS Nr. 813168).
Diese Verbindungen sind von ausserordentlich grossem Interesse, weil beispielsweise die 3-Carboxamide von VLB gegen Ridgeway-Osteogensarcom und Gardner- - Lymphosarcom stärker wirksam sind als VLB selbst, das Grundalkaloid, von dem sie sich ableiten. Bestimmte Vertreter dieser Amidderivate nähern sich tatsächlich in ihrer Aktivität der von Vincristin gegen die gleichen Tumoren. Eines der Amide, 4-Desacetyl-VLB-C3 -carboxamid oder Vindesin, befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung am Menschen und hat sich als bei bestimmten Leukämien wirksam erwiesen. Bei Menschen hat Vindesin offenbar geringere Neurotoxizität als Vincristin und ist anscheinend gegen vincristinresistente Leukämien wirksam.
In BE-PS Nr. 813168 ist angegeben, dass 4-Desacetyl-VLB-C3 -carboxhydrazid im Fall von transplantierten Tumoren bei Mäusen ein wirksames Antitumormittel darstellt. Es wird gezeigt, dass es gegen Ridgeway-Osteogensarcom, Gardner-Lymphosarcom und P1534 (J)-Leukämie wirksam ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
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Die Verbindungen der Formel (I) sind als Derivate von 4-Desacetyl-VLB-C3 - carboxhydrazid bezeichnet worden. Die systematische Bezeichnung dieser Verbindungen sollte noch einen "3-Descarbomethoxy"-Ausdruck umfassen, aber dieser Ausdruck ist weggelassen worden, weil die Bezeich- nung"C -Carboxhydrazid"einschliesst, dass die C3 -Carbomethoxygruppe von VLB ersetzt worden ist.
Ausserdem könnte noch ein anderes Bezeichnungssystem angewendet werden ; beispielsweise können die Verbindungen als Derivate von 4-Desacetyl-VLB-23-desmethoxy-23-hydrazid bezeichnet werden, was auf den Ersatz des C23 -Methoxyls durch Hydrazid hinweist. Es wird jedoch bevorzugt, die Verbindungen als C-Carboxhydrazidderivate zu bezeichnen.
Hydrazin enthält zwei Stickstoffatome, die in einem Hydrazid folgendermassen numeriert werden :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazidderivate sind alle N2 -Derivate.
Das erfindungsgemäss verwendete Ausgangsprodukt der obigen Formel (IA) wird vorzugsweise folgendermassen hergestellt :
Es wird zuerst 4-Desacetyl-VLB-C3 -carboxhydrazid durch die Einwirkung von Hydrazin auf VLB nach BE-PS Nr. 813168 hergestellt. Hiebei werden VLB und Hydrazin unter Verwendung von wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel in einem geschlossenen Reaktionsgefäss erwärmt. Stattdessen kann 4-Desacetyl-VLB mit wasserfreiem Hydrazin unter den gleichen Bedingungen umgesetzt werden.
Die Reaktion von Hydrazin mit VLB selbst bewirkt Hydrolyse der Acetoxygruppe an C,, so dass das Reaktionsprodukt immer 4-Desacetyl-VLB-C3 -carboxhydrazid ist, gleichgültig, ob VLB oder 4-Desacetyl-VLB als Ausgangsmaterial verwendet wird.
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mit Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Aceton hergestellt. Diese Alkylidenderivate können ihrerseits hydriert werden, beispielsweise mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Nah4, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R Cl -C3 -Alkyl und R 1 Wasserstoff bedeuten, erhalten wird.
Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Desacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid
4-Desacetyl-VLB wird etwa 18 h in einem geschlossenen Reaktionsgefäss mit einem Über-
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gefässes wird der Inhalt entnommen und im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Rückstand, 4-Desacetyl-VLB-C3 -carboxhydrazid, wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet, worauf das Methylenchlorid durch Eindampfen im Vakuum entfernt wird. Der erhaltene Rückstand wird in einer Lösungsmittelmischung aus gleichen Teilen Chloroform und Benzol gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel wird Benzol-Chloroform-Triäthylamin zur Entwicklung des Chromatogramms verwendet.
