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Verfahren zur Herstellung des neuen Furfuryloxy-carbonylfluorids
Durch die Arbeit von Losse und Mitarbeitern (H. Jeschkeit, G. Losse und K. Neubert, Chem. Ber.
Bd. 99 [1966], S. 2803) ist mit demFurfuryloxycarbonylrest eineAminoschutzgruppe, die sich besonders leicht acidolytisch abspalten lässt, für die Peptidchemie verfügbar geworden.
Eine kritische Untersuchung über die Brauchbarkeit dieser Gruppe bei der Synthese von Peptiden wurde bisher vor allem durch das relativ umständliche Herstellungsverfahren für die Furfuryloxycarbonyl- aminosäuren erschwert. Da das Furfuryloxycarbonylchlorid bisher nicht dargestellt werden konnte bzw. instabil ist, haben Jeschkeit, Losse und Neubert diese Derivate über die Isocyanatofettsäureester durch Umsetzen mit Furfurylalkohol und anschliessende Verseifung der Ester dargestellt. Nach diesem mehrstufigen und daher zeitraubenden Verfahren waren bisher nur die Furfuryloxycarbonylderivate der bi- funktionellen Aminosäuren zugänglich.
Bei den trifunktionellen Aminosäuren versagte das Verfahren infolge von Nebenreaktionen der dritten funktionellen Gruppe während der Umsetzung mit Phosgen oder bei der anschliessenden Verseifung.
Es wurde nun gefunden, dass das bisher unbekannte Furfuryloxycarbonylfluorid in fast quantitativer Ausbeute bei Temperaturen von 0 bis -700C aus Carbonylchloridfluorid und Furfurylalkohol in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Metalloxyden bzw. Hydroxyden oder tert. Basen, vorzugsweise Pyridin, erhalten werden kann. Es ist in Lösung bei Temperaturen unter- halb -300C längere Zeit haltbar. Schon bei 0 C färbt sich die Lösung allmählich dunkel, während bei Zimmertemperatur Zersetzung unter kräftiger CC-Entwicklung erfolgt.
Das Carbonylchloridfluorid wird nach bekannten Methoden durch Fluorierung von Phosgen erhalten.
Es kann als Rohware, die unverändertes Phosgen und Fluorphosgen enthält, eingesetzt werden.
Das Furfuryloxycarbonylfluorid eignet sich hervorragend zur Synthese der Furfuryloxycarbonylaminosäuren, die bequem als Dicyclohexylammoniumsalze kristallisiert und isoliert werden können.
In der folgenden Tabelle sind einige Beispiele für die Herstellung von Furfuryloxycarbonylaminosäuren mittels Furfuryloxycarbonylfluorid bei stationärem pH-Wert angeführt.
Wie man aus dieser Tabelle entnehmen kann, sind auf diesem Wege auch die Derivate der trifunk- tionellen Aminosäuren bequem zugänglich. Als Aminosäurekomponenten können natürliche oder synthetische, racemische und optisch aktive Aminosäuren oder Iminosäuren oder Aminosulfonsäuren mit und ohne Seitenketten verwendet werden, die noch mindestens ein ersetzbaresWasserstoffatom an derAminobzw. Iminogruppe enthalten. Wie die Beispiele zeigen, können die Seitenketten auch noch zusätzliche funktionelle Gruppen enthalten. Beim Histidin erhält man ein Bisacylderivat ; ebenso lässt sich auch die phenolische Hydroxylgruppe von Tyrosin acylieren.
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Tabelle
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<tb>
<tb> Synthese <SEP> einiger <SEP> Furfuryloxycarbonyl- <SEP> (FOC)-Aminosäuren <SEP> mittels <SEP> Furfuryloxycarbonylfluorid <SEP> im <SEP> pH-Stat.-Verfahren
<tb> Aminos! <SEP> iture <SEP> pH-Wert <SEP> Reaktionsdauer <SEP> Ausbeute <SEP> (%) <SEP> Schmelzpunkt <SEP> ( C) <SEP> M <SEP> t] <SEP> D <SEP> Lit. <SEP> Summenformel <SEP> Analysefit.) <SEP>
<tb> (Stunden) <SEP> (Lösungsmittel) <SEP> (Lösungsmittel) <SEP> (MG) <SEP>
<tb> (Stunden) <SEP> (umkristallisiert <SEP> aus) <SEP> Lit. <SEP> (Lösungsmittel) <SEP> (Lösungsmittel) <SEP> (MG) <SEP> H <SEP> N
<tb> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb>
Glycin <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 78 <SEP> 52 <SEP> IM---C2H <SEP> N, <SEP> 0 <SEP> 63, <SEP> 15 <SEP> 63, <SEP> 19 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 50 <SEP> 7, <SEP> 3G <SEP> 7. <SEP> 33 <SEP>
<tb> (Essigester) <SEP> (380. <SEP> 48) <SEP>
<tb> L-Alanin <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 67 <SEP> 67 <SEP> 172-174 <SEP> 157-158 <SEP> +5, <SEP> 3 <SEP> +5, <SEP> 77 <SEP> C <SEP> HN, <SEP> s <SEP> 63, <SEP> 93 <SEP> 64. <SEP> 45 <SEP> 8, <SEP> 69 <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> 7, <SEP> 10 <SEP> 6. <SEP> 92 <SEP>
<tb> (Äthanol) <SEP> (Äthanol) <SEP> (Äthanol) <SEP> (394, <SEP> 50)
<tb> L-Valin <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 95 <SEP> 95 <SEP> 150-152 <SEP> 156-159 <SEP> +4, <SEP> 5 <SEP> +6, <SEP> 00 <SEP> C'LN, <SEP> 0 <SEP> 65. <SEP> 37 <SEP> 65, <SEP> 41 <SEP> 9, <SEP> 06 <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP> 6.
