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Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenylcyclohexylamin) -[/X- (4-Biphenylyl) - alkansäure] -Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclohexylamin-Salzen, die als entzündungshemmende und schmerzlindernde Mittel zur Anwendung kommen, u. zw. von neuen (trans-4- Phenylcyclohexylamin)- [fc- (Biphenyl)-alkansäure]-Salzen der allgemeinen Formel
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worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass äquimolekulare Mengen der Säure und des Amins getrennt in inerten Lösungsmitteln gelöst und die Lösungen miteinander vermischt werden und das dabei entstehende Salz gesammelt wird.
Phenylcyclohexylamin-Salze der a- (4-Biphenylyl) -propionsäure und der a- (4-Biphenylyl) -buttersäure haben sich bisher als sehr aktive, nichtgiftige und zuverlässige Schmerzlinderungsmittel (Analgetica) und gegen örtliche Entzündungen wirksame Stoffe (Antiphlogistica) erwiesen.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von trans-4-Phenylcyclohexylamin-Salzen mit starken entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften, jedoch ohne unangenehme und nicht erwünschte Nebenwirkungen. Auf Grund des Umstandes, dass zur Salzbildung das "trans"-Stereoisomer des 4-Phenylcyclohexylamins ausgewählt wird, werden im Hinblick auf die erwünschten Wirkungen aktivere Salze erhalten als aus dem entsprechenden "cis"-Isomer.
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hexylamins erläutert.
400 g pulverisiertes reines Natrium werden über eine Zeitdauer von 2 h einer siedenden Lösung von 302, 7 g (1, 6 Mol) 4-Phenylcyclohexanonoxim in 3, 2 1 reinem Äthanol zugegeben. Nach vollständigem Auflösen des Natriums wird die Mischung eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt und nach dem Dekantieren im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 31 Wasser vermischt und mit 20% iger Salzsäure gegen Kongorot angesäuert.
Anschliessend werden 21 Äther zugeführt, und die Suspension wird 30 min stark gerührt, worauf das auf diese Weise abgetrennte Amin-Hydrochlorid aus 2 1 Wasser kristallisiert wird. Es ergibt sich eine Ausbeute von 250 g (44% d. Th. ) mit einem Schmelzpunkt zwischen 338 und 340 C.
Das auf diese Weise hergestellte Hydrochlorid wird in einem Scheidetrichter in 2, 5 1 2n-NaOH und 2, 5 1 Äther suspendiert. Der Feststoff wird schrittweise durch starkes Schütteln gelöst. Der ätherische Extrakt wird abgetrennt, und die Flüssigkeit wird darauf noch zweimal mit Äther extrahiert, worauf die beiden Extrakte mit dem ersten vereinigt werden.
Die Ätherlösung wird durch Schütteln mit wasserfreiem Natriumsulfat und NaOH getrocknet und anschliessend gefiltert. Der dabei entstehende Filterkuchen setzt sich hauptsächlich zusammen aus karbonisierten Aminen, da Cyclohexylamine sehr stark mit dem in der Luft enthaltenen Kohlendioxyd reagieren.
Die miteinander kombinierten Ätherextrakte werden unter einem Stickstoffstrom verdampft, wonach der Rückstand unter vermindertem Druck in einem trockenen Stickstoffstrom destilliert wird. Dabei ergibt sich eine Ausbeute von 208 g des erwarteten trans-4-Phenylcyclohexylamins (Kp. = 1310 CJl6 mIR Hg ; Fp. = 54-55 C).
Analyse berechnet für CHN :
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<tb>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 41 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 99% <SEP>
<tb>
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Mit dem erläuterten Verfahren lässt sich die "trans"-Form des 4-Phenylcyclohexylamins direkt darstellen, während bei anderen Verfahren, z. B. bei der katalytischen Hydrierung von 4-Phenylcyclohexanon- oxim Mischungen aus "cis"-und "trans"-Stereoisomeren entstehen. Eine solche Mischung muss dann über die N-Benzoyl-Derivate getrennt werden, um daraus das erwünschte Isomer darzustellen.
