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Verfahren zur Herstellung von neuen α-(p-Aminoalkoxyphenyl)-α'-nitrostilbenen und deren
Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Nitroverbindungen, u. zw. auf die Herstellung neuer α-(Aminoalkoxyphenyl)-α'-nitrostilbenverbindungen, deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
In Form der freien Basen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch die Struktur- firm'l
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dargestellt werden. In dieser Formel bedeutet A Äthylen oder Propylen ; jeder der Substituenten RI und R2 bedeutet niedriges Alkyl, oder es sind RI und R2 miteinander verbunden und stellen zusammen Oxydiäthylen oder ein niedriges Alkylen mit 4,5, 6,7 oder 8 Kohlenstoffatomen dar, wovon 4 oder 5 Kohlenstoffatome sich mit dem Stickstoffatom, an welchem sie hängen, in Ringstellung befinden ; und
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der Morpholinorest. Wenn Ri und R2 verbunden sind und ein niedriges Alkylen darstellen, steht die Gruppe - NRIR2 für einen Pyrrolidino-, niedrig-Alkylpyrrolidino-, Piperidino-oder niedrig-Alkylpiperidinorest.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Methyl und Äthyl die bevorzugten niedrigen Alkylgruppen ; die bevorzugten niedrigen Alkoxygruppen sind die Methoxy- und die Äthoxygruppe ; als Halogen wird Chlor bevorzugt ; die Gruppe A ist vorzugsweise Äthylen.
Gemäss der Erfindung werden die obigen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Triphenyl- äthanolverbindung der Formel
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oder eine Triphenyläthylenverbindung der Formel
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mit Salpetersäure umsetzt ; wobei in den Formeln A, Ri, R , Rs und R wie oben definiert sind. Es wird mindestens l Mol und vorzugsweise bis zu 4 Mol an Salpetersäure pro Mol der Triphenyläthanolverbindung oder Triphenyläthylenverbindung verwendet.
Die Konzentration der Salpetersäure und die Dauer sowie die Temperatur der Reaktion hängen in gewissem Masse von der Natur der an den aromatischen Ringen befindlichen Substituenten ab, doch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20-100 C während einer Zeitdauer von l min bis zu mehreren Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure bei 40-65 C während 5-20 min durchgeführt. Wenn aktivierende Gruppen vorhanden sind, können auch niedrigere Konzentrationen der Salpetersäure mit Erfolg eingesetzt werden.
Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind : Alkansäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, sowie Tetrachlorkohlenstoff und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe. Das Produkt kann direkt als Nitrat isoliert werden oder nach Basischmachen als freie Base oder nach Basischmachen und anschliessender Salzbildung als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz.
In dem oben beschriebenen Verfahren ist es nicht von kritischer Bedeutung, ob als Ausgangsmaterial die Triphenyläthanolverbindung oder die Triphenyläthylenverbindung gewählt wird, da ja die erstere durch Dehydratisierung im Verlaufe der Reaktion mit Salpetersäure in die letztere übergeführt werden kann. Aus demselben Grund kann auch eine Mischung der Triphenyläthanolverbindung und der Triphenyläthylenverbindung mit durchaus zufriedenstellenden Ergebnissen als Ausgangsmaterial eingesetzt werden.
Die Triphenyläthanolverbindungen können durch Umsetzung einer Benzophenonverbindung der Formel
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mit einer Benzylmagnesiumhalogenidverbindung der Formel
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in einem wasserfreien ätherischen Lösungsmittel und anschliessende Hydrolyse der Reaktionsmischung mit Ammoniumchloridlösung hergestellt werden wobei in den Formeln A, R"R., R, und R4 obige Bedeutung haben und Hal für ein Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom, steht. Die Triphenyläthylenverbindungen werden durch Dehydratisierung der Triphenyläthanolverbindungen, wie z. B. durch Behandeln mit Mineralsäuren, hergestellt. Die Dehydratisierung kann durchgeführt werden, indem man mit 85%iger Phosphorsäure 1 h bei 90-100 C erhitzt.
Die Triphenyläthylenverbindungen können auch direkt aus der Umsetzung des Benzophenonderivates und des Benzylmagnesiumhalogenidderivates erhalten werden, indem für die Hydrolyse der Reaktionsmischung eine Mineralsäure eingesetzt wird, wobei während der Hydrolyse eine längere Zeitdauer oder eine höhere Temperatur angewendet wird. Auf der anderen Seite wird jedoch eine langdauernde Behandlung mit Mineralsäure dann vermieden, wenn man die Triphenyl- äthanolverbindung zu erhalten wünscht. In jedem besonderen Fall kann die Identität des Reaktions-
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sucht wird. Eine starke Hydroxylabsorption zeigt an, dass das Produkt die Triphenyläthanolverbindung ist, wogegen das Fehlen einer solchen Absorption ein Zeichen dafür ist, dass Dehydratisierung stattgefunden hat und das Produkt die Triphenyläthylenverbindung ist.
Eine schwache Hydroxylabsorption deutet darauf hin, dass sich eine Mischung aus den beiden gebildet hat.
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Die Benzophenverbindungen der oben angegebenen Formel können nach einer Mehrzahl von Arbeitsweisen hergestellt werden. Z. B. können sie durch Umsetzung einer 4-Hydroxybenzophenonverbindung der Formel
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mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel Hal-A-NR1R2 (VII) in Gegenwart von Natriumhydrid dargestellt werden wobei A, RI, R2 und R3 wie oben definiert sind und Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht.
