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Verfahren zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra-oder
Penta-O-ss-hydroxyäthylderivaten des Quercetins und von Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-O-ss-hydroxyäthylderivaten der Glykoside des Quercetins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Penta- - ss-hydroxyäthylderivaten des Quercetins oder seiner Glycoside in praktisch reinem Zustand oder als Gemisch eines dieser Derivate mit dem nächsthöheren Derivat, d. h. mit demjenigen, das eine 0-ss- - Hydroxyäthylgruppe mehr besitzt. Dabei ist selbstverständlich, dass das Quercetin nur an seinen fünf phenolischen OH-Gruppen äthoxyliert werden kann und seine Glycoside im Höchstfalle an ihren vier Phenolgruppen.
Die bekannten Verfahren zur Äthoxylierung, z. B. des Rutosids, werden mit Äthylenchlorhydrin ausgeführt, indem man gleichzeitig die stöchiometrische Menge eines Alkalis, insbesondere Ätznatron, einwirken lässt, oder aber mit einem grossen Überschuss an Äthylenoxyd bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali. Nach diesen Verfahren erhält man eine mehr oder weniger komplexe Mischung von wenigstens fünf 0-ss-hydroxyäthylierten oder polyäthoxylierten Derivaten des Rutosids, die ausserordentlich schwierig voneinander zu trennen und zu reinigen sind.
Es wurde nun gefunden, dass man die Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Penta-O-ss-hydroxyathylierten Derivate des Quercetins oder seiner Glycoside in praktisch reinem Zustand oder im Gemisch eines De-
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meinen Formel
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in welcher Rund R'je ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aroxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal bedeuten, R darüber hinaus auch eine Hydroxyalkylgruppe sein kann, in mindestens teilweise wässerigem Medium bei einer Temperatur über 500 C, vorzugsweise zwischen 80 und 900 C, und in Gegenwart eines alkalischen Katalysators zur Reaktion bringt.
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einer O-ss-Hydroxyäthylgruppe mehr.
Beispielsweise kann man als Glycoside des Quercetins die folgenden verwenden : Das 3-Xylosid, das 3-GlucosiJ, das 3-Diglucobid, das 3-Triglucosid, das 3-Rhamnosid, das 3-Rhamnodiglucosid, das 3-Arabinosid, das 3- u- L-arabofuranosid, das 3-a--L-arabopyranosid, das 3-ss-L-Arabinosid, und insbesondere
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das 3-Rutinosid, d. h. das Rutosid.
Als Epoxyd der allgemeinen Formel
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verwendet man vorzugsweise ein Epoxyd der niederen Alkene oder Hydroxyalkene, wie z.
B. das Epoxyd des Propylens-1, 2, des Butylen-1,2, des 3-Hydroxy-propylens-l, 2, des 1-Phenyl-3-hydroxypropy- lens-l, 2, des Styrols, des 3-Phenoxypropylens-1, 2, und in erster Linie das Äthylenoxyd.
Quercetin und seine verschiedenen Glycoside, z. B. das Rutosid (d. h. das Quercetin-3-rutinosid) sind in Wasser und wässerigen Lösungsmitteln sehr wenig löslich (0, 013% in kochendem Wasser) ; sie bilden im wässerigen oder teilweise wässerigen Reaktionsmilieu eine Suspension, welche in Gegenwart des alkalischen Katalysators unter dem Einfluss des Epoxyds, z. B. des Äthylenoxyds, nach und nach in eine Lösung übergeführt wird. Die Auflösungsgeschwindigkeit des Ausgangsstoffes im Lösungsmittel hängt in erster Linie vom Kation des alkalischen Katalysators ab. Diese Auflösungsgeschwindigkeit nimmt in der folgenden Reihe der vorhandenen Katalysator-Kationen von links nach rechts ab : Na > Li > K > Ca > Ba.
Die Äthoxylierung findet nur in Gegenwart eines alkalischen Katalysators statt, z. B. : Hydroxyde und Carbonate des Natriums, Kaliums, Lithiums, Bariums und Calciums, Bicarbonate des Natriums und Kaliums, Methylate und Äthylate des Natriums und Kaliums, sowie Borax. Der Katalysator (oder eine Mischung von zwei oder mehreren Katalysatoren) wird ins Reaktionsgefäss gegeben, entweder als Pulver, vorzugsweise in feiner Verteilung, oder als Suspension in einem wässerigen oder teilweise wässerigen Lösungsmittel, oder aber als wässerige oder teilweise wässerige Lösung. Die Anteile des alkalischen Katalysators können je nach dem gewünschten Äthoxylierungsgrad oder der gewünschten Äthoxylierungsgeschwindigkeit verschieden sein, beispielsweise zwischen 0,025 und 0,25 Mol pro Mol Ausgangspro- dukt.