Die anfänglichen chromatographischen Fraktionen enthalten nicht umgesetztes 4-Desacetyl-VLB. Weitere Fraktionen enthalten das von Neuss et al. in Tetrahedron Letters, [ 1968], 783, beschriebene 4-Desacetyl-18 I -descarbomethoxy-VLB-C -carboxhydrazid. Die nächsten Fraktionen, die auf Grund ihres Dünnschichtchromatogramms (TLC) 4-Desacetyl-VLB-C3- carboxhydrazid enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Feststoff schmilzt bei 219 bis 2200C unter Zersetzung.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert :
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lidencarboxhydrazid hat folgende physikalische Kennzeichen :
M. S. : m/e = 794 (M+) I. R. : u = 1680 cm-' (-CON) 1710 cm-' (COO)
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Äthanol gelöst, worauf 500 mg 96%iges NaBH4 zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird 1 n HC1 zugesetzt, bis die Lösung klar wird.
Anschliessend wird weiteres Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit konzentriertem NH OH alkalisch gemacht und zweimal mit CH Cl extrahiert. Die CH 2Cl2 -Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene bräunliche amorphe Pulver, das das 4-Desacetyl-VLB-C -N"-äthyl- carboxhydrazid enthält, hat die folgenden physikalischen Kennzeichen : Ausbeute = 49 mg.
M. S. : m/e = 796 (M+) I. R. :"= 3460 cm-' (N-H) 1656 cm-' (CON) 1715 cm-' (COO)
Beispiel 3 : Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-C3-N2-methylidencarboxhydrazid
768 mg 4-Desacetyl-VLB-C 3 -carboxhydrazid werden in 100 ml THF gelöst und mit 20 ml 37%igem wässerigem Formaldehyd versetzt. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird bis zu einem Gel eingedampft, das dann
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Trockne eingedampft. Das erhaltene bräunliche amorphe Pulver, das 4-Desacetyl-VLB-C3 -N2 -methylidencarboxhydrazid enthält, hat die folgenden physikalischen Kennzahlen : M. S. : m/e = 780 (M+), 439,355, 154 I.
R. : breite Bande für Carbonyle u = 1650 bis 1740 cm-'
NMR : 2 neue Signale 6 4, 63 und # 4, 89
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tionsgemisch wird 3 Tage im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft, wodurch 400 mg 4-Desacetyl-VLB-C3-N2-isopropylidencarboxhydrazind mit den folgenden physikalischen Kennzahlen erhalten werden :
M. S. : m/e = 808 (M+), 822,836, 777,750, 751,467, 355,154, 124 I. R. (CHClg) : u = 1730 cm-' (-COOCH3) 1710 cm-' (-N=C-) 1685 cm-' (-COONH)
Die Verbindungen der Formel (I) inhibieren das Wachstum von auf Mäuse transplantierten Tumoren und/oder verlängern das Leben von tumorinokulierten Mäusen.
Zum Nachweis der Wirksamkeit dieser Arzneimittel wurden Versuche durchgeführt, wobei das Mittel gewöhnlich intraperitoneal in einer gegebenen Dosierungshöhe 7 bis 10 Tage verabreicht wurde. Der Umfang des Tumors wurde nach 7 oder 11 Tagen bestimmt, wenn das Arzneimittel das Tumorwachstum inhibierte. Im Fall der Lebensverlängerung wurde die zusätzliche Lebenszeit behandelter Tiere gegenüber der von Kontrolltieren ermittelt.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, bei denen Mäuse mit transplantierten Tumoren erfolgreich mit einer Verbindung der Formel (I) behandelt wurden. In Spalte 1 ist die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 der transplantierte Tumor, in Spalte 3 die Dosishöhe oder der Dosierungshöhenbereich und die Anzahl der Tage, an dem die Dosierung verabreicht wurde, und in Spalte 4 die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums oder die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit angegeben.
