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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten von Oxyimino-substituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel
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in welcher R eine Gruppe der allgemeinen Formel (CEL)-COOR'mit der Bedeutung von 0, 1 oder
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<tb>
<tb> -C <SEP> 6 <SEP> -AlkylgruppeR-NH,-NHCH,-COOH,-CONH <SEP> oder-CH. <SEP> COOH, <SEP>
<tb> R1 <SEP> Wasserstoff,
<tb> R2 <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> Methyl <SEP> und
<tb> x <SEP> Null, <SEP> 1 <SEP> oder <SEP> 2,
<tb>
bedeutet, und pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze hievon.
Von diesen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vor allem jene syn-Isomeren bevor- zugt, in welchen
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<tb>
<tb> R-NH,-COOH <SEP> oder-CH <SEP> COOH,
<tb> R1 <SEP> Wasserstoff,
<tb> R2 <SEP> Waserstoff <SEP> oder <SEP> Methyl <SEP> und
<tb> x <SEP> Null
<tb>
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<tb>
<tb> von <SEP> VerbindungenR <SEP> -NH2 <SEP> oder <SEP> -eOOH, <SEP>
<tb> R1 <SEP> Wasserstoff,
<tb> R2 <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> Methyl <SEP> und
<tb> x <SEP> Null
<tb>
bedeutet.
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Pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche mit anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure oder mit anorganischen Basen, z. B.
Alkalimetallhydroxyden, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyden, insbesondere Kalziumhydroxyd, oder Aluminiumhydroxyd oder entsprechenden Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten bzw.-bicarbo- naten oder mit organischen Basen, beispielsweise organischen Aminen, insbesondere Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-B-phenäthylamin, (N, NI-Dibenzyl)-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin, Tris- (hydroxymethylamino)- - methan u. dgl. Auch innere Salze, sogenannte Zwitterionen, sind erfindungsgemäss herstellbar.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind folgende.
(1) 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl (-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-
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(4) 3- [ (8-Aminocarbonyl-6-tetrazolo [1, 5-b ] pyridazinyl) -thiomethyl ] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) - -2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
In den obigen Verbindungen (1 bis 4) besitzen auf Formel (I) bezogen die Reste R, R, und R und x die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R, <SEP> Hz <SEP> x <SEP>
<tb> l-NHz <SEP> H <SEP> H <SEP> Null
<tb> 2 <SEP> -NB. <SEP> H <SEP> -eH. <SEP> Null
<tb> 3 <SEP> -eOOH <SEP> H <SEP> -eH. <SEP> Null
<tb> 4-CONH <SEP> : <SEP> H-CH3 <SEP> Null
<tb>
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, R, und x die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogen darstellt, oder ein Salz oder ein Ester hievon, mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 umgesetzt wird und gewünschtenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden, und/oder dass gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in ein Salz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel (Il freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgespalten und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
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In Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können die freien Carboxygruppen erforderlichenfalls vor der Umsetzung in üblicher Weise geschützt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die bei der Peptidsynthese üblicherweise vorgesehenen Schutzgruppen, beispielsweise die tert. Butyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Tritylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe. Diese Schutzgruppen können nach beendeter Umsetzung in an sich bekannter Weise,
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bei Raumtemperatur, abgespalten werden. Das Abspalten der Schutzgruppen ist jedoch für die Erfindung nicht wesentlich, da zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch solche Verbindungen gehören, welche die erwähnten Schutzgruppen enthalten.
Falls in den eingesetzten Ausgangsstoffen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffsystem vorliegt, können die Ausgangsstoffe entweder optisch aktiv sein oder racemische Gemische darstellen. Darüber hinaus können die Ausgangsstoffe auch syn- oder anti-Isomeren und ihre Gemische, aber auch cis- oder trans-Isomeren und ihre Gemische darstellen.
In einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) steht Z vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ist beispielsweise eine an der -COOH-Gruppe in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz übergeführte Verbindung. Auch die freie Carboxygruppe, Carboxymethylgruppe oder Carboxyäthylgruppe, welche gegebenenfalls im Substituenten R aufscheint, kann in analoger Weise zu einem Salz umgesetzt sein.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) bzw. einem Salz oder eines Esters hievon, mit Thioharnstoff, wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Hexamethylphosphorotriamid oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel vorgenommen. Die Umsetzungstemperatur liegt vorzugsweise
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Weise vorgenommen werden.
Sowohl das gegebenenfalls vorzunehmende Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz als auch die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz oder einem Ester, aber auch das gegebenenfalls vorzunehmende Aufspalten eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren und das gegebenenfalls vorzunehmende Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin x gleich ist 1 und worin das Sulfoxyd S-Konfiguration besitzt, vorzugsweise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Null für x durch Behandeln derselben mittels eines Oxydationsmittels, insbesondere einer Persäure wie Perbenzoesäure oder Permaleinsäure, Natriumperjodat, Wasserstoffperoxyd oder einem Gemisch solcher Oxydationsmittel, und mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ameisensäure, Essigsäure, Benzol,
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Die Umwandlung des Sulfids zum Sulfoxyd, also die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Null für x, in die entsprechende Verbindung mit der Bedeutung von 1 für x, kann unter Verwendung von 1 bis 1, 2 Moläquivalenten an Oxydationsmittel je Mol der zu oxydierenden Verbindung vorgenommen werden.
Die Umwandlung des Sulfids in das Sulfon, also die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Null für x, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von 2 für x kann unter Verwendung der zum Herstellen der Sulfoxyde verwendeten Oxydationsmittel vorgenommen werden, wobei jedoch in diesem Falle zumindest 2 Moläquivalente Oxydationsmittel je Mol zu oxydierender Verbindung eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von 0 für x können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit der Bedeutung der Aminogruppe für E, der Bedeutung von 0 für x und der obigen Bedeutung für R mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon, hergestellt werden. Als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säurehydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base eingesetzt werden.
