<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der 3-Pyridn ! : arbonsäure mit DL-6Chromanolen, der allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei R1, R2, R3, R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen und Rs ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter Alkylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen darstellt, wie beispielsweise den 4, 8, 12-Trimethy1tridecylrest.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen For- mel (I), worin R, R2 und R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest sind, mit der Massgabe, dass wenigstens zwei der erwähnten Reste gleichzeitig zwei Wasserstoffatome oder zwei Methylreste bedeuten oder dass alle Substituenten Methylreste darstellen ; R steht für einen Methylrest und Rs für den 4, 8, 12-Trimethyltridecyl- rest.
Die Ester der 3-Pyridinkarbonsäure mit Chromano1derivaten haben eine pharmakologische Verwendung als Blutgefässdilator, ohne dass dabei die unerwünschten Effekte auftreten, welche die 3-Pyridinkarbonsäure allein hat, wobei ebenfalls eine Regulierung des Cholesterins eintritt, weshalb sie in allen Prozessen, bei denen Arteriosklerose und Kreislaufstörungen auftreten, Verwendung finden, sei es zur Bekämpfung von Blutgefässverstopfungen oder bei Vorhandensein von Atheromen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorid der 3-Pyridinkarbonsäure der Formel
EMI1.2
mit einem 6-Chromanolderivat der Formel
EMI1.3
worin 1\, R,R R und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei die Umsetzung so- wohl direkt als auch in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei einer Temperatur von 30 bis 850C in einer inerten Gasatmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt ! wird.
Das Chlorid der 3-Pyridinkarbonsäure kann durch Umsetzung der 3-Pyridinkarbonsäure mit Thionylchlorid erhalten werden.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Chromanolderivate sind bekannte und in der Biblio- graphie beschriebene Produkte, so wurden beispielsweise das 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-Trime- thyl-Tridecyl) -6-Chromano1 und andere Derivate in dem Merck-Index, 9. Ausgabe, S. 1055 und 1114 be- schrieben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, ohne auf diese beschränkt zu sein, näher erläutert : Beispiel 1 : a) Herstellung des 3-Pyridinkarbonsäurechlorids.
In ein Reaktionsgefäss aus Glas, versehen mit Rührer und Rückflusskühler, werden 100 g 3-Pyridinkarbon- säure eingetragen und langsam und unter Rühren mit 300 g Thionylchlorid versetzt. Dieses Gemisch wird 75 h unter Rückfluss gehalten und das überschüssige Thionylchlorid wird auf dem Wasserbad abdestilliert. Durch
Destillation im Hochvakuum wird schliesslich das 3-Pyridinkarbonsäurechlorid erhalten.
<Desc/Clms Page number 2>
Diese Verbindung ist eine fast farblose oder schwach gelbe Flüssigkeit mit hohem Siedepunkt, sie ist in Äther und Benzol löslich, sehr reaktionsfähig und ermöglicht es auf Grund ihrer Löslichkeit in Fetten und Lösungsmitteln für Fette, die erfindungsgemässe Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder allenfalls in Gegenwart einer nur geringen Menge an Lösungsmittel durchzuführen.
Diese letzterwähnte Eigenschaft des 3-Pyridinkarbonsäurechlorids ist für die Synthese von Phenolestern im Hinblick auf die Verwendung des Chlorhydrats von grossem Vorteil, da normalerweise die geringe Löslichkeit des letzteren in den üblichen Veresterungs-Lösungsmitteln die Anwendung eines grossen Reaktionsvolumens erfordert, woraus weiters geringe Ausbeuten an weniger reinem Ester resultieren. b) In einem Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Einlass für Inertgas werden 20 g DL-a-Tocopherol in 10 ml Benzol gelöst, wonach man unter Rühren 5, 2 ml Pyridin und schliesslich unter schwachem Rühren 8, 4 g des nach Beispiel la erhaltenen 3-Pyridinkarbonsäurechlorids hinzufügt. Es wird eine weitere Stunde lang gerührt, wonach 15 min unter Rückfluss erhitzt und abkühlen gelassen wird.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 30 und 850C unter Stickstoff durchgeführt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum filtriert und das Filtrat in ein Dekantiergefäss eingebracht, in welches 100 ml Schwefeläther und 100 ml Wasser eingetragen werden. Die Mischung wird gerührt und mit Salzsäure in einer solchen Menge angesäuert, dass das flüssige Pyridin in der wässerigen Schicht abgetrennt wird.
Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die ätherische Schicht mit einer 5%igen Natriumbikarbonatlösung und sodann mit destilliertem Wasser bis zu einem PH von 7 gewaschen.
Die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Normaldruck entfernt, wonach die noch verbleibenden Anteile desselben unter vermindertem Druck abdestilliert werden.
Das erhaltene 3-Pyridinkarboxylat des DL-cx-Tocopherols der Formel
EMI2.1
ist eine stark viskose, gelbliche Flüssigkeit, die langsam in Form langer Nadeln kristallisiert und dabei eine wachsartige Konsistenz annimmt, deren Schmelzpunkt zwischen 31 und 38 C liegt.
Analyse : Gesucht C H 0 N
EMI2.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> O <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> 78,50 <SEP> 9,97 <SEP> 8,96 <SEP> 2,61
<tb> gefunden <SEP> 78,52 <SEP> 10,06 <SEP> 8,87 <SEP> 2,55
<tb>
Das DL-cx-Tocopherol-3-pyridinkarboxylat besitzt ein UV-Absorptionsmaximum imBereich von 264 Millimikron.
Beispiel 2 : In einem wie in Beispiel 1 verwendeten Reaktionsgefäss werden unter Stickstoff 10 g DL-ce- Tocopherol in 5 ml Benzol gelöst und sodann mit 1 g wasserfreiem und fein pulverisiertem Aluminiumtrichlorid versetzt, welches als Veresterungskatalysator für Chromanole dient. Sodann werden unter Rühren 4, 2 g 3-Pyridinkarbonsäurechlorid hinzugefügt. Es wird 1 h lang gerührt, wonach 4, 2 ml Pyridin zugesetzt werden, wobei gleichzeitig auf dem Eisbad gekühlt wird, damit die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 300C ansteigt. Hierauf wird weitere 2 h lang gerührt.
Sodann wird Äther zugesetzt und das Gemisch in der in Beispiel 16 angegebenen Weise weiter aufgearbeitet.
Das so erhaltene DL-cx-Tocopherol-3-pyridinkarboxylat hat die gleichen physikalischen und analytischen Eigenschaften und dasselbe Infrarotspektrogramm wie das Produkt gemäss Beispiel 16.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new esters of 3-pyridines! : carboxylic acid with DL-6chromanols, the general formula
EMI1.1
where R1, R2, R3, R4, which can be identical or different, stand for hydrogen atoms or methyl radicals and Rs represents a hydrogen atom or a saturated alkyl radical with up to 16 carbon atoms, such as, for example, the 4, 8, 12-trimethyltridecyl radical.
In particular, the invention relates to a process for the preparation of new compounds of the general formula (I) in which R, R2 and R are a hydrogen atom or a methyl radical, with the proviso that at least two of the radicals mentioned are simultaneously two hydrogen atoms or two methyl radicals or that all substituents represent methyl radicals; R stands for a methyl radical and Rs for the 4, 8, 12-trimethyltridecyl radical.
The esters of 3-pyridinecarboxylic acid with chromano1derivaten have a pharmacological use as a blood vessel dilator without the undesirable effects occurring that the 3-pyridinecarboxylic acid alone has, whereby a regulation of cholesterol also occurs, which is why they are used in all processes in which atherosclerosis and circulatory disorders occur, find use, be it to combat blood vessel blockages or in the presence of atheromas.
The process according to the invention is characterized in that the chloride of 3-pyridine carboxylic acid of the formula
EMI1.2
with a 6-chromanol derivative of the formula
EMI1.3
wherein 1 \, R, RR and Rs have the meanings given above, the reaction both directly and in an organic solvent, such as benzene, at a temperature of 30 to 850C in an inert gas atmosphere, such as nitrogen, carried out in the presence of an acid acceptor! becomes.