Bei der Dünnschicht-Chromatographie der mit dem oben geschilderten Verfahren hergestellten Substanz auf Silikagel (unter Verwendung einer Lösung von Äthanol 25%igem Ammoniak im Verhältnis 95 : 5) lässt sich nur ein einziger Fleck beim Besprühen mit Ninhydrin beobachten, während eine durch katalytische Hydrierung erzeugte Substanz zwei Flecken zeigt.
Beispiel :
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Es bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird für zwei weitere Stunden unter Umrühren gekocht und in warmem Zustand abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml heissem Aceton vermischt, nochmals gefiltert und danach noch mehrmals mit Aceton gewaschen.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die wichtigsten physikalischen und chemischen Werte der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten trans-4-Phenylcyclohexylamin-Salze.
Tabelle :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Salzbildende <SEP> Säure <SEP> Mol. <SEP> Gewicht <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse <SEP> % <SEP> Stickstoff
<tb> @ <SEP> punkt <SEP> C <SEP> berechnet <SEP> gefunden
<tb> a <SEP> Ó-(4-Biphenylyl)-propionsäure <SEP> 401,53 <SEP> 236 C <SEP> 3,48 <SEP> 3,40
<tb> b <SEP> Ó-(4-Biphenylyl)-buttersäure <SEP> 415,55 <SEP> 234 C <SEP> 3,37 <SEP> 3,37
<tb>
Die entzündungshemmende und schmerzlindemden Eigenschaften wurden an Ratten untersucht, wobei Aufzeichnungen gemacht wurden über die Erhöhung der Schmerzschwelle an entzündeten Pfoten der Tiere. Das Untersuchungsverfahren wurde entsprechend den Angaben in dem Aufsatz von Randall
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Menge von 5 mg/kg Körpergewicht.
Die Schmerzschwelle (auch für die nicht entzündete Pfote) wurde erhöht ab Verabreichung von Dosierungen von 20 mg/kg Körpergewicht (per os) ; die Dauer der erzielten Wirkung stand im Verhältnis zu den verabreichten Dosierungen.
DerDurchschnittswert der Schmerzschwelle (bei20Tieren) beträgtfürdieentzündetePfoteeinesunbehan- delten (Bezugs-) Tieres in der zweiten Stunde etwa60mm/Hg. DieDosisfürdennach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Stoff, welche die Schmerzschwelle um etwa 100% heraufsetzt (d. h. um zusätzliche 60 mm/Hg) beträgt etwa 8 mg/kg Körpergewicht, im Vergleich zu 120-170 mg/kg Körpergewicht, die zur Erzielung der gleichen Erhöhung der Schmerzschwelle mit Phenylbutazon und 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4- dimethylamino-isopyrazol-5-on erforderlich sind.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenyl-cyclohexylamin)-[Ó-(Biphenylyl)-alkansäure]Salzen der allgemeinen Formel
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Process for the preparation of new (trans-4-phenylcyclohexylamine) - [/ X- (4-biphenylyl) - alkanoic acid] salts
The invention relates to a process for the preparation of phenylcyclohexylamine salts, which are used as anti-inflammatory and analgesic agents, u. between new (trans-4-phenylcyclohexylamine) - [fc- (biphenyl) alkanoic acid] salts of the general formula
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wherein R denotes alkyl having 1-4 carbon atoms. The method according to the invention is characterized in that equimolecular amounts of the acid and the amine are dissolved separately in inert solvents and the solutions are mixed with one another and the salt formed is collected.
Phenylcyclohexylamine salts of α- (4-biphenylyl) propionic acid and α- (4-biphenylyl) butyric acid have so far proven to be very active, non-toxic and reliable pain relievers (analgesics) and effective against local inflammation (anti-inflammatory drugs).
The aim of the invention is the production of trans-4-phenylcyclohexylamine salts with strong anti-inflammatory and analgesic properties, but without unpleasant and undesirable side effects. Due to the fact that the "trans" stereoisomer of 4-phenylcyclohexylamine is selected for salt formation, more active salts are obtained in view of the desired effects than from the corresponding "cis" isomer.
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hexylamine explained.