Es wurde gefunden, dass bestimmte Katalysatoren von denen, die die Äthoxylierung mit den vorgesehenen Reagenzien gestatten, eine besonders intensive katalytische Wirkung zeigen. Bei gleichen molaren Konzentrationen können die Katalysatoren daher nach abnehmender Aktivität geordnet wer-
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Mit dem gleichen Katalysator ist einerseits die Auflösung des Ausgangsstoffes im Reaktionslösungsmittel umso leichter, je höher der Katalysatoranteil ist, und anderseits erhöht sich die Leichtigkeit der Äthoxylierung mit steigendem Katalysatoranteil. Man darf jedoch den Katalysator nicht überdosieren, damit eine Umwandlung des Äthylenoxyds oder seiner Derivate in die entsprechenden Glykole vermieden wird, was die Extraktion und Reinigung der gesuchten Äther erschweren würde.
Für eine und dieselbe Konzentration irgendeines der Katalysatoren ist der Ablauf der Äthoxylierungsreaktion mit der Zeit gegeben. Die Reaktionsdauer ist daher ein Parameter für die Bildung der verschiedenen äthoxylierten Derivate, und aus den Mono-Derivaten entstehen nacheinander die Di-, Triund danach die Tetrasubstitutionsprodukte, im Falle des Quercetins schliesslich das pentasubstituierte
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Der Reaktionsablauf kann direkt durch Messung des pH-Wertes der Reaktionsmischung, welcher mit fortschreitender Äthoxylierung zunimmt, oder genauer mittels Ultraviolett-Spektrophotometrie verfolgt werden. In 0, 01 N-natronalkalischer Lösung zeigen nämlich beispielsweise die vier hydroxyäthylierten
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Unter den zur Ausführung der Reaktion geeigneten Lösungsmitteln befinden sich Wasser und seine Gemische mit Dioxan, Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol. Im Vergleich zu den in reinem Wasser ausgeführten Reaktionen laufen die in teilweise wässerigem Medium vorgenommenen Reaktionen bei gleicher Reaktionsdauer langsamer ab.
In einer ersten Phase des erfindungsgemässen Verfahrens geht das Ausgangsprodukt nach und nach in Lösung, wobei die Auflösungsgeschwindigkeit hauptsächlich von der Temperatur, der Art und Menge des alkalischen Katalysators und vom Durchsatz an Äthylenoxyd oder seiner Verwandten abhängt. Die Auflösung des Ausgangsproduktes entspricht der Bildung der mono-0-ss-hydroxyäthylierten Derivate. Bei weiterer Reaktion ändert sich der pH-Wert der Reaktionslösung, welche immer stärker alkalisch wird, um schliesslich ein pH-Maximum zu erreichen, welches einer Bildung des vollständig äthoxylier-
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Derivate, die zweite Stufe der Bildung der tri-O-ss-hydroxyäthylierten Derivate und die dritte Stufe der Bildung der tetra-O-ss-hydroxyäthylierten Derivate.
Zwischen den pH-Stufen führt die Reaktion zur Bildung von Gemischen aus mono- und di-, aus di-und tri-oder aus tri-und tetrasubstituierten Produkten, und im Falle des Quercetins aus tetra-und pentasubstituierten Produkten. Der Gehalt dieser Gemische an dem einen und dem andern Bestandteil hängt von dem Augenblick ab, in dem die Reaktion gestoppt wird. Die Reaktion kann in einem beliebigen Stadium ihres Ablaufs unterbrochen werden. Durch eine genaue Kombinierung der verschiedenen Faktoren, die die Reaktion beeinflussen, d. h. den Substitutionsgrad der phenolischen Hydroxylgruppen, z. B.
