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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine ;¯.-Alkylgruppe bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cy-Cycloalkylidengruppe bilden, und R'eine C1-, -Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf.
Die Cephalosporinverbindungen in der folgenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962,84, 3400 benannt, wobei der Ausdruck"Cephem"sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.
Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren hervorgerufen werden, in grossem Umfang verwendet und sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht sind, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen Gram-positive als auch Gram-negative Mikroorganismen aufweist und es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika gerichtet.
So ist beispielsweise in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika mit einer 7 ss- (a-verätherten Oxyimino) -acylamidogruppe, wobei die Oxyiminogruppe die syn-Konfiguration aufweist, beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen charakterisiert, wobei gleichzeitig eine besonders hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch verschiedene Gram-negative Organismen erzeugt werden, vorliegt.
Die Entdeckung dieser Verbindungsklasse regte zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet an, um zu versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegen besondere Klassen von Organismen, speziell Gram-negativen Organismen.
In der GB-PS Nr. l, 496, 757 werden Cephalosporinantibiotika mit einer 76-Acylamidogruppe der Formel
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beschrieben (worin Reine Thienyl- oder Furylgruppe ist ; RA und RB können in weitem Umfang variieren und können beispielsweise C, -, -Alkylgruppen sein oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cs ,-Cycloalkylidengruppe bilden und m und n sind jeweils 0 oder 1 derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 beträgt), wobei die Verbindungen syn- -Isomeren-oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit wenigstens 90% des syn-Isomeren sind.
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Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen aus einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten.
Von diesen Verbindungen wurde gefunden, dass sie eine besonders gute Aktivität gegen Gram-negative Organismen besitzen.
Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter breitbandantibiotischer Wirk- samkeit und/oder hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Variationen nicht nur der 7 ss -Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch der Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.
So sind beispielsweise in der BE-PS Nr. 865632 Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin die 7 ss-Acylamido-Seitenkette unter anderem eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (gegebenenfalls substi- tuiert-alkoxyimino)-acetamidogruppe ist und die 3-Stellung substituiert sein kann, beispielsweise durch die Gruppe -CH2 Y, worin Y den Rest eines Nucleophilen darstellt ; die Beschreibung enthält zahlreiche Beispiele für derartige Nucleophile, einschliesslich Stickstoff-Nucleophiler. Die Beschreibung enthält unter zahlreichen andern Beispielen Bezugnahmen auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyimino- oder Carboxycycloalkoxyiminogruppe ist.
In der BE-PS Nr. 866038 sind in breitem Rahmen Sulfoxydverbindungen entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, angegeben.
Weiterhin sind in der BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) ersetzt sein kann, beispielsweise durch 2-Aminothiazol-4-yl, und die Oxyiminogruppe ist eine Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyiminogruppe. In diesen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch irgendeine grosse Anzahl von Resten von dort beschriebenen Nucleophilen substituiert sein kann. In der obigen BE-PS wird derartigen Verbindungen, die nur als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Antibiotika, die dort beschrieben sind, erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Anzahl von besonderen Gruppen in 7ss-Stellung in Kombination mit einer 3-Alkyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl-methylgruppe in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche weiter unten näher erläutert ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.
Zur Herstellung dieser eingangs definierten Verbindungen wird gemäss der Erfindung so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ra und Rb die angeführte Bedeutung haben, B für = S oder = S D O steht, die die 2-, 3und 4-Stellungen verbindende, gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-ver-
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X einen ersetzbaren Rest eines Nucleophils, beispielsweise eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom, bedeutet, oder ein Salz davon, mit einem Alkyltriazol der allgemeinen Formel
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worin RI die angeführte Bedeutung hat, umsetzt, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt :
i) Umwandlung eines 2-Isomeren in das gesuchte 2-Isomere, beispielsweise durch Behand- lung mit einer Base ; ii) Reduktion einer Verbindung, worin B für S ° O steht, zur Bildung einer Verbindung,
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iii) Oberführung einer Verbindung mit Carboxylgruppe in ein nichttoxisches Salz oder in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und iv) Entfernen etwaiger carboxylblockierender und bzw. oder N-schützender Gruppen.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise Ra und Rb geradkettige Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder n-Butylgruppen, insbesondere Methyl-oder Äthylgruppen ; Cycloalkylidengruppen aus Ra und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, sind vorzugsweise C3-s-Cycloalkylidengruppen ; R'ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
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unter Bezugnahme auf die Carboxamidogruppe definiert. In der folgenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell folgendermassen bezeichnet :
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Es sei erwähnt, dass, da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung der Solvate (besonders der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I), sowie auch der Salze von Estern von Verbindungen der Formel (I).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen (beispielsweise
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hinaus können die Verbindungen der obigen Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formert existieren, beispielsweise wo die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen von zwitterionischen Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
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gruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfasst. Derartige Verbindungen sind diastereoisomer und die Erfindung umfasst auch die Herstellung der einzelnen Diastereoisomeren dieser Verbindungen sowie der Mischungen davon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine breitbandantibiotische Aktivität.
Gegenüber Gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ss-Lactamase erzeugende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch eine Reihe von Gram-negativen und Gram-positiven Organismen erzeugt werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen, z. B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, aufweisen sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae (z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und besonders indolpositiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.
Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich mit denjenigen der Aminoglycoside wie Amikacin oder Gentamicin günstig vergleichen. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegenüber Stämmen von verschiedenen Pseudomonas-Organismen zu, welche für die Mehrzahl der existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglycoside zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise am Menschen eine niedrige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglycosiden in der Humantherapie ist begrenzt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen daher gegenüber den Aminoglycosiden ausserordentlich grosse Vorteile.
Die nichttoxischen Salzderivate, welche durch Reaktion einer oder beider der in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze),
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amin-, Diäthanolamin- und N-Methylglycosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, z. B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure.
Die Salze können auch in Form von Resinaten vorhanden sein, welche gebildet wurden beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder vernetztem Polystyroldivinylbenzolcopolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Harz enthaltend Carboxylgruppen, z. B. ein Polyacrylsäureharz. Lösliche Basensalze (z. B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) von Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen angewendet werden auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel (I) bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z. B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können derartige Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.
Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.
Die nichttoxischen, metabolisch labilen Esterderivate, welche durch Veresterung von einer oder beiden der in der Stammverbindung der Formel (I) enthaltenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. niedrig-AlkanoyIoxymethyl-oder-äthylester, wie Acetoxymethyl- oder -äthylester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung auch die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form von andern physiologisch annehmbaren Äquivalenten, d. h. von physiologisch annehmbaren Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die Stamm-Antibiotika-Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden.
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Bevorzugte Verbindungen umfassen solche der Formel (I), worin RI eine Methylgruppe bedeutet.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, worin Ra und Rb beide Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe bilden, Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden der Formel (I) und ihre nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester : (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-
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Andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind beispielsweise solche, worin die Gruppen Ra, Rb und R'folgende Bedeutungen besitzen :
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welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstraktes und Infektionen des Urinärtraktes, verwendet werden.
In der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann der Substituent X, der austauschbare Rest eines Nucleophilen, eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod sein.