Die Benzophenonverbindungen können auch erhalten werden, indem man ein Benzonitrilderivat der Formel
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mit einem Arylmagnesiumhalogenid der Formel
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in einem ätherischen Lösungsmittel umsetzt und anschliessend die Reaktionsmischung mit Ammoniumchlorid hydrolysiert und das Reaktionsprodukt durch Erhitzen mit Mineralsäure weiter hydrolysiert wobei in den Formeln A, Rl, R2 und Rg wie oben definiert sind und Hal Halogen bedeutet. In allen Fällen werden die entsprechenden freien Basen durch Neutralisation bzw. Basischmachen erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden mit einer Vielfalt von anorganischen und organi- schen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoe- säure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure und verwandten Säuren, gebildet. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure, durch Metathese, durch Ionenaustausch oder durch andere Salzbildungsarten hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze. Pharmazeutisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze werden mit Salzbildnern, wie Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Benzylchlorid und Methyl-p-toluolsulfonat, gebildet. Die freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die Verwendungszwecke äquivalent, ausser das vielleicht die eine oder die andere wegen besonderer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt wird. Sowohl die freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wertvolle Mittel und zeigen insbesondere antiöstrogene, hypocholesteremische und fruchtbarkeitsherabsetzende Wirksamkeit. Der antiöstrogene Effekt wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie Östradiol, an Versuchstieren mit herausoperierten Ovarien und Vergleichung des Uterusgewichtes mit dem Uterusgewicht von ovarienoperierten Tieren, die ein StandardöstrogenohneAntiöstrogen erhalten, gemessen.
Bei dieser Probe entspricht eine hohe antiöstrogene Wirksamkeit einem geringen Uterusgewicht. Als hypocholesteremische Mittel bewirken sie ein Sinken des Blutcholesterinspiegels. Eine bevorzugte anti- östrogene und fruchtbarkeitsherabsetzende Verbindung ist das oc-[P- (2-pyrrolidinoäthoxy) -phenyl]-oc'- litro-4-methoxystilben. Eine bevorzugte hypocholesteremische Verbindung ist das oc- [p- (2-Diäthylamino- ithoxy) -phenyl]-oc' -nitro-4-methoxystilben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung wirksam, können aber erwünschtenfalls auch auf parenteralem Weg gegeben werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel l : Unter Rühren werden 10 g rauchende Salpetersäure (spez. Gewicht 1, 5) tropfenweise zu
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inerlösung wird mit einer Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro- stilben erhalten wird ; Fp. 87-89 C nach Kristallisation aus Methanol. Das Maleat wird erhalten, indem man 4, 5 g der Base in 15 ml Methanol löst, 1, 2 g Maleinsäure zufügt und Äther beigibt, um das Produkt auszufällen.
Das Maleat wird auf einem Filter gesammelt und durch Kristallisation aus einer Methanol- Äther-Mischung gereinigt.
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man eine warme Lösung von 4, 5 g der Base in 15 ml Methyläthylketon zu einer warmen Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ml Methyläthylketon zufügt. Die entstandene Mischung wird abgeschreckt, und das unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen ; Fp. 85-87 C nach Kristallisation aus Methyläthylketon.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Unter Rühren wird eine Lösung von 18, 5 g o-Methylbenzylbromid in 20 ml Äther während eines Zeitraumes von 15 min zu 3, 0 g Magnesium in 150 ml Äther zugefügt. Die entstandene Mischung, die o-Methylbenzylmagnesiumbromid enthält, wird während der Zugabe unter Rückfluss gehalten. Eine Lösung von 13, 5 g 4- (2'-Dimethylaminoäthoxy) -benzophenon in 120 m1 Äther wird dann allmählich zugefügt, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, und die Ätherphase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit 30 ml Methanol erwärmt, und eine kleine Menge eines kristallinen Nebenproduktes, das in Salzsäure unlöslich ist, wird entfernt. Das methanolische Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 120 ml n-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1- [p- (2'-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-2- (o-tolyl)-äthanol ; Fp. 91#93 C nach Kristallisation aus wässerigem Methanol.
Beispiel 3 : Unter Rühren werden 20 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 20 g 1-[p- (2'- Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-phenyläthanol in 200 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird erwärmt und 15 min bei 60#65 C gerührt, dann in 1000 ml Eiswasser gegossen, mit 50%iger Natrium- hydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
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Eine Lösung von 13, 5 g der freien Base in 60 ml warmen Methyläthylketon wird mit einer Lösung von 6 g Zitronensäure in 70 ml Methyläthylketon behandelt. Das ausgefällte unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 102-1040 C.
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Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-bis-(p-tolyl)-äthanol vom Fp. 69 bis 70 C wird nach der im Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Verfahrensweise aus 4- (2'-Di thylamino- äthoxy)-4-methylbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.
Beispiel 5 : Unter Rühren werden 10 g rauchende Salpetersäure tropfenweise zu einer Lösung von 10 g 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-phenyläthanol in 100 ml Essigsäure zugegeben. Die
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C erwärmt,handelt, und die Mischung wird abgeschreckt. Das unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen ; Monohydrat Fp. 96-990 C.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-Tolyl)-2-phenyläthanol vom Fp. 89 bis n 0 C, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'- msthylbenzophenon und Benzylmagnesiumchlolid hergestellt.