Es werden folgende Abkürzungen benutzt :
ROS = Ridgeway-Osteogensarcom,
GLS = Gardner-Lymphosarcom.
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Tabelle :
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<tb>
<tb> prozentuale <SEP> Inhibierung <SEP> oder
<tb> Dosis, <SEP> Verlängerung
<tb> Verbindung <SEP> Tumor <SEP> mg/kgxTage <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> 7 <SEP> Tage
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C3--äthyl-0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> toxisch <SEP> toxisch
<tb> - <SEP> carboxhydrazid <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 25x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> (+) <SEP> toxisch
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C3-N-iso-0, <SEP> 05 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 33
<tb> propylidencarboxhydrazid <SEP> ROS <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 42
<tb> 0, <SEP> 15 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 74
<tb> 0, <SEP> 2-1, <SEP> 0 <SEP> x10 <SEP> toxisch
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C <SEP> 3-N2 <SEP> -äth- <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> toxisch
<tb> ylidencarboxhydrazid <SEP> GLS <SEP> 0,
<SEP> 2 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> 100
<tb> ROS <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> toxisch
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> 100
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C3 <SEP> -N2 <SEP> -meth- <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> toxisch <SEP> toxisch
<tb> ylidencarboxhydrazid <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> 125x <SEP> 10 <SEP> 91 <SEP> 91
<tb> 4-Desacetyl-VLB-C3-N-iso-0, <SEP> 15 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 74
<tb> propylidencarboxhydrazid <SEP> ROS
<tb>
Die neuen Hydrazidderivate der Formel (I) unterscheiden sich in ihrem Antitumorspektrum von VLB, Vincristin und Vindesin sowie dem C4 -N, N-Dialkylglycylester von VLB in der gleichen Weise, in der sich die Antitumorspektren dieser Verbindungen untereinander unterscheiden,
indem einige gegen bestimmte Tumoren oder Klassen von Tumoren stärker wirksam und gegen andere weniger wirksam sind. Bei der klinischen Anwendung einer Verbindung der Formel (I) würde sie jedoch zunächst auf dem gleichen Wege mit dem gleichen Träger gegen die gleichen Arten von Tumoren, wie Vincristin und VLB, angewendet werden. Unterschiede in der Dosierungshöhe würden selbstverständlich auf Grund des Verhältnisses der Wirksamkeit von Vincristin oder VLB einerseits und des neuen Mittels anderseits beim selben experimentellen Tumor bei Mäusen angewendet.
Bei der Anwendung der neuen Hydrazidderivate der Formel (I) als antineoplastische Mittel erfolgt die Verabreichung parenteral. Hiefür werden isotone Lösungen mit einem Gehalt von 1 bis 10 mg/ml einer Verbindung der Formel (I) angewendet. Die Verbindungen werden im Verhältnis von 0, 01 bis'1 mg/kg und vorzugsweise von 0, 1 bis 1 mg/kg Körpergewicht ein- oder zweimal in der Woche oder alle 2 Wochen je nach Wirksamkeit und Toxizität des Mittels angewendet. Eine andere mögliche Methode, zu einer therapeutischen Dosis zu gelangen, beruht auf der Körperoberfläche mit einer Dosis im Bereich von 0, 1 bis 10 mg/m2 Körperoberfläche nach jeweils 3 oder 7 Tagen.
Die klinische Prüfung einer Verbindung der Formel (I) wird nach der Arbeitsweise von S. K. Carter durchgeführt, die in dem Kapitel"Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute" auf S. 242 bis 289 von "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", herausgegeben von Maurice Staquet (Futura Publishing Co., New York. [1973]), beschrieben ist.
