<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spirobenzofuranonverbindungen mit einer neuen Skelettstruktur und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die als Medikamente und Zwischenverbindungen für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden können.
Die neuen Spirobenzofuranonverbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.1
EMI1.2
sein kann, n für 1 oder 2 steht und A ein unsubstituierter oder in Stellung 6 Methoxy-substituierter oder für den Fall, dass n = 1 ist, in Stellung 7 mit -Methyl substituierter Benzolring sein kann.
Als Beispiele für C1-4 -Alkyl amino sind Methylamin, Äthylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, als Beispiele für Di-C-C-Alkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino, Di- - n-propylamino oder Methyläthylamino zu nennen. Als Beispiel für eine C-AlkanoyIaminogruppe werden Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino oder Isobutyrylamino genannt, als Cl 4-Alkan- sulfonylaminogruppe Methansulfonylamino oder Äthansulfonylamino. Als Beispiel für Alkylsubstituenten am Stickstoffatom in der 4-Stellung des 1-Piperazinylrestes werden Methyl und Äthyl, als Beispiel für eine Phenyl-C 1 4-alkylgruppe die Benzylgruppe genannt.
Bevorzugt ist der Benzolring in Stellung 5 oder 6 (Stellung 5 ist besonders bevorzugt) durch Amino, Mono-oder Di-C ,-Alkylamino substituiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin der Ring A und n die oben angeführte Bedeutung haben, einer Reduktion oder reduktiven Alkylierung unterwirft, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin der Ring A und n wie oben definiert sind, einer Alkylierung, gegebenenfalls nach Einführung der Benzyloxycarbonylgruppe als Schutzgruppe und anschliessender Abspaltung derselben, unterzieht oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung (Ib) acyliert, alkansulfoniliert oder die Aminogruppe einer erhaltenen Verbindung (Ib) in eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholinooder 1-Piperazinylgruppe überführt,
wobei letztere in Stellung 4 durch C 1-4 -Alkyl oder Phenyl- -C 1¯4-Alkyl substituiert sein kann und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
mit einem Alkylhalogenid zwecks Mono- oder Dialkylierung erfolgen. Die katalytische Reduktion kann mit einem Katalysator wie z. B. Platinoxyd oder Raneynickel in Gegenwart der vorstehend angeführten Carbonylverbindung durchgeführt werden. Die Umsetzung kann durch folgendes Schema ausgedrückt werden :
EMI2.2
wobei n 1 oder 2 ist und R 1 das vorstehend definierte Mono- oder Dialkylamino darstellt.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, wie z. B. durch Destillieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie od. dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Spiroverbindungen der Formel (I) weisen eine neue Skelettstruktur auf und besitzen hemmende Wirkung gegenüber gastrischer Sekretion, sie sind entzündungsund geschwürbildungshemmend und besitzen analgetische und andere Wirkung bei Menschen und Säugetieren wie z. B. Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hunden und Schweinen und sind wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, akuter oder chronischer Gastritis, Hexenschuss, Arthritis und andern Erkrankungen.
Bei der Verwendung als Arzneimittel können die Verbindungen der Formel (I) gefahrlos peroral oder parenteral entweder wie sie sind oder in Formulierungen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln eingesetzt werden, sie können in geeigneten Dosierungsformen
EMI2.3
beträgt die übliche Dosierung bei der Behandlung von Magengeschwüren oder akuter oder chronischer Gastritis etwa 1 bis 20 mg Verbindung der Formel (1) pro Kilogramm Körpergewicht pro Dosis, die l-bis 3mal täglich zu verabreichen ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (Ia) sind neue Verbindungen und können durch Nitrieren von Spiro- {benzo[ b] furan-2 (3H), l'-cyclopropan} oder der entsprechenden 6-Methoxyverbindungen-die ebenfalls neu sind-oder durch Decarboxylierung einer entsprechend substituierten Verbindung der folgenden Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
hergestellt werden.
Die Decarboxylierung von Verbindungen der Formel (II) wird normalerweise in Gegenwart eines die Decarboxylierung fördernden Katalysators vorgenommen. Als bevorzugte Katalysatoren
EMI3.2
nannt. Die Umsetzung wird üblicherweise innerhalb eines Temperaturbereichs von 100 bis 200 C, vorzugsweise von 140 bis 160 C, vorgenommen, diese Temperaturen können jedoch zur Einstellung der Reaktionsgeschwindigkeit, über- oder unterschritten werden. Die Spülung des Reaktionsgefässes mit einem inerten Gas wie z. B. N : oder Argon trägt oft zur Vermeidung von Nebenreaktionen und zur Verbesserung der Ausbeute bei. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen.
Obgleich jedes beliebige, die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussende Lösungsmittel eingesetzt werden kann, ist es im allgemeinen vorteilhaft, ein Lösungsmittel zu verwenden, dessen Siedepunkt über dem der Reaktionstemperatur liegt, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, N, N-Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid.
Die Verbindungen der Formel (II) können ihrerseits nach folgendem oder einem analogen Reaktionsschema hergestellt werden :
EMI3.3
Die Erfindung wird an Hand der nachstehend angeführten Beispiele in Form eines pharmakologischen Tests, und von Bezugs- und Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Pharmakologischer Test
Die pharmakologische Wirkung der Verbindung der Formel (I) wurde durch Tests auf hemmende Wirkung gegenüber gastrischer Sekretion bei Ratten bestimmt, die Ergebnisse werden nachstehend angeführt.
Nach dem in der Publikation"Gastroenterology", 5, 43 (1945) beschriebenen Verfahren wurde die hemmende Wirkung auf gastrische Sekretion an Ratten mit abgebundenem Pylorus bewertet.
Je 5 männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley von 100 bis 130 g Körpergewicht wurden als Kontrolle und Testgruppe eingesetzt. Die Tiere wurden 18 h vor dem Test nicht gefüttert und bekamen nur Trinkwasser. Der Pylorus jedes Tieres wurde unter Ätheranästesie abgebunden, dann
<Desc/Clms Page number 4>
wurden den Tieren jeder Testgruppe je 50 mg/kg der Testverbindung intraduodenal verabreicht.
3 h nach dem Abbinden wurden die Tiere getötet. Die gastrischen Sektrete der Versuchstiere wurden gesammelt und 10 min bei 3500 Umdr/min zentrifugiert, dann wurde die Menge gemessen. Das Ergeb- nis ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
ICR-Mäusen in Gruppen von je 5 Tieren wurde die Testverbindung oral in Dosierungsmengen von 500 mg/kg verabreicht, um die akute Toxizität zu prüfen. Innerhalb von 7 Tagen verendete keine der Mäuse in einer der Gruppen.