Das 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 84 g 4-Hydroxy-4'-methylbenzophenon in 150 ml Dimethylformamid wird langsam zu einer gerührten Suspeniion von 18 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Eine Lösung von 56 g - (ss-Chloräthyl)-piperidin in 300 ml Äther wird zugefügt, worauf die Reaktionsmischung unter teilweisem
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Die Ätherlösung wird mit Wasser, mit 400 mln- Natriumhydroxydlösungundmit gesärtigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der aus 4-(2'-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon bestehende Rückstand wird aus wässerigem Äthanol kristallisiert ; Fp. 68-70 C. Die anderen Benzophenone, die bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien von Wert sind, können bereitet werden, indem man bei dieser Arbeitsweise das entsprechende 4-Hydroxybenzophenon und Aminoalkylhalogenid einsetzt.
Beispiel 6 : Nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 werden 10 g 1-[p- (2'-Piperidino- äthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-(o-tolyl)-äthanol mit 10 g rauchender Salpetersäure in essigsaurer Lösung umgesetzt, wobei fx- [p- (2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]- < x'-nitro-4, 2'-dimethylstilben erhalten wird. Das Monozitrat wird erhalten, indem eine Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ml warmen Methyläthylketon zu einer Lösung von 4, 5 g der freien Base in 15 ml Methyläthylketon zugefügt wird ; Fp. 63-65 C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-(o-tolyl)-äthanol vom Fp. 80 bis 83 C wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4-(2'-Piperidinoäthoxy)- 4'-mthylbenzophenon und o-Methylbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
Beispiel 7 : Nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 werden 10g l- [p- (2'-Piperidinoäthoxy)- phenyl]-I-phenyl-2- (p-tolyl) -äthanol mit 10 g rauchende ! Salpetersäure in essigsaurer Lösung umgesetzt, wobei ; x- [p- (2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-fx'-nitro-4'-methylstilben erhalten wird. Das Monozitrat (Fp. 107 C) wird durch Umsetzung von 4, 5 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in Methyläthylketon erhalten.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-phenyl-2-(p-tolyl)-äthanol vom Fp. 90 bis 910 C wird nach der im Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)- benzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
Beispiel 8 : Nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 werden 10 g 1-[p- (2'-Piperidino- äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyläthanol mit 10 g rauchender Salpetersäure in essigsaurer Lösung umgesetzt, wobei α-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-α'-nitrostilben erhalten wird ; Fp. 124-125 C nach Kristallisation aus Methanol.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyläthanol vom Fp. 60#61 C wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-benzo- phenon und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
Beispiel 9 : 13 g rauchende Salpetersäure werden allmählich zu einer Lösung von 13 g < x- [p- (2-Diäthyl- aminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben in 130 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird 15 min auf 60 C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen, mit 50% iger Natriumhydroxydiösung deutlich basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei α-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4-methoxystilben erhalten wird. Das Monozitrat wird durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in einer Methyläthylketonlösung gebildet ; Fp. 85-88 C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wird aus 3, 6 g Magnesium und 16 g Benzylchlorid in 150 ml Äther bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 23 g 4-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon in 100 ml Äther zugefügt. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt und durch Verrühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit 150 ml n-Salzsäure verrührt. Die saure wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxy- stilben erhalten wird. Das Zitrat, das durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in einer Methyl- äthylketonlösung gebildet wird, hat einen Fp. 95-97 C.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 21 g 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-chlorphenyl)-2phenyläthanol in 170 ml Essigsäure wird tropfenweise mit 21 g rauchender Salpetersäure behandelt. Die Mischung wird 15 min auf 60#65 C erwärmt, in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natrium-
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Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketon erhalten.
Beispiel 11 : 10 g rauchende Salpetersäure werden zu einer Lösung von 12g1- [p- (2'-Pyrrolidinoäthoxy)- phenyl]-l- (p-chlorphenyl)-2- (p-tolyl)-äthanol in 125 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird 15 min auf 60 C erwärmt, dann in Eiswassei gegossen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4-chlor-4'-methylstilben anfällt. Eine Lösung von 9 g der freien Base in 50 ml Methyläthylketon wird zu einer Lösung von 4 g Zitronensäure in 40 ml Methyläthylketon zugefügt. Das unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen ; Monohydrat, Fp. 950 C.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-chlorphenyl)-2-(p-tolyl)-äthanol vom Fp. 111-112 C, wird nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 aus 4- (2'-Pyrrolidinoäthoxy)- 4'-chlorbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
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Das 4- (Z'-Pyrrolidinoäthoxy) -4'-chlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 33 g p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzonitril in 75 ml Äther wird zu einer Lösung von p-Chlorphenylmagnesium- bromid, hergestellt aus 38 g p-Chlorbrombenzol und 4 g Magnesium in 150 ml Äther, zugefügt. Die
Reaktionsmischung wird 6 hunter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Verrühren mit Ammoniumchlorid- ; lösung hydrolysiert. Die Ätherphase wird abgetrennt und mit n-Salzsäure extrahiert.
Die saure Lösung wird 2 h bei 90#95 C erhitzt, mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von o-Chlorbenzylmagnesiumchlolid wird aus Z, 5 g Magnesium und 17 g o-Chlorbenzylchlorid in 100 ml Äther bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 13 g 4-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-benzophenon in 100 ml Äther zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Ammoniumchloridlösung hydrolysiert.
