AT273956B - Process for the production of indole derivatives - Google Patents

Process for the production of indole derivatives

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AT273956B
AT273956B AT1002967A AT1002967A AT273956B AT 273956 B AT273956 B AT 273956B AT 1002967 A AT1002967 A AT 1002967A AT 1002967 A AT1002967 A AT 1002967A AT 273956 B AT273956 B AT 273956B
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butyl
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aniline
butylindole
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Merck & Co Inc
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Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von < c- (3-Indolyl)-niedrig-aliphatischen Carbonsäuren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren liefert einen neuen Weg zu    < x- (3-Indolyl)-niedrig-aliphatischen   Säuren, die substituiert oder unsubstituiert sein können. 



   Die Verbindungen, die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren hergestellt werden können, werden durch die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 dargestellt, worin A Wasserstoff oder einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Acylrest, vorzugsweise einen aromatischen Acylrest, der weniger als drei verschmolzene Ringe enthält, Ri Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Benzyhnercapto, Benzyloxy, cyclisches niedrig-Alkyl, cyclisches niedrig-Alkoxy, niedrig-Dialkylamino,   Bis- (Hydroxy-niedrig-alkyl)-amino,   Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino und niedrig-Alkenyl und   R2   Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von   cx- (2-Methyl-3-indolyl) -essigsäuren umfasst   die Kondensation eines Anilins mit dem labilen Diester   der &gamma;-Brom- oder - Chlor-ss-ketoadipinsäure,   wobei sich das entsprechende   Indol-2, 3-diacetat Dildet,   die   Nul-Acylierung   dieses Diacetats, die Spaltung des   Nul-acylierten     Indol-2, 3-diacetats   zur entsprechenden Indol-2, 3-diessigsäure und die Decarboxylierung der Indol-2, 3-diessigsäure, wobei eine   &alpha;-(2-Methyl-3-indolyl)-essigsäure   gebildet wird. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden   ox- (2-Methyl-3-indolyl)-essigsäuren   aus einem Anilin hergestellt. Die verwendbaren Aniline sind Anilin selbst und substituierte Derivate davon, worin die Substituenten inert, d. h. unter den Verfahrensbedingungen gegenüber den verwendeten Reagenzien nicht reaktionsfähig und nicht desaktivierend sind, d. h. nicht elektronenanziehend, wenn sie direkt an einen Benzolring gebunden sind. Desaktivierende Substituenten sind durch ihre Neigung gekennzeichnet, die ortho- und para-Stellungen des Benzolringes zu desaktivieren und werden deshalb im allgemeinen als meta-dirigierende Substituenten bezeichnet. Die Substituenten, die gemäss der vorliegenden Erfindung am Anilinring vorliegen können, sind die, die als ortho- und para-dirigierende Substituenten bezeichnet werden. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man a)   Di-t-butyl-'j-brom-oder-chlor-ss-ketoadipat   der Formel 
 EMI1.2 
 worin X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin R1 und   Ruz dite   obige Bedeutung haben, zu einem   Di-t-butylindol-2, 3-diacetat   der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 umsetzt, worin   Rg   t-Butyl ist, während   R.   und R2 die obige Bedeutung haben, sodann b) das so erhaltene   Di-t-butylindol-2, 3-diacetat (III) mit   einem aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Sädurechlorid, -phenolester, -thiophenolester, -anhydrid oder -azid, das weniger als drei verschmolzene Ringe enthält,

   unter Bildung eines   Di-t-butyl-l-acylindol-2, 3-diacetats   der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, acyliert und schliesslich c) das Di-t-butyl-1-acylindol-2,3-diacetat (IV) unter nichtwässerigen Bedingungen zu (I) pyrolysiert.
Die   erfindungsgemäss bevorzugt   verwendbaren Aniline sind jene der allgemeinen Formel II, worin Ra Wasserstoff bedeutet und das Anilin nur in para-Stellung substituiert ist. Beispiele für erfindungs- 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 worin X ein Brom- oder Chloratom bedeutet. 



   Die Kondensation wird charakteristischerweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise eines Halogenwasserstoffes, wie Chlor- oder Bromwasserstoff, und mit einem Überschuss des Anilins, d. h. mit mindestens 2 Mol Anilin pro Mol Adipat,   durchgeführt.   Das überschüssige Anilin kann als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Alternativ kann auch ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Dieses soll einen Siedepunkt haben, der hoch genug ist, um die Entfernung des Reaktionswassers durch Destillation zu erlauben. Zu inerten verwendbaren Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstoffe, Äther, halogenierte Kohlenwasserstoffe u. dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die hoch genug ist, um das gebildete Wasser abzutreiben.