Hemmende Wirkung gegenüber gastrischer Sekretion bei Ratten
EMI4.1
Herstellung von Ausgangsstoffen
Bezugsbeispiel 1 : Einem Gemisch aus 15, 2 g Methylsalicylat, 12 g Natriumhydroxyd und 150 ml N, N-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 25 g a-Brom-Y-butyrolacton zugetropft, und 28 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst, dann wurden 150 ml einer 20%igen, wässerigen Natriumhydroxydlösung zugetropft und die Lösung wurde bei 550C 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml konz. Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag (Salizylsäure) wurde abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd 24 h lang getrocknet und nach Ablauf dieses Zeitraums aus Äthylacetat-n-Hexan (2 : 1) umkristallisiert. Man erhielt 8, 0 g a- [ (2-Carboxyphenyl)-oxy]-y-butyrolacton in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 113 bis 1150C.
(Die Schmelzpunkte wurden in allen folgenden Beispielen wie auch in diesem mittels Heizplatte ermittelt).
Elementaranalyse für CHO ;
EMI4.2
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 46% <SEP> 4, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59. <SEP> 21% <SEP> 4, <SEP> 51% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 2 : Eine Lösung von 16, 6 g Methyl-3-methylsalicylat in 200 ml Dimethylformamid wurde mit 5, 3 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in einer unter dem Handelsnamen Bayol 85 vertriebenen Substanz) versetzt.
Dann wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 18, 2 g a-Brom-Y-butyrolacton in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wurde mit 60 ml einer 20%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt
<Desc/Clms Page number 5>
und das Gemisch wurde bei 50 bis 60 C l h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml konz. Salzsäure angesäuert und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, um die nicht umgesetzte 3-Methylsalicylsäure zu erhalten. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxyd bei 500e 12 h lang getrocknet und nach Ablauf dieses Zeitraums aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 12 g α-[(2-Carboxy-6-methylphenyl)- oXy) -y-butyrolacton in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 129 bis 131 C.
Elementaranalyse für C12H12O5
EMI5.1
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 00% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 3 : 120 ml rauchende Salpetersäure wurden bei nicht mehr als -40 C mit 24, 4 g α-[(2-Carboxy-6-methylphenyl)-oxy]-α-butyrolacton versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt a- [ (2-Carboxy-6- -methyl-4-nitrophenyl)-oxy]-γ-butyrolacton in Form von blassgelben Prismen mit einem Schmp. von 210 C (Zers. ) mit einer Ausbeute von 20, 3 g.
Elementaranalyse für CHON
EMI5.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 25% <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> 4, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 16% <SEP> 3, <SEP> 93% <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 4 : Ein Gemisch aus 1, 3 g a- [ (2-Carboxyphenyl)-oxy]-Y-butyrolacton, 15 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Triäthylamin wurde im Stickstoffgasstrom bei 1400C 3, 5 h lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 32, 5 g Silikagel und Tetrachlorkohlenstoff-Aceton als Eluens (10 : 1) unterworfen.
Die der gewünschten Verbindung entsprechende Fraktion wurde entnommen, bei vermindertem Druck eingeengt und aus n-Hexan-Äthylacetat (3 : 1) umkristallisiert. Man erhielt 633 mg 4',5'-Dihydrospiro-(benzo[b]-furan 2(3H),3'(2'H)- - furan}-2', 3-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 111 bis 111, 5 C.
Elementaranalyse für CHOt
EMI5.3
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64.70% <SEP> 3,955
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 74% <SEP> 3, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiele 5 bis 6 : Folgende Verbindungen wurden nach einem dem in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
EMI5.4
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb>
Bezugs- <SEP> Schmelz- <SEP> Elementaranalyse <SEP>
<tb> beispiel <SEP> punkt
<tb> Nr. <SEP> in'C <SEP> Molekular-obere <SEP> Zeile <SEP> : <SEP> ber. <SEP>
<tb> formel <SEP> untere <SEP> Zeile <SEP> : <SEP> gef.
<tb>
C <SEP> H <SEP> N
<tb> 66, <SEP> 05 <SEP> 4, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 7-CH3 <SEP> 103-104 <SEP> C12H10O4
<tb> 66. <SEP> 31 <SEP> 4.63
<tb> 54, <SEP> 76 <SEP> 3,45 <SEP> 5, <SEP> 32
<tb> 6 <SEP> 5-NO2,7-CH3 <SEP> 127-130 <SEP> C12H2O5N
<tb> 55, <SEP> 00 <SEP> 3. <SEP> 24 <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP>
<tb>
EMI6.2
Bezugsbeispiel 8 : Einer Lösung von 0, 408 g 4'.5'-Dihydrospiro-(benzo[b]furan-2-(3H),3'(2'H)- -furan)-2',3-dion in 3 ml konz. Schwefelsäure wurde ein Gemisch aus 0, 35 ml Salpetersäure (d = 1. 42) und 0,36 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung zugetropft und das Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhielt 4',5'-Dihydro-5-nitrospiro {benzo[b]furan-2(3H), 3'(2'H)-furan]-2',3-dion, Fp. 199 bis 200 C.
Elementaranalyse für C.. H7NO.
EMI6.3
<tb>
<tb>
C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 02% <SEP> 2, <SEP> 83% <SEP> 5, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 89% <SEP> 2, <SEP> 65% <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 9 : Ein Gemisch aus 1, 75 g 4',5'-Dihydrospiro{benzo[b]-furan-2(3H),3'(2'H)- - furan}-2', 3-dion, 552 mg Natriumchlorid und 9 ml Dimethylsulfoxyd wurde im Stickstoffstrom bei
EMI6.4
EMI6.5
<tb>
<tb> (3 <SEP> :C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 99% <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 71% <SEP> 4, <SEP> 96% <SEP>
<tb>
Folgende Verbindungen wurden nach dem im Bezugsbeispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
EMI6.6
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb>
<tb>
Bezugs- <SEP> Schmelz- <SEP> Elementaranalyse <SEP>
<tb> beispiel <SEP> punkt
<tb> Nr. <SEP> C <SEP> Molekular- <SEP> obere <SEP> Reihe <SEP> : <SEP> ber. <SEP>
<tb> formel <SEP> untere <SEP> Reihe <SEP> : <SEP> gef.
<tb>
C <SEP> H <SEP> N
<tb> 75, <SEP> 84 <SEP> 5, <SEP> 79 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 7-CH2 <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 129 <SEP> CHllH1002 <SEP>
<tb> 75, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP>
<tb> 58, <SEP> 54 <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 83
<tb> 11 <SEP> 5-NO, <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> C1oH7NO, <SEP>
<tb> 58, <SEP> 85 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 60, <SEP> 27 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 6, <SEP> 39 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 5-NO2,7-CH3 <SEP> 160-162 <SEP> C11H2O4N
<tb> 60,17 <SEP> 4,14 <SEP> 6,48
<tb>
Bezugsbeispiel 13 : In 30 ml Essigsäureanhydrid wurden 0, 94 g Spir-{benzo[b]furan-2(3H),- 1'-cyclopropan} -3-on gelöst und bei 60 bis 700C mit 5, 6 g Kupfernitrat versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel in 2 Anteile fraktioniert.
EMI7.2
107 bis 110 C erhalten wurde.