Die Ätherphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand 1-[p-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1-phenyl-2-(o-chlorphenyl)-äthanol anfällt; Fp. 101#103 C nach Kristallisation aus Äthanol-Äther.
Beispiel 13 : Nach der allgemeinen Arbeirsweise gemäss Beispiel 5 wird 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-
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4'-chlorbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
Beispiel 15 : Unter Rühren werden 5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 10 g 1-[p-(2'Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 100 ml Essigsäure zugegeben. Die entstandene Mischung wird auf 60 C erwärmt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Die verdünnte Mischung wird mit Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloro- forum-extrakt wird mit Natriumchlolidlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Pyrrolidinhoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4- methoxystilben anfällt; Fp. 118-120 C nach Kristallisation aus Methanol.
Das Monozitrat wird durch Umsetzung von 4, 4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ml Methyl- äthylketon erhalten ; Fp. 81-83 C.
Das Sulfat wird gebildet, indem 4, 5 g der freien Base in 100 ml 0, 1 n-Schwefelsäure gelöst und die Lösung anschliessend gefroren und lyophilisiert wird. Das Produkt ist ein Sulfatsalz mit l Mol Schwefelsäure ; Fp. 153#155 C nach Kristallisation aus Chloroform-Äthylacetat.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wird aus 5, 5 g Magnesium und 26 g Benzylchlorid in 250 ml Äther bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 44 g 4-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon in 200 ml warmem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 3 hunter Rückfluss erhitzt und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand 1-[p-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol erhalten wird ; Fp. 119#121 C nach Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther.
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Beispiel 16 : Unter Rühren werden 1, 7 ml rauchende Salpetersäure langsam zu einer Lösung von 17 g 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 170 ml Essigsäure zugefügt.
Die Mischung wird auf 60 C erhitzt, in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, und man erhält α-[p-(2-Piperidinoäthoxy)- phenyl]-α'-nitro-4-äthoxystilben; Fp. 132#135 C nach Kristallisation aus Methanol.
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Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol vom Fp. 58#60 C wird nach der im Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidino- äthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid bereitet.
Das 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 27 g p-Hydroxybenzoesäure, 25 g Phenetol und 400 g Polyphosphorsäure wird l h unter Rühren auf 85 C erhitzt und dann in 1500 ml kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird mit mehreren Portionen einer n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, gekühlt und angesäuert. Das ausgefällte 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 141#143 C nach Kristallisation aus Chloroform.
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise werden 42 g 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon, 8, 5 g 52%iges Natriumhydrid und 44 g N- (ss-Chloräthyl)-piperidin miteinander umgesetzt, wobei 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon erhalten wird ; Fp. 78-80 C.
Beispiel 17 : Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 15 wird 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-
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indem man 4, 5 g der freien Base in 25 ml Methyläthylketon löst, 2 g Zitronensäure in 25 ml Methyläthylketon zufügt und das Produkt auf einem Filter sammelt.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)- äthanol, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'- methoxybenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid hergestellt. Das Zitrat, hergestellt mit Zitronensäure in Methyläthylketon, hat einen Fp. 74-76 C.
Das 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon vom Fp. 97#99 C wird nach der in Beispiel 5 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon, Natriumhydrid und N-(ss-Chloräthyl)-piperidin bereitet.
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Die entstandene Mischung wird 15 min auf 60 C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver-
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als Rückstand erhalten wird. Das Monozitrat wird durch Umsetzung von 1, 0 g der freien Base mit 0, 5 g Zitronensäure in 10 ml Methyläthylketon gebildet ; Fp. 80#85 C nach Kristallisation aus Methanol- Äther.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenyl- ärhanol vom Fp. 97-98 C, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-
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basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft ; man erhält α-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4- äthoxystilben. Das Monozitrat wird gebildet, indem 1, 0 g der freien Base und 0, 5 g Zitronensäure in 10 ml Methyläthylketon miteinander reagieren gelassen werden ; Fp. 86-89 C.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol vom Fp. 60-62 C, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Pyrrolidino- äthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid bereitet.
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pyrrolidin hergestellt.
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Process for the preparation of novel α- (p-aminoalkoxyphenyl) -α'-nitrostilbenes and their
Acid addition salts or quaternary ammonium compounds
The invention relates to a process for the preparation of new organic nitro compounds, u. and the preparation of new α- (aminoalkoxyphenyl) -α'-nitrostilbene compounds, their acid addition salts and quaternary ammonium salts.
The compounds obtainable according to the invention can be obtained in the form of the free bases by the structure firm'l
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being represented. In this formula, A is ethylene or propylene; each of the substituents RI and R2 signifies lower alkyl, or RI and R2 are linked to one another and together represent oxydiethylene or a lower alkylene having 4.5, 6.7 or 8 carbon atoms, of which 4 or 5 carbon atoms are aligned with the nitrogen atom which they hang in the ring position; and
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the morpholino residue. If Ri and R2 are linked and represent a lower alkylene, the group - NRIR2 stands for a pyrrolidino, lower-alkylpyrrolidino, piperidino or lower-alkylpiperidino radical.
In the compounds obtainable according to the invention, methyl and ethyl are the preferred lower alkyl groups; the preferred lower alkoxy groups are methoxy and ethoxy; the preferred halogen is chlorine; group A is preferably ethylene.