   Temperaturen von etwa 100 bis 200   C sind geeignet.   Es können   niedrigere Temperaturen verwendet werden, wenn ein inertes Lösungsmittel anwesend ist, das mit Wasser ein niedrigsiedendes Azeotrop bildet. 



   Bei Kondensationsreaktionen dieses Typs werden charakteristischerweise zwei Indolisomere hinsichtlich des heterocyclischen Ringes gebildet, wobei die 2- und 3-Substituenten gegenseitig vertauscht sind. Diese Isomeren sind nur identisch, wenn die 2- und 3-Substituenten identisch sind. Jedoch sind die Indolderivate von grösster Nützlichkeit, worin die 2- und 3-Substituenten verschieden sind. Die herkömmlichen Synthesen führen deshalb im allgemeinen zu Mischungen von zwei möglichen Isomeren, was eine Trennung notwendig macht. Es stellt einen besonderen Vorteil der vorliegenden Erfindung dar, dass 

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 ein Weg zu Indolderivaten mit verschiedenen Substituenten in 2- und 3-Stellung geschaffen wird, wobei diese aus Zwischenprodukten erhalten werden, worin die 2-und 3-Substituenten identisch sind.

   Auf Grund dieser Identität im Zwischenprodukt sind die zwei bei der Kondensation gebildeten Isomeren hinsichtlich der   2, 3-Sub3titution   identisch und es ist nicht notwendig, eine schwierige und mühsame Isomerentrennung durchzuführen. 



   Isomerie kann auch im Benzolring auf Grund der Tatsache vorliegen, dass der Ringschluss des Heterocyclusses an jeder ortho-Stellung zum Stickstoffatom stattfinden kann. Wenn eine dieser ortho-Stellungen durch einen Substituenten blockiert ist, kann der Ringschluss nur in einer Richtung stattfinden und es wird nur ein Isomeres gebildet. Wenn das Ausgangsanilin nur in der para-Stellung substituiert ist, sind die zwei gebildeten Isomeren identisch und es wird nur ein Produkt gebildet. Wenn jedoch das Ausgangsanilin einen meta-Substituenten trägt, werden zwei Isomere gebildet, d. h. ein 4-substituiertes Indol und ein 6-substituiertes Indol. 



   Die Kondensation des Anilins mit dem labilen Adipinsäurediester liefert den labilen Diester der entsprechenden Indol-2, 3-diessigsäure. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird der labile Diester zuerst am Stickstoffatom entsprechend acyliert und dann unter Bildung der entsprechenden Disäure gemäss der folgenden Gleichung gespalten, worin die labile Gruppe R3 die t-Butylgruppe ist : 
 EMI3.1 
 
Die Spaltung des labilen Diesters wird   unter nicht-wässerigen Bedingungen durchgeführt,   vorzugsweise durch Pyrolyse. Die Spaltung kann in Anwesenheit eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, beispielsweise von Toluol, Xylol u. dgl., oder ohne ein solches Lösungsmittel durchgeführt werden.

   Vorzugsweise werden Spaltungskatalysatoren, wozu starke Säuren, wie   p-Toluolsulfonsäure   oder andere organische Sulfonsäuren gehören, verwendet. Wenn ein derartiger Katalysator verwendet wird, wird die Spaltung bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise von 25 bis   1100 C, durchgeführt.   Ist kein Katalysator anwesend, wird die Spaltungsreaktion bei einer Temperatur von mindestens etwa 210   C durchgeführt. Vorzugsweise wird während der Reaktion eine inerte Atmosphäre, wie Stickstoff, aufrechterhalten. 



   Die in der Spaltungsreaktion gebildete Disäure ist instabil und decarboxyliert unter den Reaktionsbedingungen spontan gemäss der Gleichung 
 EMI3.2 
 
Bei der praktischen Durchführung wird die Disäure nicht gewonnen, das isolierte Produkt ist die 2-Methylverbindung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist zur Herstellung von 1-Acylindolen mit therapeutischer Verwendbarkeit brauchbar. Der l-Acylsubstituent kann im aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten weitersubstituiert sein. Derartige geeignete Aroylsubstituenten sind Benzoyl-,   Phenylbenzoyl- und Naphthoylgruppen.   Die Ringe derartiger Gruppen können mindestens einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten in den bevorzugten Verbindungen mindestens einen funktionellen Substituenten.