Elementaranalyse für Cn H ? N04
EMI7.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 44% <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 85% <SEP> 3, <SEP> 50% <SEP> 6, <SEP> 68% <SEP>
<tb>
2) Die zweite Fraktion wurde aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 7-Nitrospiro- -{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 131 bis 134 C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C10H7NO4
EMI7.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 44% <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 42% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 14 : 70 ml rauchende Salpetersäure, die vorher auf-50 bis-60 C gekühlt worden war, wurden mit kleinen Anteilen von Spiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (7,0 g) versetzt. Nach 20 min langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 5-Nitro-spiro{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von farblosen Prismen mit einem Schmp. von 107 bis 110 C in einer Ausbeute von 7, 3 g. Dieses Produkt zeigte gute Übereinstimmung mit den nach Bezugsbeispiel 13 hergestellten Kristallen.
Die bei der Umkristallisierung anfallende Mutterlauge wurde zur Reinigung der Säulenchromatographie unter Silikagel unterworfen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5, 7-Dinitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 158 bis 1610C erhalten wurden.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 01% <SEP> 2, <SEP> 42% <SEP> 11, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 03% <SEP> 2, <SEP> 33% <SEP> 11, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 15 : 5, 4 g 6-Methoxyspiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurden in einem Gemisch von 25 ml Essigsäureanhydrid und 7 ml Eisessig gelöst. Dann wurden dem Gemisch bei einer konstanten Reaktionstemperatur von 10 bis 15 C 3 ml rauchender Salpetersäure (d = 1, 52) zugetropft.
Nach 30 min langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6-Methoxy-5-nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassgelben Prismen mit einem Schmp. von 160 bis 163 C in einer Ausbeute von 4, 5 g.
Elementaranalyse für C 11 H. NOs
EMI8.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 17% <SEP> 3, <SEP> 86% <SEP> 5, <SEP> 96% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 44% <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 16 : 2 ml rauchender Salpetersäure (d = 1, 52) wurden bei -500C unter Rühren mit 190 mg 6-Methoxyspiro-{benzo[b]furan-2(3H,1'-cyclopropan}-3-on versetzt. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und darauf wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und darauf mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert.
Man erhielt 20 mg 6-Methoxy-5,7-dinitrospiro-{benzo[b]furan-2-(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassgelben
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 88% <SEP> 10, <SEP> 00% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 86% <SEP> 2, <SEP> 79% <SEP> 9, <SEP> 83% <SEP>
<tb>
Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Beispiel 1 : Eine Lösung von 5-Nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on (7,2 g) in Äthanol wurde in Gegenwart von Platindioxyd in einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach beendeter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert und der Rückstand mit einer kleinen Menge HCl-Diäthyläther versetzt und darauf aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2-(3H),1'-cyclopropan)-3-on-Hydrochlorid in Form von hellbraunen Nadeln mit einem Schmp. von 139 bis 1420C.
EMI8.6
EMI8.7
<tb>
<tb>
HC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 75% <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 67% <SEP> 4, <SEP> 83% <SEP> 6, <SEP> 67% <SEP>
<tb>
Beispiel 2: 2-Nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurde wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on in Form von blassbraunen Kristallen mit einem Schmp. von 135, 80C.
Elementaranalyse für CHisOtN
EMI8.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68,56% <SEP> 5,18% <SEP> 8,00%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 42% <SEP> 5, <SEP> 11% <SEP> 7, <SEP> 74% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel 3 : 1, 0 g 6-Methoxy-5-nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 415 mg 5-Amino-6-methoxyspiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassbraunen Kristallen mit einem Schmp. von 175 bis 177 C.
Elementaranalyse für CHNO,
EMI9.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64,38% <SEP> 5,40 <SEP> 6,83%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 39% <SEP> 5, <SEP> 49% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : 219 mg 7-Methyl-5-nitrospiro-{benzo[b]furan-2-(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurden der in Beispiel 22 beschriebenen katalytischen Reduktion unterworfen und das Reaktionsprodukt
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> [b] <SEP> furan-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 82% <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 66% <SEP> 5, <SEP> 71% <SEP> 7, <SEP> 43% <SEP>
<tb>
EMI9.4
dioxyd und 20 ml Äthanol wurden 1 1/4 h lang bei atmosphärischem Druck im Wasserstoffstrom gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Oxalsäure versetzt und der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert. Das Pulver wurde in Äthanol gelöst und die äthanolische Lösung zur Entfärbung mit Aktivkohle versetzt, dann wurde
EMI9.5
EMI9.6
<tb>
<tb>
7-Diaminospiro-ibenzo-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52,17% <SEP> 5,17 <SEP> 11,06%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 12% <SEP> 4, <SEP> 69% <SEP> 10, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
Bei Verwendung von Salzsäure an Stelle von Oxalsäure in dem vorstehend beschriebenen Ver-
EMI9.7
EMI9.8
<tb>
<tb>
7-Diaminospiro- <SEP> {benzo <SEP> [b] <SEP> furan-2 <SEP> (3H), <SEP> 1'-cyclopropan}-3-on-Hydrochlorid-Mono-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 08% <SEP> 5, <SEP> 35% <SEP> 11, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 80% <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> 11, <SEP> 64% <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : Eine Lösung von 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (1,35 g), erhalten nach Beispiel 1, in Pyridin (13, 5 ml) wurde mit Benzyloxycarbonylchlorid (30% Toluollösung, 7 g) unter Eiskühlung versetzt, das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 14 ml mit Eis gekühlte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-Benzyloxycarbonylaminospiro- Lbenzo[b]furan-2 (3H), I'-cyclopropan} -3-on in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 118 bis 1190C in einer Ausbeute von 1, 57 g erhalten wurden.
Eine Lösung dieses Produktes in 30 ml Aceton wurde mit 0, 57 g Kaliumhydroxyd in Pulverform und 1 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 min und darauf bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
in einer Ausbeute von 1, 44 g.
Dieses Produkt wurde in 129 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle im Wasserstoffgasstrom 30 min lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und darauf mit HCl-Diäthyläther versetzt, wobei 5-Methylaminospiro-{benzo[b]furan- - 2 (3H), I'-cyclopropan} -3-on-Hydrochlorid in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 141 bis 144 C erhalten wurde.
Elementaranalyse für CllHll02N. HCl. l/2 H20
EMI10.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 29% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 38% <SEP> 5, <SEP> 15% <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
EMI10.3
der Lösung 1, 52 g Lithiumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums mit Essigsäure neutralisiert und 2, 5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt, das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Silikagel unterworfen
EMI10.4
in Form von hellbraunen Nadeln mit einem Schmp. von 136 bis 140 C in einer Ausbeute von 0, 546 g erhalten wurden.
NMR (D, 0) 6 : 1, 67 (2H, m, CH2), 1, 93 (2H, m. CH2), 3, 37 (6H, s, CH,), 7, 43 (IH, d, aromat.