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Various naturally occurring vinca rosea alkaloids have been shown to be effective in treating experimental malignancies in animals. These include leurosine (U.S. Patent No. 3,370,057), vincaleukoblastin (vinblastine), hereinafter referred to as VLB (U.S. Patent No. 3,097,137), leuroformin (BE Patent No. 811110); Leurosidine (vinrosidine) and leurocristine (hereinafter referred to as vincristine) (both in U.S. Patent Nos. 3, 205, 220);
Deoxy-VLB "A" and "B", Tetrahedron Letters, 783 [1958]; 4-deacetoxyvinblastine (U.S. Patent No. 3,954,773); 4-deacetoxy-3'-hydroxyvinblastine (U.S. Patent No. 3,944,554); Leurocolombin (U.S. Patent No. 3, 890, 325) and Vincadiolin (U.S. Patent No. 3, 887, 565). Two of these alkaloids, VLB and vincristine, are now commercially available as medicines for the treatment of malignant diseases, particularly leukemias and related diseases, in humans. These two alkaloids are usually administered intravenously.
Chemical modifications of the vinca alkaloids are quite limited. First and foremost, the molecular structures involved are extremely complex, and chemical reactions to modify a particular functional group in the molecule that do not affect other groups are difficult to develop. Secondly, fractions or alkaloids from Vinca rosea have been used to obtain or produce dimeric alkaloids with no desired chemotherapeutic properties, and the determination of their structures has shown that these "inactive" compounds are closely related to the active alkaloids, the difference often only in stereochemistry a single place.
The antineoplastic efficacy is thus apparently limited to very specific basic structures, and the prospects of obtaining more effective drugs by changing these structures appear accordingly low. Successful changes in physiologically active alkaloids include the preparation of 6, 7-dihydro-VLB (US Pat. No. 3,352,868) and the replacement of the acetyl group at C4 (carbon atom 4 of the VLB ring system, see below) reproduced numbered structure) by higher alkanoyl groups or other acyl groups (cf. US Pat. No. 3, 392, 173). Several of these C, derivatives can prolong the life of mice inoculated with P1534 leukemia. One of the
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Tumors have been proven (BE-PS No. 813168).
These compounds are of extremely great interest because, for example, VLB's 3-carboxamides are more effective against Ridgeway-Osteogensarcom and Gardner- - Lymphosarcom than VLB itself, the basic alkaloid from which they are derived. Certain representatives of these amide derivatives actually approach the activity of vincristine against the same tumors. One of the amides, 4-deacetyl-VLB-C3-carboxamide or vindesine, is currently in clinical trials in humans and has been shown to be effective in certain leukemias. In humans, vindesin appears to be less neurotoxic than vincristine and appears to be effective against vincristine-resistant leukemia.
BE-PS No. 813168 states that 4-deacetyl-VLB-C3-carboxhydrazide is an effective anti-tumor agent in the case of transplanted tumors in mice. It is shown to be effective against Ridgeway osteogensarcom, Gardner lymphosarcom and P1534 (J) leukemia.
The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the general formula
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The compounds of formula (I) have been referred to as derivatives of 4-deacetyl-VLB-C3 - carboxhydrazide. The systematic designation of these compounds should still include a "3-descarbomethoxy" term, but this term has been omitted because the term "C-carboxhydrazide" means that the C3-carbomethoxy group has been replaced by VLB.
Another labeling system could also be used; for example, the compounds can be referred to as derivatives of 4-deacetyl-VLB-23-desmethoxy-23-hydrazide, which indicates the replacement of the C23 methoxyl with hydrazide. However, it is preferred to refer to the compounds as C-carboxhydrazide derivatives.
Hydrazine contains two nitrogen atoms, which are numbered in a hydrazide as follows:
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The hydrazide derivatives obtainable according to the invention are all N2 derivatives.