<SEP> G3 <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP>
<tb> (Essigester-Pa.) <SEP> (Äthanol) <SEP> (Äthanol) <SEP> (422. <SEP> 55) <SEP>
<tb> L-Leucin <SEP> 8. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP> 55 <SEP> 136-138 <SEP> 142-143-4, <SEP> 5-4, <SEP> 37 <SEP> C <SEP> HN, <SEP> 0 <SEP> 66. <SEP> 02 <SEP> 66. <SEP> 09 <SEP> 9. <SEP> 24 <SEP> 9, <SEP> 26 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 6. <SEP> 35 <SEP>
<tb> (Äther-Pä.) <SEP> (Äthanol) <SEP> (Äthanol) <SEP> (436. <SEP> 58) <SEP>
<tb> L-Serin* <SEP> S. <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 70-167-169-+8, <SEP> 7-C* <SEP> N, <SEP> 0 <SEP> 61. <SEP> 44 <SEP> 61, <SEP> 49 <SEP> 8, <SEP> 35 <SEP> 8, <SEP> 34 <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP>
<tb> (Äthanol) <SEP> (Äthanol) <SEP> (410, <SEP> 50) <SEP>
<tb> L-Asparagin'8, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 73-16..-162--10, <SEP> 8-C <SEP> HuN <SEP> 46. <SEP> 86 <SEP> 47, <SEP> 42 <SEP> 4.
<SEP> 73 <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 93 <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP>
<tb> (Athanol-Äther) <SEP> (DMF) <SEP> (256. <SEP> 22)
<tb> L-Gtutamin'8. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 58-138-140-+11. <SEP> 0-C <SEP> HN <SEP> 61, <SEP> 18 <SEP> 61, <SEP> 23 <SEP> 8. <SEP> 26 <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP> 9. <SEP> 31 <SEP> 8, <SEP> 97 <SEP>
<tb> (Essigester-Äther) <SEP> (Äthanol) <SEP> (451, <SEP> 54)
<tb> L-Glutaminsäure- <SEP> . <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 76-118-120-+ <SEP> 13. <SEP> -C <SEP> HN <SEP> 66, <SEP> 40 <SEP> 66. <SEP> 49 <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 96 <SEP> 5, <SEP> 1. <SEP> ;
<SEP> S. <SEP> M <SEP>
<tb> - <SEP> y-benLylesler <SEP> (ES5igester-pä.) <SEP> (Ä <SEP> thanol) <SEP> (541, <SEP> 65) <SEP>
<tb>
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in 50% igemBeispiel für die Herstellung von Furfuryloxycarbonylfluorid (FOC-Fluorid)
In einem 500 ems Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und einem auf -700C gehaltenen Rück- flusskühler werden 75 cm3 absolutes Methylenchlorid vorgelegt und anschliessend 31g 80% iges Carbonylchloridfluorid (0, 3 Mol)'bei einer Badtemperatur von -700C aufkondensiert.
Innerhalb l'h lässt man ein Gemisch von 24, 5 g (0, 25 Mol) frisch destilliertem Furfurylalkohol, 20 g (0, 25 Mol) absolutem Pyridin und 75 ml absolutem Methylenchlorid langsam unter Rühren zutropfen (Kühltemperatur-70 C, Sumpftemperatur-70 C). Im Verlauf von etwa 1/2 h lässt man die Reaktionstemperatur auf -250C ansteigen und destilliert dann dasMethylenchlorid bei einer Badtemperatur von -250C im Vakuum vollständig ab.
Den Rückstand versetzt man mit 150 ml absolutem Äther und saugt vom festen Pyridinhydrochlorid ab.