Ring H), 7, 93 (2H, m. aromat. Ring H)
Elementaranalyse für CHON. HCl
EMI10.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 13% <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 19% <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP>
<tb>
EMI10.6
:37%iges Formalin, 30 ml Essigsäure, 3 g Platindioxyd und 500 ml Äthanol wurde bei einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm3 bei Raumtemperatur der Reduktion unterworfen. Nach beendeter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform gelöst, mit 2N NaOH und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die entstandene ölige Substanz aus Äthanol kristallisiert, wobei 26 g 5-Dimnethylaminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von gelben, kubischen Kristallen mit einem Schmp. von 96, 5 bis 97, 5 C erhalten wurden.
Elementaranalyse für CHON
EMI10.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP> 6, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 06% <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
Beispiel 9: 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (1,75 g), erhalten nach Beispiel 1, und Acetaldehyd (3 ml) wurden in 105 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde 22 h lang im Wasserstoffstrom in Gegenwart von Platindioxyd gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie
<Desc/Clms Page number 11>
über Silikagel unterworfen. Als Eluens wurde Tetrachlorkohlenstoff-Äthylacetat (10 : 1) eingesetzt.
Die erste Fraktion wurde durch Zugabe von mit Hel gesättigtem Äther in das Hydrochlorid übergeführt, dieses wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 5-Diäthylaminospiro- {benzo- [b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on-Hydrochlorid in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 172 bis 176 C in einer Ausbeute von 0, 86 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für C14H17O2N.HCl
EMI11.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 80% <SEP> 6, <SEP> 78% <SEP> 5, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 79% <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP>
<tb>
Die zweite Fraktion wurde durch Zugabe von mit HCl-gesättigtem Äther in das Hydrochlorid übergeführt, dieses wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 5-Äthylaminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on-Hydrochlorid 1/4 Hydrat in Form von blassgelben Nadeln mit einem
EMI11.2
EMI11.3
<tb>
<tb> 129C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 02% <SEP> 5, <SEP> 98% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 94% <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP>
<tb>
Beispiel 10 :
Ein Gemisch aus 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (3,0 g), erhalten nach Beispiel 1, 1, 4-Dibrombutan (3, 7 g), Natriumhydrogencarbonat (2, 89 g) und N, N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Die erste so erhaltene Fraktion wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1, 74 g gelbe Kristalle erhalten wurden. Nach Zugabe von HCl- - Diäthyläther wurde das Produkt aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-d-Pyrrolidinyl)-spiro- -{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on-Hydrochlorid.
Fp. 1360C erhalten wurde.
EMI11.4
EMI11.5
<tb>
<tb>
HClC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63,27% <SEP> 6,07% <SEP> 5,27%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63,26% <SEP> 6,10% <SEP> 5,26%
<tb>
Beispiel 11 : Eine Suspension von 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan-3-on (2, 62 g), erhalten nach Beipsiel 1. Bis-(2-jodäthyl)-äther (5.4 g) und Natriumbicarbonat (3, 75 g) in N, N-Dimethylformamid (150 ml) wurde bei 120 bis 140 C 2 1/2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Silikagel unterworfen und mit Chloroform-Äthanol (99 : 1) eluiert.
Das Eluat wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt, wobei gelbe Kristalle erhalten wurden (1, 12 g), die mit HCl-Äther versetzt und dann aus Äthanoläther umkristallisiert wurden, wobei 5-Morpholinspiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan)-3-on-Hydrochlorid in Form von blassbraunen Nadeln mit einem Schmp. von 128 bis 131 C in einer Ausbeute von 0, 927 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für CHisON. HCl
EMI11.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 68% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 59% <SEP> 5, <SEP> 60% <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP>
<tb>
Beispiel 12: 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on (1,75 g), erhalten nach Beispiel 1, wurde mit N-Benzyl-s,s'-dijoddiäthylamin (6,8 g) und Natriumbicarbonat (4 g) nach
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
bis 125, 5 C in einer Ausbeute von 0, 831 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für C21H22O2N2
EMI12.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 42% <SEP> 6, <SEP> 63% <SEP> 8, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 26% <SEP> 6, <SEP> 78% <SEP> 8, <SEP> 41% <SEP>
<tb>
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb>
: <SEP> 5-Aminospiro- <SEP> {benzo[b <SEP> ]furan-2 <SEP> (3H), <SEP> I'-cyclopropan} <SEP> -3-on <SEP> (1, <SEP> 75C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 20% <SEP> 6, <SEP> 24% <SEP> 7, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 00% <SEP> 6, <SEP> 56% <SEP> 7, <SEP> 24% <SEP>
<tb>
EMI12.5
: 5-Aminospiro- {benzo [b ]furan-2 (3H), I'-cyclopropan} -3-on (0, 875propan}-3-on in Form von gelben Prismen mit einem Schmp. von 211 bis 212 C in einer Ausbeute von 0, 426 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für CHON
EMI12.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 35% <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP> 6, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
Beispiel 15 : Eine Lösung von 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (0,519 g), erhalten nach Beispiel 1, in Pyridin (5 ml) wurde unter Eiskühlung mit Methansulfonylchlorid (0, 28 ml) versetzt und darauf gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gekühlte, verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-Methylsulfonylaminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan]-3-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 152 bis 1540C in einer Ausbeute von 0, 38 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für CHONS
EMI12.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 16% <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> 5, <SEP> 53% <SEP> 12, <SEP> 66% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 20% <SEP> 4, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 32% <SEP> 12, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
Beispiel für ein verabreichungsfertiges Präparat :
Bei Verwendung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung als geschwürbildungshemmendes Mittel kann folgendes Präparat eingesetzt werden :
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> (1) <SEP> 5-Dimethylaminospiro- <SEP> {benzo[b]furan- <SEP>
<tb> - <SEP> 2 <SEP> (3H), <SEP> 1'-cyclopropan} <SEP> -3-on <SEP> 50 <SEP> g
<tb> (2) <SEP> Lactose <SEP> 100 <SEP> g
<tb> (3) <SEP> Cellulose <SEP> (fein <SEP> gepulvert) <SEP> 45 <SEP> g
<tb> (4) <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 1000 <SEP> Kapseln <SEP> 200 <SEP> g
<tb>
Alle Materialien wurden vermischt und in 1000 Gelatinekapseln (Nr. 3 gemäss Japanischer Pharmakopoeia, 8. Auflage) gefüllt, jede Kapsel enthielt 50 mg (l).
PATENTANSPRÜCHE :
EMI13.3
EMI13.4
EMI13.5
sein kann, n für 1 oder 2 steht und A ein unsubstituierter oder in Stellung 6 Methoxy-substituierter oder für den Fall, dass n = 1 ist, in Stellung 7 mit -Methyl substituierter Benzolring sein kann, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI13.6
worin der Ring A und n die oben angeführte Bedeutung haben, einer Reduktion oder reduktiven Alkylierung unterwirft, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI13.7
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new spirobenzofuranone compounds with a new skeletal structure and their pharmaceutically acceptable acid addition salts which can be used as medicaments and intermediate compounds for the production of medicaments.