   Dieser Substituent kann eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie eine niedrig-Alkoxygruppe, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, eine Alkenyloxygruppe, wie Allyloxy, eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, beispielsweise Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Er kann eine Nitrogruppe, ein Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein ; zu repräsentativen Beispielen dafür gehören die Acylamino-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedrig-Alkylamino-, niedrig-Dialkylamino-, Amidin-, acylierten Amidin-, Hydrazin- 
 EMI3.3 
 Benzylthio und Phenylthio, Beispiele sind.

   Der N-1-Aroylrest kann gegebenenfalls   halogenalkyliert,   beispielsweise mit einer Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-,   ss-Chloräthylgruppe   oder einem ähnlichen Substituenten, oder acyliert sein, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetylgruppen und ähnlichen Acylgruppen, oder er kann einen   Halogenalkoxy-oder   Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Weiterhin werden von der Erfindung Verbindungen umfasst, worin der Arylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamido- 

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 rest   enthält.

   Weiterhin   kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat davon, wie ein Alkalimetallsalz oder einen niedrigen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, Amid, Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat von dem Typ enthalten, wofür Acetale oder Thioacetale Beispiele sind. In den bevorzugten Verbindungen ist der   N-l-Aroylrest   Benzoyl und der funktionelle Substituent sitzt in der para-Stellung des sechsgliedrigen Ringes, Beispiele sind p-Chlorbenzoyl und   p-Methylthiobenzoyl.   



   Der l-Acylrest kann durch die Umsetzung der entsprechenden l-Wasserstoffverbindung mit Alkalimetallhydrid unter Bildung des 1-Natriumsalzes und inniges Kontaktieren des Salzes mit dem gewünschten Säurehalogenid gemäss der folgenden Gleichung, worin   R. i, R   und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen und A einen Acylrest der oben beschriebenen Art darstellt, eingeführt werden : 
 EMI4.1 
 
Die Acylierungsreaktion läuft glatt bei im wesentlichen Raumtemperatur ab. Temperaturen von etwa
0 bis etwa 100   C sind im allgemeinen geeignet.

   Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen davon, durchgeführt.   Stöchiometrische   Mengen der Reaktionsteilnehmer sind im allgemeinen ausreichend, jedoch kann ein geringer Überschuss, beispielsweise bis zu etwa   10%   Überschuss, Natriumhydrid oder Acylhalogenid verwendet werden. Aus Gründen der bequemen Handhabung wird das Natriumhydrid vorzugsweise in Form einer Dispersion in einem inerten Dispersionsmittel, wie einem Mineralöl, verwendet. Die acylierten Produkte werden nach üblichen Methoden gewonnen und gereinigt. An Stelle des Acylhalogenids kann ein Phenolester der Acylgruppe, insbesondere ein p-Nitrophenylester, das Anhydrid, das Azid oder ein Thiophenolester verwendet werden. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen   cc- (l-Aroyl- oder -Heteroaroyl-3-indolyl) -niedrig-aliphatischen   Carbonsäureverbindungen haben einen hohen Grad entzündungshemmende Aktivität und sind bei der Verhinderung und Inhibierung von Granulomgewebebildung wirksam. Bestimmte Verbindungen davon besitzen diese Aktivität in hohem Grade und sind wertvoll bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Krankheiten und von ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Zusätzlich haben diese Verbindungen einen brauchbaren Grad an antipyretischer und analgetischer Aktivität.

   Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der speziellen verwendeten Verbindung und der Art und der Schwere der behandelten Infektion abhängt. Wenn auch die optimalen Mengen der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen, die verwendet werden sollen, in dieser Weise von der verwendeten Verbindung und der speziellen Art des behandelten Krankheitszustandes abhängen, sind orale Dosiskonzentrationen von bevorzugten Verbindungen im Bereich von 10 bis 2000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der speziellen Verbindung und der   Reaktionsempfindlicb, keit   des Patienten brauchbar bei der Beherrschung von arthritischen Zuständen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel   1 :   a)   Di-t-butyl-5-methoxyindol-2, 3-diacetat :  
Eine Mischung von   2, 46 g (0, 02   Mol) p-Anisidin und   3, 51 g Di-t-butyl-3-keto-4-bromadipat   wird unter Rühren unter Stickstoff auf etwa   1400   C erhitzt, wonach die Reaktion einsetzt und Wasser herausdestilliert wird. Nach 10 min wird die Mischung gekühlt und mit 25 ml Äther und 25   ml l n-HCl   gerührt. 