Ein reaktionsfähiger Ester kann beispielsweise der p-Nitrophenylester, 2, 4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder N-Hydroxyphthalimidester sein. Die Umsetzung kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei etwa -50C bis etwa +40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, N. N-Dimethylformamid, 1, 2-Dichloräthan oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und erforderlichenfalls in Anwesenheit einer Base wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins oder in Anwesenheit eines anderen Säureakzeptors, beispielsweise eines Alkylenoxyds, wie Propylenoxyd, vorgenommen werden.
Eine auf diese Art und Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und x Null ist, kann durch Nitrosieren, beispielsweise unter Verwendung eines Nitrosiermittels wie Nitrosylchlorid, oder eines organischen oder anorganischen Nitrits wie Amylnitrit, Natriumnitrit oder Kaliumnitrit in Anwesenheit einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeu-
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eigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder einem Gemisch von mindestens einem dieser Lösungsmittel mit Wasser vorgenommen werden. Vor dem Nitrosieren können die Carboxylgruppen erforderlichenfalls, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydroxyds, in Salzform übergeführt oder, beispielsweise mittels Schutzgruppen der oben angegebenen Art geschützt werden.
Die Schutzgruppen können nach abgeschlossener Umsetzung nach an sich bekannten Methoden abgespalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 eine andere Bedeutung als die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, können aus entsprechenden Verbindungen mit der Bedeutung von Wasserstoff für R 2 durch übliches Veräthern oder Verestern hergestellt werden.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von 1 oder 2 für x können aus den entsprechenden Verbindungen mit der Bedeutung von 0 für x durch Oxydieren erhalten werden, wobei in einer für die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) analogen Weise vorgegangen wird.
Falls die eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) syn-Isomeren sind, sind auch die Reaktionsprodukte syn-Isomeren, und umgekehrt. In einigen Fällen kann zusammen mit dem syn-Isomeren eine geringe Menge an anti-Isomeren entstehen. Diese Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierendes Kristallisieren oder durch Chromatgraphieren, voneinander getrennt werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen sowohl in Menschen als auch in Tieren eine hohe antibakterielle Wirkung nicht nur gegen normalerweise auf Cephalosporine ansprechende gram-positive und gram-negative Bakterien wie Staphylococcen, Streptococcen, Diplococcen, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus und Neisseria, sondern auch gegen stark ss-Lactamase erzeugende gram-negative Mikroorganismen wie Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter clocae P 99, indol-positive Proteus u. dgl. und gegen normalerweise gegenüber den meisten Cephalosporinen resistente Stämme von Pseudomonas aeruginosa.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind deshalb für die Behandlung von durch gram-negative Bakterien verursachten Infektionen, beispielsweise Infektionen der Harnwege und der Atmungswege, besonders brauchbar.
Die Wirkung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gegen normalerweise auf Cephalosporine ansprechende Bakterien und gegen ss-Lactamaseerzeuger ist höher als die Wirkung von Cefazolin und Cefuroxime.
Beispielsweise ist die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo- - [1, 5-b]-pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem- - 4-carbonsäure (syn-Isomeres) (bezeichnet als FCE 20127) gegen Streptococcen etwa 24 mal so wirksam als Cefazolin und gegen gram-negative Bakterien etwa 30 mal so wirksam als Cefazolin und Cefuroxime. Darüber hinaus ist die Verbindung FCE 20127 gegen einige ss-Lactamaseerzeuger wie Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99 und Escherichia coli Tem etwa 20 bis 60 mal so wirksam als Cefuroxime.
Die Verbindung FCE 20127 wurde auch an einer Reihe von 10 Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, 4 Stämmen von Proteus vulgaris und 4 Stämmen von Proteus morganii geprüft und erwies sich hiebei mehrfach wirksamer als Cefazolin und Cefuroxime.
Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) - - thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso- meres) (bezeichnet als FCE 20485) ist gegen Streptococcen etwa 5 mal so wirksam als Cefazolin und gegen die meisten gram-negativen Bakterien etwa 32 mal so wirksam wie Cefazolin und 40 mal so wirksam als Cefuroxine. Gegenüber Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter clocae 1321 E, Salmonella typhi Watson und Shigella sonnei ATCC 11060 besitzt die Verbindung FCE 20485 etwa die 15- bis 50fache Wirkung des Cefazolins und etwa die 50- bis 100fache Wirkung des Cefuroximes.
Darüber hinaus ist die Verbindung FCE 20485 gegenüber Proteus vulgaris X 20 und Proteus mirabilis ATCC 9921 zumindest 100 bis 500 mal so wirksam als Cefazolin und Cefuroxime. In vitro zeigt die Verbindung FCE 20485 auch eine beträchtliche Wirkung gegenüber Pseudomonas aeruginosa G und Bacteroides fragilis VPI 9032.
Eine weitere wichtige Eigenschaft der Verbindung FCE 20485 liegt in ihrer äusserst grossen Halbwertszeit im Plasma von Mäusen (etwa 90 min) und von Ratten (etwa 100 min) nach intravenöser Verabreichung, wogegen die Halbwertszeit des Cefazolin in Plasma 16 bzw. 20 min beträgt. Aus diesem Grund zeigte die Verbindung FCE 20485 bei in vivo durchgeführten Versuchen eine hohe Wirksamkeit, was sich beispielsweise in der 20- bis 200fachen Wirkung, auf die Wirkung des Cefazolins bezogen, in mit Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson und Proteus vulgaris X 20 infizierten Mäusen äusserte.