The chloride of the 3-pyridine carboxylic acid can be obtained by reacting the 3-pyridine carboxylic acid with thionyl chloride.
The chromanol derivatives used in the process according to the invention are known products described in the bibliography, for example 2,5,7,8-tetramethyl-2- (4 ', 8', 12'-trimethyl-tridecyl) - 6-Chromano1 and other derivatives in the Merck Index, 9th Edition, pp. 1055 and 1114 are described.
The invention is explained in more detail with reference to the following examples, without being restricted to them: Example 1: a) Preparation of the 3-pyridinecarboxylic acid chloride.
100 g of 3-pyridinecarboxylic acid are introduced into a reaction vessel made of glass, equipped with a stirrer and reflux condenser, and 300 g of thionyl chloride are slowly added with stirring. This mixture is refluxed for 75 h and the excess thionyl chloride is distilled off on the water bath. By
The 3-pyridine carboxylic acid chloride is finally obtained by distillation in a high vacuum.
<Desc / Clms Page number 2>
This compound is an almost colorless or pale yellow liquid with a high boiling point, it is soluble in ether and benzene, very reactive and, due to its solubility in fats and solvents for fats, enables the reaction according to the invention in the absence of solvents or at most in the presence of one carry out only a small amount of solvent.
This last-mentioned property of the 3-pyridine carboxylic acid chloride is of great advantage for the synthesis of phenol esters with regard to the use of the chlorohydrate, since normally the low solubility of the latter in the usual esterification solvents requires the use of a large reaction volume, which further results in low yields of less pure ester result. b) In a three-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser and inlet for inert gas, 20 g of DL-α-tocopherol are dissolved in 10 ml of benzene, after which, with stirring, 5.2 ml of pyridine and finally, with gentle stirring, 8.4 g of the obtained according to Example la 3-pyridine carboxylic acid chloride is added. Stir for an additional hour, then reflux for 15 minutes and allow to cool.
The reaction is carried out at a temperature between 30 and 850 ° C. under nitrogen.
The reaction mixture is filtered in vacuo and the filtrate is placed in a decanter, into which 100 ml of sulfur ether and 100 ml of water are added. The mixture is stirred and acidified with hydrochloric acid in an amount such that the liquid pyridine in the aqueous layer is separated.
The aqueous layer is separated and the ethereal layer is washed with a 5% sodium bicarbonate solution and then with distilled water to a pH of 7.
The ethereal layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is removed by distillation under normal pressure, after which the remaining portions of the same are distilled off under reduced pressure.
The 3-pyridine carboxylate of DL-cx-tocopherol of the formula
EMI2.1
is a very viscous, yellowish liquid that slowly crystallizes in the form of long needles and takes on a waxy consistency with a melting point between 31 and 38 C.
Analysis: Wanted C H 0 N
EMI2.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> O <SEP> N
<tb> calculates <SEP> 78.50 <SEP> 9.97 <SEP> 8.96 <SEP> 2.61
<tb> found <SEP> 78.52 <SEP> 10.06 <SEP> 8.87 <SEP> 2.55
<tb>
The DL-cx-tocopherol-3-pyridine carboxylate has a UV absorption maximum in the region of 264 millimicrons.
Example 2: In a reaction vessel used as in Example 1, 10 g of DL-ce-tocopherol are dissolved in 5 ml of benzene under nitrogen and then 1 g of anhydrous and finely powdered aluminum trichloride, which serves as an esterification catalyst for chromanols, is added. 4.2 g of 3-pyridinecarboxylic acid chloride are then added with stirring. The mixture is stirred for 1 hour, after which 4.2 ml of pyridine are added while cooling on the ice bath at the same time so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 30 ° C. This is followed by stirring for a further 2 hours.
Ether is then added and the mixture is worked up in the manner indicated in Example 16.
The DL-cx-tocopherol-3-pyridine carboxylate thus obtained has the same physical and analytical properties and the same infrared spectrogram as the product according to Example 16.
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.