<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Ver- bindungen, in welchen der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit zwei cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen durch einen oder mehrere Sub- stituenten,
vor allem durch Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-,
Acyl-, freie, veresterte oder amidierte Carboxy- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, wobei eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters eine mono- oder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringgliedern und eine Arylgruppe, vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, darstellt, und Gruppen aromatischen
Charakters gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl-, freie oder funktionell abgewandelte
Hydroxy- oder Mercapto-, Trifluormethyl-, Amino-, insbesondere Di-niederalkylamino-, freie oder funk- tionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppenoder Halogenatome substituiert sein können, sowie eine cycloaliphatische Gruppe,
in erster Linie eine monocyclische cycloaliphatische Gruppe mit 5-7 Ring- kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung mit 3 Ringsubstituenten aro- matischen Charakters mindestens zwei dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens 3 Ringkohlenstoffatome getrennt sind, und mit der weiteren Massgabe, dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens 2 Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, und deren Isomeren, sowie Salzen, N-Oxyden und quartemären Ammoniumderivaten von solchen Verbindungen.
Zusätzliche Substituenten des cycloaliphatischen Rings sind Niederalkyl-oder Aryl-niederalkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropyl-oder Butylgruppen, sowie Benzyl-, l-oder 2-Phenyl- äthylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkansulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-oder Isopropoxy-oder n-Butoxygruppen ; Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-oder Pivalyloxygruppen ; Benzoyloxygruppen ; Methan-, Äthan-, Benzol- oder p- Toluolsulfonyloxygruppen ; oder Halogenatome, wie Chlor-oder Bromatome ; Acylgruppen, z. B.
Niederalkanoyl- oder Aroylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylgruppen ; freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen, z. B. Carboniederalkoxy-, wie Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppen ; Carbamyl-, Niederalkylcarbamyl-oder Di-niederalkylcarbamylgruppen, wie Methyl- oder Äthylcarbamyl-, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl-, oder Cyangruppen.
Substituenten einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe sind vor allem niedere Kohlenwasserstoff-Radikale, welche durch Heteroatome, wie z. B. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein können. Niedere Kohlenwasserstoff-Radikale sind vor allem Alkyl-oder Alkenylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-oder Isopropyl-, gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen, welche in irgendeiner Stellung gebunden sein können ; Allyl- oder Methallylgruppen ; Cyc1o- alkyl-oder Cycloalkenylgruppen, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-oder Cyclohexenylgruppen ; Aryl-niederalkyl-oder Aryl-niederalkenyl-Radikale, wie Benzyl-, Phenyläthyl-, Styryl-oder l-Phenyl-l-buten-3-yl-gruppen ;
Niederalkylen-'oder Niederalkenylen-Radikale, wie Äthylen-, 1, 3-Propylen-, 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 1, 5-, 2, 5- oder 1, 6-Hexylen- oder 2, 6-Heptylen-, 1, 4-But-2-enylen-, 1, 4- oder 1, 5-Pent-2-enylen-, 1, 5-Hex-2-enylen-, 1, 6-Hex-3-enylen- oder 2, 6-Hept- 3-enylengruppen. Durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoff-Radikale sind z. B.
Diniederalkyl-amino-niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkyl-Radikale, wie 1-Dimethylamino-oder 1-Di- äthylamino-2-äthyl-,-3-propyl-oder-4-butylgruppen ; l-Methoxy-oder l-Äthoxy-2-äthyl oder 3-Propyl-
<Desc/Clms Page number 2>
gruppen ; Aza-, Oxa-oder Thiaalkylen-Radikale, wie 3-Aza-, 3-Oxa-oder 3-Thia-l, 5-pentylen-, 3-Methyl- oder 3-Äthyl-3-aza-l, 5-pentylen-, 3-Aza-l, 6-hexylen- oder 4-Aza-oder 4-0xa-2, 6-heptylengruppen.
EMI2.1
Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe.
Eine mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, welche höchstens zwei
Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder enthält, ist z. B. eine 2- oder 3-Pyrryl-, 2-, 3-oder 4-Pyridyl-, 2-oder 3-Indolyl-, 2-, 3-, 4-oder 8-Chinolinyl-, l-oder 3-Isochinolinyl-, 2-Imidazolyl-, 3- oder 4-Pyridazinyl-, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 4-Oxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4H-1, 2-Oxazin-4-yl-, 2H-1, 3-Oxazin-2-yl-, 4H-1, 3-Thiazin-4-yl-, 2-Chinazolinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 1Phthalazinyl-, 1, 5-Naphthyridin-2-yl- oder -4-yl-, 2, 6- oder2, 7-Naphthyridin-I-yl-, 2-Furyl-, 3-Thienyl-, 2H-Pyran-2-yl-, 2H-Thiopyran-2-yl-, 4H-Pyran-4-yl-, 4H-Thiopyran-4-yl-, 2H-Chromen-2-yl-, 4H-Thiochromen-4-yl-oder lH-8-Pyrano [3,
4-c]-pyridylgruppe.
Eine vorzugsweise mono- oder bicyclische Arylgruppe ist eine Phenyl-, l- oder 2-Naphthylgruppe, während eine cycloaliphatische Gruppe vorzugsweise eine monocyclische Gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. die weiter oben erwähnten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppen bedeutet.
Die oben erwähnten Gruppen aromatischen Charakters können im Ring unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein ; letztere sind die oben erwähnten Niederalkylgruppen, freien oder funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Methylendioxy-, Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Amino-, insbesondere Diniederalkylamino-, wie Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppen, wie Carbäthoxy- oder Sulfamylgruppen.
Die Erfindung umfasst auch quartemäre Ammoniumderivate, insbesondere die Niederalkyl- oder Aryl-niederalkyl-quaternären Derivate der obigen Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So haben sie hypotensive und insbesondere diuretische sowie natriuretische und chloriuretische Eigenschaften ; im Gegensatz zu bekannten quecksilberfreien Diuretika und Saliuretika zeigen sie einen vernachlässigbaren kaliuretischen Effekt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als hypotensive und diuretische, insbesondere natriuretische und chloriuretische Mittel, z. B. in der Behandlung von auftretender Wasser-, Natrium- und Chlorretention, welche z. B. durch Herzschwäche oder Nierenkrankheiten hervorgerufen wird, verwendet werden.
Zudem können die neuen Verbindungen auch als Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika, Verwendung finden.