The new spirobenzofuranone compounds have the general formula
EMI1.1
EMI1.2
can be, n is 1 or 2 and A can be an unsubstituted or methoxy-substituted in position 6 or, if n = 1, in position 7 benzene ring substituted with methyl.
Examples of C1-4-alkylamino are methylamine, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, examples of di-C-C-alkylamino include dimethylamino, diethylamino, di- - n-propylamino or methylethylamino. Examples of a C-alkanoylamino group are acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino or isobutyrylamino, and methanesulfonylamino or ethanesulfonylamino as the Cl 4-alkanesulfonylamino group. Methyl and ethyl are mentioned as examples of alkyl substituents on the nitrogen atom in the 4-position of the 1-piperazinyl radical, and the benzyl group as examples of a phenyl-C 1 4-alkyl group.
The benzene ring in position 5 or 6 (position 5 is particularly preferred) is preferably substituted by amino, mono- or di-C, -alkylamino.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula
EMI1.3
wherein the ring A and n have the meaning given above, a reduction or reductive alkylation, if desired, a compound of the general formula obtained
EMI1.4
wherein the ring A and n are as defined above, alkylation, optionally after introduction of the benzyloxycarbonyl group as a protective group and subsequent cleavage thereof, or if necessary acylated a compound (Ib) obtained, alkanesulfonilized or the amino group of a compound (Ib) obtained in a 1 -Pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or 1-piperazinyl group,
the latter in position 4 may be substituted by C 1-4 alkyl or phenyl- C 1 -4 alkyl and, if desired, convert a compound of the formula (I) thus obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
with an alkyl halide for mono- or dialkylation. The catalytic reduction can be carried out with a catalyst such as e.g. B. platinum oxide or Raney nickel in the presence of the above carbonyl compound. The implementation can be expressed by the following scheme:
EMI2.2
where n is 1 or 2 and R 1 represents the mono- or dialkylamino defined above.
The compounds of formula (I) can be isolated and purified from the reaction mixture by conventional methods, such as. B. by distillation, recrystallization, column chromatography or the like.
The spiro compounds of formula (I) obtainable according to the invention have a new skeletal structure and have an inhibitory effect on gastric secretion, they are anti-inflammatory and ulcerative and have analgesic and other effects in humans and mammals such as e.g. B. rats, mice, guinea pigs, dogs and pigs and are valuable medicines for the treatment of gastric ulcers, acute or chronic gastritis, lumbago, arthritis and other diseases.
When used as medicaments, the compounds of formula (I) can be used safely orally or parenterally either as they are or in formulations with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, and they can be used in suitable dosage forms
EMI2.3
In the treatment of gastric ulcers or acute or chronic gastritis, the usual dosage is about 1 to 20 mg of compound of the formula (1) per kilogram of body weight per dose, which is to be administered 1-3 times a day.
The starting compounds of formula (Ia) are new compounds and can be obtained by nitrating spiro-{benzo [b] furan-2 (3H), l'-cyclopropane} or the corresponding 6-methoxy compounds - which are also new - or by decarboxylation of one correspondingly substituted compound of the following formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
getting produced.
The decarboxylation of compounds of the formula (II) is normally carried out in the presence of a catalyst which promotes the decarboxylation. As preferred catalysts
EMI3.2
called. The reaction is usually carried out within a temperature range from 100 to 200 ° C., preferably from 140 to 160 ° C., but these temperatures can be exceeded or fallen below in order to set the reaction rate. The purging of the reaction vessel with an inert gas such as. B. N: or argon often helps to avoid side reactions and improve yield. The reaction is usually carried out in a suitable solvent.
Although any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, it is generally advantageous to use a solvent whose boiling point is above the reaction temperature, such as. B. dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or hexamethylphosphoramide.
The compounds of formula (II) can in turn be prepared according to the following or an analogous reaction scheme:
EMI3.3
The invention is explained in more detail using the examples given below in the form of a pharmacological test, and of reference and exemplary embodiments.
Pharmacological test
The pharmacological activity of the compound of formula (I) was determined by tests for inhibitory activity against gastric secretion in rats, the results are shown below.
According to the method described in the publication "Gastroenterology", 5, 43 (1945), the inhibitory effect on gastric secretion in rats with a set pylorus was assessed.
5 male rats of the Sprague-Dawley strain of 100 to 130 g body weight were used as a control and test group. The animals were not fed 18 hours before the test and were given drinking water only. The pylorus of each animal was tied under ether anesthesia, then
<Desc / Clms Page number 4>
50 mg / kg of the test compound were administered intraduodenally to the animals of each test group.
The animals were sacrificed 3 hours after setting. The gastric secretions of the test animals were collected and centrifuged for 10 min at 3500 rpm, then the amount was measured. The result is shown in the following table.
ICR mice in groups of 5 animals were administered the test compound orally in doses of 500 mg / kg to test the acute toxicity. None of the mice in any of the groups died within 7 days.
Inhibitory effect on gastric secretion in rats
EMI4.1
Production of raw materials
Reference Example 1: 25 g of a-bromo-Y-butyrolactone were added dropwise to a mixture of 15.2 g of methyl salicylate, 12 g of sodium hydroxide and 150 ml of N, N-dimethylformamide while cooling with ice, and the mixture was stirred at room temperature for 28 hours. The reaction mixture was acidified by adding dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 ml of methanol, then 150 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise, and the solution was stirred at 550C for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated with 60 ml. Acidified with hydrochloric acid, the precipitate formed (salicylic acid) was filtered off and the filtrate was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
The residue was dried in vacuo over phosphorus pentoxide for 24 h and after this period recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (2: 1). 8.0 g of a- [(2-carboxyphenyl) -oxy] -y-butyrolactone were obtained in the form of colorless needles with a melting point of 113 to 1150 ° C.
(The melting points were determined in all the following examples as in this using a hot plate).
Elemental analysis for CHO;
EMI4.2
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 59, <SEP> 46% <SEP> 4, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 59. <SEP> 21% <SEP> 4, <SEP> 51% <SEP>
<tb>
Reference example 2: A solution of 16.6 g of methyl 3-methyl salicylate in 200 ml of dimethylformamide was mixed with 5.3 g of sodium hydride (50% suspension in a substance sold under the trade name Bayol 85).
A solution of 18.2 g of a-bromo-Y-butyrolactone in 10 ml of dimethylformamide was then added dropwise with ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 10 hours, after which time was diluted with a small amount of water and distilled to remove the solvent under reduced pressure.
The residue was mixed with 60 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution
<Desc / Clms Page number 5>
and the mixture was stirred at 50 to 60 C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated with 40 ml. Hydrochloric acid acidified and the precipitated crystals were filtered off to obtain the unreacted 3-methylsalicylic acid. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and distilled to remove the solvent under reduced pressure.