According to the invention, the above compounds are prepared by adding a triphenylethanol compound of the formula
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or a triphenylethylene compound of the formula
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reacts with nitric acid; where in the formulas A, Ri, R, Rs and R are as defined above. At least 1 mole and preferably up to 4 moles of nitric acid is used per mole of the triphenylethanol compound or triphenylethylene compound.
The concentration of the nitric acid and the duration and temperature of the reaction depend to some extent on the nature of the substituents on the aromatic rings, but the reaction is generally carried out at a temperature of about 20-100 ° C. for a period of from 1 minute to carried out for several hours, the shorter reaction times being used at the higher temperatures. The reaction is preferably carried out using fuming nitric acid at 40-65 ° C. for 5-20 minutes. If activating groups are present, lower concentrations of nitric acid can also be used successfully.
Some suitable solvents for the reaction are: alkanoic acids such as acetic acid or propionic acid, as well as carbon tetrachloride and other halogenated hydrocarbons. The product can be isolated directly as nitrate or after basification as the free base or after basification and subsequent salt formation as an acid addition salt or quaternary ammonium salt.
In the process described above, it is not of critical importance whether the triphenylethanol compound or the triphenylethylene compound is chosen as the starting material, since the former can be converted into the latter by dehydration in the course of the reaction with nitric acid. For the same reason, a mixture of the triphenylethanol compound and the triphenylethylene compound can also be used as the starting material with entirely satisfactory results.
The triphenylethanol compounds can be obtained by reacting a benzophenone compound of the formula
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with a benzylmagnesium halide compound of the formula
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in an anhydrous ethereal solvent and subsequent hydrolysis of the reaction mixture with ammonium chloride solution, where in the formulas A, R ", R., R, and R4 have the above meaning and Hal stands for a halogen, preferably for chlorine or bromine. The triphenylethylene compounds are through Dehydration of the triphenylethanol compounds, for example by treatment with mineral acids, produced The dehydration can be carried out by heating at 90-100 ° C. for 1 hour with 85% phosphoric acid.
The triphenylethylene compounds can also be obtained directly from the reaction of the benzophenone derivative and the benzylmagnesium halide derivative by using a mineral acid for the hydrolysis of the reaction mixture, a longer period of time or a higher temperature being used during the hydrolysis. On the other hand, however, long-term treatment with mineral acid is avoided if one wishes to obtain the triphenylethanol compound. In each particular case, the identity of the reaction
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is looking for. A strong hydroxyl absorption indicates that the product is the triphenylethanol compound, whereas the absence of such absorption is an indication that dehydration has occurred and the product is the triphenylethylene compound.
A weak hydroxyl absorption suggests that a mixture of the two has formed.
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The benzophenic compounds represented by the above formula can be prepared in a variety of ways. For example, they can be prepared by reacting a 4-hydroxybenzophenone compound of the formula
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with an aminoalkyl halide of the formula Hal-A-NR1R2 (VII) in the presence of sodium hydride where A, RI, R2 and R3 are as defined above and Hal is halogen, preferably chlorine.
The benzophenone compounds can also be obtained by taking a benzonitrile derivative of the formula
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with an aryl magnesium halide of the formula
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reacted in an ethereal solvent and then hydrolyzed the reaction mixture with ammonium chloride and the reaction product is further hydrolyzed by heating with mineral acid, where in the formulas A, R1, R2 and Rg are as defined above and Hal is halogen. In all cases, the corresponding free bases are obtained by neutralization or basicization.
The free bases obtainable according to the invention form acid addition salts with a variety of inorganic and organic acids. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malic acid, gluconic acid, ascorbic acid, pamoic acid and related acids. The acid addition salts can be prepared by reacting the free base with the selected acid, by metathesis, by ion exchange or by other types of salt formation.
The free bases obtainable according to the invention also form quaternary ammonium salts. Pharmaceutically safe quaternary ammonium salts are formed with salt formers such as methyl iodide, ethyl chloride, ethyl bromide, ethyl iodide, benzyl chloride and methyl p-toluenesulfonate. The free bases and salts are generally equivalent for purposes of use, except that one or the other may be preferred because of particular solubility properties. Both the free bases and the salts can exist as cis-trans isomers.
The compounds obtainable according to the invention are pharmacologically valuable agents and show, in particular, antiestrogenic, hypocholesteremic and fertility-reducing activity. The antiestrogenic effect is measured by administering the test compound and a standard estrogen, such as estradiol, to test animals with removed ovaries and comparing the uterine weight with the uterine weight of ovarian operated animals receiving a standard estrogen without antiestrogen.
In this sample, a high anti-estrogenic effectiveness corresponds to a low uterus weight. As hypocholesteremic agents, they cause blood cholesterol to drop. A preferred anti-estrogenic and fertility-reducing compound is oc- [P- (2-pyrrolidinoethoxy) -phenyl] -oc'-nitro-4-methoxystilbene. A preferred hypocholesteremic compound is oc- [p- (2-diethylamino-ithoxy) -phenyl] -oc'-nitro-4-methoxystilbene. The compounds obtainable according to the invention are effective when administered orally, but can also be given by the parenteral route if desired.
The invention is illustrated in more detail by the following examples:
Example 1: While stirring, 10 g of fuming nitric acid (specific weight 1.5) are added dropwise
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Inher solution is washed with a sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give as residue α- [p- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] -α'-nitro-stilbene; Mp. 87-89 ° C. after crystallization from methanol. The maleate is obtained by dissolving 4.5 g of the base in 15 ml of methanol, adding 1.2 g of maleic acid and adding ether to precipitate the product.