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylengruppe stehen, jede der Gruppen Rg und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, jede der Gruppen R4 und Rg eine Cycloalkylgruppe oder eine der Gruppen Rg bedeutet und Rg für eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-,
Trifluormethyl-oder Diniederalkyl-aminogruppen oder durch Halogenatome substituiert sein können, und worin eine heterocyclische Gruppe eine monooder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatome und/oder ein SauerstoSatom oder ein Schwefel- atom als Ringglieder, eine Arylgruppe vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Gruppe, und eine Cyclealkylgruppe einen monocyclischen Rest mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen darstellen, sowie deren 3-Hydroxyoder 3-Acyloxyderivate, wobei die Acylgruppe das Radikal einer niederen Fettsäure oder einer monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder deren Didehydroderivate, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Insbesondere wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin jede der Gruppen Ri und R2 für eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht oder, wenn zusammengenommen, eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-0xa- oder 3-Thia-I, 5-pentylen- oder 3-Methyl-oder 3-Äthyl-3-aza-1, 5-pentylengruppe bedeutet, jede der Gruppen Rg und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, jede der
<Desc/Clms Page number 3>
Gruppen R4 und R6 eine Phenyl-, Niederalkyl-phenyl-, Niederalkoxy-phenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethyl-phenyl- oder Diniederalkyl-amino-phenylgruppe bedeutet und R eine Pyridyl- oder Niederalkyl-pyridylgruppe bedeutet.
In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI3.1
worin Rg für eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-0xa- oder 3-Thia-I, 5-pentylen- oder 3-Methyl-oder 3-Äthyl-3-aza-I, 5-pentylengruppe und R, für die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylgruppe stehen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein entsprechendes cycloaliphatisches Keton, in welchem der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen wie oben angegeben substituiert sein kann, wobei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, Arylgruppen und cycloaliphatische Gruppen die oben gegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe,
dass der
Substituent eines monosubstituierten cycloaliphatischen Ketons eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters ist, und mit der weiteren Massgabe, dass in einem Keton mit zwei Substituenten aromatischen Charakters mindestens eine dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens drei Ringkohlenstoffatome getrennt ist, und mit der dritten Massgabe, dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens zwei Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, mit einer aromatischen Metallverbindung oder einer heterocyclischen Metallverbindung aromatischen Charakters behandelt, worin der aromatische bzw.
heterocyclische Teil die oben gegebene Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass, wenn das als Ausgangsstoff verwendete Keton höchstens eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters als Ringsubstituenten aufweist, eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters verwendet wird, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet oder durch Reduktion entfernt oder ineinander überführt, und/oder eine verätherte Hydroxygruppe spaltet, und/oder eine Doppelbindung reduziert, und/oder eine aromatische Gruppe durch Reduktion in die entsprechende cycloaliphatische Gruppe überführt, und/oder eine Aminogruppe in eine andere Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein N-Oxyd überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Eine Metallverbindung aromatischen Charakters ist z. B. eine Alkalimetallverbindung oder ein Grignard-Reagens, wie Phenyllithium oder 2-Pyridyl-lithium, sowie ein Phenyl-, ein Naphthyl- oder ein Chinolinyl-magnesium-halogenid.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten abgespalten oder andere Substituenten nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden. So kann z. B. in einer Verbindung, welche ausser dem Substituenten mit aromatischen Eigenschaften am gleichen Ringkohlenstoffatom eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, diese unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden. Eliminierung einer freien Hydroxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit starken Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, vorgenommen werden, während eine veresterte Hydroxygruppe z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, abgespalten werden kann. Eine erhaltene Dehydroverbindung kann z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydriert werden. Arylgruppen können zu den entsprechenden Cycloalkylgruppen reduziert werden.
Ferner können funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Carboxygruppen hydrolysiert oder solvolysiert werden. In einem erhaltenen Amin kann ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden, wenn notwendig, nach der Bildung eines Metall-, z. B. eines Alkalimetallderivates, davon. Substitution der Aminogruppe kann z. B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols, z. B. mit einem Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Methan-, Äthan-oder p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen werden.
Substitution einer Aminogruppe kann auch durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Reaktion der Aminoverbindung mit einer geeigneten Oxoverbindung unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion sowie durch Oxydation, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, einer Percarbonsäure oder einer Persulfonsäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p- Toluolsulfonsäure, unter Bildung
<Desc/Clms Page number 4>
von Epoxyden vorgenommen werden. In Verbindungen mit Aminogruppen, welche Substituenten enthalten, die durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, wie oc-Arylalkyl-, z. B. Benzylgruppen, können solche Substituenten in üblicher Weise durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Diese Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, welche sich zu den Reaktionsmitteln inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in der Atmosphäre eines inerten Gases und/oder unter Kühlen oder vorzugsweise unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Je nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten ; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene freie Verbindungen können durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren, besonders denjenigen, welche sich zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen eignen, in ihre Additionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen, Malein-, Hydroxymalein-, Pyroracem-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-
EMI4.1
Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen ; letztere werden z. B. in ihre Salze übergeführt, diese werden abgetrennt und die Basen werden aus den Salzen freigesetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen
Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in der Form verschiedener geometrischer Isomeren oder falls sie asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, in der Form von Racemat- gemischen, Racematen oder optischen Antipoden erhalten werden. Erhaltene Epimere oder Racemat- gemische können auf der Basis von physikalisch-chemischen Unterschieden zwischen den einzelnen Komponenten, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Racemate werden nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden getrennt, z. B. durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, Trennung der diastereo-isomeren Salze und, wenn erwünscht, Freisetzen der Basen aus den erhaltenen Salzen.
In erster Linie verwendet man im vorliegenden Verfahren solche Ausgangsstoffe, welche zur Bildung der oben erwähnten und als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in freier Form oder in der Form ihrer Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten dienen, welche solche Verbindungen im Gemisch mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten, welche sich zur enteralen, wie parenteralen, Verabreichung eignen. Geeignete Trägermaterialien sind
Substanzen, welche mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärken, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, und andere bekannte pharmazeutische Trägermaterialien. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. Ferner können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Veterinärmedizin sowie als Futterzusatzmittel zusammen mit Futtermitteln als Trägermaterialien verwendet werden. Die pharmazeutischen und veterinären Präparate und Futtermittel werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer mit 100 ml trockenem Äther verdünnten 14,02%gen Lösung von 1, 54 g nButyllithium in Hexan werden tropfenweise 4, 1 g 2-Brompyridin in 25 ml Äther unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur bei -600 hält und in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet. Zur erhaltenen Lösung von 2-Pyridyllithium werden dann tropfenweise über eine Zeitspanne von 45 min und unter Kühlen auf-60'2 g 4-Pyrrolidino-cyclohexanon in 25 ml Äther zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser verdünnt, die Temperatur wird auf Zimmertemperatur gebracht und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird in 75 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 10% iger Salzsäure extrahiert.
Die saure Lösung wird mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgewaschen ;
<Desc/Clms Page number 5>
der trockene organische Extrakt wird verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äther und Petroläther trituriert. Das kristalline Material wird abfiltriert und man erhält das erwünschte 4-Hydroxy-
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Das Gemisch von 2, 18 g 4-Benzoyl-oxy-cyclohexanon, 1, 42 g Pyrrolidin, 1 Kristall p-Toluolsulfonsäure und 60 ml Benzol wird während 7 h unter Abscheiden des entstandenen Wassers am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und in Gegenwart von 0, 6 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators unter normalen Bedingungen hydriert.
Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Filtrates wird der Rückstand mit Petroläther trituriert, abfiltriert und das Filtrat verdampft, wobei man das ölige 4-Benzoyl-oxy-l-pyrrolidino-cyclohexan erhält.
EMI5.4
einer 0,5%gen Natronlaugelösung behandelt und das Gemisch während 3 h am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und so das 4-Pyrrolidino-cyclohexanol erhalten, welches nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 81-83 schmilzt.
Eine Lösung von 25 g 4-Pyrrolidino-cyclohexanol in 125 ml Eisessig wird tropfenweise zu einem Gemisch von 15 g Chromtrioxyd, 25 ml Wasser und 125 ml Eisessig über eine Periode von einer Stunde zugegeben, wobei man die Temperatur unter 350 hält. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit wässerigem Ammoniak und Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft ; der violettfarbene Rückstand wird in n-Hexan gelöst, die Lösung filtriert, das Filtrat an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, das Eluat verdampft und der Rückstand destilliert. Das erwünschte 4-Pyrrolidino-cyclohexanon wird bei 100-106 /0, 25 mm Hg erhalten.
Beispiel 2 : Ein Gemisch von 5, 7 g 4-Hydroxy-4- (2-pyridyl) -I-pyrrolidino-cyc1ohexan in 8, 5 ml konz. Schwefelsäure wird während einer Stunde bei 120-130 0 erhitzt. Die Lösung wird auf Eis gegossen, mit wässeriger Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert ; der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft und das erhaltene 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-3-cyclohexen der Formel
EMI5.5
aus n-Hexan umkristallisiert, F. 63-65 .
Beispiel 3 : Eine Lösung von 5 g 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-3-cyclohexen in 75 ml95%igem Äthanol wird in Gegenwart von 0, 3 g eines 10% igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Filtrates wird der Rückstand destilliert und das erwünschte 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-cyclohexan der Formel
EMI5.6
bei 146-148 /0, 1 mm Hg erhalten.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1-3 beschrieben können unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und Reagentien folgende Verbindungen erhalten werden : 3, 5- Diphenyl-4- (2-pyridy1) -I-pyrrolidino-cyc1ohexan, F. 107-1090 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 3, 5-Diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 163-164'nach Umkristallisieren aus Cyclohexan ;
l- (2-Dimethylamino-äthylamino)-3, 5-diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl)-cycIohexan, dessen Dimaleat nach Umkristallisieren aus einer grossen Menge von Aceton durch Zugabe einer kleinen Menge von Methanol bei 185-1870 schmilzt ; l- (2-Dimethylammo-äthylamino)-3, 4, 5-triphenyl-cyclohexan, dessen Dimaleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von gereinigtem Aceton und Methanol bei 145--146 schmilzt,
3, 4, 5-Triphenyl-cyclohexylamin, das nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 170, 5-1720 schmilzt ; 3ss, 5ss-Diphenyl- -piperidino-4 < x- (2-pyridyl)-cyclohexan, F. 129-140'nach Umkristallisieren aus einer kleinen Menge n-Hexan ; 1#-Dimethylamino-3,5-diphenyl-4-(2-Pyridyl)-cyclohexan, 1:
1-Gemisch der Epimeren, F. 80--115
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
;1-Amino-3,5-diphenyl-4-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 157, 5-158, 5 , nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Benzol und Cyclohexan ; 3ss, 5ss-Diphenyl-lss-piperidino-4fx- (2-pyridyl)-cyclohexan (äquatoriales Epimeres), F. 171-173'nach Umkristallisieren aus n-Hexan und Acetonitril ; 3ss,5ss-Diphenyl-1α-piperidino-4α-(2-pyridyl)-cyclohexan (axiales Epimeres), F. 148-150'nach Umkristallisieren aus Äthanol und Acetonitril ; 1#-Dimethylamino-3ss,5ss-diphenyl-4α-(2-pyridyl)-cyclohexan; F. 80-115'nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;
äquatoriales 113-Epimeres, F. 132-133 , nach Umkristallisieren aus Acetonitril ; axiales- 1α-Epimeres, F. 122-124 , nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 1#-Pyrrolidino-3ss,4α,5ss-triphenyl-cyclohexan, F. 93, 5-96 nach Umkristallisieren aus Acetonitril ; 3ss, 5ss-Diphenyl-l -n-propylamino-4 < x- (2-pyridyl)-cyclohexan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch als das Monohydrat bei 189--190 schmilzt; 3ss,5ss-diphenyl-1#-(4-methylpiperazino)-4α-(2-pyridyl)-cyclohexan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther als das Monohydrat bei 187--189 schmilzt;
1α-Pyrrolidino-3α,4α,5ss-triphenyl-cyclohexan, F. 148-151'nach Umkristallisieren aus Acetonitril ; 1ss-Pyrrolidino-3α,4α5ss-triphenyl-cyclohexan, F. 124--126 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 3ss, 5ss-Diphenyl-lss-morpholino-4 ! x- (2-pyridyl)-cyclohexan, F. 166-167'nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;
EMI6.2
5ss-Diphenyl-1cx-morpholino-4cx- (2-pyridyl) -cyc1ohexan,n-Hexan ; 3ss,5ss-Diphenyl-4α-(2-pyridyl)-1ss-pyrrolidino-cyclohexan, F. 129-131 , nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Hexan ;
3ss,5ss-Diphenyl-4α-(2-pyridyl)-1α-(#3-pyrrolino)-cyclohexan, F. 1320 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;
3,5-Diphenyl-4-(4-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 162-165'nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;
3,5-Di-(2-furyl)-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 70-750 nach Umkristallisieren aus Essig- säureäthylester ;
3,5-Diphenyl-4-(4-pyrimidyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 190-1950 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ;
EMI6.3
(2-Chinolinyl)-3, 5-diphenyl-l-pyrrolidino-cyclohexan ; ölige3ss,5ss-Di-(4-methoxyphenyl)-4α-(2-pyridyl)-1ss-pyrrolidino-cyclohexan, F. 129-131'nach Umkristallisieren aus Petroläther ;
EMI6.4
5ss-Di- (4-Methoxyphenyl)-4a- (2-pyridyl)-lcc-pyrrolidino-cyclohexan,3ss,5ss-Di-(4-chlorphenyl)-4α-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, welches als öliges Produkt im Infrarotspektrum (Mineralöl) bei 1590cm-1, 1150cm-1, 1085cm-1, 1005 cm-1, 810 cm-1 und 760cm- charakteristische Banden zeigt ;
EMI6.5
(4-Chlorphenyl)-5ss- (4-methoxyphenyl)-4o :- (2-pyridyl)-l4 < x- (2-Pyridyl)-l -pyrrolidino-3ss, 5ss-di- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclohexan, F. 145 nach Umkristalli- sieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Äther ;
3ss,5ss-diphenyl-4α-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclopentan, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Hexan im Infrarotspektrum bei 1595 cm-I, 1375 cm-I, 750 cm- und 690 cm- charakteristische Banden zeigt ; 4-Cyano-3,5-diphenyl-4-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, F. 215--216 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan ;
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
1380 cm-\ 1415 cm-\ 1460 c-ml, 1495 cm-1 und 1600 cm-l charakteristische Banden zeigt ; 3ss,5ss-Diphenyl-1ss-phenylamino-4α-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 218, 5-2190 nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;
und 3ss,5ss-Diphenyl-1α-phenylamino-4α-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 132--135 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 4 : Ein Gemisch von 3, 99 g 3,5-Diphenyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan in 500 ml 95%igem Äthanol wird in Gegenwart von 2 g Platinoxyd, unter einem Druck von etwa 3, 5 at und bei 800 während 13 h hydriert. Nach Abfiltrieren, Verdampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das 3,5-Dicyclohexyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan der Formel
EMI7.2
welches bei 205-2080 schmilzt.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 1, 08 g 3ss, 5ss-Di- (4-methoxyphenyl)-4 < x- (2-pyridyl)-l < x-pyrrolidino- cyclohexan in 5 ml konz. Salzsäure wird während 2 h in einem geschlossenen Gefäss auf 1650 erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in 12 ml Wasser gelöst, die Lösung mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt und der Rückstand abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert ; man erhält so das 3ss,5ss-Di-(4-hydroxyphenyl)-4α-(2-pyridyl)-1α-pyrrolidino-cyclohexan der Formel
EMI7.3
welches bei 254-264 0 schmilzt.