Die Verbindungen der Formel (V) können als Nucleophil zur Verdrängung einer weiten Zahl von Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) wirken. Bis zu einem gewissen Grad steht die Leichtigkeit der Verdrängung zu dem pKa-Wert der Säure HX, aus der der Substituent stammt, in Beziehung. So neigen Atome oder Gruppen X, welche aus starken Säuren stammen, im allgemeinen dazu, leichter verdrängt zu werden, als Atome oder Gruppen, die von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit der Verdrängung bzw. des Ersatzes hängt auch bis zu einem gewissen Grade von der präzisen Identität der Alkylgruppe in der Verbindung der Formel (V) ab.
Die Verdrängung von X durch die Verbindung der Formel (V) kann zweckmässig durch Aufrechterhaltung der Reaktanten in Lösung oder Suspension bewirkt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 4 Mol der Verbindung der Formel (V) bewirkt.
Nucleophile Verdrängungsreaktionen können zweckmässig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, beispielsweise wie weiter unten besprochen, ist.
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Acyloxygruppen
Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, sind zweckmässige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nucleophilen Austausohreaktion mit der Verbindung der Formel (V). Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, z. B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure.
Die Verdrängungsreaktionen an Verbindungen der Formel (IV) mit X-Substituenten dieser Klasse besonders im Falle, dass X eine Acetoxygruppe ist, können durch die Anwesenheit von Jodidoder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden.
Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Haloameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Carbaminsäure abgeleitet sein.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe oder substi-
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5, 5 bis 7, durchgeführt.
Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden, wie dies in der GB-PS Nr. l, 241, 657 beschrieben ist.
Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 30 bis 110 C, vorzugsweise 50 bis 80'C, durchgeführt.
Halogene
Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, können auch zweckmässig als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Verdrängungsreaktion mit der Verbindung der Formel (V) verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B > S + 0 bedeuten und RI kann eine carboxylblockierende Gruppe sein. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nichtwässerigen Medium bewirkt, das vorzugsweise ein oder mehrere
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schrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein.
Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel (IV) bewirkt werden, worin R 5 und R5a carboxyl- blockierende Gruppen sind, wird das 3- (3-Alkyl-l, 2, 3-triazolium)-methylprodukt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.
Bei Verwendung der Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist, kann die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von-10 bis +50'C, vorzugsweise +10 bis +30 C, durchgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial oder andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Umkristallisieren, Ionophorese, Säulenchromatographie und Anwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise durch Chromatographie an ionenaustauschende Harze) oder makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.
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Ein Ceph-2-em-reaktionsprodukt kann auch oxydiert werden, um das entsprechende Ceph-3- - em-1-oxyd zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure ; das entstandene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschliessend reduziert werden, wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.
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Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B'-S-0 bedeutet, kann diese in das entsprechende Sulfid übergeführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit z. B, Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit oder Jodidion bewirkt wird, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C bewirkt werden.
Die metabolisch labilen Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. B. Jodid), zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton und anschliessend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.
Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base gebildet werden. So können beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthyl-hexanoat-oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch beispielsweise übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.
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eines 7 ss-geschützten Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester-lss-oxyds, Entfernung der 7ss-Schutzgruppe, Acylierung der gebildeten 7 ss-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7 ss-Acylamido- gruppe, z. B. in analoger Weise zu dem in der GB-PS Nr. 2, 036, 724 beschriebenen Verfahren und anschliessende Reduktion der Iss-Oxydgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in der GB-PS Nr. 1, 326, 531 beschrieben.
Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können nach der Methode der veröffentlichten NL-OS 6902013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em-verbindung hergestellt werden.
Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien her-
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worin X andere Acyloxygruppen bedeuten, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen, welche hergestellt werden können beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen, z. B. wie dies in den GB-PS Nr. 1, 474, 519 und Nr. 1, 531, 212 beschrieben ist.
Es sei erwähnt, dass bei manchen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendwelcher der oben erwähnten Reaktionen notwendig sein, die NHs-Gruppe der Aminothiazolylhälfte zu schützen, beispielsweise durch Tritylierung, Acylierung (z. B. Chloracetylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppe kann danach in irgendeiner geeigneten Weise, welche nicht
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Salzsäure oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.
Die carboxylblockierenden Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind zweckmässig Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge, zweckmässig in dem letzten Stadium, leicht abgespalten werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl-oder-äthyl- gruppen (z. B. Acetoxymethyl oder-äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem
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Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und eine Auf- zählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in der GB-PS Nr. l, 399, 086 enthalten.
Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxy- benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl, niedrig-Alkoxycarbonyl- gruppen, wie tert. Butoxycarbonyl, und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräth- oxycarbonyl. Carboxylblockierende Gruppe (n) können anschliessend nach irgendeiner geeigneten, in der Literatur beschriebenen Methode entfernt werden ; so ist z. B. in vielen Fällen die sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse anwendbar, wie enzymatisch-katalysierte Hydrolysen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in C.
Der Petroläther hat einen Siedebereich von 40 bis 60 C.
T. I. c. ist Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von vorüberzogenen Platten (Merck Fst. 0, 25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolettem Licht bei 254 nm geprüft und mit Jod entwickelt wurden.
Die magnetischen Protonenresonanzspektren (p. m. r.) wurden, wo zweckmässig, eingesetzt und wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen ; die
Kupplungskonstanten J sind in Hz, die Zeichen wurden nicht bestimmt ; s = Singulett, dd = doppeltes
Dublett, m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.
Herstellung 1 : Äthyl- (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)-acetat
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 100C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde noch während etwa 30 min fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde 1 h gerührt. Die untere ölige Phase wurde ab- getrennt und die wässerige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende Öl, das sich beim Stehen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet und ergab 309 g Äthyl- (Z) -2- (hydroxyimino) -3- - oxobutyrat.
Eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl (177 g) wurde in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin gelöst und 42 g Thioharnstoff wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 2 h wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 73 g der Titelverbindung.
Fp. = 188 C (Zers.)
Herstellung 2 : Äthyl- (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tri tylaminothiazol-4-yl) -acetathydrochlorid
16, 75 g Tritylchlorid wurden portionsweise während 2 h zu einer gerührten und auf-30 C gekühlten Lösung von 12, 91 g eines Produkts der Herstellung 1 und 8, 4 ml Triäthylamin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde während 1 h auf 15 C erwärmen gelassen, dann während weiterer 2 h gerührt und dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml IN HCl geschüttelt.
Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16, 4 g Titelverbindung als weissen Feststoff.
Fp. = 184 bis 186 C (Zers.)
Herstellung 3 : Äthyl- (Z)-2- (2-tert. butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- - acetat
34, 6 g Kaliumcarbonat und 24, 5 g tert. Butyl-2-bromo-2-methyl-propionat wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 49, 4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben und die Mischung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung
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wurde in 2 l Wasser gegossen, 10 min gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Wasser ge- waschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salz- säure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab 34 g Titelverbindung.
Fp. = 123, 5 bis 125 C
Herstellung 4 : (Z)-2- (2-tert. Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essig- säure
2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 3, 3 ml 2N Natrium- hydroxyd wurden zugesetzt. Die Mischung wurde während 1, 5 h zum Rückfluss erhitzt und dann ein- geengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert und ergab 1 g Titelverbindung.
Fp. = 152 bis 156 C (Zers.)