Die Toxizität von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist nahezu vernachlässigbar,
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weshalb diese Verbindungen in der Therapie mit grosser Sicherheit einsetzbar sind. Beispielsweise beträgt die akute Toxizität (LDso) der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen FCE 20127 und FCE 20485 bei intravenöser Verabreichung von zunehmend grösser werdenden Einzeldosen an Mäuse am 7. Tag der Behandlungsdauer mehr als annähernd 2000 mg/kg. Für die übrigen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden analoge Werte für die Aktivität und die Toxizität gefunden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind somit bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Mikroorganismen verursachten Infektionen, beispielsweise Infektionen der Atmungswege wie Bronchitis, Bronchopneumonie, oder Pleuritis, Infektionen der Leber und Galle und des Unterleibs wie Cholecystitis oder Peritonitis, Blutinfektionen und Infektionen der Herzkranzgefässe wie Septikämie, Infektionen der Harnwege wie Pyelonephritis oder Cystitis, bei der Geburt auftretenden Infektionen und gynäkologischen Infektionen wie Cervicitis oder Endometritis oder Infektionen von Ohr, Nase und Rachen, wie Otitis, Sinusitis oder Parotitis, brauchbar.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können sowohl an Menschen als auch an Tieren in verschiedensten Verabreichungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirup, rektal in Form von Suppositorien, parenteral wie intravenös oder intramuskulär in Form von Lösungen oder Suspensionen, in Dringlichkeitsfällen vorzugsweise intravenös, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, intravaginal in Form von Bougies oder topisch in Form von Lösungen, Cremen oder Salben verabreicht werden.
Unter Verwendung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können somit zusammen mit pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipientia pharmazeutische Präparate oder veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Solche Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung der für andere Cefalosporine üblichen Exzipienta, in der Regel Träger und/oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Übliche Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, verschiedene Stärkesorten, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Zellulose u. dgl.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, wobei für die verschiedenen Tierarten die genaue Dosis von Alter, Körpergewicht und Zustand des zu behandelnden Lebewesens und von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängt. Vorzugsweise werden erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen parenteral verabreicht, wobei in diesem Falle die Verbindungen an Erwachsene in einer Menge von etwa 100 bis 200 mg pro Einzeldosis, vorzugsweise etwa 150 mg pro Einzeldosis, 1 bis 4 mal pro Tag in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise sterilem Wasser oder einer Lösung von Lidocain.
Hydrochlorid intramuskulär oder in Form einer Lösung in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Dextroselösung oder einer für intravenöse Verabreichung üblichen Flüssigkeit bzw. einem für diesen Verabreichungsweg üblichen Elektrolyten intravenös verabreicht werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können als antibakteriell wirkende Stoffe auch in der Prophylaxe, beispielsweise zu Reinigungszwecken oder in Präparaten zum Desinfizieren der Oberfläche von Gegenständen verwendet werden, wobei diese Verbindungen in einer Konzentration von etwa 0, 2 bis 1, 0 Gew.-% mit einem inerten trockenen Träger oder in einem wässerigen Träger suspendiert oder gelöst für Waschpräparate oder Sprühpräparate eingesetzt werden können. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind auch als Zusätze zu Tierfutter verwendbar.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen ist in einigen Fällen etwas schwie-
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wurden.
Die NMR-Spektren wurden im Falle der Endprodukte im Gerät Bruker HX-90 (90 MHz) und für die Zwischenprodukte im Gerät Perkin Elmer R-24B (60 MHz) bestimmt, wobei in DMSO (Dimethylsulfoxyd oder in eDel, mit (eH,) 4Si als innerem Standard gearbeitet wurde.
Beispiel 1 : 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [l, 5-b] pyridazinyD-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)- - 2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
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Stufe A : 4-Chloracetoessigsäure
30 g (0, 182 Mol) Äthyl- (4-chloracetoacetat) wurden bei Raumtemperatur während 15 h mit 200 ml 37%iger wässeriger Salzsäure verrührt, worauf das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt über Na2 SO, getrocknet und dann ohne äussere Beheizung zur Trockne eingedampft wurde.
Auf diese Weise wurden mit einer Ausbeute von 70% 17, 4 g 4-Chloracetoessigsäure in Form eines Rohprodukts erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
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<tb>
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> 60 <SEP> MHz <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> 3. <SEP> 71 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> COCHCOOH)
<tb> 4, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> ClCHaCO)
<tb> 9, <SEP> 98 <SEP> (lH, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> COOH)
<tb>
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<tb>
<tb> : <SEP> 4-Chloracetoacetylchlorid[0, <SEP> TpM] <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 6-3, <SEP> 7 <SEP> (4H, <SEP> s+d. <SEP> d, <SEP> 2-eH2 <SEP> + <SEP> COCH <SEP> :
<SEP> CO) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> (2H, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 57 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> Cl-eH <SEP> 2eO) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 08 <SEP> (IH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 7, <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s. <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> CONH)
<tb>
Stufe D :
3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl] -7-(4-chlor-2-hydroxyimino- -3-oxobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 6, 72 g (0, 0171 Mol) 3-[(8-Amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-1 -7-(4-chlor-3-oxyobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 5 bis 10 C mit einer Lösung von 1, 65 g (0, 0239 Mol) Natriumnitrit in 6 ml Wasser versetzt,
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worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 1/2 h gerührt und anschliessend das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung versetzt und dann 4 mal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert wurde.
Die miteinander vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2 S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der als Rückstand erhaltene Schaum mit Diäthyläther verrieben wurde. Auf diese Weise wurden 6, 3 g der gewünschten Verbindung in Form eines gelbbraunen Pulvers erhalten.
Im auf Silikagelplatten mit CHCl/MeOH/HCOOH = 160 : 40 : 20 entwickelten Ölschichtchromatogramm zeigte sich ein einziger Fleck mit einem etwas geringeren Rf-Wert als jenem des Ausgangsstoffs.
NMR, 60 MHz (DMSO-d6)
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<tb>
<tb> [#, <SEP> TpM]: <SEP> 3,60 <SEP> (2H, <SEP> d.d., <SEP> 2-CH2)
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> (28, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> ClCH2CO) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 08 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5,70 <SEP> (1H, <SEP> d.d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 38 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 7, <SEP> 96 <SEP> (2H <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> -eONH-) <SEP>
<tb> 13, <SEP> 00 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> =N-OH)
<tb>
Stufe E :
3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- -2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Verbindung (1)
Eine Lösung von 5, 12 g [0,01 Mol) 3-[(8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]- -7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml wasserfreiem N, N-Dimethylacetamid wurde mit 0, 76 g (0, 01 Mol) Thioharnstoff versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren in 250 ml Äthylacetat eingetropft wurde.