Das entsprechende Iss-Ausgangsmaterial wird ebenfalls mit Salzsäure behandelt und ergibt ein kristallines Hydrochlorid der Phenylverbindung, welches bei 338-3400 schmilzt ; die freie Base schmilzt bei 248-250 .
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 10 g 3,5-Diphenyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan in 50 ml trockenem Toluol werden tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 min 100 ml Propionylchlorid unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird während 5 h am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck verdampft ; der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird verdampft und nach Zugabe von n-Hexan kristallisiert der Rückstand. Das erhaltene 3,5-Diphenyl-3-propionyloxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidinocyclohexan mit der wahrscheinlichen Formel
EMI7.4
schmilzt nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 127-130 .
<Desc/Clms Page number 8>
Beispiel 7 : Eine Lösung von 1, 91 g 3ss,5ss-diphenyl-4α-(2-pyridyl)-1α-pyrrolidino-cyclohexan und 6, 84 g Methyljodid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird während sechs Tagen bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das gelbe kristalline Material wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen ; das erhaltene 3ss, 5ss-Diphenyl-4 < x- (2-pyridyl)-l (x-pyrrolidino-cyclohexan-metho- jodid der Formel
EMI8.1
schmilzt bei 239-2410.
1, 65 g dieses Produkts werden in 200 ml 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung langsam durch eine Kolonne von 50 ml eines in Chloridform befindlichen Ionenaustauschers filtriert und dann mit 150 ml Äthanol ausgewaschen. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen konzentriert und unter Rühren zu Essigsäureäthylester gegeben. Die gekühlte Mischung wird filtriert ; das abfiltrierte entsprechende Chlorid
EMI8.2
100 ml Eisessig wird mit 2 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Die Lösung wird während 3 h bei 75-800 gehalten, weitere 1, 6 ml Wasserstoffsuperoxyd werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 9 h bei obiger Temperatur gehalten und dann auf ein Volumen von 15 ml konzentriert. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 5 ml Wasser behandelt.
Nach Zugabe eines Überschusses an festem Soda wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der trockene organische Extrakt filtriert, auf --5 abgekühlt und wiederum filtriert. Der erhaltene weisse Niederschlag wird mit kaltem Methylenchlorid gewaschen
EMI8.3
EMI8.4
EMI8.5
(2-pyridyl)-l < x-pyrrolidino-n-Hexan ; 3ss,5ss-Diphenyl-4ss-(2-pyridyl)-1α-pyrrolidino-cyclohexan, F. 133, 5-134, 50 nach Umkristallisieren aus Methanol ; und 3ss,5α-Diphenyl-4ss-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, F. 123, 5-124, 5 nach Umkristallisieren aus n-Hexan.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 7, 2 g 3ss,5ss-Diphenyl-4α-(2-pyridyl)-1α-pyrrolidino-cyclohexan in
EMI8.6
zweitägigem Stehenlassen unter Kühlen erhält man das reine Salz, F. 187, 5-189, 5 .
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of new cycloaliphatic compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new cycloaliphatic compounds in which the cycloaliphatic ring contains 5-8 ring carbon atoms and optionally one or two double bonds in the ring, and, bonded to different ring carbon atoms, (a) an unsubstituted, monosubstituted or disubstituted one Amino group and (b) one or two heterocyclic groups of aromatic character or one aryl group or one heterocyclic group of aromatic character, each together with two cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic groups
Has groups of aromatic character as substituents, and is otherwise unsubstituted or optionally in the other positions suitable for substitution by one or more substituents,
especially by lower alkyl, aryl-lower alkyl, free, etherified or esterified hydroxy,
Acyl, free, esterified or amidated carboxy or cyano groups or halogen atoms can be substituted, a heterocyclic group of aromatic character being a mono- or bicyclic group with at most 2 nitrogen atoms and / or an oxygen or sulfur atom as ring members and an aryl group, preferably one mono- or bicyclic aryl group, and aromatic groups
Character optionally by one or more lower alkyl, free or functionally modified
Hydroxy or mercapto, trifluoromethyl, amino, especially di-lower alkylamino, free or functionally modified carboxy or sulfo groups or halogen atoms can be substituted, as well as a cycloaliphatic group,
means primarily a monocyclic cycloaliphatic group with 5-7 ring carbon atoms, with the proviso that in a compound with 3 ring substituents of aromatic character at least two of these groups are separated from the nitrogen atom of the amino group by at least 3 ring carbon atoms, and with the other Provided that any double bond present in the cycloaliphatic ring is separated from the amino group by at least 2 single bonds, and their isomers, as well as salts, N-oxides and quaternary ammonium derivatives of such compounds.