The maleate is collected on a filter and purified by crystallization from a methanol-ether mixture.
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a warm solution of 4.5 g of the base in 15 ml of methyl ethyl ketone is added to a warm solution of 2 g of citric acid in 15 ml of methyl ethyl ketone. The resulting mixture is quenched and the insoluble monocitrate is collected on a filter and washed with ether; Mp. 85-87 C after crystallization from methyl ethyl ketone.
The starting material is obtained as follows: With stirring, a solution of 18.5 g of o-methylbenzyl bromide in 20 ml of ether is added to 3.0 g of magnesium in 150 ml of ether over a period of 15 minutes. The resulting mixture, which contains o-methylbenzylmagnesium bromide, is refluxed during the addition. A solution of 13.5 g of 4- (2'-dimethylaminoethoxy) benzophenone in 120 ml of ether is then gradually added, and refluxing is continued for 2 hours. The reaction mixture is hydrolyzed with saturated ammonium chloride solution and the ether phase is separated off, washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and then evaporated under reduced pressure.
The oily residue is heated with 30 ml of methanol and a small amount of a crystalline by-product which is insoluble in hydrochloric acid is removed. The methanolic filtrate is evaporated to dryness, and the residue is dissolved in ether and extracted with 120 ml of n-hydrochloric acid. The acidic extract is made basic and extracted with ether. The ethereal solution is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue consists of 1- [p- (2'-dimethylaminoethoxy) phenyl] -l-phenyl-2- (o-tolyl) ethanol; Melting point 91 ° 93 ° C. after crystallization from aqueous methanol.
Example 3: While stirring, 20 g of fuming nitric acid are added to a solution of 20 g of 1- [p- (2'-diethylaminoethoxy) phenyl] -1- (p-tolyl) -2-phenylethanol in 200 ml of acetic acid. The mixture is heated and stirred for 15 min at 60 ° 65 ° C., then poured into 1000 ml of ice water, brought to a pH of 11 with 50% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and under reduced pressure
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A solution of 13.5 g of the free base in 60 ml of warm methyl ethyl ketone is treated with a solution of 6 g of citric acid in 70 ml of methyl ethyl ketone. The precipitated insoluble monocitrate is collected on a filter; M.p. 102-1040 C.
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The starting material, 1- [p- (2'-diethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-bis (p-tolyl) ethanol with a melting point of 69 to 70 ° C. is prepared from 4- according to the general procedure given in Example 2 (2'-Di thylamino-ethoxy) -4-methylbenzophenone and p-methylbenzylmagnesium chloride produced.
Example 5: While stirring, 10 g of fuming nitric acid are added dropwise to a solution of 10 g of 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-tolyl) -2-phenylethanol in 100 ml of acetic acid. The
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C heats, acts, and the mixture is quenched. The insoluble monocitrate is collected on a filter and washed with ether; Monohydrate m.p. 96-990 C.
The starting material, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-tolyl) -2-phenylethanol with a melting point of 89 to n ° C., is prepared from 4- (2'-Piperidinoethoxy) -4'-msthylbenzophenone and Benzylmagnesiumchlolid produced.
The 4- (2'-piperidinoethoxy) -4'-methylbenzophenone is prepared as follows: A solution of 84 g of 4-hydroxy-4'-methylbenzophenone in 150 ml of dimethylformamide is slowly added to a stirred suspension of 18 g of 50% sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide were added. A solution of 56 g - (ss-chloroethyl) piperidine in 300 ml of ether is added, whereupon the reaction mixture is partially
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The ether solution is washed with water, with 400 ml of sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
The residue consisting of 4- (2'-piperidinoethoxy) -4'-methylbenzophenone is crystallized from aqueous ethanol; Mp 68-70 C. The other benzophenones which are of value in making the starting materials can be prepared by employing the appropriate 4-hydroxybenzophenone and aminoalkyl halide in this procedure.
Example 6: Following the general procedure according to Example 5, 10 g of 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-tolyl) -2- (o-tolyl) ethanol are added with 10 g fuming nitric acid reacted in acetic acid solution, fx- [p- (2-piperidinoethoxy) -phenyl] - <x'-nitro-4, 2'-dimethylstilbene is obtained. The monocitrate is obtained by adding a solution of 2 g of citric acid in 15 ml of warm methyl ethyl ketone to a solution of 4.5 g of the free base in 15 ml of methyl ethyl ketone; Mp. 63-65 ° C. after recrystallization from methyl ethyl ketone.
The starting material, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-tolyl) -2- (o-tolyl) ethanol with a melting point of 80 to 83 ° C. is according to the general given in Example 2 Preparation of 4- (2'-piperidinoethoxy) -4'-methylbenzophenone and o-methylbenzylmagnesium chloride.
Example 7: Following the general procedure according to Example 5, 10 g of l- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -I-phenyl-2- (p-tolyl) ethanol are mixed with 10 g of smoking! Nitric acid reacted in acetic acid solution, wherein; x- [p- (2-piperidinoethoxy) phenyl] -fx'-nitro-4'-methylstilbene is obtained. The monocitrate (melting point 107 C) is obtained by reacting 4.5 g of the free base with 2 g of citric acid in methyl ethyl ketone.
The starting material, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethanol with a melting point of 90 to 910 ° C. is prepared from 4- (2'-piperidinoethoxy) - benzophenone and p-methylbenzylmagnesium chloride.