The starting product of formula (IA) used according to the invention is preferably produced as follows:
First 4-deacetyl-VLB-C3-carboxhydrazide is produced by the action of hydrazine on VLB according to BE-PS No. 813168. VLB and hydrazine are heated in a closed reaction vessel using anhydrous ethanol as solvent. Instead, 4-deacetyl-VLB can be reacted with anhydrous hydrazine under the same conditions.
The reaction of hydrazine with VLB itself causes hydrolysis of the acetoxy group at C ,, so that the reaction product is always 4-deacetyl-VLB-C3-carboxhydrazide, regardless of whether VLB or 4-deacetyl-VLB is used as the starting material.
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made with formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde or acetone. These alkylidene derivatives in turn can be hydrogenated, for example with a hydride reducing agent, such as Nah4, whereby the corresponding compound of formula (I), in which R is Cl-C3-alkyl and R 1 is hydrogen, is obtained.
Preparation of the starting material 4-deacetyl-VLB-C3-carboxhydrazid
4-deacetyl-VLB is kept in a closed reaction vessel with a
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The contents are removed from the vessel and the volatile constituents are removed in vacuo. The residue obtained, 4-deacetyl-VLB-C3-carboxhydrazide, is taken up in methylene chloride and the methylene chloride solution is washed with water, separated and dried, after which the methylene chloride is removed by evaporation in vacuo. The residue obtained is dissolved in a solvent mixture of equal parts of chloroform and benzene and chromatographed on silica gel. Benzene-chloroform-triethylamine is used as the eluent to develop the chromatogram.
The initial chromatographic fractions contain unreacted 4-deacetyl VLB. Other fractions contain the Neuss et al. in Tetrahedron Letters, [1968], 783, described 4-deacetyl-18 I -descarbomethoxy-VLB-C-carboxhydrazide. The next fractions, which contain 4-deacetyl-VLB-C3-carboxhydrazide on the basis of their thin-layer chromatogram (TLC), are combined and the solvent is removed in vacuo. The solid obtained melts at 219 to 2200C with decomposition.
The invention is further illustrated by the following examples:
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lidencarboxhydrazid has the following physical characteristics:
M. S.: m / e = 794 (M +) I.R .: u = 1680 cm- '(-CON) 1710 cm-' (COO)
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Ethanol dissolved, after which 500 mg of 96% NaBH4 are added. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. Then 1N HC1 is added until the solution becomes clear.
Then more water is added. The solution is made alkaline with concentrated NH OH and extracted twice with CH Cl. The CH 2Cl2 extracts are dried and evaporated to dryness. The brownish amorphous powder obtained, which contains the 4-deacetyl-VLB-C -N "-ethyl-carboxhydrazide, has the following physical characteristics: Yield = 49 mg.
M. S.: m / e = 796 (M +) I.R .: "= 3460 cm- '(N-H) 1656 cm-' (CON) 1715 cm- '(COO)
Example 3: Preparation of 4-deacetyl-VLB-C3-N2-methylidene carboxhydrazide
768 mg of 4-deacetyl-VLB-C 3 -carboxhydrazide are dissolved in 100 ml of THF and mixed with 20 ml of 37% aqueous formaldehyde. The reaction vessel is closed and stirred overnight at room temperature. The solution obtained is evaporated to a gel, which is then
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Evaporated to dryness. The brownish amorphous powder obtained, which contains 4-deacetyl-VLB-C3 -N2 -methylidenecarboxhydrazide, has the following physical characteristics: M. S.: m / e = 780 (M +), 439.355, 154 I.
R.: wide band for carbonyls u = 1650 to 1740 cm- '
NMR: 2 new signals 6 4, 63 and # 4, 89
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tion mixture is stirred for 3 days in the dark at room temperature. The solution is evaporated to give 400 mg of 4-deacetyl-VLB-C3-N2-isopropylidene carboxhydrazine with the following physical characteristics:
MS: m / e = 808 (M +), 822.836, 777.750, 751.467, 355.154, 124 IR (CHClg): u = 1730 cm- '(-COOCH3) 1710 cm-' (-N = C-) 1685 cm- ' (-COONH)
The compounds of formula (I) inhibit the growth of tumors transplanted to mice and / or prolong the life of tumor-inoculated mice.