Herstellung 5 : Äthyl- (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ( 1-tert. butoxycarbonylcyclobut-1-oxy- imino)-acetat
55, 8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit einem fein gemahlenen Kaliumcarbonat (31, 2 g) bei Raumtemperatur verrührt. Nach 30 min wurden 29, 2 g tert. Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach 8 h wurden weitere 31, 2 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Während der nächsten 3 Tage wurden noch 6 x 16 g Portionen von Kaliumcarbonat zugesetzt und weitere 3, 45 g tert. Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat wurden nach 3 Tagen zugefügt.
Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 l Eiswasser gegossen und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen.
Der feste Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde 2mal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petrol äther (1 : 2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 60 g der Titelverbindung als gelben Schaum ; "max (CHBr3) 3400 (NH) und 1730 cm-' (Ester).
Herstellung 6 : (Z) -2- (1-tert. Butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino) -2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) - - essigsäure
Eine Mischung von 3, 2 g des Produkts der Herstellung 5 und 1, 65 g Kaliumcarbonat wurde in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser während 9 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser, dem 12, 2 ml 2N Hel zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2, 3 g der Titelverbindung ;
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maxhanol) 265 nm (EBeispiel 1 : a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7- [ (Z) -2- ( 2-tert. butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino) -2- - (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxyd
Eine Lösung von 0, 526 g des Produkts der Herstellung 4 in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0, 141 g 1-Hydroxybenztriazol-monohydrat und 0, 198 g N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die sich entwickelnde Suspension wurde während 30 min bei 23 C gerührt und dann filtriert.
Eine Lösung von 0, 427 g Diphenylmethyl- (lS, 6R, 7R)- - 7-amino-3-bromo-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd in 260 ml Dichlormethan wurde bei 23 C mit dem obigen Filtrat behandelt. Die Lösung wurde während 18 h bei 20 bis 25 C gerührt, zur Trockne eingedampft, dann wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum (1, 01 g) eingedampft.
Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an präparativen Siliciumdioxydplatten unter
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Verwendung von Toluol-Äthylacetat-Essigsäure = 190 : 50 : 2, 5 als Eluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als Schaum isoliert, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus 200 ml Petrol-
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69- oxyd, Bromidsalz
Eine Mischung von 1, 05 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-(2-tert.-butyoxy- carbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-aoetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxyd und 1, 19 g l-Methyl-l, 2, 3-triazol in 15 ml Tetrahydrofuran wurde bei 22 bis 30 C während 4, 7 Tagen in Abwesenheit von Licht gerührt.
Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther und Äthylacetat trituriert und ergab 1 g Titelverbindung als festen Stoff.
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'mid- und Jodidsalze 0, 8 g des Produkts von Stufe b) in 5 ml Aceton wurden bei -100C mit 0, 427 g Kaliumjodid behandelt und während 10 min gerührt.
Ein weiterer Anteil von 0, 427 g Kaliumjodid und 0, 11 ml Acetylchlorid wurde zugesetzt und die Mischung wurde bei -10 bis 0 C während 30 min kräftig gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0, 35 g Natriummetabisulfit in 20 ml Wasser gegeben und ergab einen gummiartigen Stoff. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und Salzlösung extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (t. l. c. zeigte etwas unverändertes Ausgangsmaterial an).
Die obige Reduktionsfolge unter Verwendung von Kaliumjodid und Acetylchlorid wurde exakt wie oben beschrieben wiederholt und ergab 0, 6 g der Titelverbindung, hauptsächlich als Jodidsalz, T !. L. C., Rf 0, 7 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 90 : 16 : 20), r (DMSO-d') 1, 08 und 1, 15 (2s, Triazol 4 und 5-H), 3, 22 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4, 03 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 5, 70 (s, NMe) und 8, 60 breit s, CMe2 und t-Butyl).
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7R)-7- [ (Z)-2- (Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3- (3-methyl-1, 72 g des Produkts der Stufe c) wurden in einem Gemisch aus 1, 7 ml Anisol und 7 ml Trifluoressigsäure bei 22 C während 1 min suspendiert. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das dann mit Toluol azeotrop destilliert wurde.
Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und das entstandene Öl wurde mit Äther trituriert und ergab 1, 3 g als festen Stoff.
Eine Suspension des obigen Feststoffs in 1, 3 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wurde während 15 min gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der feste Stoff wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure gewaschen. Die vereinigten Trifluoressigsäurelösungen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das nach dem Triturieren mit Äther 0, 9 g eines festen Stoffes ergab.
Ein Anteil von 0, 85 g dieses festen Stoffes wurde während 10 min mit einem Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 150 ml Wasser gerührt und die Mischung wurde nacheinander mit Äthylacetat und Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde gefriergetrocknet und ergab 0, 75 g der Titelverbindung als festen Stoff, assoziiert mit 1, 3 Mol Trifluoressigsäure.
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Eine gerührte Lösung von 1, 167 g des Produkts der Herstellung 6 in 15 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0, 337 g 1-Hydroxybenztriazolhydrat und 0,495 g N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid während 30 min bei 22DC behandelt.
Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, welche zu einer Lösung von 0, 95 g (1S,6R,7R)-7-Amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd in 550 ml Dichlormethan gegeben wurde. Die Lösung wurde während 16 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Dichlormethan wurde nacheinander mit wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (2, 2 g), der durch präparative Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat/Essigsäure
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40 : 10 : 11, 240 g 1-Methyl-1, 2, 3-triazol in 8 ml Tetrahydrofuran wurde bei etwa 21 C während 50 h gerührt.
Die Lösung wurde zu einem Öl eingedampft, das bei mehrmaligem Auslaugen mit Äther
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Jodidsalz
0, 481 g Kaliumjodid wurden zu einer auf-10 C gekühlten Mischung von 0, 816 g des Produkts von Stufe b) gegeben und die Mischung wurde während 10 min bei-10 C gerührt. Ein weiterer Anteil von 0, 481 g Kaliumjodid wurde zugesetzt und anschliessend 0, 12 ml Acetylchlorid, und die entstandene Suspension wurde 30 min lang bei -10 bis 0 C gerührt. Die Mischung wurde in eine gerührte Lösung von 0, 36 g Natriummetabisulfit in 20 ml Wasser gegossen und der gummiartige feste Stoff wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (T. L. C. zeigte etwas Ausgangsmaterial an).
Das obige Produkt wurde einer ähnlichen Reduktionsfolge (unter Verwendung von Kaliumjodid und Acetylchlorid wie oben beschrieben) unterworfen und ergab 0, 713 g der Titelverbindung als Schaum, T.L.C. Rf 0,45 (Chloroform : Methanol: Essigsäure = 90 : 16 : 20) und TlDMSO-d6) 1, 06 und 1, 12 (2s, Triazol 4 und 5-H), 3, 22 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4, 05 (dd,
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70,0, 65 g des Produkts der Stufe c) in 0, 6 ml Anisol und 2, 4 ml Trifluoressigsäure wurden bei 20 C während 1 min gerührt und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben.
Durch Triturierung dieses Öls mit Äther erhielt man ein Pulver, das mit 0, 6 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure behandelt wurde. Nach 15 min langem Rühren wurde die Lösung dekantiert und hinterliess eine schwarze amorphe Paste, die mit Trifluoressigsäure ausgelaugt wurde.
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Die vereinigten Trifluoressigsäurelösungen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das bei Behandlung mit Äther 0, 35 g eines farblosen Feststoffes ergab. Ein Teil (0, 32 g) dieses Feststoffes wurde mit einer Mischung aus 0, 6 ml Anisol, 10 ml Trifluoressigsäure und 10 Tropfen Wasser bei 22 C während 15 min behandelt.