Additional substituents of the cycloaliphatic ring are lower alkyl or aryl-lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl or butyl groups, and benzyl, 1- or 2-phenyl-ethyl groups, free, etherified or esterified hydroxyl groups, z. B. lower alkoxy, lower alkanoyloxy, aroyloxy, lower alkanesulfonyloxy or benzenesulfonyloxy groups, such as methoxy, ethoxy, n- or isopropoxy or n-butoxy groups; Acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy or pivalyloxy groups; Benzoyloxy groups; Methane, ethane, benzene or p-toluenesulfonyloxy groups; or halogen atoms, such as chlorine or bromine atoms; Acyl groups, e.g. B.
Lower alkanoyl or aroyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl groups; free, esterified or amidated carboxy groups, e.g. B. carbo-lower alkoxy, such as carbomethoxy or carbethoxy groups; Carbamyl, lower alkyl carbamyl or di-lower alkyl carbamyl groups, such as methyl or ethyl carbamyl, dimethyl or diethyl carbamyl, or cyano groups.
Substituents of a mono- or disubstituted amino group are mainly lower hydrocarbon radicals which are formed by heteroatoms, such as. B. nitrogen, oxygen or sulfur atoms can be interrupted. Lower hydrocarbon radicals are above all alkyl or alkenyl groups, such as methyl, ethyl, n- or isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl groups, which can be bonded in any position; Allyl or methallyl groups; Cyc1o- alkyl or cycloalkenyl groups, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl groups; Aryl-lower alkyl or aryl-lower alkenyl radicals, such as benzyl, phenylethyl, styryl or 1-phenyl-1-buten-3-yl groups;
Lower alkylene or lower alkenylene radicals, such as ethylene, 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, 1, 5-pentylene, 1, 5-, 2, 5- or 1, 6-hexylene or 2,6-heptylene-, 1,4-but-2-enylene-, 1,4- or 1,5-pent-2-enylene-, 1,5-hex-2-enylene-, 1,6-hex -3-enylene or 2,6-hept-3-enylene groups. Hydrocarbon radicals interrupted by heteroatoms are e.g. B.
Di-lower alkyl-amino-lower-alkyl or lower-alkoxy-lower-alkyl radicals, such as 1-dimethylamino or 1-diethylamino-2-ethyl, 3-propyl or 4-butyl groups; l-methoxy or l-ethoxy-2-ethyl or 3-propyl
<Desc / Clms Page number 2>
groups ; Aza, oxa or thiaalkylene radicals, such as 3-aza, 3-oxa or 3-thia-1,5-pentylene, 3-methyl- or 3-ethyl-3-aza-1,5-pentylene -, 3-aza-1, 6-hexylene or 4-aza or 4-0xa-2, 6-heptylene groups.
EMI2.1
Pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methyl-piperazino, morpholino or thiamorpholino group.
A mono- or bicyclic heterocyclic group of aromatic character containing at most two
Contains nitrogen atoms and / or an oxygen or sulfur atom as ring members, is z. B. 2- or 3-pyrryl-, 2-, 3- or 4-pyridyl-, 2- or 3-indolyl-, 2-, 3-, 4- or 8-quinolinyl-, 1- or 3-isoquinolinyl -, 2-imidazolyl, 3- or 4-pyridazinyl-, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl-, 2-pyrazinyl-, 4-oxazolyl-, 2-thiazolyl-, 4H-1, 2-oxazine-4 -yl-, 2H-1, 3-oxazin-2-yl-, 4H-1, 3-thiazin-4-yl-, 2-quinazolinyl-, 2-quinoxalinyl-, 1-phthalazinyl-, 1,5-naphthyridin-2 -yl- or -4-yl-, 2, 6- or2, 7-naphthyridin-I-yl-, 2-furyl-, 3-thienyl-, 2H-pyran-2-yl-, 2H-thiopyran-2- yl-, 4H-pyran-4-yl-, 4H-thiopyran-4-yl-, 2H-chromen-2-yl-, 4H-thiochromen-4-yl- or 1H-8-pyrano [3,
4-c] pyridyl group.
A preferably mono- or bicyclic aryl group is a phenyl, 1- or 2-naphthyl group, while a cycloaliphatic group is preferably a monocyclic group with 5-7 ring carbon atoms, e.g. B. means the above-mentioned cycloalkyl or cycloalkenyl groups.
The above-mentioned groups of aromatic character can be unsubstituted in the ring or substituted by one, two or more identical or different substituents; the latter are the above-mentioned lower alkyl groups, free or functionally modified hydroxy or mercapto groups, such as. B. methoxy, ethoxy, methylenedioxy, methyl mercapto or ethyl mercapto groups, halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, amino, especially di-lower alkylamino, such as dimethylamino or diethylamino groups, or free or functionally modified carboxy or sulfo groups, such as carbethoxy or sulfamyl groups.
The invention also includes quaternary ammonium derivatives, particularly the lower alkyl or aryl-lower alkyl quaternary derivatives of the above compounds.
The compounds of the present invention show valuable pharmacological properties.
They have hypotensive and especially diuretic as well as natriuretic and chloriuretic properties; In contrast to known mercury-free diuretics and saliuretics, they show a negligible kaliuretic effect. The compounds of the present invention can therefore be used as hypotensive and diuretic, particularly natriuretic and chloriuretic agents, e.g. B. in the treatment of occurring water, sodium and chlorine retention, which z. B. caused by heart failure or kidney disease, can be used.
In addition, the new compounds can also be used as starting materials or intermediates in the production of other valuable compounds, in particular pharmaceuticals.
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
taken together represent a lower alkylene, aza-lower alkylene, oxa-lower alkylene or thia-lower alkylene group, each of the groups Rg and R7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, each of the groups R4 and Rg is a cycloalkyl group or one of the groups Rg and Rg stands for an aryl group or a heterocyclic group of aromatic character, these groups being unsubstituted or substituted by lower alkyl, lower alkoxy,
Trifluoromethyl or di-lower alkyl amino groups or can be substituted by halogen atoms, and in which a heterocyclic group is a mono- or bicyclic group with at most 2 nitrogen atoms and / or an oxygen atom or a sulfur atom as ring members, an aryl group, preferably a mono- or bicyclic group, and a Cyclealkylgruppe represent a monocyclic radical with 5-7 ring carbon atoms, and their 3-hydroxy or 3-acyloxy derivatives, the acyl group being the radical of a lower fatty acid or a monocyclic aryl sulfonic acid, or their didehydro derivatives, in which the double bond starts from the 3-position, and Acid addition salts of these compounds.
Particularly valuable are compounds of the formula I in which each of the groups Ri and R2 is an alkyl group with at most 4 carbon atoms or, when taken together, a 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 3-0xa- or 3- Thia-1, 5-pentylene or 3-methyl or 3-ethyl-3-aza-1, 5-pentylene group, each of the groups Rg and R7 stands for a hydrogen atom or a methyl group, each of the
<Desc / Clms Page number 3>
Groups R4 and R6 denote a phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl or di-lower alkylamino-phenyl group and R denotes a pyridyl or lower alkylpyridyl group.