Trials have been performed to demonstrate the efficacy of these drugs, with the agent usually administered intraperitoneally at a given dose level for 7 to 10 days. The tumor size was determined after 7 or 11 days when the drug inhibited tumor growth. In the case of life extension, the additional life time of treated animals compared to that of control animals was determined.
The following table summarizes the results of experiments in which mice with transplanted tumors were successfully treated with a compound of the formula (I). In column 1 is the name of the compound, in column 2 the transplanted tumor, in column 3 the dose level or the dose level range and the number of days on which the dose was administered, and in column 4 the percentage inhibition of tumor growth or the percentage prolongation of survival time.
The following abbreviations are used:
ROS = Ridgeway Osteogensarcom,
GLS = Gardner-Lymphosarcom.
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Table :
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<tb>
<tb> percentage <SEP> inhibition <SEP> or
<tb> dose, <SEP> extension
<tb> Compound <SEP> tumor <SEP> mg / kgxdays <SEP> 3 <SEP> days <SEP> 7 <SEP> days
<tb> 4-deacetyl-VLB-C3 - ethyl-0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> toxic <SEP> toxic
<tb> - <SEP> carboxhydrazide <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 25x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> (+) <SEP> toxic
<tb> 4-deacetyl-VLB-C3-N-iso-0, <SEP> 05 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 33
<tb> propylidene carboxhydrazide <SEP> ROS <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 42
<tb> 0, <SEP> 15 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 74
<tb> 0, <SEP> 2-1, <SEP> 0 <SEP> x10 <SEP> toxic
<tb> 4-deacetyl-VLB-C <SEP> 3-N2 <SEP> -äth- <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> toxic
<tb> ylidene carboxhydrazide <SEP> GLS <SEP> 0,
<SEP> 2 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> 100
<tb> ROS <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> toxic
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 9 <SEP> 100
<tb> 4-deacetyl-VLB-C3 <SEP> -N2 <SEP> -meth- <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> toxic <SEP> toxic
<tb> ylidene carboxhydrazide <SEP> GLS <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> 125x <SEP> 10 <SEP> 91 <SEP> 91
<tb> 4-deacetyl-VLB-C3-N-iso-0, <SEP> 15 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 74
<tb> propylidene carboxhydrazide <SEP> ROS
<tb>
The new hydrazide derivatives of the formula (I) differ in their antitumor spectrum from VLB, vincristine and vindesine and in the C4 -N, N-dialkylglycylester of VLB in the same way in which the antitumor spectra of these compounds differ from one another
some are more effective against certain tumors or classes of tumors and less effective against others. In the clinical application of a compound of formula (I), however, it would initially be used in the same way with the same carrier against the same types of tumors as vincristine and VLB. Differences in the dosage level would of course be used due to the ratio of the effectiveness of vincristine or VLB on the one hand and the new agent on the other hand in the same experimental tumor in mice.
When the new hydrazide derivatives of the formula (I) are used as antineoplastic agents, they are administered parenterally. For this, isotonic solutions with a content of 1 to 10 mg / ml of a compound of formula (I) are used. The compounds are used in a ratio of 0.01 to 1 mg / kg and preferably 0.1 to 1 mg / kg body weight once or twice a week or every 2 weeks depending on the effectiveness and toxicity of the agent. Another possible method of reaching a therapeutic dose is based on the body surface with a dose in the range from 0.1 to 10 mg / m 2 body surface after every 3 or 7 days.
The clinical investigation of a compound of formula (I) is carried out according to the method of SK Carter, which is described in the chapter "Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Program of the National Cancer Institute" on p. 242 to 289 of "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", edited by Maurice Staquet (Futura Publishing Co., New York. [1973]).
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