Die Mischung wurde auf etwa 3 ml eingeengt und dann in 100 ml Benzol gegossen. Es wurde Äthylacetat und Tetrahydrofuran zugesetzt, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit Äther verrührt wurde und 0, 31 g eines Pulvers ergab.
Ein Teil (0, 1 g) dieses Pulver wurde mit 50 ml Wasser und 1 ml Trifluoressigsäure während 10 min verrührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen und die wässerige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab 0, 09 g der Titelverbindung assoziiert mit 1, 2 Mol Trifluoressigsäure.
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Eine gerührte Lösung von 572 mg des Produkts der Herstellung 4 und 328 mg tert. Butyl- - (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurde auf 0 C gekühlt und 150 mg 1-Hydroxybenzotriazol wurden zugegeben und anschliessend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5 h gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und der weisse feste Stoff wurde mit etwas Äther gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure und Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Siliciumdioxydsäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt und ergab 533 mg Titelverbindung. Ein Teil wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, Fp. = 103 bis 113 C (Zers.).
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8, 5 do]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid
200 g des Produkts von Stufe a) wurden in 800 ml auf +10 C vorgekühlter Ameisensäure gelöst und 60 ml konzentrierte Salzsäure wurden innerhalb von 5 min zu der gerührten Mischung gegeben.
Das Rühren wurde bei 20 bis 22 C während 1 1/4 h fortgesetzt, bevor auf +10 C gekühlt und filtriert wurde. Das Bett wurde mit 30 ml Ameisensäure gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde durch Eindampfen bei 20DC zu einem gelben Schaum eingeengt, der mit 800 ml Äthylacetat trituriert wurde.
Der feste Stoff, der sich absetzte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet und ergab 124, 6 g Titelverbindung
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x (Äthanol) 234, 50, 564 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz, 0,27 g Natriumhydrogencarbonat, 1, 8 g Natriumjodid, 0, 30 ml Wasser und 0, 25 ml l-Methyl-l, 2, 3-triazol wurden 1 1/4 h lang auf 80 C erwärmt und die Lösung wurde abkühlen gelassen. Der entstandene feste Stoff wurde mit 10 ml Aceton trituriert und das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und rasch im Vakuum getrocknet und ergab 0, 66 g eines festen Stoffes.
Dieses Produkt wurde an einer Säule von 100 g Amberlite XAD-2-Harz, das nacheinander mit Wasser und dann mit Wasser/Äthanol (4 : 1) eluiert wurde, gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, auf etwa 150 ml eingedampft
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Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie mit andern Antibiotika, und man erhält dabei pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine neue antibiotische Verbindung, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen. Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosiscontainern, falls notwendig, mit zugesetztem Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
Alternativ kann der aktive Bestandteil auch in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. mit sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung.
Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass bei Zubereitung des Pulvers mit Wasser der PH-Wert der entstandenen wässerigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, womit das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.
Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, welche beispielsweise übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten.
Zur Medikation für die Augen und Ohren können die Präparate als einzelne Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form formuliert werden oder sie können als Tropfen verwendet werden.
Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparate entweder mit Langzeitwirkung oder schnellwirkenden Basiskörpern formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99% des aktiven Materials in--Abhängigkeit von der Verabreichungsart enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, so sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, die für einen Erwachsenen in der Humanmedizin angewendet wird, wird vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag betragen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise werden bei einem Erwachsenen in der Humanmedizin bei der Behandlung 1000 bis 3000 mg/Tag, intravenös oder intramuskulär verabreicht, ausreichen.
Bei der Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.
Die neuen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Wirkstoffen wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.
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The invention relates to a process for the preparation of new cephalosporin antibiotics of the general formula
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in which Ra and Rb, which are identical or different, each denote a; ¯.-alkyl group or Ra and Rb together with the carbon atom to which they are attached form a cy-cycloalkylidene group, and R'is a C1-, - Alkyl group means, as well as their non-toxic salts and non-toxic, metabolically labile esters.
The new compounds have valuable antibiotic properties.
The cephalosporin compounds in the following description are described with reference to "Cepham" according to J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400, the term "cephem" referring to the basic cepham structure with a double bond.
Cephalosporin antibiotics are widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, and are particularly valuable in the treatment of diseases caused by bacteria resistant to other antibiotics such as penicillin compounds in the treatment of penicillin-sensitive patients. In many cases, it is desirable to use a cephalosporin antibiotic that is effective against both Gram-positive and Gram-negative microorganisms, and considerable research has been directed to the development of various types of broad-spectrum cephalosporin antibiotics.
For example, GB-PS No. 1, 399, 086 describes a new class of cephalosporin antibiotics with a 7 ss- (a-etherified oxyimino) acylamido group, the oxyimino group having the syn configuration. This class of antibiotic compounds is characterized by a high antibacterial activity against a number of Gram-positive and Gram-negative organisms, while at the same time there is a particularly high stability for ss-lactamases which are produced by different Gram-negative organisms.
The discovery of this class of compounds stimulated further research in this area to try to find compounds with improved properties, for example against particular classes of organisms, especially Gram-negative organisms.
GB-PS No. 1, 496, 757 describes cephalosporin antibiotics with a 76-acylamido group of the formula
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(where is pure thienyl or furyl group; RA and RB can vary widely and can be, for example, C, -, alkyl groups or together with the carbon atom to which they are attached form a Cs, cycloalkylidene group and m and n are each 0 or 1 such that the sum of m and n is 0 or 1), the compounds being syn isomers or mixtures of syn and anti isomers with at least 90% of the syn isomer.
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The 3-position of the cephalosporin molecule can be unsubstituted or can contain one of a large number of possible substituents.
These compounds were found to have particularly good activity against Gram-negative organisms.
Other compounds of similar structure have been developed from these compounds in further attempts to find antibiotics with improved broadband antibiotic activity and / or high activity against Gram-negative organisms. Such developments included variations not only of the 7 ss -acylamido group of formula (A), but also the introduction of special groups in the 3-position of the cephalosporin molecule.
For example, BE-PS No. 865632 describes cephalosporin antibiotics in which the 7 ss-acylamido side chain is, inter alia, a 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (optionally substituted-alkoxyimino) acetamido group and the 3-position may be substituted, for example by the group -CH2 Y, where Y represents the residue of a nucleophile; the description contains numerous examples of such nucleophiles, including nitrogen nucleophiles. The specification includes references to compounds in which the optionally substituted alkoxyimino group mentioned above is a carboxyalkoxyimino or carboxycycloalkoxyimino group, among many other examples.
In BE-PS No. 866038 sulfoxide compounds corresponding to the sulfides described in the last-mentioned description are given in a wide range.
Furthermore, BE-PS No. 836813 describes cephalosporin compounds in which the group R in the above formula (A) can be replaced, for example by 2-aminothiazol-4-yl, and the oxyimino group is a hydroxyimino or blocked hydroxyimino group, e.g. . B. a methoxyimino group. In these compounds the 3-position of the cephalosporin molecule is substituted by a methyl group which in turn can optionally be substituted by any large number of residues from the nucleophiles described therein. In the above BE-PS, such compounds which are only mentioned as intermediates for the production of antibiotics which are described there are not ascribed any antibiotic activity.