Die hiebei ausgefällte gummiartige Substanz wurde abgetrennt (die Mutterlauge wurde verworfen), worauf der Rückstand sorgfältig mit frischem Äthylacetat verrieben wurde, bis eine pulverförmige Substanz vorlag, die sodann abfiltriert und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde das N, N-Dimethylacetamid. Solvat des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung erhalten. Dieses Salz wurde in wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf die erhaltene Lösung 5 mal mit Äthylacetat und dann mit Diäthyläther gewaschen wurde. Sodann wurde 15 min Stickstoff durchgeleitet und Aktivkohle zugesetzt, worauf die Aktivkohle abfiltriert und die Lösung mit 2n Hel angesäuert wurde.
Der hiebei entstandene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser und dann mit Äthylalkohol gewaschen, womit 3, 8 g der gewünschten Verbindung in Form eines weisslichen Pulvers erhalten wurden, welches sich beim Erhitzen ohne zu Schmelzen bei etwa 205 C zersetzte.
EMI9.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHis <SEP> NuOsS <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 15% <SEP> C, <SEP> 2, <SEP> 75% <SEP> H, <SEP> 28, <SEP> 03% <SEP> N, <SEP> 17, <SEP> 20% <SEP> S
<tb> gefunden: <SEP> 36,81% <SEP> C, <SEP> 2,88% <SEP> H, <SEP> 27,73% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 92% <SEP> S
<tb>
EMI9.3
EMI9.4
<tb>
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6)
<tb> [ <SEP> ö, <SEP> TpM] <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> (lH. <SEP> d, <SEP> 2-eH2)
<tb> j <SEP> Z <SEP> 17 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 3, <SEP> 89 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 2-CH2) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 16 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2S)
<tb> J <SEP> z <SEP> 13 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d.
<SEP> d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 42 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 6, <SEP> 76 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> 7, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH <SEP> 2 <SEP> im <SEP>
<tb> Thiazolring)
<tb> 8,02 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im
<tb> Pyridazinring)
<tb> 9,56 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> -CONH)
<tb> HH,66 <SEP> (1H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> =N-OH)
<tb>
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :
3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), schmilzt oberhalb 225 C ohne zu schmelzen.
EMI10.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H17N11O5S3: <SEP> 38,35% <SEP> C, <SEP> 3,04% <SEP> H, <SEP> 27,33% <SEP> N, <SEP> 17, <SEP> 07% <SEP> S
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 90% <SEP> C, <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> H, <SEP> 26, <SEP> 78% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 83% <SEP> S
<tb>
EMI10.3
EMI10.4
<tb>
<tb> : <SEP> uNMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP> :
<tb> TpM <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> d.d, <SEP> 2-CH2) <SEP> J=17 <SEP> Hz
<tb> 3, <SEP> 88 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH2)
<tb> 4,36 <SEP> (2H, <SEP> d.d, <SEP> 3-CH2S) <SEP> J=13 <SEP> Hz
<tb> 5,20 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 6-H) <SEP> J <SEP> : <SEP> :
<SEP> 5 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 7-H) <SEP> J <SEP> =5 <SEP> Hz+8 <SEP> Hz
<tb> 6,41 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 6, <SEP> 82 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 80 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9,69 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> -CONH-) <SEP> J=8 <SEP> Hz
<tb>
EMI10.5
5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Zersetzung beim Erwärmen auf 255 C.
Analyse : Berechnet für C19H16N10S3O7: 38,50% C, 2,725 H, 23, 63% N, 16, 23% S
EMI10.6
EMI10.7
EMI10.8
<tb>
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP> #TpM
<tb> 3, <SEP> 68 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 92 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> =N-OCH,)
<tb> 4, <SEP> 36 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2-S)
<tb> 4, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2-S)
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 85 <SEP> (lH, <SEP> d-d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> br-s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> d,-CONH). <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
3- [ (8-Aminocarbonyl-6-tetrazolo [1, 5] pyridazinyl)-thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-meth- oxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Fp. = 220 C (Zers.).
EMI11.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHNnO. <SEP> S <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 57% <SEP> C, <SEP> 2, <SEP> 89% <SEP> H, <SEP> 26, <SEP> 04% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 26% <SEP> S
<tb> gefunden: <SEP> 38,71% <SEP> C, <SEP> 2,96% <SEP> H, <SEP> 25, <SEP> 81% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 01% <SEP> S
<tb>
EMI11.2
EMI11.3
EMI11.4
80 ml Wasser wurde mit der stöchiometrischen Menge an NaHCOg versetzt, um die eingesetzte Cephem-carbonsäure vollständig zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, womit das Natriumsalz der 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [l, 5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino- -4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit Fp. > 240 C (Zers.), erhalten wurde.
EMI11.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 80% <SEP> Na, <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 90% <SEP> Na
<tb>
EMI11.6
EMI11.7
in 80 ml Wasser wurde mit zwei Äquivalenten NaHCOg versetzt, um die eingesetzte Verbindung vollständig zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, womit das Dinatriumsalz der 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy- imino-acetamido ]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), mit Fp. > 270 C (Zers. ) erhalten wurde.
EMI11.8
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 91% <SEP> Na, <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> Na
<tb>
EMI11.9
EMI11.10
Isopropylalkohol versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann mit Petroläther verdünnt wurde. Der hiebei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte das Dinatriumsalz der 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino- - 4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit Fp. > 270 C (Zers. ).
EMI11.11
<tb>
<tb> <SEP>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 6,91% <SEP> Na,
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> Na
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic derivatives of oxyimino-substituted cephalosporins of the general formula
EMI1.1
in which R is a group of the general formula (CEL) -COOR 'with the meaning of 0, 1 or
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
EMI1.6
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
<tb>
<tb> -C <SEP> 6 <SEP> alkyl group R-NH, -NHCH, -COOH, -CONH <SEP> or-CH. <SEP> COOH, <SEP>
<tb> R1 <SEP> hydrogen,
<tb> R2 <SEP> hydrogen <SEP> or <SEP> methyl <SEP> and
<tb> x <SEP> zero, <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2,
<tb>
means, and pharmaceutically or veterinarily acceptable salts thereof.
