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Gegenstand des Patentes Nr. 306008 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R für den 1-Naphthylrest, den 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-Naphthylrest oder den Rest der Formel
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steht, wobei Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, R2 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, R3, R4 und unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Halogen bedeuten, und RI eine geradkettige oder verzweigte Cl 4-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls halogensubstituierte C3 ¯5 - Alkenylgruppe symbolisiert, und ihren Salzen, welche beiden Stoffklassen als ektoparasitizide Wirkstoffe verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R'eine geradkettige oder verzweigte C J., 4- Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, gegebe- nenfallshalogensubstituierteCg g-Alkenylgruppe symbolisiert, und ihren Salzen, welche beiden Stoffklasse als ektoparasitizide Wirkstoffe verwendbar sind, nach Patent Nr. 306008, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel
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worin R'die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Einwirkung starker Säuren cyclisiert, oder b) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel
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worin Ri die oben genannte Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest (z.
B. p- - Toluolsulfonyloxy) steht, ohne Zusatz von Säuren cyclisiert, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Diese neuen Verbindungen eignen sich hervorragend zur Bekämpfung von Ektoparasiten, insbesondere aus der Klasse der Akariden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben genannten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (II) oder b) solche der allgemeinen Formel (in) einsetzt, wobei in den genannten Formeln RI und X die oben genannte Bedeutung haben.
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Ri steht vorzugsweise für die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec. -Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Crotonyl-, Methallyl-, 2, 2-Dimethylvinyl-, 2-Chlorallyl-, 3-Chlorallyl-oder die 2, 3- - Dichlorallylgruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten 2-Aryliminothiazolidine weisen-wie schon erwähnt - überraschender- weise eine starke ektoparasitizide Wirkung auf, insbesondere gegen Phosphorsäureester-resistente Zeckenstämme.
Darüber hinaus sind sie bei der Anwendung im Rinderdip beständig und ausserdem hochwirksam gegen Räude- milben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Technik dar.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (II) lassen sich z. B.
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<tb> R-NCS <SEP> R-NH-CS-Cl <SEP> HO-CHj-CH-NH-R'
<tb> (IX) <SEP> (X) <SEP> (XI)
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In den obigen Formeln bedeutet R den 2, 4-Xylylrest und RI hat die oben genannte Bedeutung.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Isothiocyanaten (IX) oder von Thiocarbamidsäurechloriden (X) mit Aminen der allgemeinen Formel X-CH-CH-NH-R' (XII) oder auch durch Umsetzung von Thiocarbamidsäurechloriden der allgemeinen Formel (XIII) mit Aminen der allgemeinen Formel R-NH2, (V).
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Die Amine (XII) erhält man z. B. durch Umsetzung von Hydrochloriden der Verbindungen (XI) mit Thionylchlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid. Aus ihnen ist wieder durch Umsetzung mit Thiophosgen die Verbindung der Formel (XIII) zugänglich. Die Amine (XII) fallen bei ihrer Herstellung als Salze an. Aus ihnen werden vor oder während der Reaktion mit den Isothiocyanaten bzw. Thiocarbamidsäurechloriden oder mit Thio-
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durch Zufügenvon basischen Stoffen, z. B. Alkali-oder Erdalkalihydroxyden,-carbonaten,-hydrogen-Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen für die Durchführung der Umsetzung in Frage : Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Ligroin, Äther, z. B.
Diäthyläther oder Dioxan, HalogenkohlenwasSe, rstoffe, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äthylenbromid oder Chlorbenzol, Ester, wie Essigester, aber auch Alkohole, wie Äthanol, und sogar Wasser. Dabei wird in an sich bekannter Weise die Auswahl der geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durch die Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaküonskompönenten bestimmt.
Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist in den meisten Fällen zweckmässig, aber nicht unbedingt erforderlich.
Als Säuren für die Cyclisierung der Thioharnstoffe der Formel (II) kommen in Frage : wässerige oder wasserfreie starke Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Unter diesen Bedingungen können die Methallylverbindungen
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zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur der Mischung. Häufig ist es vorteilhaft, am Anfang die Reaktion unter Kühlung durchzuführen.
Bei der Durchführung der Reaktionen kann man im allgemeinen stöchiometrische Mengen der Ausgangskomponenten einsetzen. In einigen Fällen ist es jedoch vorteilhaft, den leichter zugänglichen Reaktionspartner in geringem Überschuss einzusetzen.