Art des Lösungsmittels, Art und Anteil des alkalischen Katalysators, Durchsatz an Äthylenoxyd oder seiner Homologen, Reaktionstemperatur, ist man in der Lage, mono-O-ss-hydroxyäthylierte, di-O-ss-hydroxyäthylierte, tri-O-ss-hydroxyäthylierte oder tertra- -O-ss-hydroxyäthlierte, im Falle des Quercetins auch penta-O-ss-hydroxyäthylierte Derivate in praktisch reiner Form oder in einfachem Gemisch mit benachbarten Derivaten zu erhalten. Zum Abbruch der Reaktion genügt es, die Zufuhr des Reagenz zu unterbinden und gleichzeitig energisch zu kühlen, da die Reaktion unter 500 C praktisch nicht mehr fortschreitet. Bei Erreichen der Umgebungstemperatur wird die Lösung angesäuert, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 4,5.
Die Isolierung der Produkte kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden, vorzugsweise wie folgt : Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum destilliert und der so weit wie möglich getrocknete Rückstand wird zuerst ein-oder mehrmals mit Alkohol aufgenommen und dann aus Methanol umkristallisiert.
Derart erhaltene Glykoside können nach bekannten Methoden zu ihren Agluconen hydrolysiert werden, z. B. durch Erhitzen am Rückfluss in saurem wässerigem Milieu.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Quercetinderivate und diejenigen seiner Glycoside, insbesondere des Rutosids, zeigen eine bessere Wasserlöslichkeit als die Ausgangssubstanzen.
Sie weisen besonders folgende pharmakologische Eigenschaften auf :
Normalisierung der Kapillarpermeabilität, Erhöhung des kapillaren Widerstandes, hämostatische und entzündungshemmende Eigenschaften. Ihre Anwendungen auf medizinischem Gebiet sind zahlreich : Behandlung von Kreislaufstörungen und Blutgefässveränderungen einschliesslich Entzündungserscheinungen. Im Vergleich zu den bisher bekannten komplexen Mischungen hydroxyäthylierter Derivate des Quercetins und seiner Glycoside weisen sie mehrere Vorzüge auf. Unter anderem ist es nun möglich, sie in vorbestimmten und festliegenden Proportionen den verschiedensten pharmazeutischen Zubereitungen beizumischen.
Auf therapeutischer Ebene sind besonders die folgenden Verbindungen interessant : 7-Mono-0-ss-hy-
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3,5, 7,3', 4'-Penta-O-ss-hydroxyäthylquercetin, in praktisch reiner Form oder in Gemischen aus Monound Dihydroxäthylquercetin, aus Di- und Trihydroxyäthylquercetin, aus Tri- und Tetrahydroxyäthyl- quercetin oder aus Tetra-und Pentahydroxyäthylquercetin.
Aus diesen Ausführungen folgt, dass man mit Vorteil vom Rutosid und Äthylenoxyd ausgeht und diese Stoffe zum gewünschten Produkt verarbeitet.
Das Verfahren nach der Erfindung sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert, die die Erfindung aber nicht einschränken sollen :
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 61 g (0, 1 Mol) Rutosid in 350 ml Wasser von 600C gibt
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man 10 ml ln-NaOH aq. (entspricht 0,01 Mol NaOH). Man bringt die Mischung auf 80 - 850 C und gibt dann innerhalb 6 h 20 g (0,45 Mol) Äthylenoxyd zu (Durchsatz etwa 30 ml Äthylenoxydgas pro min). Nach 3 h und 15 min ist das Rutosid quantitativ in Lösung gegangen, und nach 6 h beträgt der pH-Wert der Lösung 9,5. Der Druck im Reaktionsgefäss wird sodann abgelassen und die Äthylenoxydzufuhr abgestellt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und stellt den PH-Wert mit Salzsäure auf 4, 5 ein.
Nach Destillation des Gemisches wird der Rückstand zweimal mit je 350 ml Äthylalkohol aufgenommen, aus dem das ProduktbeiAbkühlung ausfällt. Das Reaktionsprodukt, nämlich 7,3', 4'-Tri-O-ss-hydroxyäthyl- rutosid, wird nun aus Methanol umkristallisiert und dann getrocknet. Schmp. : 181 - 1820 C (korr.) ;
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liegen bei 370 und 281 nm.
Beispiel 2: Unter den gleichen Versuchsbedingungen wie im Beispiel 1, jedoch mit 15 ml wässeriger ln-NaOH (d. h. 0,015 Mol NaOH) löst sich das Rutosid nach 2 h auf und die Reaktion führt nach 6 h zum 5, 7,3',4'-Tetra-O-ss-hydroxyäthylrutosid, das wie vorstehend isoliert und gereinigt werden kann. Schmp. 182 - 1830 C (kort.), die UV-Spektren einmal in dest. Wasser und zum andern in wässeriger 0, 01n-NaOH zeigen zwei paarweise identische Absorptionsbanden bei 344 und 251 nm.