  Die Ätherschicht wird dann abgetrennt, nacheinander mit 5   ml-Mengen   1   n-HCl,   Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist fast 
 EMI4.2 
 
Das gemäss a) hergestellte   Di-t-butyl-5-methoxyindol-2, 3-diacetat   wird zu einer Mischung von 2, 5 g 51%iger Natriumhydrid/mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid gegeben. Die sich ergebende Mischung wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann wird eine Lösung von 8, 75 g p-Methylthiobenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid langsam im Verlaufe von 40 min zugegeben. Die Mischung wird dann 4 h in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt. Dann wird rie in eine Mischung von Äther, Essigsäure und Wasser gegossen.

   Nach der Aufarbeitung wird unter Verwendung einer 200 g Aluminiumoxyd- 
 EMI4.3 
 10 ml wasserfreiem Toluol dispergiert und es werden 0, 1 g   p-Toluolsulfonsäure   hinzugegeben. Die Reak-   tionsmischung   wird auf etwa 75   C erhitzt, worauf sich Isobutylen und Kohlendioxyd entwickeln. Die Mischung wird etwa 3 h zwischen 72 und 78   C gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann wird sie gekühlt, filtriert und mit wässerigem Bicarbonat extrahiert.

   Die wässerige Lösung wird abgetrennt, 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 worin A ein aromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Acylrest ist, der weniger als drei verschmolzene Ringe enthält,   R.   1 Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl, 
 EMI5.3 
 dass man a)   Di-butyl-&gamma;-brom- oder -chlor-ss-ketoadipat   der Formel 
 EMI5.4 
 

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   <Desc / Clms Page number 1>
 



  Process for the production of indole derivatives
The invention relates to a new process for the preparation of <c- (3-indolyl) -lower-aliphatic carboxylic acids.



   The process according to the invention provides a new route to <x- (3-indolyl) -lower aliphatic acids, which can be substituted or unsubstituted.



   The compounds which can be prepared by the process of the present invention are represented by the general formula
 EMI1.1
 represented, wherein A is hydrogen or a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic acyl radical, preferably an aromatic acyl radical containing fewer than three fused rings, Ri is hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy, haloalkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, Benzyhnercapto, benzyloxy , cyclic lower-alkyl, cyclic lower-alkoxy, lower-dialkylamino, bis- (hydroxy-lower-alkyl) -amino, pyrrolidino, morpholino, piperazino and lower-alkenyl and R2 is hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy or halogen .



   The process according to the invention for the preparation of cx- (2-methyl-3-indolyl) -acetic acids comprises the condensation of an aniline with the labile diester of γ-bromo or chloro-ß-ketoadipic acid, the corresponding indole-2, 3-diacetate Forms, the Nul-acylation of this diacetate, the cleavage of the Nul-acylated indole-2,3-diacetate to the corresponding indole-2,3-diacetic acid and the decarboxylation of the indole-2,3-diacetic acid, whereby an? - (2-Methyl-3-indolyl) acetic acid is formed.



   According to the process according to the invention, ox- (2-methyl-3-indolyl) acetic acids are produced from an aniline. The anilines which can be used are aniline itself and substituted derivatives thereof in which the substituents are inert, i.e. H. are non-reactive and non-deactivating to the reagents used under the process conditions, d. H. not electron withdrawing when attached directly to a benzene ring. Deactivating substituents are characterized by their tendency to deactivate the ortho and para positions of the benzene ring and are therefore generally referred to as meta-directing substituents. The substituents which may be present on the aniline ring in accordance with the present invention are those referred to as ortho- and para-directing substituents.