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(XI)- äthanol, 2- (2, 2-Dimethylvinylamino)-äthanol.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Stoffe haben basischen Charakter und stellen meist destillierbare Öle dar, die teilweise bei Raumtemperatur kristallisieren. Sie können als freie Basen oder in Form ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Succinate oder Naphthalindisulfonate, angewendet werden.
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Tiere, wie Rinder und Schafe, befallen. Sie eignen sich deshalb gut für Bekämfpung von tierischen Ektoparasiten aus der Ordnung der Akariden.
Als wirtschaftlich wichtige Ektoparasiten dieser Art, die besonders in tropischen und subtropischen Ländern eine grosse Rolle spielen, seien beispielsweise genannt : die australische und südamerikanische Rinderzecke Boophilus microplus, die südafrikanische Rinderzecke Boophilus decoloratus und mehrwirtige Rinder- und Schafzecken der Genera Rhipicephalus, Amblyomma und Hyalomma, alle aus der Familie der Ixodidae.
Im Laufe der Zeit sind in verschiedenen Gebieten Zecken gegen die als Bekämpfungsmittel bisher verwendeten Phosphorsäureester und Carbamate resistent geworden, so dass der Bekämpfungserfolg in vielen Gebieten in Frage gestellt wird. Zur Sicherung einer wirtschaftlichen Viehhaltung in den Befallsgebieten besteht daher ein Bedarf an Mitteln, mit denen Zecken, auch resistenter Stämme, beispielsweise des Genus Boophilus, sicher bekämpft werden können. In hohem Masse gegen die bisher verwendeten Phosphorsäureester und Carbamate resistent geworden sind beispielsweise in Australien der Ridgeland-Stamm und der Biarra-Stamm von Boophilus microplus. Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe erweisen sich sowohl gegen die normalempfindlichen als auch gegen die resistenten Stämme, z. B. von Boophilus, als gleich gut wirksam.
Sie wirken dabei stark ei- ablagehemmend auf die adulten Formen.
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Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Bepudern, Besprühen, Begiessen, Vernebeln oder als Bad (Dip). Den Formulierungen oder den anwendunsgfertigen Lösungen können noch sonstige Hilfsstoffe, Streck-und/oder oberflächenaktive Mittel bzw. Wirkstoffe, wieInsektizide oder Desinfektionsmittel zugemischt werden.
Anwendungsbeispiel : In-vitro-Test auf eiablagehemmende Wirkung an Zecken
3 Teile Wirkstoff werden mit 7 Teilen eines Gemisches aus gleichen Gew.-Teilen Äthylenglykolmonome- thylätherund Nonylphenolpolyglykoläther vermischt. Das so erhaltene Emulsionskonzentrat wird mit Wasser auf die jeweils gewünschte Anwendungskonzentration verdünnt.
In diese Wirkstoffzubereitung werden adulte voll gesogene Zeckenweibchen der Art Boophilus microplus (resistent) 1 min lang getaucht. Nach dem Tauchen von je 10 weiblichen Exemplaren der verschiedenen Zecken stämme überführt man die einzelnen Zecken in Kunststoffschalen, deren Boden mit einer Filterpapierscheibe belegt ist. Nach 35 Tagen wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung bestimmt durch Ermittlung der Hemmung der Ablage von fertilen Eiern gegenüber der Eiablage von unbehandelten Kontrollzecken. Die Wirkung wird in % angegeben, wobei 1000/0 bedeutet, dass keine fertilen Eier mehr abgelegt wurden, und 0% bedeutet, dass die Zecken in normaler Weise wie die unbehandelten Kontrollzecken Eier abgelegt haben.
Untersuchte Wirkstoffe, geprüfte Konzentration, getestete Parasiten und erhaltene Befunde gehen aus der folgenden Tabelle I hervor :
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Analog werden erhalten : 2- (2, 4- Xylylimino) -3- (2. 2-dimethylvinyl) -thiazolidin, Sdp. : 0 01 : 152 bis 1580C ; Ausbeute : 491o der Theorie ;
2-(2,4-Xylylimino)-3-methallyl-thiazolidin, Sdp.: 0,01: 156 bis 1610C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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worin Rt eine geradkettige oder verzweigte Cl- 4'Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls halogensubstituierte C3-5-Alkenylgruppe symbolisiert, und ihren Salzen, welche beiden Stoffklassen als ektoparasitizide Wirkstoffe verwendbar sind, nach Patent Nr. 30600 8, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel
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worin R'die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Einwirkung starker Säuren cyclisiert, oder b) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel
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worin R'die oben genannte Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest (z.