Beispiel 3 : Unter den gleichen Versuchsbedingungen wie in Beispiel 1, aber mit 0,37 g (0,005 Mol) LizC03 als alkalischer Katalysator, löst sich das Rutosid nach etwa 5 h auf, und nach 6 h hat die Reaktion zur Bildung von 7, 4'-Di-0-a-hydroxyäthylrutosid geführt, welches isoliert und umkristallisiert werden kann. Sein UV-Spektrum in destilliertem Wasser zeigt zwei Absorptionsbanden bei 353 und 255 nm ; in 0, 01n-NaOH aq. sind diese Banden nach 375 bzw. 274 nm verschoben.
Beispiel 4 : Zu einer Suspension von 61 g (0, 1 Mol) Rutosid in einer Mischung aus 200 ml Wasser und 200 ml Isopropanol gibt man bei 600C 10 ml In-NaOH aq. (0,01 Mol NaOH). Die Temperatur wird auf 750 C gesteigert und 6 h lang konstant gehalten, währenddessen man etwa 20 g Äthylenoxyd einleitet. Nach 1 1/2 h hat sich das Rutosid vollständig aufgelöst. Nach beendeter Reaktion und Extraktion und Reinigung des Produktes erweist sich dieses als 7-Mono-O-ss-hydroxyäthylrutosid. Eine UV-Absorption in dest. Wasser ist bei 350 und 254 nm zu beobachten, während in 0, 01n-wässeriger NaOH diese Banden bei 384 bzw. 271 nm liegen.
Beispiel 5 : Mit den gleichen Reagenzmengen wie in Beispiel 1, jedoch mit einer Reaktionsdauer von 7 1/2 h bildet sich quantitativ das 5,7, 3', 4'-Tetra-0-ss-hydroxyäthylrutosid.
Beispiel 6 : Man geht wie in den Beispielen 2 oder 5 vor und unterbricht nach der entsprechenden Reaktionsdauer die Äthylenoxydzufuhr, fügt 50 ml konz. Salzsäure zu und kocht 11/2 h am Rück-
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droxyäthylquercetin scheidet sich während dieser Operation aus und kann aus einer Mischung aus Wasser und Äthanol (l : l) umkristallisiert werden. Schmp. : 212 - 2130 C (korr.) ; UV-Absorptionsbanden in Wasser bei 370 und 255 nm, die in wässeriger 0, Oln-NaOH bei 408 bzw. 263 nm liegen.
Beispiel 8 : 61 g (0, 1 Mol) Rutosid werden in 350 ml Wasser suspendiert. In die auf 500C erwärmte Suspension werden 12,5 ml wässerige In-NaOH (0,125 Mol) gegeben. Dann wird auf 800 C erwärmt. Diese Temperatur wird 6 h lang konstant gehalten, und während dieser Zeit gibt man 111 g (1, 5 Mol) 3-Hydroxypropylen-1, 2-oxyd zu. Dann kühlt man die Lösung ab, säuert sie auf einen pH-Wert von 4,5 an und destilliert die Mischung. Der Rückstand wird zweimal in 350 ml Äthanol ausgefällt, in
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identisch und liegen bei 345 bzw. 251 nm.
Beispiel 9 : 30 g Quercetin werden in 250 ml Wasser suspendiert und die Suspension auf 600C erwärmt, wonach man 15 ml wässerige ln-NaOH (d. h. 0,015 Mol NaOH) zugibt. Bei 800C leitet man einen Strom von Äthylenoxyd ein und hält diesen 5 h lang aufrecht. Die Reaktion wird sodann unterbrochen, die Mischung abgekühlt und auf einen PH-Wert von 4,5 angesäuert. Nach der Destillation der Mischung wird der Rückstand in 150 ml heissem Äthanol aufgenommen, aus dem sich durch Kühlung das 3,5, 7, 3', 4'-Penta-O-ss-hydroxyäthylquercetin ausscheidet, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. Die UV-Spektren in Wasser und wässeriger 0, 01n-NaOH zeigen jeweils zwei identische Absorptionsbanden bei 346 bzw. 251 nm.