The invention primarily relates to a process for the preparation of compounds of the general formula II:
EMI3.1
wherein Rg is 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 3-oxa- or 3-thia-1,5-pentylene- or 3-methyl- or 3-ethyl-3-aza-1,5 -pentylene group and R, for the 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl group.
The new compounds are obtained by adding a corresponding cycloaliphatic ketone, in which the cycloaliphatic ring contains 5-8 ring carbon atoms and optionally one or two double bonds in the ring, and bound to different ring carbon atoms, (a) an unsubstituted, monosubstituted or disubstituted amino group and ( b) has one or two cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic groups of aromatic character as substituents, and otherwise unsubstituted or optionally substituted in the other positions suitable for substitution as indicated above, with heterocyclic groups of aromatic character, aryl groups and cycloaliphatic groups as above have a given meaning, with the proviso,
that the
Substituent of a monosubstituted cycloaliphatic ketone is a heterocyclic group of aromatic character, and with the further proviso that in a ketone with two substituents of aromatic character at least one of these groups is separated from the nitrogen atom of the amino group by at least three ring carbon atoms, and with the third proviso that one any double bond present in the cycloaliphatic ring is separated from the amino group by at least two single bonds, treated with an aromatic metal compound or a heterocyclic metal compound of aromatic character, in which the aromatic or
heterocyclic part has the meaning given above, with the proviso that if the ketone used as starting material has at most one heterocyclic group of aromatic character as ring substituent, a heterocyclic metal compound of aromatic character is used, and, if desired, a free or in a compound obtained esterified hydroxyl group is split off with formation of a double bond or removed by reduction or converted into one another, and / or an etherified hydroxyl group splits, and / or a double bond is reduced, and / or an aromatic group is converted into the corresponding cycloaliphatic group by reduction, and / or an amino group converted into another amino group, and / or, if desired,
a compound obtained is converted into a salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt, and / or, if desired, a compound obtained is converted into a quaternary ammonium compound or into an N-oxide, and / or, if desired, separating an obtained mixture of isomers into the individual isomers.
A metal compound of aromatic character is e.g. B. an alkali metal compound or a Grignard reagent such as phenyllithium or 2-pyridyl-lithium, as well as a phenyl, a naphthyl or a quinolinyl magnesium halide.
In the compounds obtained, substituents can be split off or other substituents can be introduced by methods known per se. So z. B. in a compound which, in addition to the substituent with aromatic properties on the same ring carbon atom, contains a free or esterified hydroxyl group, these are split off with the formation of a double bond. Elimination of a free hydroxyl group can e.g. B. by treatment with strong acids such as sulfuric or phosphoric acid, can be made, while an esterified hydroxy group z. B. can be split off by treatment with a base such as an alkali metal carbonate or pyridine. A dehydro compound obtained can e.g. B. be hydrogenated by treatment with catalytically activated hydrogen. Aryl groups can be reduced to the corresponding cycloalkyl groups.
Furthermore, functionally modified hydroxyl or carboxy groups can be hydrolyzed or solvolyzed. In an amine obtained, a substituent may be introduced into the amino group if necessary after the formation of a metal, e.g. B. an alkali metal derivative thereof. Substitution of the amino group can, for. By reaction with a reactive ester of a suitable alcohol, e.g. B. with an ester with a hydrohalic acid such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, or with a sulfonic acid such as a lower alkanoic or benzenesulfonic acid, e.g. B. methane, ethane or p-toluenesulfonic acid can be made.
Substitution of an amino group can also be carried out by reductive alkylation, i. H. by reaction of the amino compound with a suitable oxo compound with simultaneous or subsequent reduction and by oxidation, e.g. B. with hydrogen peroxide, a percarboxylic acid or a persulfonic acid, such as peracetic, perbenzoic, monoperphthalic or p-toluenesulfonic acid, with formation
<Desc / Clms Page number 4>
made of epoxies. In compounds with amino groups which contain substituents that can be split off by hydrogenolysis, such as oc-arylalkyl-, e.g. B. benzyl groups, such substituents can be removed in the usual way by hydrogenolysis.
These reactions are carried out according to methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably those which are inert to the reactants and / or are able to dissolve them, of catalysts, condensation or neutralizing agents, if necessary in the atmosphere inert gas and / or carried out with cooling or preferably with heating and / or under atmospheric or elevated pressure.
Depending on the conditions of the process, the compounds according to the present invention are obtained in free form or in the form of their salts; the salts are also encompassed by the present invention. Salts obtained can be used in a manner known per se, for. B. by treatment with alkaline agents or with ion exchangers, are converted into the free compounds. The free compounds obtained can be converted into their addition salts by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable addition salts. Such acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid, or aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as. B.
Ant, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, maleic, hydroxymalein, pyroracem, phenyl acetic, benzoin, p-amino
EMI4.1
These and other salts of the new compounds, such as. B. their picrates can also be used to purify the bases obtained; the latter are z. B. converted into their salts, these are separated and the bases are released from the salts. As a result of the close relationship between the new
Compounds in free form and in the form of their salts are to be understood above and below under the free bases, meaningfully and, appropriately, also the corresponding salts.
Furthermore, the compounds of the present invention can also be obtained in the form of various geometric isomers or, if they contain asymmetric carbon atoms, in the form of mixtures of racemates, racemates or optical antipodes. Epimers or mixtures of racemates obtained can be determined on the basis of physico-chemical differences between the individual components, e.g. B. by crystallization and / or chromatography, separated. Racemates are separated into the optical antipodes by methods known per se, e.g. B. by reaction with optically active acids, separation of the diastereoisomeric salts and, if desired, releasing the bases from the salts obtained.
Primarily, those starting materials are used in the present process which lead to the formation of the compounds mentioned above and designated as particularly valuable.
The starting materials are known or, if new, can be prepared by methods known per se.
The compounds of the present invention can be used in free form or in the form of their salts for the production of pharmaceutical preparations which contain such compounds in admixture with organic or inorganic, solid or liquid pharmaceutical carrier materials which are suitable for enteral, as well as parenteral, administration. Suitable carrier materials are
Substances which do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starches, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petrolatum, and other known pharmaceutical carrier materials. The preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories or capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions.
They can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure or buffers contain. They can also contain other therapeutically valuable substances. The compounds of the present invention can also be used in veterinary medicine and as feed additives together with feed as carrier materials. The pharmaceutical and veterinary preparations and feed are produced according to methods known per se.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: To a 14.02% solution of 1.54 g of n-butyllithium in hexane diluted with 100 ml of dry ether, 4.1 g of 2-bromopyridine in 25 ml of ether are added dropwise with stirring, the temperature being kept at -600 and works in a nitrogen atmosphere. To the solution of 2-pyridyllithium obtained, g of 4-pyrrolidino-cyclohexanone in 25 ml of ether are then added dropwise over a period of 45 min and with cooling to -60.2 g. After stirring for two hours, the reaction mixture is diluted with 25 ml of ethanol and 25 ml of water, the temperature is brought to room temperature and the reaction mixture is evaporated under reduced pressure.