B. p- - Toluolsulfonyloxy) steht, ohne Zusatz von Säuren cyclisiert, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert.
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The subject of patent no. 306008 is a process for the preparation of new thiazolidine derivatives of the general formula
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wherein R is the 1-naphthyl radical, the 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl radical or the radical of the formula
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stands, where methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, R2 is hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, R3, R4 and independently of one another are hydrogen, lower-alkyl or halogen, and RI is a straight-chain or branched Cl 4 -alkyl group or a straight-chain or branched, optionally halogen-substituted C3 ¯5 - alkenyl group and their salts, which two classes of substances can be used as ectoparasiticidal active ingredients.
The invention now relates to a process for the preparation of new thiazolidine derivatives of the general formula
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where R 'symbolizes a straight-chain or branched CJ, 4-alkyl group or a straight-chain or branched, optionally halogen-substituted Cg g -alkenyl group, and their salts, which both classes of substances can be used as ectoparasiticidal active ingredients, according to patent no. 306008, which is characterized by this is that you can a) thioureas of the general formula
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in which R 'has the meaning given above, cyclized under the action of strong acids, or b) thioureas of the general formula
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where Ri has the meaning given above and X is a halogen atom or a sulfonic acid radical (e.g.
B. p- - Toluenesulfonyloxy) is, cyclized without the addition of acids, whereupon the compounds of general formula (I) thus obtained are isolated in the form of the free bases or their acid addition salts.
These new compounds are outstandingly suitable for combating ectoparasites, in particular from the class of acarids. The process according to the invention for preparing the abovementioned new compounds is characterized in that a) thioureas of the general formula (II) or b) those of the general formula (in) are used, where RI and X in the formulas mentioned have the meanings given above .
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Ri preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, crotonyl, methallyl, 2, 2-dimethylvinyl, 2-chloroallyl, 3-chloroallyl or the 2,3-dichloroallyl group.
As already mentioned, the 2-aryliminothiazolidines prepared according to the invention surprisingly have a strong ectoparasiticidal action, in particular against phosphoric acid ester-resistant tick strains.
In addition, they are resistant when used in beef dip and also highly effective against mange mites. The substances obtainable according to the invention thus represent an enrichment of the technology.
The thioureas of the general formula (II) to be used as starting materials can be, for. B.
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<tb> R-NCS <SEP> R-NH-CS-Cl <SEP> HO-CHj-CH-NH-R '
<tb> (IX) <SEP> (X) <SEP> (XI)
<tb>
In the above formulas, R denotes the 2,4-xylyl radical and RI has the abovementioned meaning.
The starting materials of the general formula (III) are obtained, for example, by reacting isothiocyanates (IX) or thiocarbamic acid chlorides (X) with amines of the general formula X-CH-CH-NH-R '(XII) or by reacting thiocarbamic acid chlorides in general Formula (XIII) with amines of the general formula R-NH2, (V).
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The amines (XII) are obtained, for. B. by reacting hydrochlorides of the compounds (XI) with thionyl chloride or p-toluenesulfonic acid chloride. The compound of the formula (XIII) can be obtained from them again by reaction with thiophosgene. The amines (XII) are obtained as salts during their production. Before or during the reaction with the isothiocyanates or thiocarbamic acid chlorides or with thio-
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by adding basic substances, e.g. B. alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrogen. The following solvents or diluents are suitable for carrying out the reaction: hydrocarbons, such as benzene or ligroin, ethers, e.g. B.
Diethyl ether or dioxane, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, ethylene chloride, ethylene bromide or chlorobenzene, esters such as ethyl acetate, but also alcohols such as ethanol, and even water. The selection of the suitable solvents or diluents is determined in a manner known per se by the stability and reactivity of the respective reaction components.
The use of solvents or thinners is appropriate in most cases, but not absolutely necessary.