It has now been found that through a suitable selection of a small number of special groups in the 7ss position in combination with a 3-alkyl-1,2,3-triazolium-l-yl-methyl group in the 3-position, cephalosporin compounds with particularly advantageous activity (which is explained in more detail below) compared to a wide range of commonly occurring pathogenic organisms.
To prepare these compounds defined at the outset, the procedure according to the invention is such that a compound of the general formula
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where Ra and Rb have the meaning given, B stands for = S or = S D O, which indicates the dashed line connecting the 2, 3 and 4 positions that the connection is a Ceph-2-em-ver
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X represents a replaceable residue of a nucleophile, for example an acyloxy group or a halogen atom, or a salt thereof, with an alkyltriazole of the general formula
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in which RI has the meaning given, after which, if necessary and / or if desired, one or more of the following reactions are carried out in the appropriate order:
i) conversion of a 2-isomer into the desired 2-isomer, for example by treatment with a base; ii) reduction of a compound in which B is S ° O to form a compound,
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iii) converting a compound having a carboxyl group into a non-toxic salt or into a non-toxic, metabolically labile ester; and iv) removing any carboxyl-blocking and / or N-protecting groups.
In a compound of the general formula (I) obtainable according to the invention, Ra and Rb are preferably straight-chain alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl groups, in particular methyl or ethyl groups; Cycloalkylidene groups from Ra and R together with the carbon atom to which they are attached are preferably C3-s-cycloalkylidene groups; R 'is preferably a methyl group.
The compounds obtainable according to the invention are syn isomers. The syn-isomeric form is determined by the configuration of the group
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defined with reference to the carboxamido group. In the following description, the syn configuration is structurally referred to as follows:
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It should be mentioned that, since the compounds obtainable according to the invention are geometric isomers, some mixing with the corresponding anti-isomer can occur.
The process according to the invention also includes the preparation of the solvates (especially the hydrates) of the compounds of the formula (I), and also the salts of esters of compounds of the formula (I).
The compounds obtainable according to the invention can be in tautomeric forms (for example
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In addition, the compounds of formula (I) above can also exist in alternative zwitterionic formers, for example where the 4-carboxyl group is protonated and the carboxyl group in the 7-side chain is deprotonated. These alternative forms as well as the mixtures of zwitterionic forms are also included in the scope of the invention.
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groups mean that the carbon atom to which they are bound comprises an asymmetry center. Such compounds are diastereoisomeric and the invention also includes the preparation of the individual diastereoisomers of these compounds and the mixtures thereof.
The compounds obtainable according to the invention show broadband antibiotic activity.
The activity towards grief-negative organisms is unusually high. This high activity extends to many ss-lactamase-producing gram-negative strains. The compounds also have high stability for ss-lactamases, which are produced by a number of Gram-negative and Gram-positive organisms.
It has been found that the compounds obtainable according to the invention have an unusually high activity against strains of Pseudomonas organisms, e.g. B. strains of Pseudomonas aeruginosa, as well as a high activity against different members of the Enterobacteriaceae (e.g. strains of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species and Proteus mirabilis Proteus organisms such as Proteus vulgaris and Proteus morganii) and strains of Haemophilus influenzae.
The antibiotic properties of the compounds obtainable according to the invention can be compared favorably with those of the aminoglycosides such as amikacin or gentamicin. In particular, this applies to their activity against strains from various Pseudomonas organisms which are not sensitive to the majority of existing, commercially available antibiotic compounds. Unlike the aminoglycosides, the cephalosporin antibiotics usually show low toxicity in humans. The use of aminoglycosides in human therapy is limited or complicated by the relatively high toxicity of these antibiotics. The cephalosporin antibiotics obtainable according to the invention therefore have extremely great advantages over the aminoglycosides.
The non-toxic salt derivatives which can be formed by reaction of one or both of the carboxyl groups present in the compounds of the general formula (I) include salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts),
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amine, diethanolamine and N-methylglycosamine salts). Other non-toxic salt derivatives include acid addition salts, e.g. B. formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid and trifluoroacetic acid.
The salts can also be present in the form of resinates which have been formed, for example, with a polystyrene resin or crosslinked polystyrene-divinylbenzene copolymer resin containing amino or quaternary amino groups or sulfonic acid groups, or with a resin containing carboxyl groups, e.g. B. a polyacrylic acid resin. Soluble base salts (e.g. alkali metal salts such as the sodium salt) of compounds of formula (I) can be used in therapeutic applications due to the rapid distribution of such salts in the body after administration. However, if insoluble salts of compounds of formula (I) are desired in a particular application, e.g. B. for use in depot preparations, such salts can be formed in a conventional manner, for example with suitable organic amines.
These and other salt derivatives, such as the salts with p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, can be used as intermediates in the preparation and / or purification of the present compounds of the formula (I), for example in the processes described below.
The non-toxic, metabolically labile ester derivatives which can be formed by esterification of one or both of the carboxyl groups contained in the parent compound of formula (I) include acyloxyalkyl esters, e.g. B. low alkanoyloxymethyl or ethyl, such as acetoxymethyl or ethyl or pivaloyloxymethyl. In addition to the above ester derivatives, the invention also includes the preparation of compounds of formula (I) in the form of other physiologically acceptable equivalents, i.e. H. of physiologically acceptable compounds which, like the metabolically labile esters, are converted in vivo into the parent antibiotic compounds of the formula (I).
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Preferred compounds include those of formula (I) wherein RI represents a methyl group.
Also preferred are those compounds in which Ra and Rb both represent methyl groups or together with the carbon atom to which they are attached form a cyclobutylidene group. Particularly preferred compounds include the following of formula (I) and their non-toxic salts and non-toxic, metabolically labile esters : (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-
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Other compounds obtainable according to the invention are, for example, those in which the groups Ra, Rb and R 'have the following meanings:
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which are caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as infections of the respiratory tract and infections of the urinary tract.
In the compound of general formula (IV), the substituent X, the interchangeable residue of a nucleophile, an acetoxy or dichloroacetoxy group or a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine.
The compounds of formula (V) can act as a nucleophile to displace a large number of substituents X from the cephalosporin of formula (IV). To some extent, the ease of displacement is related to the pKa of the acid HX from which the substituent originates. For example, atoms or groups X derived from strong acids tend to be more easily displaced than atoms or groups derived from weaker acids. The ease of displacement or replacement also depends to some extent on the precise identity of the alkyl group in the compound of formula (V).
The displacement of X by the compound of formula (V) can conveniently be effected by maintaining the reactants in solution or suspension. The reaction is advantageously effected using 1 to 20, preferably 1 to 4, moles of the compound of the formula (V).
Nucleophilic displacement reactions can conveniently be carried out on those compounds of formula (IV) in which the substituent X is a halogen atom or an acyloxy group, for example as discussed below.
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Acyloxy groups
Compounds of formula (IV) wherein X is an acetoxy group are useful starting materials for use in the nucleophilic thawing reaction with the compound of formula (V). Alternative starting materials in this class include compounds of formula (IV) wherein X is the residue of a substituted acetic acid e.g. B. chloroacetic acid, dichloroacetic acid and trifluoroacetic acid.
The displacement reactions on compounds of formula (IV) with X substituents of this class, especially in the case where X is an acetoxy group, can be facilitated by the presence of iodide or thiocyanate ions in the reaction medium.