400 g of powdered pure sodium are added over a period of 2 hours to a boiling solution of 302.7 g (1.6 mol) of 4-phenylcyclohexanone oxime in 3.2 l of pure ethanol. After the sodium has completely dissolved, the mixture is refluxed for a further hour and, after decanting, evaporated to dryness in vacuo.
The residue is mixed with water and acidified against Congo red with 20% hydrochloric acid.
Subsequently, 21 ether are added and the suspension is stirred vigorously for 30 min, whereupon the amine hydrochloride separated off in this way is crystallized from 2 l of water. The result is a yield of 250 g (44% of theory) with a melting point between 338 and 340 C.
The hydrochloride produced in this way is suspended in 2.5 liters of 2N NaOH and 2.5 liters of ether in a separating funnel. The solid is gradually dissolved by vigorous shaking. The ethereal extract is separated and the liquid is then extracted twice more with ether, after which the two extracts are combined with the first.
The ether solution is dried by shaking with anhydrous sodium sulfate and NaOH and then filtered. The resulting filter cake consists mainly of carbonized amines, as cyclohexylamines react very strongly with the carbon dioxide contained in the air.
The combined ether extracts are evaporated under a stream of nitrogen, after which the residue is distilled under reduced pressure in a stream of dry nitrogen. This gives a yield of 208 g of the expected trans-4-phenylcyclohexylamine (bp = 1310 CJ16 mIR Hg; mp = 54-55 C).
Analysis calculated for CHN:
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<tb>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 41 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP >
<tb> Calculates <SEP>: <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 99% <SEP >
<tb>
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With the method explained, the "trans" form of 4-phenylcyclohexylamine can be represented directly, while other methods, e.g. B. in the catalytic hydrogenation of 4-phenylcyclohexanone oxime mixtures of "cis" and "trans" stereoisomers. Such a mixture must then be separated via the N-benzoyl derivatives in order to produce the desired isomer from it.
In thin-layer chromatography of the substance prepared with the above-described method on silica gel (using a solution of ethanol 25% ammonia in a ratio of 95: 5), only a single spot can be observed when sprayed with ninhydrin, while one produced by catalytic hydrogenation Substance shows two spots.
Example:
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A precipitate forms. The reaction mixture is boiled for a further two hours with stirring and filtered off while warm. The residue is mixed with 100 ml of hot acetone, filtered again and then washed several times with acetone.
The table below gives an overview of the most important physical and chemical values of the trans-4-phenylcyclohexylamine salts prepared by the process according to the invention.
Table :
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<tb>
<tb> Example <SEP> No. <SEP> Salt forming <SEP> acid <SEP> mol. <SEP> weight <SEP> melting <SEP> analysis <SEP>% <SEP> nitrogen
<tb> @ <SEP> dot <SEP> C <SEP> calculated <SEP> found
<tb> a <SEP> Ó- (4-Biphenylyl) -propionic acid <SEP> 401.53 <SEP> 236 C <SEP> 3.48 <SEP> 3.40
<tb> b <SEP> Ó- (4-biphenylyl) -butyric acid <SEP> 415.55 <SEP> 234 C <SEP> 3.37 <SEP> 3.37
<tb>
The anti-inflammatory and analgesic properties were examined in rats, with records being made of the increase in the pain threshold on the inflamed paws of the animals. The investigation procedure was as indicated in the paper by Randall
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Amount of 5 mg / kg body weight.
The pain threshold (also for the non-inflamed paw) was increased from administration of dosages of 20 mg / kg body weight (per os); the duration of the effect achieved was in relation to the dosages administered.
The mean value of the pain threshold (in 20 animals) for the inflamed paw of an untreated (reference) animal in the second hour is about 60 mm / Hg. The dose for the substance produced by the method according to the invention which increases the pain threshold by about 100% (ie by an additional 60 mm / Hg) is about 8 mg / kg of body weight, compared to 120-170 mg / kg of body weight, which is necessary to achieve the same increase in Pain threshold with phenylbutazone and 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-isopyrazol-5-one are required.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new (trans-4-phenyl-cyclohexylamine) - [Ó- (biphenylyl) alkanoic acid] salts of the general formula
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