The residue is taken up in 75 ml of methylene chloride and the solution is extracted with 10% hydrochloric acid.
The acidic solution is made basic with aqueous ammonia and washed out with methylene chloride;
<Desc / Clms Page number 5>
the dry organic extract is evaporated and the residue is triturated with a mixture of ether and petroleum ether. The crystalline material is filtered off and the desired 4-hydroxy-
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
The starting material is obtained as follows:
The mixture of 2.18 g of 4-benzoyl-oxy-cyclohexanone, 1.42 g of pyrrolidine, 1 crystal of p-toluenesulphonic acid and 60 ml of benzene is refluxed for 7 h with separation of the water formed. The resulting solution is evaporated under reduced pressure, the residue is suspended in 100 ml of absolute ethanol and hydrogenated in the presence of 0.6 g of a 10% palladium-on-carbon catalyst under normal conditions.
After filtering and evaporation of the filtrate, the residue is triturated with petroleum ether, filtered off and the filtrate is evaporated to give the oily 4-benzoyl-oxy-1-pyrrolidino-cyclohexane.
EMI5.4
treated with a 0.5% sodium hydroxide solution and the mixture was refluxed for 3 h and then evaporated under reduced pressure. The residue is diluted with water, the mixture is extracted with methylene chloride, the organic extract is washed with water, dried and evaporated to give 4-pyrrolidino-cyclohexanol which, after recrystallization from n-hexane, melts at 81-83.
A solution of 25 g of 4-pyrrolidino-cyclohexanol in 125 ml of glacial acetic acid is added dropwise to a mixture of 15 g of chromium trioxide, 25 ml of water and 125 ml of glacial acetic acid over a period of one hour, the temperature being kept below 350. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, made basic with aqueous ammonia and potassium carbonate and extracted with methylene chloride. The organic extract is dried and evaporated; the purple-colored residue is dissolved in n-hexane, the solution filtered, the filtrate chromatographed on neutral aluminum oxide, the eluate evaporated and the residue distilled. The desired 4-pyrrolidino-cyclohexanone is obtained at 100-106 / 0.25 mm Hg.
Example 2: A mixture of 5.7 g of 4-hydroxy-4- (2-pyridyl) -I-pyrrolidino-cyclohexane in 8.5 ml of conc. Sulfuric acid is heated at 120-130 0 for one hour. The solution is poured onto ice, made basic with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride; the organic extract is dried and evaporated and the 4- (2-pyridyl) -l-pyrrolidino-3-cyclohexene of the formula obtained is obtained
EMI5.5
recrystallized from n-hexane, mp 63-65.
Example 3: A solution of 5 g of 4- (2-pyridyl) -l-pyrrolidino-3-cyclohexene in 75 ml of 95% strength ethanol is hydrogenated in the presence of 0.3 g of a 10% strength palladium-on-carbon catalyst. After filtering off the catalyst and evaporation of the filtrate, the residue is distilled and the desired 4- (2-pyridyl) -l-pyrrolidino-cyclohexane of the formula
EMI5.6
obtained at 146-148 / 0.1 mm Hg.
In the same way as described in Examples 1-3, the following compounds can be obtained by selecting the appropriate starting materials and reagents: 3,5-Diphenyl-4- (2-pyridy1) -I-pyrrolidino-cyclohexane, F. 107-1090 according to Recrystallization from n-hexane; 3, 5-Diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane, mp 163-164 'after recrystallization from cyclohexane;
l- (2-Dimethylamino-ethylamino) -3, 5-diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl) -cycIohexane, the dimaleate of which after recrystallization from a large amount of acetone by adding a small amount of methanol at 185- 1870 melts; l- (2-Dimethylammo-äthylamino) -3, 4, 5-triphenyl-cyclohexane, the dimaleate of which melts at 145-146 after recrystallization from a mixture of purified acetone and methanol,
3, 4, 5-triphenyl-cyclohexylamine, which, after recrystallization from n-hexane, melts at 170.5-1720; 3ss, 5ss-Diphenyl- -piperidino-4 <x- (2-pyridyl) -cyclohexane, mp 129-140 'after recrystallization from a small amount of n-hexane; 1 # -Dimethylamino-3,5-diphenyl-4- (2-pyridyl) -cyclohexane, 1:
1 mixture of the epimers, F. 80-115
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
; 1-Amino-3,5-diphenyl-4- (2-pyridyl) -cyclohexane, m.p. 157, 5-158, 5, after recrystallization from a
Mixture of benzene and cyclohexane; 3ss, 5ss-diphenyl-1ss-piperidino-4fx- (2-pyridyl) -cyclohexane (equatorial epimer), mp 171-173 'after recrystallization from n-hexane and acetonitrile; 3ss, 5ss-Diphenyl-1α-piperidino-4α- (2-pyridyl) -cyclohexane (axial epimer), m.p. 148-150 'after recrystallization from ethanol and acetonitrile; 1 # -Dimethylamino-3ss, 5ss-diphenyl-4α- (2-pyridyl) -cyclohexane; F. 80-115 'after recrystallization from n-hexane;
equatorial 113 epimer, m.p. 132-133, after recrystallization from acetonitrile; axiales-1α-epimers, m.p. 122-124, after recrystallization from n-hexane; 1 # -pyrrolidino-3ss, 4α, 5ss-triphenyl-cyclohexane, m.p. 93, 5-96 after recrystallization from acetonitrile; 3ss, 5ss-Diphenyl-1-n-propylamino-4 <x- (2-pyridyl) -cyclohexane, the maleate of which, after recrystallization from an ethanol-ether mixture, melts as the monohydrate at 189-190; 3ss, 5ss-diphenyl-1 # - (4-methylpiperazino) -4α- (2-pyridyl) -cyclohexane, the maleate of which, after recrystallization from a mixture of methanol and ether, melts as the monohydrate at 187-189;
1α-pyrrolidino-3α, 4α, 5ss-triphenyl-cyclohexane, m.p. 148-151 'after recrystallization from acetonitrile; 1ss-pyrrolidino-3α, 4α, 5ss-triphenyl-cyclohexane, m.p. 124-126 after recrystallization from n-hexane; 3ss, 5ss-diphenyl-lss-morpholino-4! x- (2-pyridyl) -cyclohexane, mp 166-167 'after recrystallization from n-hexane;
EMI6.2
5ss-diphenyl-1cx-morpholino-4cx- (2-pyridyl) cyclohexane, n-hexane; 3ss, 5ss-diphenyl-4α- (2-pyridyl) -1ss-pyrrolidino-cyclohexane, mp 129-131, after recrystallization twice from n-hexane;