   The essence of the process according to the invention consists in that a) di-t-butyl-1-bromo-or-chloro-ß-ketoadipate of the formula
 EMI1.2
 wherein X is a bromine or chlorine atom, with an aniline of the general formula
 EMI1.3
 

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 wherein R1 and Ruz dite have the above meaning, to a di-t-butylindole-2, 3-diacetate of the general formula
 EMI2.1
 reacts, in which Rg is t-butyl, while R. and R2 have the above meaning, then b) the di-t-butylindole-2, 3-diacetate (III) thus obtained with an aromatic carbocyclic or heterocyclic acid chloride, phenol ester, thiophenol ester, anhydride or azide that contains fewer than three fused rings,

   with formation of a di-t-butyl-1-acylindol-2, 3-diacetate of the general formula
 EMI2.2
 in which all general symbols have the above meanings, acylated and finally c) the di-t-butyl-1-acylindole-2,3-diacetate (IV) pyrolyzed to (I) under non-aqueous conditions.
The anilines which can preferably be used according to the invention are those of the general formula II in which Ra is hydrogen and the aniline is only substituted in the para position. Examples of inventive
 EMI2.3
 
 EMI2.4
 wherein X is a bromine or chlorine atom.



   The condensation is typically carried out in the presence of an acidic catalyst, preferably a hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide, and with an excess of the aniline, i. H. with at least 2 moles of aniline per mole of adipate. The excess aniline can serve as a solvent for the reaction. Alternatively, an inert organic solvent can also be used. This should have a boiling point which is high enough to allow the water of reaction to be removed by distillation. Inert solvents that can be used include hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, and the like. The reaction is preferably carried out at a temperature high enough to drive off the water formed.

   Temperatures of about 100 to 200 C are suitable. Lower temperatures can be used when an inert solvent is present which forms a low boiling azeotrope with water.



   In condensation reactions of this type, two indole isomers are characteristically formed with respect to the heterocyclic ring, the 2- and 3-substituents being interchanged. These isomers are only identical if the 2- and 3-substituents are identical. Most useful, however, are the indole derivatives in which the 2- and 3-substituents are different. The conventional syntheses therefore generally lead to mixtures of two possible isomers, which makes a separation necessary. It is a particular advantage of the present invention that

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 a route to indole derivatives having various substituents in the 2- and 3-positions is created, these being obtained from intermediates in which the 2- and 3-substituents are identical.

   Because of this identity in the intermediate product, the two isomers formed in the condensation are identical with regard to the 2,3-substitution and it is not necessary to carry out a difficult and laborious isomer separation.



   Isomerism can also be present in the benzene ring due to the fact that the ring closure of the heterocycle can take place at any position ortho to the nitrogen atom. If one of these ortho positions is blocked by a substituent, ring closure can only take place in one direction and only one isomer is formed. If the starting aniline is only substituted in the para position, the two isomers formed are identical and only one product is formed. However, if the starting aniline bears a meta substituent, two isomers are formed; H. a 4-substituted indole and a 6-substituted indole.



   The condensation of the aniline with the labile adipic acid diester yields the labile diester of the corresponding indole-2,3-diacetic acid. According to the process according to the invention, the labile diester is first acylated accordingly on the nitrogen atom and then cleaved with formation of the corresponding diacid according to the following equation, in which the labile group R3 is the t-butyl group:
 EMI3.1
 
The cleavage of the labile diester is carried out under non-aqueous conditions, preferably by pyrolysis. The cleavage can be carried out in the presence of a high-boiling inert solvent, for example toluene, xylene and the like. The like. Or without such a solvent.

   Cleavage catalysts, including strong acids such as p-toluenesulfonic acid or other organic sulfonic acids, are preferably used. If such a catalyst is used, the cleavage is carried out at low temperatures, for example from 25 to 1100.degree. If no catalyst is present, the cleavage reaction is carried out at a temperature of at least about 210.degree. An inert atmosphere such as nitrogen is preferably maintained during the reaction.



   The diacid formed in the cleavage reaction is unstable and decarboxylates spontaneously under the reaction conditions according to the equation
 EMI3.2
 
In practice, the diacid is not recovered, the isolated product is the 2-methyl compound.



   The process according to the invention is useful for the preparation of 1-acylindoles with therapeutic utility. The l-acyl substituent can be further substituted in the aromatic ring with hydrocarbon groups or with functional substituents. Suitable such aroyl substituents are benzoyl, phenylbenzoyl and naphthoyl groups. The rings of such groups can contain at least one functional substituent and in the preferred compounds contain at least one functional substituent.