Example 8: Following the general procedure according to Example 5, 10 g of 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1,2-diphenylethanol are reacted with 10 g of fuming nitric acid in acetic acid solution, whereby α- [ p- (2-piperidinoethoxy) phenyl] -α'-nitrostilbene; Mp. 124-125 C after crystallization from methanol.
The starting material, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1,2-diphenylethanol of melting point 60 # 61 C is prepared from 4- (2'-piperidinoethoxy) benzo according to the general procedure described in Example 2 - Produced phenone and benzyl magnesium chloride.
Example 9: 13 g of fuming nitric acid are gradually added to a solution of 13 g of <x- [p- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] -4-methoxystilbene in 130 ml of acetic acid. The mixture is heated to 60 ° C. for 15 minutes and then poured into ice water, made clearly basic with 50% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed, dried and evaporated to give α - [p- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] - α '- nitro-4-methoxystilbene. The monocitrate is formed by reacting the free base with citric acid in a methyl ethyl ketone solution; M.p. 85-88 C.
The starting material is obtained as follows: A solution of benzyl magnesium chloride is prepared from 3.6 g of magnesium and 16 g of benzyl chloride in 150 ml of ether. A solution of 23 g of 4- (2'-diethylaminoethoxy) -4'-methoxybenzophenone in 100 ml of ether is added to this solution with stirring. The mixture is refluxed for 3 h and hydrolyzed by stirring with saturated ammonium chloride solution. The organic phase is separated off, washed with sodium chloride solution and stirred with 150 ml of n-hydrochloric acid. The acidic aqueous phase is separated off, made clearly basic with sodium hydroxide and extracted with ether.
The ether extract is washed, dried and evaporated under reduced pressure, α- [p- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] -4-methoxy-stilbene being obtained as residue. The citrate, which is formed by reacting the free base with citric acid in a methyl ethyl ketone solution, has a melting point of 95-97 C.
Example 10: A solution of 21 g of 1- [p- (2'-diethylaminoethoxy) phenyl] -1- (p-chlorophenyl) -2phenylethanol in 170 ml of acetic acid is treated dropwise with 21 g of fuming nitric acid. The mixture is heated to 60 ° 65 ° C. for 15 min, poured into ice water, made strongly basic with sodium hydroxide and finally extracted with chloroform. The chloroform extract is mixed with sodium
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Implementation of the free base with citric acid in methyl ethyl ketone.
Example 11: 10 g of fuming nitric acid are added to a solution of 12 g of 1- [p- (2'-pyrrolidinoethoxy) phenyl] -1- (p-chlorophenyl) -2- (p-tolyl) ethanol in 125 ml of acetic acid. The mixture is heated to 60 ° C. for 15 minutes, then poured into ice water, made basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated, the residue being α- [p- (2-pyrrolidinoethoxy) -phenyl] -α'-nitro-4-chloro-4'-methylstilbene. A solution of 9 g of the free base in 50 ml of methyl ethyl ketone is added to a solution of 4 g of citric acid in 40 ml of methyl ethyl ketone. The insoluble monocitrate is collected on a filter and washed with ether; Monohydrate, m.p. 950 C.
The starting material, 1- [p- (2'-pyrrolidinoethoxy) phenyl] -1- (p-chlorophenyl) -2- (p-tolyl) ethanol with a melting point of 111-112 C, is prepared according to the general procedure according to the example 2 prepared from 4- (2'-pyrrolidinoethoxy) -4'-chlorobenzophenone and p-methylbenzylmagnesium chloride.
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The 4- (Z'-pyrrolidinoethoxy) -4'-chlorobenzophenone is prepared as follows: A solution of 33 g of p- (2-pyrrolidinoethoxy) benzonitrile in 75 ml of ether becomes a solution of p-chlorophenylmagnesium bromide, prepared from 38 g of p-chlorobromobenzene and 4 g of magnesium in 150 ml of ether are added. The
The reaction mixture is heated under reflux for 6 h, cooled and stirred with ammonium chloride; solution hydrolyzed. The ether phase is separated off and extracted with n-hydrochloric acid.
The acidic solution is heated for 2 h at 90 ° 95 ° C., made basic with sodium hydroxide solution and extracted with ether.
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The starting material is obtained as follows: A solution of o-chlorobenzylmagnesium chloride is prepared from Z, 5 g of magnesium and 17 g of o-chlorobenzyl chloride in 100 ml of ether. A solution of 13 g of 4- (2'-dimethylaminoethoxy) benzophenone in 100 ml of ether is added to this solution while stirring. The reaction mixture is refluxed for 3 h, cooled and hydrolyzed with ammonium chloride solution.
The ether phase is separated off, washed, dried and evaporated, the residue 1- [p- (2'-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2- (o-chlorophenyl) ethanol being obtained; Mp. 101 # 103 C after crystallization from ethanol-ether.
Example 13: Following the general procedure according to Example 5, 1- [p- (2'-diethylaminoethoxy) -
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4'-chlorobenzophenone and o-chlorobenzylmagnesium chloride prepared.
Example 15: 5 g of fuming nitric acid are added with stirring to a solution of 10 g of 1- [p- (2'-pyrrolidinoethoxy) -phenyl] -1- (p-methoxyphenyl) -2-phenylethanol in 100 ml of acetic acid. The resulting mixture is heated to 60 ° C. and then poured into 500 ml of ice water. The diluted mixture is made strongly basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroforum extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, the residue being α- [p- (2-pyrrolidinhoethoxy) -phenyl] -α'-nitro-4-methoxystilbene; Mp. 118-120 ° C. after crystallization from methanol.