3ss, 5ss-diphenyl-4α- (2-pyridyl) -1α- (# 3-pyrrolino) -cyclohexane, m.p. 1320 after recrystallization from n-hexane;
3,5-diphenyl-4- (4-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane, mp 162-165 'after recrystallization from acetonitrile;
3,5-Di- (2-furyl) -4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane, mp 70-750 after recrystallization from ethyl acetate;
3,5-Diphenyl-4- (4-pyrimidyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane, mp 190-1950 after recrystallization from ethyl acetate;
EMI6.3
(2-quinolinyl) -3, 5-diphenyl-1-pyrrolidino-cyclohexane; oily 3ss, 5ss-di- (4-methoxyphenyl) -4α- (2-pyridyl) -1ss-pyrrolidino-cyclohexane, mp 129-131 'after recrystallization from petroleum ether;
EMI6.4
5ss-Di- (4-methoxyphenyl) -4a- (2-pyridyl) -lcc-pyrrolidino-cyclohexane, 3ss, 5ss-di- (4-chlorophenyl) -4α- (2-pyridyl) -1 # -pyrrolidino- cyclohexane, which as an oily product in the infrared spectrum (mineral oil) shows characteristic bands at 1590 cm-1, 1150 cm-1, 1085 cm-1, 1005 cm-1, 810 cm-1 and 760 cm;
EMI6.5
(4-chlorophenyl) -5ss- (4-methoxyphenyl) -4o: - (2-pyridyl) -14 <x- (2-pyridyl) -1 -pyrrolidino-3ss, 5ss-di- (3, 4, 5- trimethoxyphenyl) cyclohexane, m.p. 145 after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether;
3ss, 5ss-diphenyl-4α- (2-pyridyl) -1 # -pyrrolidino-cyclopentane, which after two recrystallization from n-hexane in the infrared spectrum at 1595 cm-I, 1375 cm-I, 750 cm- and 690 cm- shows characteristic bands; 4-cyano-3,5-diphenyl-4- (2-pyridyl) -1 # -pyrrolidino-cyclohexane, m.p. 215-216 after recrystallization from a mixture of chloroform and n-hexane;
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
1380 cm- \ 1415 cm- \ 1460 c-ml, 1495 cm-1 and 1600 cm-l shows characteristic bands; 3ss, 5ss-Diphenyl-1ss-phenylamino-4α- (2-pyridyl) -cyclohexane, m.p. 218, 5-2190 after recrystallization from acetonitrile;
and 3ss, 5ss-diphenyl-1α-phenylamino-4α- (2-pyridyl) -cyclohexane, m.p. 132-135 after recrystallization from ethanol.
Example 4: A mixture of 3.99 g of 3,5-diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane in 500 ml of 95% ethanol is in the presence of 2 g of platinum oxide, under a Pressure of about 3.5 at and hydrogenated at 800 for 13 h. After the residue has been filtered off, evaporated and recrystallized from ethanol, 3,5-dicyclohexyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane of the formula is obtained
EMI7.2
which melts at 205-2080.
Example 5: A mixture of 1.08 g of 3ss, 5ss-di- (4-methoxyphenyl) -4 <x- (2-pyridyl) -l <x-pyrrolidino-cyclohexane in 5 ml of conc. Hydrochloric acid is heated to 1650 in a closed vessel for 2 hours. After evaporation to dryness, the residue is dissolved in 12 ml of water, the solution is made basic with aqueous ammonia and the residue is filtered off and recrystallized from methanol; the 3ss, 5ss-di- (4-hydroxyphenyl) -4α- (2-pyridyl) -1α-pyrrolidino-cyclohexane of the formula is obtained in this way
EMI7.3
which melts at 254-264 0.
The corresponding Iss starting material is also treated with hydrochloric acid to give a crystalline hydrochloride of the phenyl compound which melts at 338-3400; the free base melts at 248-250.
Example 6: To a solution of 10 g of 3,5-diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidino-cyclohexane in 50 ml of dry toluene, 100 ml of propionyl chloride are added dropwise over a period of 30 minutes with stirring and added in a nitrogen atmosphere. The mixture is refluxed for 5 hours and then evaporated under reduced pressure; the residue is taken up in ether and the suspension is filtered. The filtrate is evaporated and after addition of n-hexane the residue crystallizes. The resulting 3,5-diphenyl-3-propionyloxy-4- (2-pyridyl) -1-pyrrolidinocyclohexane with the probable formula
EMI7.4
after recrystallization from n-hexane, it melts at 127-130.
<Desc / Clms Page number 8>
Example 7: A solution of 1.91 g of 3ss, 5ss-diphenyl-4α- (2-pyridyl) -1α-pyrrolidino-cyclohexane and 6.84 g of methyl iodide in 15 ml of anhydrous methanol is added for six days at room temperature and in allowed to stand under a nitrogen atmosphere. The yellow crystalline material is filtered off and washed with methanol; the 3ss, 5ss-diphenyl-4 <x- (2-pyridyl) -l (x-pyrrolidino-cyclohexane-methoiodide of the formula) obtained
EMI8.1
melts at 239-2410.
1.65 g of this product are dissolved in 200 ml of 95% ethanol and the solution is slowly filtered through a column of 50 ml of an ion exchanger in chloride form and then washed out with 150 ml of ethanol. The eluate is concentrated to a small volume and added to ethyl acetate with stirring. The cooled mixture is filtered; the corresponding chloride filtered off
EMI8.2
100 ml of glacial acetic acid is treated with 2 ml of 30% hydrogen peroxide. The solution is kept at 75-800 for 3 h, a further 1.6 ml of hydrogen peroxide are added and the reaction mixture is kept at the above temperature for 9 h and then concentrated to a volume of 15 ml. After diluting with 100 ml of water, the mixture is evaporated to dryness and the residue is treated with 5 ml of water.
After adding an excess of solid soda, the mixture is extracted with methylene chloride, the dry organic extract is filtered, cooled to -5 and filtered again. The white precipitate obtained is washed with cold methylene chloride
EMI8.3
EMI8.4
EMI8.5
(2-pyridyl) -1 <x -pyrrolidino-n-hexane; 3ss, 5ss-Diphenyl-4ss- (2-pyridyl) -1α-pyrrolidino-cyclohexane, mp 133, 5-134, 50 after recrystallization from methanol; and 3ss, 5α-diphenyl-4ss- (2-pyridyl) -1 # -pyrrolidino-cyclohexane, m.p. 123, 5-124, 5 after recrystallization from n-hexane.
Example 10: A solution of 7.2 g of 3ss, 5ss-diphenyl-4α- (2-pyridyl) -1α-pyrrolidino-cyclohexane in
EMI8.6
Allowing to stand for two days under cooling gives the pure salt, F. 187, 5-189, 5.
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.