Of these compounds of the general formula (I), those syn isomers are preferred in which
EMI2.4
<tb>
<tb> R-NH, -COOH <SEP> or-CH <SEP> COOH,
<tb> R1 <SEP> hydrogen,
<tb> R2 <SEP> hydrogen <SEP> or <SEP> methyl <SEP> and
<tb> x <SEP> zero
<tb>
EMI2.5
EMI2.6
<tb>
<tb> of <SEP> connectionsR <SEP> -NH2 <SEP> or <SEP> -eOOH, <SEP>
<tb> R1 <SEP> hydrogen,
<tb> R2 <SEP> hydrogen <SEP> or <SEP> methyl <SEP> and
<tb> x <SEP> zero
<tb>
means.
<Desc / Clms Page number 3>
Pharmaceutically or veterinarily acceptable salts of compounds of general formula (I) are those with inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid or with organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, fumaric acid or methanesulfonic acid or with inorganic bases, e.g. B.
Alkali metal hydroxides, in particular sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, in particular calcium hydroxide, or aluminum hydroxide or corresponding alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates or with organic bases, for example organic amines, in particular lysine, triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzylamine -phenethylamine, (N, NI-dibenzyl) -ethylenediamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine, diethanolamine, N-methylglucamine, tris (hydroxymethylamino) - - methane and. The like. Inner salts, so-called hermaphrodite ions, can also be produced according to the invention.
Specific examples of compounds that can be produced according to the invention are as follows.
(1) 3- [(8-amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl (-thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxy-
EMI3.1
(4) 3- [(8-aminocarbonyl-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] - 3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer).
In the above compounds (1 to 4), based on formula (I), the radicals R, R, and R and x have the meaning given in the table below.
Table I
EMI3.2
<tb>
<tb> Connection <SEP> R <SEP> R, <SEP> Hz <SEP> x <SEP>
<tb> l-NHz <SEP> H <SEP> H <SEP> zero
<tb> 2 <SEP> -NB. <SEP> H <SEP> -eH. <SEP> zero
<tb> 3 <SEP> -eOOH <SEP> H <SEP> -eH. <SEP> zero
<tb> 4-CONH <SEP>: <SEP> H-CH3 <SEP> zero
<tb>
Compounds of the general formula (I) can be prepared according to the invention in that a compound of the general formula
EMI3.3
in which R, R, and x have the meaning given above and Z represents a halogen, or a salt or an ester thereof, is reacted with thiourea to give a compound of the general formula (I) with the meaning of hydrogen for R1 and, if desired, if appropriate existing protective groups are split off, and / or if desired a compound of the general formula (I)
converted into a salt or from a salt obtained the compound of the general formula (II is released and / or, if desired, a mixture of isomers is split into the individual isomers and / or if desired a compound of the general formula (I) obtained is converted into another compound of the general formula (I) is transferred.
<Desc / Clms Page number 4>
In compounds of the general formula (II) the free carboxy groups can, if necessary, be protected in a conventional manner before the reaction. Examples of suitable protective groups are the protective groups usually provided in peptide synthesis, for example the tert. Butyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl or trityl group or a trialkylsilyl group. After the reaction has ended, these protective groups can be used
EMI4.1
at room temperature. However, the removal of the protective groups is not essential for the invention, since the compounds of the general formula (I) also include those compounds which contain the protective groups mentioned.
If there is at least one asymmetric carbon system in the starting materials used, the starting materials can either be optically active or represent racemic mixtures. In addition, the starting materials can also be syn or anti isomers and their mixtures, but also cis or trans isomers and their mixtures.
In a compound of the general formula (II), Z preferably represents chlorine or bromine.
A salt of a compound of general formula (VI) is, for example, a compound converted to an alkali or alkaline earth metal salt on the -COOH group. The free carboxy group, carboxymethyl group or carboxyethyl group, which may appear in the substituent R, can also be converted into a salt in an analogous manner.
The reaction between the compound of formula (II) or a salt or an ester thereof, with thiourea, is preferably carried out in an aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphorotriamide or in one Mixture of such solvents made. The reaction temperature is preferably
EMI4.2
Way.
Both the optional conversion of a compound of the general formula (I) into a salt and the preparation of a free compound from a salt or an ester, but also the optional separation of an isomer mixture into the individual isomers and the optional conversion of a compound of the General formula (I) in another compound of general formula (I) can be carried out according to methods known per se.
For example, compounds of the general formula (I) in which x is 1 and in which the sulfoxide has the S configuration can preferably be obtained from the corresponding compounds of the general formula (I) with the meaning of zero for x by treating them with an oxidizing agent, in particular a peracid such as perbenzoic acid or permaleic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide or a mixture of such oxidizing agents, and with an inorganic or organic acid, for example formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid. The reaction can be carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, formic acid, acetic acid, benzene,
EMI4.3
The conversion of the sulfide to the sulfoxide, that is to say the conversion of a compound of the general formula (I) with the meaning of zero for x, into the corresponding compound with the meaning of 1 for x, can be carried out using 1 to 1.2 molar equivalents of oxidizing agent per mole of the compound to be oxidized.
The conversion of the sulfide into the sulfone, i.e. the conversion of a compound of the general formula (I) with the meaning of zero for x, into the corresponding compound of the general formula (I) with the meaning of 2 for x can be carried out using the for of the sulfoxides used oxidizing agents, but in this case at least 2 mol equivalents of oxidizing agents are used per mole of compound to be oxidized.
Compounds of the general formula (II) with the meaning of 0 for x can, for example, by reacting a compound of the general formula
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
with the meaning of the amino group for E, the meaning of 0 for x and the above meaning for R with a compound of the general formula
EMI5.2
wherein Z has the meaning given above, or a reactive derivative thereof. For example, an acid halide, an acid hydride, a mixed anhydride, an azide, a reactive ester or a salt, for example an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt, an ammonium salt or a salt with an organic base, can be used as the reactive derivative of a compound of the general formula (IV) .