   This substituent can be a hydroxy or an etherified hydroxy group (hydrocarbonoxy group), such as a lower alkoxy group, for example methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, an alkenyloxy group such as allyloxy, an aryloxy or aralkoxy group, for example phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy, low- Alkoxybenzyloxy et al. like., be. It can be a nitro group, a halogen such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, an amino group or a substituted amino group; Representative examples include the acylamino, amine oxide, ketimine, urethane, low-alkylamino, low-dialkylamino, amidine, acylated amidine, hydrazine
 EMI3.3
 Benzylthio and Phenylthio, examples are.

   The N-1-aroyl radical can optionally be haloalkylated, for example with a trifluoromethyl, trifluoroethyl, perfluoroethyl, β-chloroethyl group or a similar substituent, or acylated, for example with acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl groups and similar acyl groups, or it may contain a haloalkoxy or haloalkylthio substituent. The invention also includes compounds in which the aryl radical is a sulfamyl, benzylthiomethyl, cyano, sulfonamido or dialkylsulfonamido

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 contains rest.

   Further, it may have a carboxy substituent or a derivative thereof such as an alkali metal salt or a lower alkyl ester of the carboxy group, an aldehyde, an azide, amide, hydrazide and the like. or an aldehyde derivative of the type exemplified by acetals or thioacetals. In the preferred compounds, the N-1-aroyl radical is benzoyl and the functional substituent is in the para position of the six-membered ring, examples are p-chlorobenzoyl and p-methylthiobenzoyl.



   The l-acyl radical can be obtained by reacting the corresponding l-hydrogen compound with alkali metal hydride with formation of the 1-sodium salt and intimate contacting of the salt with the desired acid halide according to the following equation, in which R. i, R and Ra have the meanings given above and A. represents an acyl radical of the type described above, are introduced:
 EMI4.1
 
The acylation reaction proceeds smoothly at essentially room temperature. Temperatures of about
0 to about 100 C are generally suitable.

   The reaction is preferably carried out in the presence of an inert diluent or solvent, such as dimethylformamide, benzene, toluene, xylene or mixtures thereof. Stoichiometric amounts of the reactants are generally sufficient, but a slight excess, for example up to about 10% excess, sodium hydride or acyl halide can be used. For convenience of handling, the sodium hydride is preferably used in the form of a dispersion in an inert dispersing agent such as a mineral oil. The acylated products are obtained and purified using customary methods. Instead of the acyl halide, it is possible to use a phenol ester of the acyl group, in particular a p-nitrophenyl ester, the anhydride, the azide or a thiophenol ester.



   The cc- (1-aroyl- or -heteroaroyl-3-indolyl) -lower aliphatic carboxylic acid compounds obtainable according to the present invention have a high degree of anti-inflammatory activity and are effective in preventing and inhibiting the formation of granuloma tissue. Certain compounds thereof possess this activity to a high degree and are of value in the treatment of arthritic and dermatological diseases and similar conditions which are responsive to treatment with anti-inflammatory agents. In addition, these compounds have useful levels of antipyretic and analgesic activity.

   For these purposes they will normally be administered orally in tablets or capsules, the optimal dosage of course depending on the particular compound used and the type and severity of the infection being treated. Although the optimum amounts of the compounds obtainable according to the invention to be used depend in this way on the compound used and the particular type of disease condition being treated, oral dose concentrations of preferred compounds are in the range of 10 to 2000 mg per day depending on the special connection and the patient's responsiveness, useful in the management of arthritic conditions.



   The following examples are intended to explain the present invention further without restricting it.



   Example 1: a) Di-t-butyl-5-methoxyindole-2,3-diacetate:
A mixture of 2.46 g (0.02 mol) of p-anisidine and 3.51 g of di-t-butyl-3-keto-4-bromoadipate is heated to about 1400 ° C. with stirring under nitrogen, after which the reaction begins and Water is distilled out. After 10 min the mixture is cooled and stirred with 25 ml of ether and 25 ml of 1 n-HCl.



  The ether layer is then separated off, washed successively with 5 ml amounts of 1N HCl, water and saturated aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. The backlog is almost
 EMI4.2
 
The di-t-butyl-5-methoxyindole-2,3-diacetate prepared according to a) is added to a mixture of 2.5 g of 51% sodium hydride / mineral oil emulsion in 240 ml of dimethylformamide. The resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then a solution of 8.75 g of p-methylthiobenzoyl chloride in 50 ml of dimethylformamide is slowly added over 40 minutes. The mixture is then stirred in an ice bath under nitrogen for 4 hours. Then rie is poured into a mixture of ether, acetic acid and water.