The substituent X can also be derived from formic acid, a haloformic acid, such as chloroformic acid, or a carbamic acid.
When using a compound of formula (IV) in which X is an acetoxy group or
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5, 5 to 7.
The process described above using the compounds of formula (IV) wherein X is the residue of a substituted acetic acid can be carried out as described in GB-PS No. 1,241, 657.
When using compounds of the formula (IV) in which X is an acetoxy group, the reaction is expediently carried out at a temperature of 30 to 110 ° C., preferably 50 to 80 ° C.
Halogens
Compounds of formula (IV) in which X is a chlorine, bromine or iodine atom can also be suitably used as starting materials in the nucleophilic displacement reaction with the compound of formula (V). When compounds of the formula (IV) are used in this class, B> S + 0 and RI can be a carboxyl-blocking group. The reaction is conveniently effected in a non-aqueous medium, preferably one or more
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wrote. The reaction medium should neither be extremely acidic nor extremely basic.
In the case of reactions which are effected on compounds of the formula (IV) in which R 5 and R5a are carboxyl-blocking groups, the 3- (3-alkyl-1,2,3-triazolium) methyl product is formed as the corresponding halide salt , which may, if desired, be subjected to one or more ion exchange reactions to obtain a salt with the desired anion.
When using the compounds of formula (IV), wherein X is a halogen atom as described above, the reaction can conveniently be carried out at a temperature of from -10 to + 50'C, preferably +10 to +30C.
The reaction product can be separated from the reaction mixture, which may contain, for example, unchanged cephalosporin starting material or other substances, by a variety of methods including recrystallization, ionophoresis, column chromatography and application of ion exchangers (for example by chromatography on ion-exchanging resins) or macro-crosslinked resins.
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A ceph-2-em reaction product can also be oxidized to give the corresponding ceph-3-em-1 oxide, for example by reaction with a peracid, e.g. B. peracetic acid or metachloroperbenzoic acid; if desired, the sulfoxide formed can then be reduced, as described below, to give the corresponding ceph-3-em sulfide.
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If a compound is obtained in which B'-S-0, it can be converted into the corresponding sulfide, for example by reduction of the corresponding acyloxysulfonium or alkoxysulfonium salt, which in situ by reaction with z. B, acetyl chloride was prepared in the case of an acetoxysulfonium salt, the reduction being effected by, for example, sodium dithionite or iodide ion, as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent, e.g. B. acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction can be effected at a temperature of from -20 to +50 ° C.
The metabolically labile ester derivatives of the compounds of formula (I) may conveniently be reacted with a compound of formula (I) or a salt or protected derivative thereof with a suitable esterifying agent such as an acyloxyalkyl halide (e.g. iodide) in an inert organic solvent , such as dimethylformamide or acetone and then, if necessary, by removing any protecting groups.
The base salts of the compounds of formula (I) can be formed by reacting an acid of formula (I) with the appropriate base. For example, the sodium or potassium salts can be prepared using the corresponding 2-ethylhexanoate or bicarbonate salt. The acid addition salts can be prepared by reacting a compound of formula (I) or a metabolically labile ester derivative thereof with the appropriate acid.
If a compound of formula (I) is obtained as a mixture of isomers, the syn isomer can be obtained by, for example, customary methods, such as crystallization or chromatography.
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a 7 ss-protected amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid ester lss oxide, removal of the 7ss protecting group, acylation of the 7 ss amino compound formed to form the desired 7 ss acylamido group, e.g. B. in an analogous manner to the method described in GB-PS No. 2, 036, 724 and subsequent reduction of the Iss oxide group later in the sequence. This is described in GB-PS No. 1, 326, 531.
The corresponding ceph-2-em compounds can by the method of the published NL-OS 6902013 by reaction of a 3-methyl-ceph-2-em compound with N-bromosuccinimide to form the corresponding 3-bromomethylceph-2-em compound getting produced.
If X in formula (IV) is an acetoxy group, such starting materials can be
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where X is other acyloxy groups can be prepared by acylation of the corresponding 3-hydroxymethyl compounds, which can be prepared for example by hydrolysis of the appropriate 3-acetoxymethyl compounds, e.g. B. as described in GB-PS No. 1, 474, 519 and No. 1, 531, 212.
It should be noted that with some of the above conversions, it may be necessary to protect any sensitive groups in the molecule of the compound in question to avoid undesirable side reactions. For example, during any of the reactions mentioned above, it may be necessary to protect the NHs group on the aminothiazolyl half, for example by tritylation, acylation (e.g. chloroacetylation), protonation, or other common method. The protecting group can then, in any suitable manner, which not
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Hydrochloric acid or mixtures of such acids, preferably in the presence of a protic solvent such as water, or in the case of a chloroacetyl group by treatment with thiourea.
The carboxyl-blocking groups which are used in the preparation of the compounds of the formula (I) or in the preparation of the necessary starting materials are expediently groups which are easily split off in a suitable stage of the reaction sequence, expediently in the last stage. In some cases, however, it may be expedient to use non-toxic, metabolically labile carboxyl-blocking groups, such as acyloxymethyl or ethyl groups (for example acetoxymethyl or ethyl or pivaloyloxymethyl), in the
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Maintain final product to give a suitable ester derivative of a compound of formula (I).
Suitable carboxyl blocking groups are well known to the person skilled in the art and a list of representative blocked carboxyl groups is contained in GB-PS No. 1,399,086.
Preferred blocked carboxyl groups include aryl lower alkoxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl groups such as tert. Butoxycarbonyl, and lower haloalkoxycarbonyl groups, such as 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl. Carboxyl blocking group (s) can then be removed by any suitable method described in the literature; so z. B. in many cases the acidic or basic catalyzed hydrolysis can be used, such as enzymatically catalyzed hydrolysis.
The following examples are intended to explain the invention in more detail. All temperatures are in C.
The petroleum ether has a boiling range of 40 to 60 C.
T. I. c. is thin layer chromatography using pre-coated plates (Merck Fst. 0, 25 mm thick coating), which were tested under ultraviolet light at 254 nm and developed with iodine.
The magnetic proton resonance spectra (p. M. R.) Were used where appropriate and were determined at 100 MHz. The integrals are in accordance with the assignments; the
Coupling constants J are in Hz, the characters have not been determined; s = singlet, dd = double
Doublet, m = multiplet and ABq = AB quartet.
Preparation 1: Ethyl (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) acetate
A solution of 180 g of sodium nitrite in 400 ml of water was added to a stirred and ice-cooled solution of 292 g of ethyl acetoacetate in 296 ml of glacial acetic acid at such a rate that the reaction temperature was kept below 100 ° C. Stirring and cooling continued for about 30 minutes, then a solution of 160 g of potassium chloride in 800 ml of water was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour. The lower oily phase was separated off and the aqueous phase was extracted with diethyl ether. The extract was combined with the oil, washed successively with water and saturated saline, dried and evaporated.
The remaining oil, which solidified on standing, was washed with petroleum ether and dried in vacuo over potassium hydroxide and gave 309 g of ethyl (Z) -2- (hydroxyimino) -3- - oxobutyrate.