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Die Verbindung zeigte keine Alkoholbande mehr im IR-Spektrum ; die Carbonylbande liegt bei 1820 cm-l.
Die Verbindung ist nur in Lösung (Methylenchlorid) bei Temperaturen unter -300C längere Zeit haltbar. Bei Zimmertemperatur zersetzt sich die Substanz in wenigen Minuten unter COz-Entwicklung.
PATENTANSPRÜCHE :
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net, dass man Carbony1chloridfluorid bei Temperaturen von 0 bis-70 C in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Furfurylalkohol umsetzt.
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Process for the preparation of the new furfuryloxy carbonyl fluoride
Through the work of Losse and coworkers (H. Jeschkeit, G. Losse and K. Neubert, Chem. Ber.
Vol. 99 [1966], p. 2803), the furfuryloxycarbonyl radical, an amino protective group that can be particularly easily split off acidolytically, has become available for peptide chemistry.
A critical investigation into the usefulness of this group in the synthesis of peptides has hitherto been made more difficult, above all by the relatively complicated production process for the furfuryloxycarbonylamino acids. Since furfuryloxycarbonyl chloride has not yet been able to be prepared or is unstable, Jeschkeit, Losse and Neubert have prepared these derivatives via the isocyanato fatty acid esters by reacting them with furfuryl alcohol and then saponifying the esters. According to this multi-stage and therefore time-consuming process, only the furfuryloxycarbonyl derivatives of the bifunctional amino acids were previously accessible.
In the case of the trifunctional amino acids, the process failed due to side reactions of the third functional group during the reaction with phosgene or during the subsequent saponification.
It has now been found that the previously unknown furfuryloxycarbonyl fluoride in almost quantitative yield at temperatures from 0 to -700C from carbonyl chloride fluoride and furfuryl alcohol in an inert solvent and in the presence of acid-binding agents such as metal oxides or hydroxides or tert. Bases, preferably pyridine, can be obtained. It can be kept for a long time in solution at temperatures below -300C. Even at 0 C the solution gradually turns dark, while at room temperature it decomposes with vigorous CC evolution.
The carbonyl chloride fluoride is obtained by fluorinating phosgene according to known methods.
It can be used as raw material that contains unchanged phosgene and fluorophosgene.
The furfuryloxycarbonyl fluoride is ideally suited for the synthesis of the furfuryloxycarbonylamino acids, which can conveniently be crystallized and isolated as dicyclohexylammonium salts.
The following table shows some examples for the preparation of furfuryloxycarbonylamino acids using furfuryloxycarbonyl fluoride at a steady pH value.
As can be seen from this table, the derivatives of the trifunctional amino acids are also easily accessible in this way. Natural or synthetic, racemic and optically active amino acids or imino acids or aminosulfonic acids with and without side chains which still have at least one replaceable hydrogen atom on the amino or amino acid components can be used as amino acid components. Contains imino group. As the examples show, the side chains can also contain additional functional groups. A bisacyl derivative is obtained from histidine; the phenolic hydroxyl group of tyrosine can also be acylated.
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table
EMI2.1
<tb>
<tb> Synthesis <SEP> of some <SEP> furfuryloxycarbonyl- <SEP> (FOC) -amino acids <SEP> using <SEP> furfuryloxycarbonyl fluoride <SEP> in the <SEP> pH-Stat
<tb> Aminos! <SEP> iture <SEP> pH value <SEP> reaction time <SEP> yield <SEP> (%) <SEP> melting point <SEP> (C) <SEP> M <SEP> t] <SEP> D <SEP> Lit. <SEP> Sum formula <SEP> Analysis fit.) <SEP>
<tb> (hours) <SEP> (solvent) <SEP> (solvent) <SEP> (MG) <SEP>
<tb> (hours) <SEP> (recrystallized from <SEP>) <SEP> Lit. <SEP> (solvent) <SEP> (solvent) <SEP> (MG) <SEP> H <SEP> N
<tb> Ber. <SEP> found <SEP> calc. <SEP> found <SEP> calc. <SEP> found
<tb>
Glycine <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 78 <SEP> 52 <SEP> IM --- C2H <SEP> N, <SEP> 0 <SEP> 63, < SEP> 15 <SEP> 63, <SEP> 19 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 50 <SEP> 7, <SEP> 3G <SEP> 7. <SEP> 33 <SEP >
<tb> (ethyl acetate) <SEP> (380. <SEP> 48) <SEP>
<tb> L-Alanin <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 67 <SEP> 67 <SEP> 172-174 <SEP> 157-158 <SEP> +5, <SEP> 3 <SEP> +5, <SEP> 77 <SEP> C <SEP> HN, <SEP> s <SEP> 63, <SEP> 93 <SEP> 64. <SEP> 45 <SEP> 8, <SEP> 69 <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> 7, <SEP> 10 <SEP> 6. <SEP> 92 <SEP>
<tb> (ethanol) <SEP> (ethanol) <SEP> (ethanol) <SEP> (394, <SEP> 50)
<tb> L-Valine <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 95 <SEP> 95 <SEP> 150-152 <SEP> 156-159 <SEP> +4, <SEP> 5 <SEP> +6, <SEP> 00 <SEP> C'LN, <SEP> 0 <SEP> 65. <SEP> 37 <SEP> 65, <SEP> 41 <SEP> 9, <SEP > 06 <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP> 6.