The residue was dried over phosphorus pentoxide at 500e for 12 hours and after this period recrystallized from ethyl acetate-hexane. 12 g of α - [(2-carboxy-6-methylphenyl) - oXy) -y-butyrolactone were obtained in the form of colorless needles with a melting point of 129 to 131 C.
Elemental analysis for C12H12O5
EMI5.1
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 61, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 61, <SEP> 00% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
Reference Example 3: 120 ml of fuming nitric acid were added with 24.4 g of α - [(2-carboxy-6-methylphenyl) -oxy] - α-butyrolactone at not more than -40 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and the precipitated crystals were filtered off, washed with water and dried. The crystals were recrystallized from methanol. A- [(2-carboxy-6-methyl-4-nitrophenyl) -oxy] - γ-butyrolactone was obtained in the form of pale yellow prisms with a melting point of 210 ° C. (decomp.) With a yield of 20.3 G.
Elemental analysis for CHON
EMI5.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 51, <SEP> 25% <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> 4, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 51, <SEP> 16% <SEP> 3, <SEP> 93% <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
Reference Example 4: A mixture of 1.3 g of a- [(2-carboxyphenyl) oxy] -Y-butyrolactone, 15 ml of acetic anhydride and 3 ml of triethylamine was stirred in a nitrogen gas stream at 1400 ° C. for 3.5 hours, after which the period had ended the solvents are distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using 32.5 g of silica gel and carbon tetrachloride-acetone as the eluent (10: 1).
The fraction corresponding to the desired compound was removed, concentrated under reduced pressure and recrystallized from n-hexane-ethyl acetate (3: 1). 633 mg of 4 ', 5'-dihydrospiro- (benzo [b] -furan 2 (3H), 3' (2'H) - - furan} -2 ', 3-dione were obtained in the form of colorless needles with an mp from 111 to 111.5 C.
Elemental analysis for CHOt
EMI5.3
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 64.70% <SEP> 3,955
<tb> Found <SEP>: <SEP> 64, <SEP> 74% <SEP> 3, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
Reference Examples 5 to 6: The following compounds were prepared by a method similar to that described in Reference Example 4.
EMI5.4
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb>
Reference <SEP> melting <SEP> elementary analysis <SEP>
<tb> example <SEP> point
<tb> No. <SEP> in'C <SEP> Molecular Upper <SEP> line <SEP>: <SEP> ber. <SEP>
<tb> formula <SEP> lower <SEP> line <SEP>: <SEP> found
<tb>
C. <SEP> H <SEP> N
<tb> 66, <SEP> 05 <SEP> 4, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 7-CH3 <SEP> 103-104 <SEP> C12H10O4
<tb> 66. <SEP> 31 <SEP> 4.63
<tb> 54, <SEP> 76 <SEP> 3.45 <SEP> 5, <SEP> 32
<tb> 6 <SEP> 5-NO2,7-CH3 <SEP> 127-130 <SEP> C12H2O5N
<tb> 55, <SEP> 00 <SEP> 3. <SEP> 24 <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP>
<tb>
EMI6.2
Reference Example 8: A solution of 0, 408 g of 4'.5'-dihydrospiro- (benzo [b] furan-2- (3H), 3 '(2'H) - -furan) -2', 3-dione in 3 ml conc. Sulfuric acid was a mixture of 0.35 ml of nitric acid (d = 1. 42) and 0.36 ml of conc. Sulfuric acid was added dropwise with ice cooling and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water and the precipitated crystals were filtered off, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate.
This gave 4 ', 5'-dihydro-5-nitrospiro {benzo [b] furan-2 (3H), 3' (2'H) -furan] -2 ', 3-dione, mp 199 to 200 C.
Elementary analysis for C .. H7NO.
EMI6.3
<tb>
<tb>
C. <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 53, <SEP> 02% <SEP> 2, <SEP> 83% <SEP> 5, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 89% <SEP> 2, <SEP> 65% <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP>
<tb>
Reference Example 9: A mixture of 1.75 g of 4 ', 5'-dihydrospiro {benzo [b] -furan-2 (3H), 3' (2'H) - - furan} -2 ', 3-dione, 552 mg of sodium chloride and 9 ml of dimethyl sulfoxide were added in a stream of nitrogen
EMI6.4
EMI6.5
<tb>
<tb> (3rd <SEP>: C <SEP> H
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 74, <SEP> 99% <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 74, <SEP> 71% <SEP> 4, <SEP> 96% <SEP>
<tb>
The following compounds were prepared by the similar procedure described in Reference Example 9.
EMI6.6
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb>
<tb>
Reference <SEP> melting <SEP> elementary analysis <SEP>
<tb> example <SEP> point
<tb> No. <SEP> C <SEP> molecular <SEP> upper <SEP> row <SEP>: <SEP> ber. <SEP>
<tb> formula <SEP> lower <SEP> row <SEP>: <SEP> found
<tb>
C. <SEP> H <SEP> N
<tb> 75, <SEP> 84 <SEP> 5, <SEP> 79 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 7-CH2 <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 129 <SEP> CHllH1002 <SEP>
<tb> 75, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP>
<tb> 58, <SEP> 54 <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 83
<tb> 11 <SEP> 5-NO, <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> C1oH7NO, <SEP>
<tb> 58, <SEP> 85 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 60, <SEP> 27 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 6, <SEP> 39 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 5-NO2,7-CH3 <SEP> 160-162 <SEP> C11H2O4N
<tb> 60.17 <SEP> 4.14 <SEP> 6.48
<tb>
Reference example 13: 0.94 g of spir- {benzo [b] furan-2 (3H), -1'-cyclopropan} -3-one was dissolved in 30 ml of acetic anhydride and 5.6 g of copper nitrate were added at 60 to 700 ° C. The solution was stirred overnight. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water, dried and distilled to remove the solvent. The residue was fractionated into 2 portions by column chromatography over silica gel.
EMI7.2
107 to 110 C was obtained.
Elemental analysis for Cn H? N04
EMI7.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 44% <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 85% <SEP> 3, <SEP> 50% <SEP> 6, <SEP> 68% <SEP>
<tb>
2) The second fraction was recrystallized from ethyl acetate-hexane, 7-nitrospiro- - {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one in the form of colorless needles with a melting point of 131 up to 134 C were obtained.
Elemental analysis for C10H7NO4
EMI7.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 44% <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 42% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Reference Example 14: 70 ml of fuming nitric acid, which had previously been cooled to -50 to -60 ° C., were mixed with small amounts of spiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one ( 7.0 g) was added. After stirring for 20 minutes, the reaction mixture was poured into ice water and the precipitated crystals were filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol.
5-Nitro-spiro {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one was obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 107 to 110 C in a yield of 7.3 g . This product showed good agreement with the crystals produced according to Reference Example 13.