A stirred and ice-cooled solution of 150 g of ethyl (Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutyrate in 400 ml of methylene chloride was treated dropwise with 140 g of sulfuryl chloride. The resulting solution was kept at room temperature for 3 days, then evaporated. The residue was dissolved in diethyl ether, washed with water until the washings were almost neutral, dried and evaporated. The remaining oil (177 g) was dissolved in 500 ml of ethanol and 77 ml of dimethylaniline and 42 g of thiourea were added with stirring. After 2 h the mixture was filtered and the residue washed with ethanol and dried to give 73 g of the title compound.
Mp = 188 C (dec.)
Preparation 2: Ethyl- (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tri tylaminothiazol-4-yl) -acetate hydrochloride
16.75 g of trityl chloride were added in portions over a period of 2 hours to a stirred solution of 12.91 g of a product from preparation 1 and 8.4, cooled to −30 ° C., and 4.4 ml of triethylamine in 28 ml of dimethylformamide. The mixture was allowed to warm to 15 ° C over 1 h, then stirred for a further 2 h and then partitioned between 500 ml of water and 500 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with 2 × 500 ml of water and then shaken with 500 ml of 1N HCl.
The precipitate was collected, washed successively with 100 ml of water, 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of ether and dried in vacuo to give 16.4 g of the title compound as a white solid.
Mp. = 184 to 186 C (dec.)
Preparation 3: Ethyl- (Z) -2- (2-tert.butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) - - acetate
34.6 g of potassium carbonate and 24.5 g of tert. Butyl 2-bromo-2-methyl propionate was added to a stirred solution of 49.4 g of the product of Preparation 2 in 200 ml of dimethyl sulfoxide under nitrogen and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture
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was poured into 2 l of water, stirred for 10 min and filtered. The solid was washed with water and dissolved in 600 ml of ethyl acetate. The solution was washed successively with water, 2N hydrochloric acid, water and saturated saline, dried and evaporated.
The residue was recrystallized from petroleum ether and gave 34 g of the title compound.
Mp = 123, 5 to 125 C.
Preparation 4: (Z) -2- (2-tert.butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
2 g of the product of preparation 3 were dissolved in 20 ml of methanol and 3.3 ml of 2N sodium hydroxide were added. The mixture was heated to reflux for 1.5 hours and then concentrated. The residue was taken up in a mixture of 50 ml of water, 7 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic solutions were combined, washed successively with water and saturated saline, dried and evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of carbon tetrachloride and petroleum ether to give 1 g of the title compound.
Mp. = 152 to 156 C (dec.)
Preparation 5: Ethyl (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonylcyclobut-1-oxy-imino) acetate
55.8 g of the product of preparation 2 were stirred under nitrogen in 400 ml of dimethyl sulfoxide with a finely ground potassium carbonate (31.2 g) at room temperature. After 30 min, 29.2 g of tert. Butyl 1-bromocyclobutane carboxylate added. After 8 hours, a further 31.2 g of potassium carbonate were added. During the next 3 days 6 x 16 g portions of potassium carbonate were added and another 3.45 g tert. Butyl 1-bromocyclobutane carboxylate was added after 3 days.
After a total of 4 days, the mixture was poured into about 3 liters of ice water and the solid was collected by filtration and washed well with water and petroleum ether.
The solid was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed twice with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to a foam. This foam was dissolved in ethyl acetate-petroleum ether (1: 2) and filtered through 500 g of silica gel. Evaporation gave 60 g of the title compound as a yellow foam; "max (CHBr3) 3400 (NH) and 1730 cm- '(ester).
Preparation 6: (Z) -2- (1-tert.butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) - acetic acid
A mixture of 3.2 g of the product of preparation 5 and 1.65 g of potassium carbonate was refluxed in 180 ml of methanol and 20 ml of water for 9 hours with stirring and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water to which 12.2 ml of 2N Hel had been added. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate.
The combined organic extracts were washed with saturated brine, dried and evaporated to give 2.3 g of the title compound;
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maxhanol) 265 nm (EExample 1: a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7- [(Z) -2- (2-tert.butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino) -2- - (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate-l-oxide
A solution of 0.526 g of the product of preparation 4 in 6 ml of dry tetrahydrofuran was treated in succession with 0.141 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 0.198 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 4 ml of tetrahydrofuran. The developing suspension was stirred at 23 C for 30 min and then filtered.
A solution of 0, 427 g diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) - - 7-amino-3-bromo-methyl-ceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide in 260 ml dichloromethane was at 23 C with treated the above filtrate. The solution was stirred at 20-25 ° C for 18 h, evaporated to dryness, then the residue was dissolved in dichloromethane and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, then dried and in vacuo to a foam (1.01 g) evaporated.
This foam was removed by chromatography on preparative silica plates
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Using toluene-ethyl acetate-acetic acid = 190: 50: 2, 5 as the eluent. The purified product was isolated as a foam, which was dissolved in 5 ml of ethyl acetate and extracted from 200 ml of petroleum
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69-oxide, bromide salt
A mixture of 1.05 g of diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7 - [(Z) -2- (2-tert.-butyoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2- tritylaminothiazol-4-yl) -aoetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate-l-oxide and 1, 19 g of l-methyl-1, 2, 3-triazole in 15 ml of tetrahydrofuran was at 22 to 30 C during 4, 7 days stirred in the absence of light.
The mixture was evaporated and the residue was triturated with ether and ethyl acetate to give 1 g of the title compound as a solid.
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'mid and iodide salts 0.8 g of the product from stage b) in 5 ml of acetone were treated at -100C with 0.427 g of potassium iodide and stirred for 10 min.
Another portion of 0.427 g of potassium iodide and 0.11 ml of acetyl chloride was added and the mixture was stirred vigorously at -10 to 0 C for 30 min. The mixture was added dropwise to a solution of 0.35 g of sodium metabisulfite in 20 ml of water to give a gummy substance. The mixture was extracted with dichloromethane and brine and the organic phase was washed with brine and then dried and evaporated to a foam (t. L. C. Indicated some unchanged starting material).
The above reduction sequence using potassium iodide and acetyl chloride was repeated exactly as described above and gave 0.6 g of the title compound, mainly as the iodide salt, T!. LC, Rf 0, 7 (chloroform: methanol: acetic acid = 90: 16:20), r (DMSO-d ') 1, 08 and 1, 15 (2s, triazole 4 and 5-H), 3, 22 (s , Thiazol-5-yl-proton), 4, 03 (dd, J 9 and 5Hz, 7-H), 5, 70 (s, NMe) and 8, 60 broad s, CMe2 and t-butyl).
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7R) -7- [(Z) -2- (aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (3-methyl-1,72 g of the product of the step c) were suspended in a mixture of 1.7 ml of anisole and 7 ml of trifluoroacetic acid at 22 ° C. for 1 min. The mixture was evaporated in vacuo to an oil which was then azeotroped with toluene.
The toluene was removed in vacuo and the resulting oil was triturated with ether to give 1.3 g as a solid.
A suspension of the above solid in 1.3 ml of anisole and 15 ml of trifluoroacetic acid was stirred for 15 minutes. The supernatant liquid was decanted off and the solid was washed with 10 ml of trifluoroacetic acid. The combined trifluoroacetic acid solutions were concentrated in vacuo to an oil which, after trituration with ether, gave 0.9 g of a solid substance.
A proportion of 0.85 g of this solid was stirred for 10 minutes with a mixture of 4 ml of trifluoroacetic acid and 150 ml of water and the mixture was extracted successively with ethyl acetate and ether. The aqueous layer was freeze-dried to give 0.75 g of the title compound as a solid, associated with 1.3 moles of trifluoroacetic acid.