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Process for the preparation of mono-, di-, tri-, tetra- or
Penta-O-ss-hydroxyethyl derivatives of quercetin and of mono-, di-, tri- or tetra-O-ss-hydroxyethyl derivatives of the glycosides of quercetin
The invention relates to a process for the preparation of mono-, di-, tri-, tetra- or penta-ss-hydroxyäthylderivaten of quercetin or its glycosides in a practically pure state or as a mixture of one of these derivatives with the next higher derivative, d. H. with the one who has one more 0-ss- hydroxyethyl group. It goes without saying that quercetin can only be ethoxylated on its five phenolic OH groups and that its glycosides can only be ethoxylated on their four phenolic groups.
The known methods of ethoxylation, e.g. B. rutoside, are carried out with ethylene chlorohydrin by simultaneously allowing the stoichiometric amount of an alkali, especially caustic soda, to act, or with a large excess of ethylene oxide at room temperature in the presence of alkali. This process gives a more or less complex mixture of at least five 0-ß-hydroxyethylated or polyethoxylated derivatives of rutoside which are extremely difficult to separate from one another and to purify.
It has now been found that the mono-, di-, tri-, tetra- and penta-O-ss-hydroxyathylated derivatives of quercetin or its glycosides in a practically pure state or in a mixture of a de-
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my formula
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in which R 'each denotes a hydrogen atom or an alkyl, aroxyalkyl, aryl or aralkyl radical, R can also be a hydroxyalkyl group, in an at least partially aqueous medium at a temperature above 500 C, preferably between 80 and 900 C, and reacts in the presence of an alkaline catalyst.
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one O-ss-hydroxyethyl group more.
For example, the following can be used as the glycosides of quercetin: 3-xyloside, 3-glucoside, 3-diglucobide, 3-triglucoside, 3-rhamnoside, 3-rhamnodiglucoside, 3-arabinoside, 3- u - L-arabofuranoside, the 3-a-L-arabopyranoside, the 3-ss-L-arabinoside, and in particular
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the 3-rutinoside, d. H. the rutoside.
As an epoxy of the general formula
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one preferably uses an epoxide of the lower alkenes or hydroxyalkenes, such as.
B. the epoxy of propylene-1,2, of butylene-1,2, of 3-hydroxy-propylene-1,2, of 1-phenyl-3-hydroxypropylene-1,2, of styrene, of 3- Phenoxypropylene-1, 2, and primarily the ethylene oxide.
Quercetin and its various glycosides, e.g. B. the rutoside (i.e. quercetin-3-rutinoside) are very sparingly soluble in water and aqueous solvents (0.013% in boiling water); they form a suspension in the aqueous or partially aqueous reaction medium, which in the presence of the alkaline catalyst under the influence of the epoxide, e.g. B. of ethylene oxide, is gradually converted into a solution. The rate at which the starting material dissolves in the solvent depends primarily on the cation of the alkaline catalyst. This rate of dissolution decreases from left to right in the following series of catalyst cations present: Na> Li> K> Ca> Ba.
The ethoxylation takes place only in the presence of an alkaline catalyst, e.g. B.: Hydroxides and carbonates of sodium, potassium, lithium, barium and calcium, bicarbonates of sodium and potassium, methylates and ethylates of sodium and potassium, and borax. The catalyst (or a mixture of two or more catalysts) is added to the reaction vessel, either as a powder, preferably finely divided, or as a suspension in an aqueous or partially aqueous solvent, or as an aqueous or partially aqueous solution. The proportions of the alkaline catalyst can vary depending on the desired degree of ethoxylation or the desired rate of ethoxylation, for example between 0.025 and 0.25 mol per mol of starting product.
It has been found that certain catalysts of those which allow the ethoxylation with the intended reagents show a particularly intense catalytic effect. With the same molar concentrations, the catalysts can therefore be classified according to decreasing activity
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With the same catalyst, on the one hand, the dissolution of the starting material in the reaction solvent is easier, the higher the proportion of catalyst, and, on the other hand, the ease of ethoxylation increases as the proportion of catalyst increases. However, one must not overdose the catalyst, so that a conversion of the ethylene oxide or its derivatives into the corresponding glycols is avoided, which would make the extraction and purification of the ether sought more difficult.