A reactive ester can be, for example, the p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester or N-hydroxyphthalimide ester. The reaction can either at room temperature or with cooling, preferably at about -50C to about +40 C in a suitable solvent, for example acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, N. N-dimethylformamide, 1, 2-dichloroethane or in a mixture of water and a water-miscible solvent and, if necessary, in the presence of a base such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or a trialkylamine or in the presence of another acid acceptor, for example an alkylene oxide such as propylene oxide.
A compound of the general formula obtained in this way
EMI5.3
wherein Z and R have the meaning given above and x is zero, can be nitrosated into a compound by nitrosation, for example using a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, or an organic or inorganic nitrite such as amyl nitrite, sodium nitrite or potassium nitrite in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid general formula (II) with the meaning
EMI5.4
suitable solvents such as dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetic acid or a mixture of at least one of these solvents with water. Before nitrosation, the carboxyl groups can, if necessary, be converted into salt form, for example by means of an alkali metal hydroxide, or be protected, for example by means of protective groups of the type indicated above.
After the reaction has been completed, the protective groups can be split off using methods known per se.
Compounds of the general formula (II) in which R 2 has a meaning other than the meaning of hydrogen can be prepared from corresponding compounds with the meaning of hydrogen for R 2 by conventional etherification or esterification.
<Desc / Clms Page number 6>
Compounds of the general formula (II) with the meaning of 1 or 2 for x can be obtained from the corresponding compounds with the meaning of 0 for x by oxidation, the procedure being analogous to the oxidation of compounds of the general formula (I) becomes.
If the starting materials of the general formula (II) are syn isomers, the reaction products are syn isomers, and vice versa. In some cases, a small amount of anti-isomer can be formed together with the syn isomer. These isomers can be separated from one another by methods known per se, for example by fractional crystallization or by chromatographing.
Compounds which can be prepared according to the invention have a high antibacterial action not only against gram-positive and gram-negative bacteria which normally respond to cephalosporins, such as staphylococci, streptococci, diplococci, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus, both in humans and in animals and Neisseria, but also against strongly ss-lactamase-producing gram-negative microorganisms such as Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter clocae P 99, indole-positive Proteus and the like. Like. and against strains of Pseudomonas aeruginosa normally resistant to most cephalosporins.
The compounds which can be prepared according to the invention are therefore particularly useful for the treatment of infections caused by gram-negative bacteria, for example infections of the urinary tract and respiratory tract.
The action of compounds which can be prepared according to the invention against bacteria which normally respond to cephalosporins and against ss-lactamase producers is higher than the action of cefazolin and cefuroxime.
For example, the compound which can be prepared according to the invention is 3- [(8-amino-6-tetrazolo- - [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- methoxyimino-acetamido] -3-cephem- - 4-carboxylic acid (syn-isomer) (designated FCE 20127) against streptococci about 24 times as effective as cefazolin and against gram-negative bacteria about 30 times as effective as cefazolin and cefuroxime. In addition, the compound FCE 20127 is about 20 to 60 times as effective as cefuroxime against some ss-lactamase producers such as Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99 and Escherichia coli Tem.
The compound FCE 20127 was also tested on a series of 10 strains of Pseudomonas aeruginosa, 4 strains of Proteus vulgaris and 4 strains of Proteus morganii and was found to be several times more effective than cefazolin and cefuroxime.
The compound 3- [(8-carboxy-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) - - thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] which can be prepared according to the invention -3-cephem-4-carboxylic acid (syn-Isomeres) (referred to as FCE 20485) is about 5 times as effective as cefazolin against streptococci and about 32 times as effective as cefazolin and 40 times as much against most gram-negative bacteria effective as cefuroxine. Compared to Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter clocae 1321 E, Salmonella typhi Watson and Shigella sonnei ATCC 11060, the compound FCE 20485 has about 15 to 50 times the effect of cefazoline and about 50 to 100 times the effect of cefuroxime.
In addition, the compound FCE 20485 is at least 100 to 500 times as effective as cefazolin and cefuroxime against Proteus vulgaris X 20 and Proteus mirabilis ATCC 9921. In vitro, the compound FCE 20485 also shows considerable activity against Pseudomonas aeruginosa G and Bacteroides fragilis VPI 9032.
Another important property of the compound FCE 20485 is its extremely long half-life in plasma from mice (about 90 min) and from rats (about 100 min) after intravenous administration, whereas the half-life of cefazolin in plasma is 16 and 20 min, respectively. For this reason, the compound FCE 20485 showed high efficacy in experiments carried out in vivo, which, for example, in the 20 to 200-fold effect, based on the action of cefazoline, in Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921 , Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson and Proteus vulgaris X 20 infected mice.
The toxicity of compounds that can be produced according to the invention is almost negligible,
<Desc / Clms Page number 7>
which is why these compounds can be used with great certainty in therapy. For example, the acute toxicity (LDso) of the compounds FCE 20127 and FCE 20485 which can be prepared according to the invention when intravenously administered increasingly increasing single doses to mice on the 7th day of the treatment period is more than approximately 2000 mg / kg. Analogous values for the activity and toxicity were found for the other compounds which can be prepared according to the invention.
Compounds that can be produced according to the invention are thus used in the treatment of infections caused by gram-positive or gram-negative microorganisms, for example infections of the respiratory tract such as bronchitis, bronchopneumonia, or pleurisy, infections of the liver and bile and lower abdomen such as cholecystitis or peritonitis, blood infections and infections of the Coronary arteries such as septicemia, urinary tract infections such as pyelonephritis or cystitis, infections occurring at birth and gynecological infections such as cervicitis or endometritis or infections of the ear, nose and throat such as otitis, sinusitis or parotitis can be used.
Compounds which can be prepared according to the invention can be administered to humans as well as to animals in a wide variety of administration forms, for example orally in the form of tablets, capsules, drops or syrup, rectally in the form of suppositories, parenterally such as intravenously or intramuscularly in the form of solutions or suspensions, in urgent cases preferably intravenously , by inhalation in the form of aerosols or solutions for atomizers, intravaginally in the form of bougies or topically in the form of solutions, creams or ointments.