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A stirred solution of 1, 167 g of the product of preparation 6 in 15 ml of tetrahydrofuran was treated successively with 0.37 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 0.495 g of N, N'-dicyclohexylcarbodimide for 30 min at 22DC.
Filtration gave a solution of the activated ester, which resulted in a solution of 0.95 g (1S, 6R, 7R) -7-amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide in 550 ml of dichloromethane was given. The solution was stirred for 16 h and then evaporated to dryness. A solution of the residue in dichloromethane was washed successively with aqueous sodium bicarbonate and brine and then dried and evaporated to a foam (2.2 g) which was purified by preparative thin layer chromatography (using toluene / ethyl acetate / acetic acid
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40: 10: 11, 240 g of 1-methyl-1, 2, 3-triazole in 8 ml of tetrahydrofuran was stirred at about 21 ° C. for 50 hours.
The solution was evaporated to an oil, which was leached with ether several times
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Iodide salt
0.481 g of potassium iodide was added to a mixture of 0.816 g of the product from stage b) cooled to -10.degree. C. and the mixture was stirred at -10.degree. C. for 10 minutes. A further portion of 0.481 g of potassium iodide was added and then 0.12 ml of acetyl chloride, and the resulting suspension was stirred at -10 to 0 C for 30 minutes. The mixture was poured into a stirred solution of 0.36 g of sodium metabisulfite in 20 ml of water and the gummy solid was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried and evaporated to a foam (T.L.C. indicated some starting material).
The above product was subjected to a similar reduction sequence (using potassium iodide and acetyl chloride as described above) to give 0.713 g of the title compound as a foam, T.L.C. Rf 0.45 (chloroform: methanol: acetic acid = 90: 16:20) and TlDMSO-d6) 1, 06 and 1, 12 (2s, triazole 4 and 5-H), 3, 22 (s, thiazole-5- yl-proton), 4, 05 (dd,
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70.0, 65 g of the product of step c) in 0.6 ml of anisole and 2.4 ml of trifluoroacetic acid were stirred at 20 ° C. for 1 min and concentrated in vacuo to give an oil.
Trituration of this oil with ether gave a powder which was treated with 0.6 ml of anisole and 12 ml of trifluoroacetic acid. After stirring for 15 minutes, the solution was decanted to leave a black amorphous paste which was leached with trifluoroacetic acid.
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The combined trifluoroacetic acid solutions were concentrated in vacuo to an oil which, when treated with ether, gave 0.35 g of a colorless solid. A portion (0.32 g) of this solid was treated with a mixture of 0.6 ml of anisole, 10 ml of trifluoroacetic acid and 10 drops of water at 22 ° C. for 15 minutes.
The mixture was concentrated to about 3 ml and then poured into 100 ml of benzene. Ethyl acetate and tetrahydrofuran were added to give a solution. This solution was concentrated in vacuo to an oil which was stirred with ether to give 0.31 g of a powder.
A portion (0.1 g) of this powder was stirred with 50 ml of water and 1 ml of trifluoroacetic acid for 10 minutes. The mixture was washed with ethyl acetate and ether and the aqueous phase was freeze-dried to give 0.09 g of the title compound associated with 1.2 mol of trifluoroacetic acid.
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A stirred solution of 572 mg of the product of preparation 4 and 328 mg of tert. Butyl- - (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylate in 10 ml of dimethylformamide was cooled to 0 C and 150 mg of 1-hydroxybenzotriazole were added, followed by 225 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 5 h and left overnight. The mixture was filtered and the white solid was washed with a little ether.
The filtrate and the washing liquids were diluted with 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed successively with water, 2N hydrochloric acid and water, sodium bicarbonate solution and saturated saline, dried and evaporated. The residue was eluted through a silica column with ether. The eluate containing the product was collected and concentrated to give 533 mg of the title compound. A part was recrystallized from diisopropyl ether, mp = 103 to 113 C (dec.).
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8, 5 do] -ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride
200 g of the product from step a) were dissolved in 800 ml of formic acid precooled to +10 ° C. and 60 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the stirred mixture in the course of 5 minutes.
Stirring was continued at 20-22 C for 1 1/4 hours before cooling to +10 C and filtering. The bed was washed with 30 ml of formic acid. The filtrate combined with the washing liquids was concentrated by evaporation at 20DC to a yellow foam which was triturated with 800 ml of ethyl acetate.
The solid that settled was collected by filtration, washed with 200 ml of ethyl acetate and dried in vacuo at room temperature overnight to give 124.6 g of the title compound
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x (ethanol) 234, 50, 564 g (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido ] -ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride salt, 0.27 g sodium hydrogen carbonate, 1.8 g sodium iodide, 0.30 ml water and 0.25 ml l-methyl-1,2,3-triazole were 1 1 The mixture was warmed to 80 ° C. for 4 hours and allowed to cool, the resulting solid was triturated with 10 ml of acetone and the product was filtered off, washed with acetone and ether and quickly dried in vacuo to give 0.66 g of a solid .
This product was purified on a column of 100 g of Amberlite XAD-2 resin which was eluted sequentially with water and then with water / ethanol (4: 1). The appropriate fractions were pooled, evaporated to about 150 ml
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The antibiotic compounds obtainable according to the invention can be formulated for administration in any suitable manner, in analogy to other antibiotics, and pharmaceutical compositions are obtained which comprise a new antibiotic compound adapted for use in human or veterinary medicine. Such compositions can be offered for use in the usual manner with the aid of any necessary pharmaceutical carriers or excipients.
The antibiotic compounds obtainable according to the invention can be formulated for injection and can be presented in unit dose form in ampoules or in multidose containers, if necessary, with added preservative. The compositions can also take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and can contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
Alternatively, the active ingredient can also be in powder form for preparation with a suitable carrier, e.g. B. with sterile pyrogen-free water before use.
If desired, such powder formulations may contain a suitable non-toxic base in order to improve the water solubility of the active ingredient and / or to ensure that when the powder is prepared with water the pH of the resulting aqueous formulation is physiologically acceptable. Alternatively, the base can be present in the water used to prepare the powder. The base can be, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium acetate, or an organic base such as lysine or lysine acetate.
The antibiotic compounds can also be formulated as suppositories which contain, for example, conventional suppository bases, such as cocoa butter or other glycerides.
For medication for the eyes and ears, the preparations can be formulated as individual capsules in liquid or semi-liquid form or they can be used as drops.
The compositions for veterinary medicine can be formulated, for example, as intramammal preparations with either long-term action or fast-acting base bodies.
The compositions can range from 0.1%, e.g. B. 0, 1 to 99% of the active material in - depending on the mode of administration. When the compositions comprise dosage units, each unit should preferably contain 50 to 1500 mg of the active ingredient. The dosage used for an adult in human medicine will preferably be from 500 to 6000 mg / day depending on the route of administration and the frequency of administration. For example, in an adult in human medicine, 1000 to 3000 mg / day, administered intravenously or intramuscularly, are sufficient for the treatment.
Higher daily doses may be required to treat Pseudomonas infections.
The new antibiotic compounds can be administered in combination with other therapeutic agents such as antibiotics, for example penicillins or other cephalosporins.
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