For one and the same concentration of any of the catalysts, the course of the ethoxylation reaction is given over time. The reaction time is therefore a parameter for the formation of the various ethoxylated derivatives, and the mono-derivatives give rise to the di-, tri-and then the tetra-substitution products, in the case of quercetin finally the penta-substituted products
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The course of the reaction can be followed directly by measuring the pH of the reaction mixture, which increases as the ethoxylation proceeds, or more precisely by means of ultraviolet spectrophotometry. In 0.01 N-alkaline sodium solution, for example, the four hydroxyethylated show
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Suitable solvents for carrying out the reaction include water and its mixtures with dioxane, methanol, ethanol, propanol and isopropanol. Compared to the reactions carried out in pure water, the reactions carried out in partially aqueous medium run more slowly for the same reaction time.
In a first phase of the process according to the invention, the starting product gradually dissolves, the rate of dissolution mainly depending on the temperature, the type and amount of the alkaline catalyst and the throughput of ethylene oxide or its relatives. The dissolution of the starting product corresponds to the formation of the mono-0-ss-hydroxyethylated derivatives. With further reaction, the pH of the reaction solution changes, which becomes increasingly alkaline, in order to finally reach a pH maximum, which leads to the formation of the completely ethoxylated
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Derivatives, the second stage of the formation of the tri-O-ss-hydroxyethylated derivatives and the third stage of the formation of the tetra-O-ss-hydroxyethylated derivatives.
Between the pH stages, the reaction leads to the formation of mixtures of mono- and di-, of di- and tri- or of tri- and tetrasubstituted products, and in the case of quercetin, of tetra- and penta-substituted products. The content of one and the other constituent in these mixtures depends on the moment at which the reaction is stopped. The reaction can be interrupted at any stage in its course. By carefully combining the various factors that influence the response, i. H. the degree of substitution of the phenolic hydroxyl groups, e.g. B.
Type of solvent, type and proportion of the alkaline catalyst, throughput of ethylene oxide or its homologues, reaction temperature, one is able to mono-O-ss-hydroxyethylated, di-O-ss-hydroxyethylated, tri-O-ss-hydroxyethylated or tertra- -O-ss-hydroxyäthlierte, in the case of quercetin also penta-O-ss-hydroxyethylated derivatives in practically pure form or in a simple mixture with neighboring derivatives. To stop the reaction, it is sufficient to stop the supply of the reagent and at the same time to cool it vigorously, since the reaction practically no longer proceeds below 500 ° C. When ambient temperature is reached, the solution is acidified, preferably to a pH of 4.5.
The products can be isolated by known processes, preferably as follows: The reaction mixture is distilled in vacuo and the residue, which has been dried as far as possible, is first taken up once or several times with alcohol and then recrystallized from methanol.
Glycosides obtained in this way can be hydrolyzed to their aglucones by known methods, e.g. B. by refluxing in an acidic aqueous medium.
The quercetin derivatives obtainable by the process according to the invention and those of its glycosides, in particular of rutoside, show better solubility in water than the starting substances.
In particular, they have the following pharmacological properties:
Normalization of capillary permeability, increase in capillary resistance, hemostatic and anti-inflammatory properties. Its applications in the medical field are numerous: treatment of circulatory disorders and blood vessel changes, including symptoms of inflammation. Compared to the previously known complex mixtures of hydroxyethylated derivatives of quercetin and its glycosides, they have several advantages. Among other things, it is now possible to mix them in a wide variety of pharmaceutical preparations in predetermined and fixed proportions.
At the therapeutic level, the following compounds are of particular interest: 7-Mono-0-ss-hy-
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3,5, 7,3 ', 4'-Penta-O-ss-hydroxyethyl quercetin, in practically pure form or in mixtures of mono and dihydroxy ethyl quercetin, of di and tri hydroxy ethyl quercetin, of tri- and tetrahydroxy ethyl quercetin or of tetra and pentahydroxy ethyl quercetin .
From these explanations it follows that it is advantageous to start from rutoside and ethylene oxide and process these substances into the desired product.
The method according to the invention will be explained with reference to the following examples, which are not intended to restrict the invention:
Example 1: To a suspension of 61 g (0.1 mol) of rutoside in 350 ml of water at 60.degree
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10 ml of ln NaOH aq. (corresponds to 0.01 mol of NaOH). The mixture is brought to 80-850 ° C. and then 20 g (0.45 mol) of ethylene oxide are added over the course of 6 hours (throughput about 30 ml of ethylene oxide gas per minute). After 3 h and 15 min the rutoside has gone into solution quantitatively, and after 6 h the pH of the solution is 9.5. The pressure in the reaction vessel is then released and the supply of ethylene oxide is shut off. The reaction mixture is cooled and the pH is adjusted to 4.5 with hydrochloric acid.