The mother liquor obtained during the recrystallization was subjected to purification of the column chromatography under silica gel and recrystallized from methanol, 5, 7-dinitrospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one in the form of pale yellow needles with a mp of 158 to 1610C were obtained.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 48, <SEP> 01% <SEP> 2, <SEP> 42% <SEP> 11, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 48, <SEP> 03% <SEP> 2, <SEP> 33% <SEP> 11, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
Reference Example 15: 5.4 g of 6-methoxyspiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one were dissolved in a mixture of 25 ml of acetic anhydride and 7 ml of glacial acetic acid. Then 3 ml of fuming nitric acid (d = 1.52) were added dropwise to the mixture at a constant reaction temperature of 10 to 15 ° C.
After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was poured into ice water. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol. 6-Methoxy-5-nitrospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one was obtained in the form of pale yellow prisms with a melting point of 160 to 163 C in a yield of 4 , 5 g.
Elemental analysis for C 11 H. NOs
EMI8.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 56, <SEP> 17% <SEP> 3, <SEP> 86% <SEP> 5, <SEP> 96% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 56, <SEP> 44% <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP>
<tb>
Reference Example 16: 2 ml of fuming nitric acid (d = 1, 52) were mixed with 190 mg of 6-methoxyspiro- {benzo [b] furan-2 (3H, 1'-cyclopropan} -3-one with stirring at -500C The reaction mixture was poured into ice water for 10 minutes and then extracted with ethyl acetate, the extraction solution was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the crystals obtained after evaporation of the solvent were recrystallized from methanol.
20 mg of 6-methoxy-5,7-dinitrospiro- {benzo [b] furan-2- (3H), 1'-cyclopropan} -3-one were obtained in the form of pale yellow
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 47, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 88% <SEP> 10, <SEP> 00% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 46, <SEP> 86% <SEP> 2, <SEP> 79% <SEP> 9, <SEP> 83% <SEP>
<tb>
Preparation of compounds of formula (I)
Example 1: A solution of 5-nitrospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropane) -3-one (7.2 g) in ethanol was stirred in a hydrogen stream in the presence of platinum dioxide. After the hydrogen absorption had ended, the catalyst was filtered off and the residue was mixed with a small amount of HCl diethyl ether and then recrystallized from ethanol.
5-Aminospiro- {benzo [b] furan-2- (3H), 1'-cyclopropan) -3-one hydrochloride was obtained in the form of light brown needles with a melting point of 139 to 1420C.
EMI8.6
EMI8.7
<tb>
<tb>
HC <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 56, <SEP> 75% <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 56, <SEP> 67% <SEP> 4, <SEP> 83% <SEP> 6, <SEP> 67% <SEP>
<tb>
Example 2: 2-Nitrospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one was reacted as described in Example 1 and the reaction product was recrystallized from ethanol. 7-Aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan) -3-one was obtained in the form of pale brown crystals with a melting point of 135.80C.
Elemental analysis for CHisOtN
EMI8.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 68.56% <SEP> 5.18% <SEP> 8.00%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 68, <SEP> 42% <SEP> 5, <SEP> 11% <SEP> 7, <SEP> 74% <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 9>
Example 3: 1.0 g of 6-methoxy-5-nitrospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one was reacted according to the procedure described in Example 1 and the reaction product was removed Recrystallized ethanol. 415 mg of 5-amino-6-methoxyspiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one were obtained in the form of pale brown crystals with a melting point of 175 to 177 C.
Elemental analysis for CHNO,
EMI9.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 64.38% <SEP> 5.40 <SEP> 6.83%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 64, <SEP> 39% <SEP> 5, <SEP> 49% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
Example 4: 219 mg of 7-methyl-5-nitrospiro- {benzo [b] furan-2- (3H), 1'-cyclopropan} -3-one were subjected to the catalytic reduction described in Example 22 and the reaction product
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> [b] <SEP> furan-C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 69, <SEP> 82% <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 69, <SEP> 66% <SEP> 5, <SEP> 71% <SEP> 7, <SEP> 43% <SEP>
<tb>
EMI9.4
dioxide and 20 ml of ethanol were stirred for 1 1/4 hours at atmospheric pressure in a stream of hydrogen. Then the reaction mixture was mixed with oxalic acid and the catalyst was filtered off.
The filtrate was concentrated to a volume of about 3 ml under reduced pressure. The concentrate was mixed with ether and the resulting powder was filtered off. The powder was dissolved in ethanol and the ethanol solution was decolorized with activated carbon, then
EMI9.5
EMI9.6
<tb>
<tb>
7-diaminospiro-ibenzo-C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 52.17% <SEP> 5.17 <SEP> 11.06%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 12% <SEP> 4, <SEP> 69% <SEP> 10, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
When using hydrochloric acid instead of oxalic acid in the process described above
EMI9.7
EMI9.8
<tb>
<tb>
7-diaminospiro- <SEP> {benzo <SEP> [b] <SEP> furan-2 <SEP> (3H), <SEP> 1'-cyclopropane} -3-one hydrochloride mono-C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 49, <SEP> 08% <SEP> 5, <SEP> 35% <SEP> 11, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 48, <SEP> 80% <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> 11, <SEP> 64% <SEP>
<tb>
Example 6: A solution of 5-aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one (1.35 g), obtained according to Example 1, in pyridine (13.5 ml ) with benzyloxycarbonyl chloride (30% toluene solution, 7 g) while cooling with ice, the mixture was stirred for 1 h. The reaction mixture was poured into 14 ml of ice-cooled hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to remove the solvent.
The residue was recrystallized from ethanol, whereby 5-benzyloxycarbonylaminospiro-Lbenzo [b] furan-2 (3H), I'-cyclopropan} -3-one in the form of pale yellow needles with a melting point of 118 to 1190C in a yield of 1 , 57 g were obtained.
A solution of this product in 30 ml of acetone was mixed with 0.57 g of potassium hydroxide in powder form and 1 ml of methyl iodide and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours. Then the reaction mixture was mixed with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The residue was
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
in a yield of 1.44 g.
This product was dissolved in 129 ml of methanol and the solution was stirred in the presence of 5% palladium on carbon in a stream of hydrogen gas for 30 minutes. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethanol and then HCl diethyl ether was added, 5-methylaminospiro- {benzo [b] furan- - 2 (3H), I'-cyclopropane} -3-on hydrochloride was obtained in the form of pale yellow needles with a mp.
Elemental analysis for CllHll02N. HCl. 1/2 H20
EMI10.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 56, <SEP> 29% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 56, <SEP> 38% <SEP> 5, <SEP> 15% <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
EMI10.3
the solution 1, 52 g of lithium cyanoborohydride added in portions. The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and after this period neutralized with acetic acid and stirred for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, an aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and concentrated to remove the solvent.
The residue was subjected to column chromatography under silica gel
EMI10.4
in the form of light brown needles with a melting point of 136 to 140 C in a yield of 0, 546 g.
NMR (D, 0) 6: 1.67 (2H, m, CH2), 1.93 (2H, m. CH2), 3.37 (6H, s, CH,), 7, 43 (IH, d, aromatic.