Suitable acids for the cyclization of the thioureas of the formula (II) are: aqueous or anhydrous strong acids, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acids, sulfuric acid, benzenesulfonic acid or methanesulfonic acid. Under these conditions, the methallyl compounds
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between 0 and 150 ° C, preferably at the reflux temperature of the mixture. It is often advantageous to carry out the reaction with cooling at the beginning.
When carrying out the reactions, stoichiometric amounts of the starting components can generally be used. In some cases, however, it is advantageous to use the more easily accessible reactant in a slight excess.
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(XI) ethanol, 2- (2, 2-dimethylvinylamino) ethanol.
The new substances obtainable according to the invention have a basic character and are mostly oils that can be distilled, some of which crystallize at room temperature. They can be used as free bases or in the form of their salts, for example the hydrochlorides, sulfates, phosphates, nitrates, acetates, lactates, succinates or naphthalene disulfonates.
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Animals such as cattle and sheep are attacked. They are therefore well suited for combating animal ectoparasites from the order of the acarids.
Examples of economically important ectoparasites of this type that play a major role in tropical and subtropical countries are: the Australian and South American cattle tick Boophilus microplus, the South African cattle tick Boophilus decoloratus and multi-host cattle and sheep ticks of the genera Rhipicephalus, Amblyomma and Hyalomma, all of the Ixodidae family.
In the course of time, ticks in various areas have become resistant to the phosphoric acid esters and carbamates previously used as control agents, so that the success of the control is called into question in many areas. In order to ensure economical livestock farming in the infested areas, there is therefore a need for means with which ticks, including resistant strains, for example of the Boophilus genus, can be reliably controlled. In Australia, for example, the Ridgeland strain and the Biarra strain of Boophilus microplus have become highly resistant to the phosphoric acid esters and carbamates used to date. The active ingredients obtainable according to the invention prove to be effective both against the normally sensitive and against the resistant strains, e.g. B. Boophilus, as equally effective.
They have a strong anti-deposit effect on the adult forms.
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The active ingredients are applied in the usual manner, for. B. by powdering, spraying, dousing, misting or as a bath (dip). Other auxiliaries, extenders and / or surface-active agents or active ingredients, such as insecticides or disinfectants, can also be admixed with the formulations or the ready-to-use solutions.
Application example: In-vitro test for egg-deposition-inhibiting effect on ticks
3 parts of active ingredient are mixed with 7 parts of a mixture of equal parts by weight of ethylene glycol monomethyl ether and nonyl phenol polyglycol ether. The emulsion concentrate obtained in this way is diluted with water to the particular concentration required.
Adult fully sucked female ticks of the species Boophilus microplus (resistant) are immersed in this active compound preparation for 1 min. After 10 female specimens of each of the different tick strains have been immersed, the individual ticks are transferred to plastic dishes, the bottom of which is covered with a filter paper disc. After 35 days, the effectiveness of the active compound preparation is determined by determining the inhibition of the laying of fertile eggs compared to the laying of untreated control ticks. The effect is given in%, where 1000/0 means that no more fertile eggs were laid, and 0% means that the ticks laid eggs in the normal way like the untreated control ticks.
The active substances examined, the concentration tested, the parasites tested and the results obtained are shown in Table I below:
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The following are obtained analogously: 2- (2,4-xylylimino) -3- (2. 2-dimethylvinyl) thiazolidine, boiling point: 01: 152 to 1580 ° C .; Yield: 4910 of theory;
2- (2,4-Xylylimino) -3-methallyl-thiazolidine, b.p .: 0.01: 156 to 1610C.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new thiazolidine derivatives of the general formula
EMI5.1
where Rt symbolizes a straight-chain or branched Cl- 4'-alkyl group or a straight-chain or branched, optionally halogen-substituted C3-5-alkenyl group, and their salts, which two classes of substances can be used as ectoparasiticidal active ingredients, according to Patent No. 30600 8, characterized in that one a) thioureas of the general formula
EMI5.2
in which R 'has the meaning given above, cyclized under the action of strong acids, or b) thioureas of the general formula
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where R 'has the meaning given above and X is a halogen atom or a sulfonic acid radical (e.g.
B. p- - Toluenesulfonyloxy) is, cyclized without the addition of acids, whereupon the compounds of general formula (I) thus obtained are isolated in the form of the free bases or their acid addition salts.