Using compounds which can be prepared according to the invention, pharmaceutical preparations or veterinary preparations can thus be prepared together with excipients which are pharmaceutically or veterinarily acceptable. Such preparations can be prepared in the usual way using the excipients, usually carriers and / or diluents, which are usual for other cefalosporins. Typical carriers or diluents are, for example, water, gelatin, lactose, various types of starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, cellulose and the like. the like
The daily dose to be administered is in the range from about 1 to about 100 mg / kg of body weight, the exact dose for the various animal species depending on the age, body weight and condition of the living being to be treated and on the frequency of administration and the route of administration. Compounds which can be prepared according to the invention are preferably administered parenterally, in which case the compounds are administered to adults in an amount of about 100 to 200 mg per single dose, preferably about 150 mg per single dose, 1 to 4 times a day in the form of a solution in a suitable solvent, for example sterile water or a solution of lidocaine.
Hydrochloride can be administered intramuscularly or in the form of a solution in sterile water, physiological saline, dextrose solution or a liquid customary for intravenous administration or an electrolyte customary for this route of administration.
Compounds which can be prepared according to the invention can also be used as antibacterial substances in prophylaxis, for example for cleaning purposes or in preparations for disinfecting the surface of objects, these compounds in a concentration of about 0.2 to 1.0% by weight with an inert dry carriers or suspended in an aqueous carrier or dissolved can be used for washing or spraying preparations. Compounds that can be produced according to the invention can also be used as additives to animal feed.
The invention is explained in more detail below by means of exemplary embodiments. The determination of the melting points of compounds which can be produced according to the invention is somewhat difficult in some cases.
EMI7.1
were.
The NMR spectra were determined in the case of the end products in the Bruker HX-90 device (90 MHz) and for the intermediate products in the Perkin Elmer R-24B device (60 MHz), with in DMSO (dimethyl sulfoxide or in eDel, with (eH,) 4Si was worked as an internal standard.
Example 1: 3- [(8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyD-thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) - - 2-hydroxyimino-acetamido] -3 -cephem-4-carboxylic acid (syn isomer)
<Desc / Clms Page number 8>
Step A: 4-chloroacetoacetic acid
30 g (0, 182 mol) of ethyl (4-chloroacetoacetate) were stirred at room temperature for 15 h with 200 ml of 37% aqueous hydrochloric acid, after which the reaction mixture was poured into a mixture of ice and water. The mixture now present was extracted with ethyl acetate, whereupon the extract obtained was dried over Na 2 SO 4 and then evaporated to dryness without external heating.
In this way, 17.4 g of 4-chloroacetoacetic acid were obtained in the form of a crude product with a yield of 70%, which was used in the next step without further purification.
EMI8.1
<tb>
<tb>
NMR spectrum <SEP> 60 <SEP> MHz <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP> 3. <SEP> 71 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> COCHCOOH)
<tb> 4, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> ClCHaCO)
<tb> 9, <SEP> 98 <SEP> (lH, <SEP> broad <SEP> s, <SEP> COOH)
<tb>
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb>: <SEP> 4-chloroacetoacetyl chloride [0, <SEP> TpM] <SEP>: <SEP> 3, <SEP> 6-3, <SEP> 7 <SEP> (4H, <SEP> s + d . <SEP> d, <SEP> 2-eH2 <SEP> + <SEP> COCH <SEP>:
<SEP> CO) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> (2H, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 57 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> Cl-eH <SEP> 2eO) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 08 <SEP> (IH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 7, <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> wide <SEP> see <SEP> -NH2 <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 9, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> CONH)
<tb>
Level D:
3- [(8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- (4-chloro-2-hydroxyimino--3-oxobutyramido) -3-cephem-4-carboxylic acid (syn -Isomeres)
A solution of 6.72 g (0.0171 mol) of 3 - [(8-amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -1 -7- (4-chloro-3-oxyobutyramido) -3-cephem-4-carboxylic acid in 60 ml of acetic acid was mixed with a solution of 1.65 g (0.0239 mol) of sodium nitrite in 6 ml of water at a temperature of 5 to 10 ° C.
<Desc / Clms Page number 9>
whereupon the mixture obtained was stirred at room temperature for 3 1/2 hours and then the reaction mixture was mixed with brine and then extracted 4 times with 200 ml of ethyl acetate.
The combined extracts were washed with water, dried over Na2 SO4 and evaporated to dryness, whereupon the foam obtained as a residue was triturated with diethyl ether. In this way, 6.3 g of the desired compound were obtained in the form of a yellow-brown powder.
The oil layer chromatogram developed on silica gel plates with CHCl / MeOH / HCOOH = 160: 40: 20 showed a single spot with a slightly lower Rf value than that of the starting material.
NMR, 60 MHz (DMSO-d6)
EMI9.1
<tb>
<tb> [#, <SEP> TpM]: <SEP> 3.60 <SEP> (2H, <SEP> d.d., <SEP> 2-CH2)
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> (28, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> ClCH2CO) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 08 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5.70 <SEP> (1H, <SEP> d.d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 38 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 7, <SEP> 96 <SEP> (2H <SEP> wide <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 9, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> -eONH-) <SEP>
<tb> 13, <SEP> 00 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> = N-OH)
<tb>
Level E:
3- [(8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem -4-carboxylic acid (syn isomer), compound (1)
A solution of 5.12 g [0.01 mol] of 3 - [(8-amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] - -7- (4-chloro-2-hydroxyimino-3 -oxobutyramido) -3-cephem-4-carboxylic acid in 25 ml of anhydrous N, N-dimethylacetamide was mixed with 0.76 g (0.01 mol) of thiourea, whereupon the mixture obtained was stirred at room temperature for 3 h and then with stirring in 250 ml of ethyl acetate was added dropwise.
The gum-like substance precipitated was separated (the mother liquor was discarded), and the residue was carefully triturated with fresh ethyl acetate until a powdery substance was present, which was then filtered off and dried. In this way, the N, N-dimethylacetamide. Obtain solvate of the hydrochloride of the desired compound. This salt was dissolved in aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was washed 5 times with ethyl acetate and then with diethyl ether. Then nitrogen was passed through for 15 minutes and activated carbon was added, whereupon the activated carbon was filtered off and the solution was acidified with 2N Hel.