Ring H), 7, 93 (2H, with aromatic ring H)
Elemental analysis for CHON. HCl
EMI10.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 60, <SEP> 13% <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 60, <SEP> 19% <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP>
<tb>
EMI10.6
: 37% formalin, 30 ml of acetic acid, 3 g of platinum dioxide and 500 ml of ethanol were subjected to the reduction at a hydrogen pressure of 20 kg / cm 3 at room temperature. When the hydrogen absorption was complete, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrate was dissolved in chloroform, washed with 2N NaOH and then with water and dried.
The chloroform was evaporated under reduced pressure and the resulting oily substance was crystallized from ethanol, giving 26 g of 5-dimethylamino-spiro-{benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one in the form of yellow, cubic Crystals with a mp. 96, 5 to 97, 5 C were obtained.
Elemental analysis for CHON
EMI10.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 70, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP> 6, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 71, <SEP> 06% <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
Example 9: 5-Aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one (1.75 g), obtained according to Example 1, and acetaldehyde (3 ml) were added in 105 ml Dissolved methanol. The methanolic solution was stirred for 22 hours in a stream of hydrogen in the presence of platinum dioxide. After filtering off the catalyst, the solvent was evaporated off and the residue was subjected to column chromatography
<Desc / Clms Page number 11>
Subjected to silica gel. Carbon tetrachloride-ethyl acetate (10: 1) was used as the eluent.
The first fraction was converted into the hydrochloride by adding ether saturated with Hel, this was recrystallized from ethanol ether, 5-diethylaminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropane) -3- on-hydrochloride was obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 172 to 176 C in a yield of 0.86 g.
Elemental analysis for C14H17O2N.HCl
EMI11.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 62, <SEP> 80% <SEP> 6, <SEP> 78% <SEP> 5, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 62, <SEP> 79% <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP>
<tb>
The second fraction was converted into the hydrochloride by adding ether saturated with HCl, this was recrystallized from ethanol-ether, 5-ethylaminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropane} -3- on hydrochloride 1/4 hydrate in the form of pale yellow needles with a
EMI11.2
EMI11.3
<tb>
<tb> 129C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 59, <SEP> 02% <SEP> 5, <SEP> 98% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 94% <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP>
<tb>
Example 10:
A mixture of 5-aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one (3.0 g), obtained according to Example 1, 1, 4-dibromobutane (3.7 g ), Sodium hydrogen carbonate (2.89 g) and N, N-dimethylformamide (150 ml) were refluxed for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to remove the solvent. The residue was chromatographed on silica gel and eluted with chloroform. The first fraction thus obtained was distilled under reduced pressure, whereby 1.74 g of yellow crystals were obtained. After adding HCl- - diethyl ether, the product was recrystallized from ethanol, 5-d-pyrrolidinyl) -spiro- - {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one hydrochloride.
Mp 1360C was obtained.
EMI11.4
EMI11.5
<tb>
<tb>
HClC <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 63.27% <SEP> 6.07% <SEP> 5.27%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 63.26% <SEP> 6.10% <SEP> 5.26%
<tb>
Example 11: A suspension of 5-aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one (2.62 g), obtained according to Example 1. Bis- (2-iodoethyl) - ether (5.4 g) and sodium bicarbonate (3.75 g) in N, N-dimethylformamide (150 ml) were stirred at 120 to 140 C for 2 1/2 h. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and the solvent was evaporated. The residue was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with chloroform-ethanol (99: 1).
The eluate was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to give yellow crystals (1, 12 g), which were mixed with HCl ether and then recrystallized from ethanol ether, giving 5-morpholine-spiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan) -3-one hydrochloride was obtained in the form of pale brown needles with a melting point of 128 to 131 C in a yield of 0.927 g.
Elementary analysis for CHisON. HCl
EMI11.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 59, <SEP> 68% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 59, <SEP> 59% <SEP> 5, <SEP> 60% <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP>
<tb>
Example 12: 5-Aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan) -3-one (1.75 g), obtained according to Example 1, was treated with N-benzyl-s, s' -diiodoethylamine (6.8 g) and sodium bicarbonate (4 g) after
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
to 125.5 C was obtained in a yield of 0.831 g.
Elemental analysis for C21H22O2N2
EMI12.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 75, <SEP> 42% <SEP> 6, <SEP> 63% <SEP> 8, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 75, <SEP> 26% <SEP> 6, <SEP> 78% <SEP> 8, <SEP> 41% <SEP>
<tb>
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb>
: <SEP> 5-aminospiro- <SEP> {benzo [b <SEP>] furan-2 <SEP> (3H), <SEP> I'-cyclopropane} <SEP> -3-on <SEP> (1, <SEP> 75C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 20% <SEP> 6, <SEP> 24% <SEP> 7, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 58, <SEP> 00% <SEP> 6, <SEP> 56% <SEP> 7, <SEP> 24% <SEP>
<tb>
EMI12.5
: 5-Aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), I'-cyclopropan} -3-one (0, 875propan} -3-one in the form of yellow prisms with a melting point of 211 to 212 C in a yield of 0.426 g was obtained.
Elemental analysis for CHON
EMI12.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 66, <SEP> 35% <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 66, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP> 6, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
Example 15: A solution of 5-aminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan} -3-one (0.519 g), obtained according to Example 1, in pyridine (5 ml) was cooled with ice mixed with methanesulfonyl chloride (0.28 ml) and then stirred. The reaction mixture was poured into chilled, dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to remove the solvent.
The residue was recrystallized from ethanol, giving 5-methylsulfonylaminospiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan] -3-one in the form of colorless needles with a melting point of 152 to 1540C in a yield of 0.38 g was obtained.
Elementary analysis for CHONS
EMI12.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> calculated <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 16% <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> 5, <SEP> 53% <SEP> 12, <SEP> 66% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 20% <SEP> 4, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 32% <SEP> 12, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
Example of a ready-to-use preparation:
When using a compound obtainable according to the invention as an anti-ulcer agent, the following preparation can be used:
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> (1) <SEP> 5-dimethylaminospiro- <SEP> {benzo [b] furan <SEP>
<tb> - <SEP> 2 <SEP> (3H), <SEP> 1'-cyclopropane} <SEP> -3-on <SEP> 50 <SEP> g
<tb> (2) <SEP> lactose <SEP> 100 <SEP> g
<tb> (3) <SEP> cellulose <SEP> (fine <SEP> powdered) <SEP> 45 <SEP> g
<tb> (4) <SEP> magnesium stearate <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 1000 <SEP> capsules <SEP> 200 <SEP> g
<tb>
All materials were mixed and filled into 1000 gelatin capsules (No. 3 according to Japanese Pharmacopoeia, 8th edition), each capsule contained 50 mg (l).
PATENT CLAIMS:
EMI13.3
EMI13.4
EMI13.5
may be, n is 1 or 2 and A is an unsubstituted or methoxy-substituted in position 6 or in the case where n = 1, in position 7 benzene ring substituted with methyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that that you have a compound of the general formula
EMI13.6
wherein the ring A and n have the meaning given above, a reduction or reductive alkylation, if desired, a compound of the general formula obtained
EMI13.7
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.