The monocitrate is obtained by reacting 4.4 g of the free base with 2 g of citric acid in 50 ml of methyl ethyl ketone; M.p. 81-83 C.
The sulfate is formed by dissolving 4.5 g of the free base in 100 ml of 0.1 N sulfuric acid and then freezing and lyophilizing the solution. The product is a sulfate salt with 1 mole of sulfuric acid; Mp. 153 # 155 C after crystallization from chloroform-ethyl acetate.
The starting material is obtained as follows: A solution of benzyl magnesium chloride is prepared from 5.5 g of magnesium and 26 g of benzyl chloride in 250 ml of ether. A solution of 44 g of 4- (2'-pyrrolidinoethoxy) -4'-methoxybenzophenone in 200 ml of warm tetrahydrofuran is added to this solution with stirring. The mixture is refluxed for 3 hours and hydrolyzed with 200 ml of saturated ammonium chloride solution. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, 1- [p- (2'-pyrrolidinoethoxy) phenyl] -1- (p-methoxyphenyl) -2-phenylethanol being obtained as residue becomes ; Mp. 119 # 121 C after crystallization from ethyl acetate-petroleum ether.
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Example 16: While stirring, 1.7 ml of fuming nitric acid are slowly added to a solution of 17 g of 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-ethoxyphenyl) -2-phenylethanol in 170 ml of acetic acid .
The mixture is heated to 60 ° C., poured into ice water, made clearly basic with sodium hydroxide and then extracted with chloroform. The chloroform extract is washed, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to give α - [p- (2-piperidinoethoxy) phenyl] - α '- nitro-4-ethoxystilbene; Mp. 132 ° 135 ° C. after crystallization from methanol.
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The starting material, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-ethoxyphenyl) -2-phenylethanol with a melting point of 58 ° 60 ° C. is obtained from 4- (2 '-Piperidino- ethoxy) -4'-ethoxybenzophenone and benzylmagnesium chloride prepares.
The 4- (2'-piperidinoethoxy) -4'-ethoxybenzophenone is obtained as follows: A mixture of 27 g of p-hydroxybenzoic acid, 25 g of phenetol and 400 g of polyphosphoric acid is heated to 85 ° C. for 1 hour with stirring and then poured into 1500 ml of cold water poured. The mixture is extracted with ether and the ethereal solution is extracted with several portions of n-sodium hydroxide solution. The aqueous phase is separated off, cooled and acidified. The precipitated 4-hydroxy-4'-ethoxybenzophenone is collected on a filter; Mp. 141 # 143 C after crystallization from chloroform.
Following the general procedure described in Example 5, 42 g of 4-hydroxy-4'-ethoxybenzophenone, 8.5 g of 52% sodium hydride and 44 g of N- (ss-chloroethyl) piperidine are reacted with one another, with 4- (2'- Piperidinoethoxy) -4'-ethoxybenzophenone is obtained; M.p. 78-80 C.
Example 17: Following the procedure according to Example 15, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1-
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by dissolving 4.5 g of the free base in 25 ml of methyl ethyl ketone, adding 2 g of citric acid in 25 ml of methyl ethyl ketone and collecting the product on a filter.
The starting material, 1- [p- (2'-piperidinoethoxy) phenyl] -1- (p-methoxyphenyl) -2- (o-chlorophenyl) ethanol, is prepared from 4- (2) according to the general procedure given in Example 2 '-Piperidinoethoxy) -4'-methoxybenzophenone and o-chlorobenzylmagnesium chloride produced. The citrate, made with citric acid in methyl ethyl ketone, has a melting point of 74-76 C.
The 4- (2'-piperidinoethoxy) -4'-methoxybenzophenone of melting point 97 # 99 C is prepared from 4-hydroxy-4'-methoxybenzophenone, sodium hydride and N- (s-chloroethyl) - according to the general procedure given in Example 5 piperidine prepares.
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The resulting mixture is heated to 60 ° C. for 15 minutes and then poured into ice water. The mixture thus obtained is made basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and
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is obtained as a residue. The monocitrate is formed by reacting 1.0 g of the free base with 0.5 g of citric acid in 10 ml of methyl ethyl ketone; Mp. 80 ° 85 C after crystallization from methanol-ether.
The starting material, 1- [p- (2'-diethylaminoethoxy) -phenyl] -1- (m-trifluoromethylphenyl) -2-phenyl-ethanol with a melting point of 97-98 ° C., is obtained from 4 according to the general procedure given in Example 2 - (2'-
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Made basic and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed, dried and evaporated under reduced pressure; there is obtained α- [p- (2-pyrrolidinoethoxy) phenyl] -α'-nitro-4-ethoxystilbene. The monocitrate is formed by allowing 1.0 g of the free base and 0.5 g of citric acid in 10 ml of methyl ethyl ketone to react with one another; M.p. 86-89 C.
The starting material, 1- [p- (2'-pyrrolidinoethoxy) phenyl] -1- (p-ethoxyphenyl) -2-phenylethanol with a melting point of 60-62 ° C., is prepared from 4- (according to the general procedure given in Example 2) 2'-pyrrolidino-ethoxy) -4'-ethoxybenzophenone and benzylmagnesium chloride prepares.
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pyrrolidine produced.
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