   After working up, using a 200 g aluminum oxide
 EMI4.3
 10 ml of anhydrous toluene are dispersed and 0.1 g of p-toluenesulfonic acid are added. The reaction mixture is heated to about 75 C, whereupon isobutylene and carbon dioxide develop. The mixture is kept between 72 and 78 ° C. for about 3 hours, until the evolution of gas ceases. Then it is cooled, filtered and extracted with aqueous bicarbonate.

   The aqueous solution is separated off,

 <Desc / Clms Page number 5>

 
 EMI5.1
 
 EMI5.2
 wherein A is an aromatic carbocyclic or heterocyclic acyl radical which contains fewer than three fused rings, R. 1 is hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy, haloalkyl, halogen, hydroxyl,
 EMI5.3
 that a) di-butyl-γ-bromo- or -chloro-ss-ketoadipate of the formula
 EMI5.4
 

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Claims (1)

worin X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> orin ruz und R2 die obige Bedeutung haben, zu einem Di-t-butylindol-2, 3-diacetat der allgemeinen Formel EMI6.1 umsetzt, worin Rg t-Butyl ist, während Rl und R2 die obige Bedeutung haben, sodann b) das so erhaltene Di-t-butylindol-2, 3-diacetat (III) mit einem aromatischen carbocyclischen oder EMI6.2 Formel EMI6.3 worin alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, acyliert und schliesslich EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 a) Di-t-butyl-y-brom-oder-chlor-ss-ketoadipat mit mehr als der äquimolaren Menge eines Anilins der allgemeinen Formel EMI6.7 worin R4 die obige Bedeutung hat, umsetzt, wherein X is a bromine or chlorine atom, with an aniline of the general formula EMI5.5 <Desc / Clms Page number 6> orin ruz and R2 have the above meaning to a di-t-butylindole-2, 3-diacetate of the general formula EMI6.1 reacted, wherein Rg is t-butyl, while Rl and R2 have the above meaning, then b) the resulting di-t-butylindole-2, 3-diacetate (III) with an aromatic carbocyclic or EMI6.2 formula EMI6.3 where all general symbols have the above meanings, acylated and finally EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 a) Di-t-butyl-y-bromo- or-chloro-ss-ketoadipate with more than the equimolar amount of an aniline of the general formula EMI6.7 wherein R4 has the above meaning, converts, indem man das Adipat und das Anilin innig mischt und die so gebildete Mischung auf etwa 100 bis etwa 200 C erhitzt, wobei ein Di-t-butylindol-2, 3-diacetat der allgemeinen Formel EMI6.8 worin Rg und R1 die obige Bedeutung haben, gebildet wird, b) das so erhaltene Di-t-butylindol-2, 3-diacetat (III a) acyliert, indem man es nacheinander mit einem Alkalimetallhydrid und einem aromatischen carbocyclischen oder heterocychschen Säurechlorid, -phenol- <Desc/Clms Page number 7> ester-, thiophenolester,-anhydrid oder-azid, das weniger als drei verschmolzene Ringe enthält, unter Bildung eines Di-t-butyl-l-acylindol-2, 3-diacetats der allgemeinen Formel EMI7.1 worin alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, umsetzt, und c) by intimately mixing the adipate and the aniline and heating the mixture thus formed to about 100 to about 200 ° C., a di-t-butylindole-2,3-diacetate of the general formula EMI6.8 where Rg and R1 have the above meaning, is formed, b) the thus obtained di-t-butylindole-2, 3-diacetate (III a) acylated by successively with an alkali metal hydride and an aromatic carbocyclic or heterocyclic acid chloride, phenol- <Desc / Clms Page number 7> ester, thiophenol ester, anhydride or azide which contains fewer than three fused rings, with the formation of a di-t-butyl-1-acylindol-2,3-diacetate of the general formula EMI7.1 in which all general symbols have the above meaning, and c) das Di-t-butyl-l-acylindol-2, 3-diacetat (IV a) sodann unter nicht-wässerigen Bedingungen in Gegenwart einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel bei 25-110 C zu (I a) pyrolysiert. the di-t-butyl-1-acylindol-2,3-diacetate (IV a) is then pyrolyzed under non-aqueous conditions in the presence of a strong acid in an inert solvent at 25-110 ° C. to give (I a).
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