After distillation of the mixture, the residue is taken up twice with 350 ml of ethyl alcohol each time, from which the product precipitates on cooling. The reaction product, namely 7,3 ', 4'-tri-O-ss-hydroxyethyl rutoside, is then recrystallized from methanol and then dried. M.p .: 181-1820 C (corr.);
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are at 370 and 281 nm.
Example 2: Under the same experimental conditions as in Example 1, but with 15 ml of aqueous In-NaOH (ie 0.015 mol of NaOH), the rutoside dissolves after 2 h and the reaction leads to 5, 7,3 ', 4 after 6 h '-Tetra-O-ss-hydroxyethyl rutoside, which can be isolated and purified as above. Mp. 182-1830 C (cort.), The UV spectra once in dist. Water and, on the other hand, in aqueous 0.01n NaOH show two absorption bands which are identical in pairs at 344 and 251 nm.
Example 3: Under the same experimental conditions as in Example 1, but with 0.37 g (0.005 mol) of LizC03 as the alkaline catalyst, the rutoside dissolves after about 5 hours, and after 6 hours the reaction leads to the formation of 7.4 '-Di-0-a-hydroxyäthylrutosid led, which can be isolated and recrystallized. Its UV spectrum in distilled water shows two absorption bands at 353 and 255 nm; in 0.01n NaOH aq. these bands are shifted to 375 and 274 nm, respectively.
Example 4: To a suspension of 61 g (0.1 mol) of rutoside in a mixture of 200 ml of water and 200 ml of isopropanol is added 10 ml of In-NaOH aq. (0.01 mol of NaOH) at 600C. The temperature is increased to 750 C and kept constant for 6 hours, during which time about 20 g of ethylene oxide are introduced. The rutoside has completely dissolved after 1 1/2 hours. After the reaction and extraction and purification of the product have ended, it turns out to be 7-mono-O-ß-hydroxyethyl rutoside. A UV absorption in dist. Water can be observed at 350 and 254 nm, while these bands are at 384 and 271 nm in 0.01n aqueous NaOH.
Example 5: With the same amounts of reagent as in Example 1, but with a reaction time of 7 1/2 hours, the 5,7, 3 ', 4'-tetra-0-ss-hydroxyethyl rutoside is formed quantitatively.
Example 6: The procedure is as in Examples 2 or 5 and, after the corresponding reaction time, the supply of ethylene oxide is interrupted, 50 ml of conc. Hydrochloric acid and boils for 11/2 h on the back
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Droxyäthylquercetin is separated during this operation and can be recrystallized from a mixture of water and ethanol (1: 1). M.p .: 212-2130 C (corr.); UV absorption bands in water at 370 and 255 nm, which in aqueous O, Oln-NaOH are at 408 and 263 nm, respectively.
Example 8: 61 g (0.1 mol) of rutoside are suspended in 350 ml of water. 12.5 ml of aqueous In-NaOH (0.125 mol) are added to the suspension, which has been heated to 50.degree. It is then heated to 800.degree. This temperature is kept constant for 6 hours, during which time 111 g (1.5 mol) of 3-hydroxypropylene-1,2-oxide are added. The solution is then cooled, acidified to a pH value of 4.5 and the mixture is distilled. The residue is precipitated twice in 350 ml of ethanol in
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identical and are at 345 and 251 nm.
Example 9: 30 g of quercetin are suspended in 250 ml of water and the suspension is heated to 60.degree. C., after which 15 ml of aqueous In-NaOH (i.e. 0.015 mol of NaOH) are added. A stream of ethylene oxide is passed in at 80 ° C. and this is maintained for 5 hours. The reaction is then interrupted, the mixture is cooled and acidified to a pH of 4.5. After the mixture has been distilled, the residue is taken up in 150 ml of hot ethanol, from which the 3,5, 7, 3 ', 4'-penta-O-ss-hydroxyethylquercetin precipitates out by cooling and can be recrystallized from ethanol. The UV spectra in water and aqueous 0.01n NaOH each show two identical absorption bands at 346 and 251 nm, respectively.