<SEP> G3 <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP>
<tb> (ethyl acetate pa.) <SEP> (ethanol) <SEP> (ethanol) <SEP> (422. <SEP> 55) <SEP>
<tb> L-Leucine <SEP> 8. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP> 55 <SEP> 136-138 <SEP> 142-143-4, <SEP> 5-4, <SEP> 37 <SEP> C <SEP> HN, <SEP> 0 <SEP> 66. <SEP> 02 <SEP> 66. <SEP> 09 <SEP> 9. <SEP> 24 <SEP > 9, <SEP> 26 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 6. <SEP> 35 <SEP>
<tb> (Ether-Pä.) <SEP> (Ethanol) <SEP> (Ethanol) <SEP> (436. <SEP> 58) <SEP>
<tb> L-Serine * <SEP> S. <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 70-167-169- + 8, <SEP> 7-C * <SEP> N, < SEP> 0 <SEP> 61. <SEP> 44 <SEP> 61, <SEP> 49 <SEP> 8, <SEP> 35 <SEP> 8, <SEP> 34 <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP > 6, <SEP> 86 <SEP>
<tb> (ethanol) <SEP> (ethanol) <SEP> (410, <SEP> 50) <SEP>
<tb> L-asparagine'8, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 73-16 ..- 162--10, <SEP> 8-C <SEP> HuN <SEP> 46 . <SEP> 86 <SEP> 47, <SEP> 42 <SEP> 4.
<SEP> 73 <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 93 <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP>
<tb> (Ethanol-Ether) <SEP> (DMF) <SEP> (256. <SEP> 22)
<tb> L-Gtutamin'8. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 58-138-140- + 11. <SEP> 0-C <SEP> HN <SEP> 61, <SEP> 18 <SEP> 61, <SEP> 23 <SEP> 8. <SEP> 26 <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP> 9 . <SEP> 31 <SEP> 8, <SEP> 97 <SEP>
<tb> (ethyl acetate-ether) <SEP> (ethanol) <SEP> (451, <SEP> 54)
<tb> L-glutamic acid- <SEP>. <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 76-118-120- + <SEP> 13. <SEP> -C <SEP> HN <SEP> 66, <SEP> 40 <SEP> 66 . <SEP> 49 <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 96 <SEP> 5, <SEP> 1st <SEP>;
<SEP> S. <SEP> M <SEP>
<tb> - <SEP> y-benLylesler <SEP> (ES5igester-pä.) <SEP> (Ä <SEP> ethanol) <SEP> (541, <SEP> 65) <SEP>
<tb>
EMI2.2
<Desc / Clms Page number 3>
in 50% example for the production of furfuryloxycarbonyl fluoride (FOC fluoride)
In a 500 ems three-necked flask with stirrer, thermometer and a reflux condenser kept at -700C, 75 cm3 of absolute methylene chloride are placed and then 31g of 80% carbonyl chloride fluoride (0.3 mol) are condensed at a bath temperature of -700C.
Within 1 hour, a mixture of 24.5 g (0.25 mol) of freshly distilled furfuryl alcohol, 20 g (0.25 mol) of absolute pyridine and 75 ml of absolute methylene chloride is slowly added dropwise with stirring (cooling temperature -70 ° C., bottom temperature- 70 C). In the course of about 1/2 hour, the reaction temperature is allowed to rise to -250C and the methylene chloride is then completely distilled off in vacuo at a bath temperature of -250C.
The residue is mixed with 150 ml of absolute ether and the solid pyridine hydrochloride is filtered off with suction.
EMI3.1
The compound no longer showed any alcohol band in the IR spectrum; the carbonyl band is at 1820 cm-l.
The compound is only stable for a long time in solution (methylene chloride) at temperatures below -300C. At room temperature, the substance decomposes in a few minutes with evolution of CO 2.
PATENT CLAIMS:
EMI3.2
net that one reacts carbonyl chloride fluoride at temperatures from 0 to -70 ° C. in an inert solvent and in the presence of acid-binding agents with furfuryl alcohol.