The resulting crystalline precipitate was filtered off and washed thoroughly with water and then with ethyl alcohol, whereby 3.8 g of the desired compound were obtained in the form of a whitish powder which decomposed on heating without melting at about 205 ° C.
EMI9.2
<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> CHis <SEP> NuOsS <SEP>: <SEP> 37, <SEP> 15% <SEP> C, <SEP> 2, <SEP> 75% <SEP> H, <SEP> 28, <SEP> 03% <SEP> N, <SEP> 17, <SEP> 20% <SEP> S
<tb> found: <SEP> 36.81% <SEP> C, <SEP> 2.88% <SEP> H, <SEP> 27.73% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 92 % <SEP> S
<tb>
EMI9.3
EMI9.4
<tb>
<tb> NMR spectrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6)
<tb> [<SEP> ö, <SEP> TpM] <SEP>:
<SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> (lH. <SEP> d, <SEP> 2-eH2)
<tb> j <SEP> Z <SEP> 17 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 3, <SEP> 89 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 2-CH2) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 16 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2S)
<tb> J <SEP> z <SEP> 13 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d.
<SEP> d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 42 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 6, <SEP> 76 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> in the <SEP> thiazole ring)
<tb>
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> 7, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> wide <SEP> s, <SEP> -NH <SEP> 2 <SEP> in <SEP>
<tb> thiazole ring)
<tb> 8.02 <SEP> (2H, <SEP> wide <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> in
<tb> pyridazine ring)
<tb> 9.56 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> -CONH)
<tb> HH, 66 <SEP> (1H, <SEP> broad <SEP> s, <SEP> = N-OH)
<tb>
The following connections were made using the same procedure:
3- [(8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid (syn isomer), melts above 225 C without melting.
EMI10.2
<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C16H17N11O5S3: <SEP> 38.35% <SEP> C, <SEP> 3.04% <SEP> H, <SEP> 27.33% <SEP> N, < SEP> 17, <SEP> 07% <SEP> S
<tb> found <SEP>: <SEP> 37, <SEP> 90% <SEP> C, <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> H, <SEP> 26, <SEP> 78% <SEP > N, <SEP> 16, <SEP> 83% <SEP> S
<tb>
EMI10.3
EMI10.4
<tb>
<tb>: <SEP> uNMR spectrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP>:
<tb> TpM <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> d.d, <SEP> 2-CH2) <SEP> J = 17 <SEP> Hz
<tb> 3, <SEP> 88 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH2)
<tb> 4.36 <SEP> (2H, <SEP> d.d, <SEP> 3-CH2S) <SEP> J = 13 <SEP> Hz
<tb> 5.20 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 6-H) <SEP> J <SEP>: <SEP>:
<SEP> 5 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 7-H) <SEP> J <SEP> = 5 <SEP> Hz + 8 <SEP> Hz
<tb> 6.41 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 6, <SEP> 82 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> in the <SEP> thiazole ring)
<tb> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 80 <SEP> (2H, <SEP> wide <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> in the <SEP> thiazole ring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (2H, <SEP> wide <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 9.69 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> -CONH-) <SEP> J = 8 <SEP> Hz
<tb>
EMI10.5
5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy-imino-acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer), decomposition on heating to 255 C.
Analysis: Calculated for C19H16N10S3O7: 38.50% C, 2.725 H, 23, 63% N, 16, 23% S
EMI10.6
EMI10.7
EMI10.8
<tb>
<tb> NMR spectrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP> #TpM
<tb> 3, <SEP> 68 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 92 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> = N-OCH,)
<tb> 4, <SEP> 36 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2-S)
<tb> 4, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2-S)
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 85 <SEP> (lH, <SEP> d-d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> in the <SEP> thiazole ring)
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> br-s, <SEP> -NH2 <SEP> in the <SEP> thiazole ring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> in the <SEP> pyridazine ring)
<tb> 9, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> d, -CONH). <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 11>
3- [(8-aminocarbonyl-6-tetrazolo [1, 5] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-meth-oxyimino-acetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid (syn isomer), mp = 220 C (dec.).
EMI11.1
<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> CHNnO. <SEP> S <SEP>: <SEP> 38, <SEP> 57% <SEP> C, <SEP> 2, <SEP> 89% <SEP> H, <SEP> 26, <SEP> 04% <SEP > N, <SEP> 16, <SEP> 26% <SEP> S
<tb> found: <SEP> 38.71% <SEP> C, <SEP> 2.96% <SEP> H, <SEP> 25, <SEP> 81% <SEP> N, <SEP> 16, < SEP> 01% <SEP> S
<tb>
EMI11.2
EMI11.3
EMI11.4
The stoichiometric amount of NaHCOg was added to 80 ml of water in order to completely dissolve the cephem carboxylic acid used. The resulting solution was then freeze-dried, with which the sodium salt of 3- [(8-amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino- -4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) with mp> 240 C (dec.).
EMI11.5
<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 3, <SEP> 80% <SEP> Na, <SEP>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> 3, <SEP> 90% <SEP> Na
<tb>
EMI11.6
EMI11.7
in 80 ml of water, two equivalents of NaHCOg were added to completely dissolve the compound used. The resulting solution was then freeze-dried, whereby the disodium salt of 3- [(8-carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) - 2-methoxy-imino-acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer), with mp> 270 C (dec.) Was obtained.
EMI11.8
<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 6, <SEP> 91% <SEP> Na, <SEP>
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> Na
<tb>
EMI11.9
EMI11.10
Isopropyl alcohol was added, whereupon the mixture obtained was stirred at room temperature for 30 min and then diluted with petroleum ether. The precipitate obtained was filtered off and gave the disodium salt of 3- [(8-carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl] -7- [2- (2-amino- - 4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) with mp> 270 C (dec.).
EMI11.11
<tb>
<tb> <SEP>
Analysis <SEP>: <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> 6.91% <SEP> Well,
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> Na
<tb>
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.